CS219919B2 - Method of preparation of the enamine compound - Google Patents
Method of preparation of the enamine compound Download PDFInfo
- Publication number
- CS219919B2 CS219919B2 CS803210A CS321080A CS219919B2 CS 219919 B2 CS219919 B2 CS 219919B2 CS 803210 A CS803210 A CS 803210A CS 321080 A CS321080 A CS 321080A CS 219919 B2 CS219919 B2 CS 219919B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- oxo
- hept
- thia
- Prior art date
Links
- -1 enamine compound Chemical class 0.000 title claims description 183
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 21
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 241000282941 Rangifer tarandus Species 0.000 claims 1
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 31
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical group OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical group C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-M dichlorophosphinate Chemical compound [O-]P(Cl)(Cl)=O WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- CDXVUROVRIFQMV-UHFFFAOYSA-N oxo(diphenoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1O[P+](=O)OC1=CC=CC=C1 CDXVUROVRIFQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- AGBONGFLSQZYII-UHFFFAOYSA-N dibromophosphinic acid Chemical compound OP(Br)(Br)=O AGBONGFLSQZYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- ATADHKWKHYVBTJ-UHFFFAOYSA-N hydron;4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;chloride Chemical compound Cl.CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ATADHKWKHYVBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- MSJBRVIZZHKNPL-BDPMCISCSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 MSJBRVIZZHKNPL-BDPMCISCSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- KGENPKAWPRUNIG-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(ethyl)phosphoryl]ethane Chemical compound CCP(Cl)(=O)CC KGENPKAWPRUNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WICSNEYXWVFTCL-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)phosphoryl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P(Cl)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 WICSNEYXWVFTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- SLCAVPTUVCCIIB-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.0]hept-3-ene Chemical compound C1=CCC2CCC21 SLCAVPTUVCCIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- CDMQUYZLNWUWSA-UHFFFAOYSA-N chloro(ethyl)phosphinic acid Chemical compound CCP(O)(Cl)=O CDMQUYZLNWUWSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N hept-2-ene Chemical compound CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTQUGGRCBVUYCM-UHFFFAOYSA-N (2-butylphenyl) dihydrogen phosphite Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1OP(O)O BTQUGGRCBVUYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJAYYHYWTPEASL-BDPMCISCSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 AJAYYHYWTPEASL-BDPMCISCSA-N 0.000 description 1
- ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-hydroxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC(O)=CN2C(=O)C[C@H]21 ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCOJJXSOXHUJJY-UHFFFAOYSA-N 1-[azido(ethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)N=[N+]=[N-] UCOJJXSOXHUJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQNKZPGPIESSJ-UHFFFAOYSA-N 1-[bromo(ethyl)phosphoryl]ethane Chemical compound CCP(Br)(=O)CC JVQNKZPGPIESSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKRRIPVTMOCRCR-UHFFFAOYSA-N 1-[bromo-(4-iodophenyl)phosphoryl]-4-iodobenzene Chemical compound C=1C=C(I)C=CC=1P(=O)(Br)C1=CC=C(I)C=C1 DKRRIPVTMOCRCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJRGVBPULHBAI-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-nitrophenyl)phosphoryl]-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1P(Cl)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OKJRGVBPULHBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBHVCGKQTSXMAF-UHFFFAOYSA-N 1-butoxy-3-[(3-butoxyphenyl)-chlorophosphoryl]benzene Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(P(Cl)(=O)C=2C=C(OCCCC)C=CC=2)=C1 YBHVCGKQTSXMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMSZULXBULRXPM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro-(2-chlorophenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1P(Cl)(=O)C1=CC=CC=C1Cl ZMSZULXBULRXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZBOZNXACBQJHI-UHFFFAOYSA-N 1-dichlorophosphoryloxyethane Chemical compound CCOP(Cl)(Cl)=O YZBOZNXACBQJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIAGSPVAYSSKHL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-9h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=CC=C2 HIAGSPVAYSSKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- AOJBXSXDOLCYGD-UHFFFAOYSA-N 3-(phenoxymethyl)-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical compound N=1C2C(=O)NC2SC=1COC1=CC=CC=C1 AOJBXSXDOLCYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMCFPFYTLBUQH-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical compound N=1C2C(=O)NC2SC=1CC1=CC=CC=C1 XJMCFPFYTLBUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRKOOYHAEYJKNW-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C(C2=CC=CC=C2)C(=C(C(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])N4C5C(C4=O)N=C(S5)COC6=CC=CC=C6)OP(=O)(O)O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(C2=CC=CC=C2)C(=C(C(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])N4C5C(C4=O)N=C(S5)COC6=CC=CC=C6)OP(=O)(O)O GRKOOYHAEYJKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVWFMDDWPSYJDR-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)CC2=NC3C(S2)N(C3=O)C(=C(C(C4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5)OP(=O)(O)O)C(=O)OCC6=CC=C(C=C6)[N+](=O)[O-] Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CC2=NC3C(S2)N(C3=O)C(=C(C(C4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5)OP(=O)(O)O)C(=O)OCC6=CC=C(C=C6)[N+](=O)[O-] AVWFMDDWPSYJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZMZGNMCOPTCGV-UHFFFAOYSA-N ClP(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound ClP(=O)C1=CC=CC=C1 VZMZGNMCOPTCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMQVZKQWRQIFLA-UHFFFAOYSA-N OB(O)O.PC1=CC=CC=C1.PC1=CC=CC=C1.PC1=CC=CC=C1 Chemical compound OB(O)O.PC1=CC=CC=C1.PC1=CC=CC=C1.PC1=CC=CC=C1 LMQVZKQWRQIFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGLWFJVZWULWCM-UHFFFAOYSA-N [bromo(cyclohexyl)phosphoryl]cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1P(=O)(Br)C1CCCCC1 IGLWFJVZWULWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKYSIUYOULVHTO-UHFFFAOYSA-N [chloro(cyclohexyl)phosphoryl]cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1P(=O)(Cl)C1CCCCC1 HKYSIUYOULVHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGQNGBFGJVYIEG-UHFFFAOYSA-N [chloro(cyclooctyl)phosphoryl]cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1P(=O)(Cl)C1CCCCCCC1 MGQNGBFGJVYIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLBZNYNXHTQBA-UHFFFAOYSA-N [chloro(cyclopentyl)phosphoryl]cyclopentane Chemical compound C1CCCC1P(=O)(Cl)C1CCCC1 DYLBZNYNXHTQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCRPMNYVDJRYCZ-UHFFFAOYSA-N [chloro(cyclopropyl)phosphoryl]cyclopropane Chemical compound C1CC1P(=O)(Cl)C1CC1 QCRPMNYVDJRYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(Cl)C1=CC=CC=C1 QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEJXQVSIYPMBQC-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 QEJXQVSIYPMBQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- HJINVAQLVZRFTL-IQHZPMLTSA-N benzhydryl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 HJINVAQLVZRFTL-IQHZPMLTSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- CJZYIPIKCPFBSG-UHFFFAOYSA-N chloro(phenyl)phosphinic acid Chemical compound OP(Cl)(=O)C1=CC=CC=C1 CJZYIPIKCPFBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOIWTFDBUDCYOE-UHFFFAOYSA-N chloro(prop-1-en-2-yloxy)phosphinic acid Chemical compound CC(=C)OP(=O)(O)Cl UOIWTFDBUDCYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBDHZKLJNAIJNC-LLVKDONJSA-N clodinafop-propargyl Chemical compound C1=CC(O[C@H](C)C(=O)OCC#C)=CC=C1OC1=NC=C(Cl)C=C1F JBDHZKLJNAIJNC-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQIVUJHGORLRNH-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxycyclopentane Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1CCCC1 UQIVUJHGORLRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical group C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OXOAGTXRPRZTSC-UHFFFAOYSA-N ethane ethane-1,2-diol Chemical compound CC.OCCO OXOAGTXRPRZTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 238000000059 patterning Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N phenylephrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- YCGHMIAXHZJKML-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-yl dihydrogen phosphate Chemical compound CC(=C)OP(O)(O)=O YCGHMIAXHZJKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- MOOFYEJFXBSZGE-KFSYKRRRSA-N robenidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1\C=N\NC(=N)N\N=C/C1=CC=C(Cl)C=C1 MOOFYEJFXBSZGE-KFSYKRRRSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy enaminové sloučeniny obecného vzorce IX
kde obecné symboly mají význam uvedený v bodě 1.
Připravované sloučeniny jsou cennými výchozími látkami pro přípravu 3-hydroxycefalosporinových derivátů.
Vynález se týká způsobu přípravy enaminové sloučeniny obecného vzorce IX
R>
ve kterém znamená
R2 p-nitrobenzylovou, benzhydrylovou, 2,2,2-trichlorethylovou, terc.butylovou, benzylovou, 4-methoxybenzylovou, methylovou skupinu, alkanoyloxymethylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, 2-jodethylovou, fenacylovou, 4-halogenfenacylovou, dimethylallylovou skupinu, trialkylsilylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu nebo sukcinimidomethylovou skupinu a
R3 benzylovou, fenoxymethylovou, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenmethylovou skupinu, kyanomethylovou skupinu, benzyloxyskupinu, terc.butoxyskupinu, 4-nitrobenzyloxyskupinu, 4-methoxybenzyloxyskupinu, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a aralkylovou skupinu obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, nebo tyto substituenty tvoří spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, heterocyklický kruh obsahující 4 až 8 atomů uhlíku a popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny tvořené kyslíkem a dusíkem, která je meziproduktem při přípravě 3-hydroxycefalosporinů.
Ph.
(I)
THF
ELN jnorfolín’
pyridin
(V) ve kterém znamená
R chránící skupinu para-nitrobenzylesterové skupiny.
Je nepopiratelné, že tento výše uvedený postup představuje velmi výhodný způsob přípravy 3-hydroxycefalosporinových derivátů obecného vzorce V. Ovšem autory předmětného vynálezu bylo zjištěno, že výtěžek produktu uvedeného^ obecného vzorce II, který se získá vazbou funkční skupiny na enolovou sloučeninu obecného vzorce I je znacně snížen ( v rozmezí do 10 %) tvorbou C-mezylovaného produktu VI
P2
(VI
Z výše uvedeného důvodu je maximálně dosažitelný výtěžek sloučeniny obecného vzroce V snížen o 10 °/o, pucíemž samozřejmě vznik nežádoucího mezylovanáho produktu způsobuje samozřejmě v další fázi potíže s čištěním při dalším zpracovávání produktů obecného· vzorce II a V^ stejně jako vznik tohoto uvedeného nežádoucího produktu ovlivňuje nepříznivě stechiometrii dalších následných kroků syntézy 3-hydroxycefemové molekuly obecného vzorce V.
Autoři uvedeného vynálezu zcela neočekávatelně zjistili, že vazba funkční skupiny na enolovou složeninu obecného vzorce I probtoá výlučně na kysUkovém atomu v pří padě, že se methansulfonylchlorid nahradí reakčním činidlem, obsahujícím fosfor obecného vzorce VII
Ra
Rb--—P = O (VEI) /
X ve kterém znamenají Ra a Rb stejné nebo různé substituenty, pnčemž káždý z těchto substituentů je vybrán ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, případně substituovanou jednou - až třemi skupinami vybranými ze - skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující celkově 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxys-kupinu obsahující celkově 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a nitro skupinu; nebo jsou těmito substituenty alkylová skupina obsahující celkově 1 až . 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahu jící celkově 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující celkově 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkoxyskupina obsahující celkově 3 až 8 atomů uhlíku, chlor nebo brom;
X je chlo^ brom, nitrilová’ skuprna nebo azidová skupina, s tou podmínkou, - že — Ra a Rb nemohou být oba současně halogen; a >
— v případ že χ je nitoilová skuprna nebo azidová skupina, potom Ra a Rb jsou stel· né nebo různé íenoxyskupmy, cykloalkoxyskupiny obsahujmí celkově 3 až 8 . . atomů uhlíku nebo alkoxyskupiny obsahující celkově 1 až 4 atomy uhlíku.
Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu je reakčním činidlem obecného vzorce VH sloučtnma, ve které jsou sub^t^i^tuenty Ra a Rb fenoxy ^upn^ případně substituované jednou až třemi skupinami, vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující celkově 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující celkově 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a nitroskupinu; a dále alkoxyskupina obsahující celkově 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkoxyskupina obsahující celkově 3 až 8 atomů uhlíku a X je brom nebo chlor.
Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že produkt takto připravený shora uvedeným způsobem, je možno převést na odpovídající enaminový - derivát s vysokým výtěžkem a za mírných reakčních podmínek. Takto připravený enaminový derivát může být převeden na odpovídající 3-hydroxycefemovou sloučeninu obecného vzorce V použitím stejných reakčních podmínek, jako· je to- uvedeno v patentu Spojených států amerických č. 4 079 181.
Pro odborníky pracující v daném- oboru je jistě známo, a tento- fakt ocení, že vzhledem ke značně vysokým nákladům na přípravu cefalosporinů má zvětšení výtěžku, byť jenom o několik procent, značný vliv na ekonomickou stránku celé přípravy, a tím i na obchodní schůdnost provedení tohoto druhu výroby antibiotik.
Uvedený vynález se týká způsobu přípravy meziproduktů při výrobě 3-hydroxycefalosporinů obecného vzorce VIII
ve kterém znamená
R5 a R6 stejné - nebo různé substituenty vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující celkově 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu obsahující celkově 7 až 10 atomů uhlíku, nebo spojeny dohromady s přilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, obsahující 4 až 8 atomů uhlíku, a případně další heteroatom, vybraný ze skupiny zahrnující kyslík a dusík;
cyklizaci halogenové sloučeniny obecného vzorce X
ve kterém znamená
R2 p-nitrobenzylovou, benzhydrolovou, 2,2,2-trichlorethylovou, methylovou, terc.butylovou, benzylovou, 4-methoxybenzylovou, alkanoyloxymethylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, 2-jodethylovou, fenacylovou, 4-halogenfenacylovou. dimethylallylovou skupinu, trialkylsilylo-vou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu nebo sukcinimidomethylovou skupinu a
R3 znamená benzylovou, fenoxymethylovou, - alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenmethylovou skupinu, kyanomethylovou skupinu, benzyloxyskupinu, terc.butoxyskupinu, 4-nitrobenzyloxyskupinu, 4-methoxybenzyloxyskupinu, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s- 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tento postup zahrnuje halogenaci sloučeniny obecného vzorce IX
(X) ve kterém znamená
X1 chlor, brom nebo jod, získané podle kroku a) na 3-hydroxycefalosporin obecného vzorce VIII.
Přičemž enaminová sloučenina obecného vzorce IX
(IX) kde znamená
R2 p-nitrobenzylovou, benzhydrylovou, 2,2,2-trichlorethylovou, methylovou, terc.butylovou, benzylovou, 4-methoxybenzylovou, alkanoyloxymethylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, 2-jodethylovou, fenacylovou, 4-halogenfenacylovou, dimethylallylovou skupinu, trialkylsilylovou skupmu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu nebo sukc rrmidomethylovou skupinu a
R3 benzylovou, fenoxymethylovou, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenmethylovou skupinu, kyanomethylovou skupinu, benzyloxyskupinu, terc.butoxyskupinu, 4-nitrobenzyloxyskupinu, 4-methoxybenzyloxyskupinu, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a aralkylovou skupinu obsahující 7 až 10 atomu uhlíku, nebo tyto substituenty tvoří spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, heterocyklický kruh obsahující 4 až 8 atomů uhlíku a popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny tvořené kyslíkem a dusíkem, se podle vynálezu připraví tak, že se do reakce uvádí enolová sloučenina obecného vzorce XI
(XI) s reakčním činidlem obsahujícím fosfor obecného vzorce VII
R3 \
Rb-----P = O (VII) /
X ve kterém znamenají
Ra, Rb а X stejné substituenty, které byly definovány již shora, za vzniku produktu obecného vzorce XII . ....
přičemž potom následuje reakce tohoto výše uvedeného produktu s aminovou sloučeninou obecného vzorce
I-INR5R6 za vzn-ku aminové výchozí sloučeniny obecného vzo:.-03 IX, za použití kroku a).
Reakce enolové sloučeniny obecného vzorce XI s reakčním činidlem obsahujícím fosfor obecného vzorce VII a reakce produktu obecného vzorce XII s aminem obecného vzorce
HNR5R6 jsou obě nové a zjištěné podle uvedeného vynálezu, a z tohoto důvodu mohou být prováděny a používány jednotlivě a v kombinaci tvoří další znak uvedeného vynálezu.
Z důvodů snadnosti znázornění a pro lepší pochopení podstaty vynálezu byly struktury obsahující v postranním řetězci dvojné vazby znázorněny pouze v jedné z jejich stereoizomerních forem. Ovšem pro odbor niky pracujícími v daném oboru je na prvý pohled zřejmé, že tyto struktury se mohou vyskytovat rovněž v alternativní formě, a v případech, kdy tato možnost existuje, je samo sebou zřejmé, že tyto alternativní formy jsou zahrnuty do rozsahu uvedeného vynálezu.
Sloučeninu obecného vzorce IX je možno halogenovat za použití reakčních činidel a podmínek specifikovaných v patentu Spojených států amerických č. 4 079 181. Vhodnými halogenačními činidly pro postup podle uvedeného vynálezu jsou látky, u nichž haloigenace probíhá prostřednictvím kationtu halogenu nebo halogenového radikálu nebo jeho ekvivalentu. Reprezentativní příklady halogenačních činidel jsou následující činidla uvedená v jednotlivých kategoriích:
1. X21, BrCl, IBr, C6H5I . X21, C5H5N . HX21, CeH5N(CH3)2. FIX1. X21, (alkyl)2SO4. HX’, CuXz’ ž/—OX1, (alkyl )OX1, НОХ*, (acyl)OX1.
3. =ΝΧΧ( alkyl jdNX1 . X21, NO2X1, (acyl)-NHX1, (acylJzNX1.
4. —SX1, SX21, S 4- X21.
5. —CX1, X21, CHOCHs CXd1, a-halogenketony, α-halogensulfony nebo podobná reakční činidla, ve kterých alkylová a acylová slíupina oteahuje až 4 atomy uMfau a X1 je chlor, brom nebo jod. Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného- vynálezu ie X1 brom.
V případech kdy halogenační činidla působí prostřednictvím liategenovédio potom může být reakce iniciována teplem, světlem, peroxidem ' (perkyselinou, peroxidem vodíky a podobně), dále azo sloučeninou (azobisizobutyroniiri], a podobně] nebo jiným radikálovým iniciátorem.
V případech, kdy halogenační reakční činidla působí prostřednictvím halogenového kationtu, potom je výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu reakce . provedena v přítomnosti reakčního činidla, která váže kyselinu [organická nebo anorganická bazická sloučenina, jako je například uhličitan - - sodný, pyridin, chinolin, lutidin, morfolin, diethylamin, triethylamin, atd.}'.
Výše ' uvedená reakce výchozích sloučenin s ' halogenačním reakčním činidlem se ve výhodném . provedení postupu podle uvedeného vynálezu provádí v mertaím. rozpouštědle. Mezi vhodná rozpouštědla patří uhlovodíky (pentan, hexan, benzen, toluen, atd.}, dále halogenované ‘ uhlovodíky (methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dicldorbenzen, atd.}, - estery (etoytester kyseliny octové, butylester kyseliny octové, mettytester kyseírny benzoové, atd.}, dále .- ketony (aceton, cyklohexanon, benzofenon, atd.} - ethery (diethylether, ethylenglykoldimethylether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran,dioxan, anizol, . . atd;}, alkoholy ' (methanol, ethano-l, ethylenglykol, benzylalkohol, atd.}, karboxylové kyseliny . (kyselina octová, kyselrna propionová, atd.}, organícké bazické sloučeniny (butilamin, - triethylamin, pyridin, píkolin, atd., organické amidy (dimethylformamid, dimethylacetamid, hexamethylfosforotriamid, atd.}, organické nitrily (acetoniiril, benzoniiril, - atd.}, nitrouhlovodíky a alkylsulfoxidy (dimtthylsu]foxid, atd.}.
Jako representativní příklad vhodných skupin obecného vzorce —NR5R6 je možno uvést drnettytamrnovou slkupinu, dtethyl· aminovou skupinu, methylethylaminovou skupiny dipropylammovou skupiny dibutylamínovou skupinu, dibenzylaminovou skupln^ a v případě - Ыу substituenty R5 a R6 představují cyklick:ý čten, potom je touto skupinou například mo-rfolinová skupina, piperidin^ová skupina a piperazinová skupina. Ve vhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se jako —NrsR6 skupiny používá morfolinové skupiny.
Výše uvedená c^hzačrn reakce b}' může být provedena hydrolýzou katalyzovanou kyselinou. Vhodnými rozpouštědly pro tuto cyklizaci jsou ethencká rozpouštědla jako je například tetrahydrofuran, tetrahydropyran a dioxan, dále amidová rozpouštědla, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid a hexaInethylfosforotriamid, hategenuhlovodíková rozpou^dte, jako jsou například chloroform, methylenchlorid a dichlorethan, dále alifatické a aromatické estery, . jako je například ethylester kyseliny octové, alifatické' ketony, jako je například aceton, alifatické a aromatické nitrily, . jako je například acetonňttil a alkylsulfoxidy, jako je například dimethyteulfoxid.
Vhodnými kyselinami,- které se používají k okyselení reakčního média jsou vodné roztoky minerálních kyselm .(jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina chloristá, kyselina siřičitá], vodné roztoky arylsulfonových . kyselin, . jako jsou například p-toluensulfonová kyselina, a vodné roztoky alkylsulfonových kyselin například methansulfonová kyselina.
Uvedená reakce mezi enolovou sloučeninou obecného , vzorce XI a reakčním čmidlem obsahujícím fosfor obecného vzorce VII se ve výhodném provedení provádí při teplotě pohybujfcí se v rozmezí od —30 do. -j-50 °C, a nejvýhodněji při teplotě v rozmezí od .. 0 do . 25 °C. . Při těchto uvedených . teplotách se reakce v podstatě úplně dotončí v -rozmezí od 0,5 hodiny do 6 hodin. .....
Pro tuto reakci je možno použít jakéhokoliv vhodného rnertotoo .organického rozpouštědla. Je ovsem nutno (poznamenal že výborných výstedW se dosáhne při použití etherte^ch rozpou&ědel, jako jsou například dte№ylether, ethytenglykoldimethylether, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxan a anizol. Ve výhodném provedení postupu se používá jako ethenckého rozpouštědla tetrahydroíuranu.
Kromě toho je třeba poznamenat, že vynikajících výsledků se dosáhne v případě, kdy se jako rozpouštědla použije halogenalkanů jako. je například methytenchlorid, allcvinitrnů jako je například acetonňiril a altfatt^ých , .esterů jako jsou například etylestery kyseliny octové.
Kondenzační reakce .mezi enolovou sloučentaou a steucíemnou obsahujfcí fosfor probíhá za současné eliminace HX. Tato reakce se ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynátezu provádí v přítomnosti bazické sloučený dostatečně silné k uvolnění enolátového aniontu, jako je najsHklad terciární organický amin, například pyridin, trtet-hylamin, N-^i^ei^j^l^i^i^lfolin a chinolin.
Za určitých okolností může být požadováno provedení této kondenzační reakce v přítomnosti acylačního katalyzátoru, přičemž v těchto případech může být tímto použitým ^totyzátor-em 4-dialkylaminopyridin . typu, který je popsán v .Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17 569-583 (1978}.
Ve výhodném provedení postupu se rov- něž používá inertní plynové atmosféry, jako je například dusíku.
Jako příklad vhodných sloučenin obsahujících fosfor pro použití v postupu podle uvedeného vynálezu je morno- uvést ^sledující sloučeniny:
difenylfosforylchlorid, clifenylfosforylbroiiiid, dieth^lf osf orylchlorid, diethylfosforylbromid, dibutylfosforylchlorid, díbutylfosforylbromid, bis- (2-c hlorfe ny 1) f osf orylchlor id, bis- (3-c hl orf спу1 ) f osf orylbr omid, bis- (3-f luorfeny 1 ) fosf orylchlorid, bis- ( 4-jodfenyl Jfosforylbromid, b:s- (2,3-dichlorfenyl Jfosforylchlorid, bis- [ 3,4-dichlorfeny1) fosforylchlorid, bis-( 3,4-dichlorf enyl' ) f osf orylbromid, bis- (d-methylfenyy) f osf orylchlor id, bis- (4 b li t у lfenyl ] fosforylbromid, bis- (3,4-d ime thylf enyl Jfosf orylchlorid, bis- ( 3-chlor-4-methyl ] f osf orylchlorid, bis- ( ^-ι^ΙΙι^.Χ'^ΤοίιΙ )fosf orylchlorid, bis- (4-me thoxyfenyl Jfosf orylchlorid, bis- (3-butoxyfenyl Jfosforylchlorid, bis- (4-n itr ofenyl ] f osf orylchlorid, bis- (3,4,5--time thoxyfenyl Jfosf orylchlorid, bis- [ 3,4,5--ηΐΏβΛϋχ^ηγ1 ] fosforylbromid, bis- (2-methoxy-3-methyl-4-f luorf enyl) fosforylchlorid, dicyklopropylf osf orylchlorid, dicyklopropylfosforylbromid, dicyklohexylfosforylchlorid, dicyklohexylfosforylbromid, dicyklooktylfosforylchlorid, dicyklooktylfosforylbromid, dímethylfosforylazid, dimethylfosforylkyanid, diethylf osf orylazid, diethylf osforylkyanid, difenylfosforylazid, difenylf osforylkyanid, dicyklohexylfosforylkyanid, methyl- (f osf orod ichlor id á t), metáyl· (fosforodibromidát J, ethyl- (f osf orodichloridát J, ethyl- [ f osf orodibromidát ), propyl- (f osf orodichloridát), izopropyl- (f osf orod ic hloridá t), butyl- (f osf orodichloridát J, fen,^:l-(fosforodichl^^^idát), fenyl- (f osf orodibromidát ), c-cororfenyl- (f osf orodichloridát),
2- chlorfenyl- (f osf orodibromidát ),
3- chlorfenyl- (fosfoími^ii^l^ll^i^idi^t:),
3- f luorf enyl-(fosfmO<^i<^l^l<^r^id^t:),
2.4- dichlorfenyl- [ fosfoitot^ii^l^ll^i^idi^i:),
2.4- dichlorf enyl- (f osf orodibromidát),
3.4- dichlorfenyl-( fosforodichloridát),
4- methylf enyl-(fosforodichloridá t),
3-chlor-4-methylfenyl-(fosforodichloridát),
3- methoxyfenyl- (fosforodichloridát),
4- methoxyf enyl- (fosfo rod ic ЫоггСз. t),
3- butoxyfenyl- (fosforodichloridát),
4- nitrofenyl- (fosforodichloridát),
3.4.5- -rimyfhnyyf enyl- (fosforodichloridát), cyklopropyl- (fosfor odichlo ridát), cyklopentyl- (fosfo rodichloridát), cyklohexyl- (fosfo rod ic hlorídát), cyklohexyl- (fosf orodibromidát), cyklooktyl· (fosforodich-oгidát), methyl- {met:hylf osf onoc hloridát), methyl- (me^hyyf osf onobr omidá t), methyl- (feny lf osf onochloridát), ethyl- (mei:hylf osfonoclhoridát), ethyl- (ethy lf osf onochloridát), ethyl- (ethylf osf onobr omidátj eth^l-(fenylf osf onochloridát), ethyl-(3-chlorfeny lf onochloordát), ethyl- (2,4-d ichlorfeny lf osf onochloridát), ethyl- [ 4-me № у lf eny lf osf onochloridát), ethyl- ( 4-methoxyf e^^^Ho^^ onochloordát'), hthyl-(4-nitrofenyl0osfonochlori2át), ethyl- (cyklopentylf osf onoctdortáát), fenyl- (methylfosfonochlofidát), fenyl- (fen^ osf onochlortáát), fenyl- (feny^f osf onobromidát), fenyl- (4-methylfeny10 osf onochloridát), fenyl- (cyklohhxylf osfonochlortáát),
2,4 - d i o fe<nrf eny 1 - (ethylf osf onochtártáát),
2.4- dicf eorfenyl- (fenylf osf onoc ЫогШй.),
2.4- dioOtorfenyl- (cyklohexylf osfonocrlori2át),
4-nitrof enyl- (ethylf osf onocldootáát), 4-nitr ofenyl- (^туИ osf onochlortáát), 4-nitrofenyl- (cyklohexylf osf onochloridát),
3.4.5- trimhthoxyfhnyl- (ethylfosfonochloridát),
3,4,5- trimhthoxy0hny1-(0hny10 osf onochloridát), ^klopentyl- (etlhy lf osf onochlootáát), c^lopentyl· (tányHostánochlortáát), cyklohexy1-(fhnylfosf onochlortóát); . dimethYlfosfinylchlorid, 2imtthylfosfinylbromi2, diethylfosfinylchlorid, diethylfosfinylbromid, dipropylfosfinylchlorid, .
di-izopropy1fosfmylchlorid, 2ibutylfosfinylchlori2, .
2ifhnyfosfinylchlorid, difhnylfosfinylbromi2, bis (2-chloг0hnyl J f ossfny lchlorid, bis- ^-chlorfenyl) f osfinylbr omid, bis- (3-chloo feny i ) f os0myl4hlori2, bis-(3-f luorfenyl Jfossfny14hlorid, bis- (2,4-dic hloof-enny) f osf inylchlorid, bis-(3,4-dichiorf enyl )f osf inylchlorid, bis- (4-me ehy i f enyl J f osfi ny lchlorid, bis- (3-chloг-4-methylftny1) f osf inylchlorid, bis- (4-methoxyfenyl) f osfmylchlorid, bis- (4-methoxyf enyl j f osf inylchlorW, bis- (3-bi^l^i^:^l^:fenyl Jfosf inylchlorid, bis- (4-nitr o feny i) f osf inylchlorid,
1В
21S919 bis- (3,4,5-trimethoxyfenyl Jfosflnylchlorid, dicykloprópylfosfinylchlorid, dicyklopentylfosfinylchlorld, dicyklohexylfosfinylchlorid, dlcyklohexylfosfinylbromid a dicyklooktylfosfinylchlorid.
Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se používá jako reakční složky obsahující fosfor difenylfosforylchlorid.
Produktem kondenzační reakce je sloučenina obecného vzorce XII. Sloučeniny tohoto vzorce jsou nové a tvoří další znak uvedeného vynálezu. Reprezentativními příklady těchto nových přechodných produktů jsou následující sloučeniny:
dimethyl-{l- (3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabícyklo( 3,2,0] hept-2-en-6-yl j -1- (p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yl]fosfát, diethyl-{l- (3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazablcyklo[ 3,2,0 jhept-2-en-6-yl )-1-( p-nitrobenzyloxykarbonyl) · -prop-l-en-2-yl)fosfát, diizopropyl-{l- (3-f onxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl) -1- (p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yljfosfát, dicyklopentyl-(l- (3-f enoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl )-1-( p-nitrobenzyloxykarbonyl )-prop-l-en-2-yljfosfát, dicyklohexyl-{l- (3-f enoxymethyl-7:oxo-4-thia-2,6-dlazabicyklo[ 3,2,0 Jhept-2-en-6-yl) -1- (p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yl)fosfát, dif enyl-(l- (3-f enoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl) -1- (p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yljfosfát, bis-2-chlorf enyl-|l- (3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl )-1-( p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yljfosfát, bis-3,4-dichlorfenyl-{l- (3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl )-l- (p-nitrobenzyloxykarbonyl j-prop-l-en-2-yl|fosfát, bis-4-methylf enyl-[l- (3-f enoxymethy 1-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0 Jhept-2-en-6-yl )-l- (p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yljfosfát, bis-3-methoxyfeny 1-{1- (3-f enoxymethy 1-7-oxo-4-thia-2,6-diazablcyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl) -1- (p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yljfosfát, bis-3,4,5-trimethoxyfenyl-{l- (3-f enoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0]hept-2-en-6-yl) -1- (p-nitrobenzyloxykarbonyl ) -prop-l-en-2-yljfosf át, bis-4-nitr of enyl-|l- (3-f enoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl )-1-( p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yljfosfát, dimethyl-{l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0] hept-2-en-6-yl) -1- (p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yl]fosfát, diethyl-[l- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-dlazabicyklo[ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl )-l- (p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yl]fosfát, dicyklopentyl-jl- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0 ]hept-2-en-6-yl )-1-( p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yl)fosfát, difenyl-jl- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-dlazabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl )-1-( p-nitrobenzyloxykarbonyl ] -prop-l-en-2-yl]fosfát, bis-4-methoxyfenyl-(l- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazablcyklo[ 3,2,0 ]hept-2-en-6-yl )-1-( p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yljfosfát, diethyl-(l-(3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0] hept-2-en-6-yl )-1-( 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl) -pr op-l-en-2-yl]f osf át, difenyl-(l- (3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl} -1- (2,2,2-trichlorethoxykarbonyl) -prop-l-en-2-yl]fosfát, diethyl-|l- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazablcyklo[ 3,2,0] hept-2-en-6-yl )-1-( 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-prop-l-en-2-yl|fosfát, dif enyl-(l- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazablcyklo[ 3,2,0] hept-2-en-6-yl )-1-( 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl ]-prop-l-en-2-yl]fosfát, diethyl-{l- (3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo (3,2,0 ] hept-2-en-6-yl ] -1- (difenylmethoxykarbonyl) prop-l-en-2-yl]fosfát, dif enyl-{l- (3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0] hept-2-en-6-y1) -1- (difenylmethoxykarbonyl ] -prop-l-en-2-yl]fosfát, dif ony1-(l- (3-benzyl-7-0 хо-4--Ь1а-2,6^1агаЬ1С yklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-y1.) -1- [ difonylmethoxykai’bony1 ) -prop-l-eri-2-yVfosfát, dinthyl - 1 - (3 - fenoxymethyl-7-oxo-4-thla-2 - 6-<diazabicyklo [ 3,2,0] hept-2-en-6 -vl )-1-( benzy1oxykarbonyl) -prop-l-on-l-ylifosfát, dif ony 1-(1- (3-f onoxymethy1-7-0 x о-4--Ь1а-2,6^1агаЫс yklo [3,2,0 ]hopt-2-en-6-yl) -1- (benzylox yka rb o ny1) tprop-l-ont--yl!fosfát, diothyl-l- (3-bonzyl· -7-oxo-4--hia-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0 ]hopt-2-en-6-y1) -1-(be^n^z^1i^:^y^1^J^i'b<^i^5^1) - . -proji-l-on^-yHosMů ^Гоп^-Ц-3-bonzyl· .
-7-охо-4-1Ыа-2.6^1агаЫсук1о [ 3,2,0 ]hept-2-cn-6-y1) -1- [benzz1ooxkarbony1) -prOp-l-en-2-yll í fosfát, ^оИЬу1-]1-(3-£е.гюохутШу1- '·· ·,.
-7-охо-4--Ь1а-2,6-ь1агаЬьсук1о f3,2,0 ]hept-firo^l-en-B^fosMů difeny1-[l- (3fenoxymethyl-7-охо-4--Ь1а-2.6-п1а2аЫс yklo [ 3,2,0] hept-2-nn-6-y ΙΓ'Ί- (t-butoxykarbony1) tprop-l^-on-2-yl'fosfát, din thy 1-(1 - (3-benzyl·
-7-oxo -4-thia-2.6-diazabicyk1 o [3,2,0 ]hopt-2-on-6-yi )-1-( t-butoxykarbonyl tpτoρ-l-en-2-yl]fosfát, difonyl-l- ( 3-1ιοζ^^'1-7-0 xo-4--hiat216-tiiazabic yklo [3,2,0] hept-2-en-6-y1) -1- (t-butoxykarbonyl) -prop-l-ezt2-yΓfosíát, din thy 1-(1-(3-f onoxymethyl-7-oxo-4--hia-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0 ]hept-2-en-6-y1) -1- (p-me th oxy ох у Иэг bon yl) tproptlt0Zt2tyl J ,fosfát, dite^I-jl- (3/|-по^^^1то1Ьу1-7-oxo-4--hiat2,6--iiazabicyklo [ 3,2,0] hept-2-en-6-y1) -1- (p-mothoxybenzyloxykarbonyl) -pr ор-1-оп-2-у!^ osf át, diothy 1-(1- (3-benzyl-7-oxo-4--hia-2,6-diazabicyk1o [3,2,0 ] hept-2-еп-6-у1 )-1-( p-methoxy benzyloxykarbonyl (-prop-l-on-Z-ylIf osf átí ďtfonyl-1- (3-benzy1-7-oxo 4-thiat2.6--liazabicyklo[ 3,2,0 ]hopt-2-en-6-yl )-1-( p-methoxy bonzyloxykarbonyl ) -ргор-1-пп-2-у1^ osf átí mothy 1-(1-3-° noxymethyl· -7-oxo-4-thiat2,6-diazabicyk!o [ 3,2,0 ]hopt-2-en-6-yl )-1-( p-niti obenzyloxykar b ony 1) -ргор-1-пп-2-у1'°8°госЬ1ог1сШ, methyl-|l- 3-fonoxymnthylt7-oxo-4--hia-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0 ]hnpt-2-en-6-yl )-1-( p-nítr obenzy loxy к а г bony 1) tproptl-en-2-yl|fosforobromidát, nthyl-(l- (3^^onoxym^t:hy1-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0] hept-2-пп-6-у1 )-1-( p-niti^obonzyloxikar bony1) -proptltent2tyljfosforochioridát, коргорр11(1-(3-°похуп1е1Ьу1-7-oxo-4--hia-2,6-diazabicyk1o [3,2,0 ]hept-2-on-6-yl )-1-( р-п1:гоЬоп^^1о.у^1^;^1'Ь|^1^-^1) -ргор-1-оп-2-у1 . fosfoiochloridát, cyklopontyl-(l- (3-fonoxymethyl-7-oxo-4--híat216-diazaЫcyklo [3,2,0] hopt-2-оп-6-у. )-1-( p-nítr obenzy 1oxykarbony1) tprop-ltnnt2tyl;fosforochloridát, cylklohoxyi-{l- (3-f enoxymethyl-7^0-4--1^-2.6-413231110^10 [ 3,2,0 ] hept-2-эп-6-у1) -1- (^nitrotionz^oxykarbony1) tprop-l-ent2tyl!fosforochloridát,
1'опу1у[1- (3-fnnoxymethyl-7-oxo-4-thiat2.G-diazabicyklo [3,2,0 ]hept-2-en-6-y1) -1- (p-nitrobonzyloxykarbony1) -proptl-ent2tyl(fosforochloridát, fonyl-(l- (3-fenoxymethyl-7-oxo·4-thia-2.6-diazabicyk1o [3,2,0] hept-2-on-6-yl )-1-( p-nitíObenzy loxykarbonyl) tproptl.-on-2tyl'foзfoгoЬromidát,
2-chlorf ony1-(l- [ 3-f onoxymethyl-7-ox.o-4--]^;г-2В-<1'^:^<^1Ь|^^^1<1.о [ 3,2,0 ] hept-2-on-6-yl )-1-( ptnitrobonzyloxykrrbonyl ] -proptl-ont2tyl!fosforochloridát,
4-methy 1f eny 1-(1- (Bfenoxymethyl-7-ox o-4-thir-2.6-dirzabicyklo [ 3,2,0] hept-2-on-6-yl )-1-( p-nitrobonzyloxykarbony1) -Ргор-1-оп-2-у1)^1о1’ос111ог1сШ, 4-methoxyfrnyl-{lt (3-fenoxymethy1-7-ox o-4-thirt2J6--iiazabicyklo [ 3,2,0 ]hopt-2-оп-6-у1 )-1-( р-пИгоЬо^^ох^эгЬоп-У ) -proptl-ont2-yl]fosfoгochloгidát, ethyl-[l- (3-bnnzyl-7-oxo-4--hiat216-diazabicyklo [3,2,0 ]hnpt-2-еп-6-у1 )-1-( р-п1:г^оЬоп^^1^^;^1^1^гЬ(^1^-^1) · -Ргор-1-оп-2-у1]°^огосЬ1ог1сШ, fenyl-[l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl ] -1- (p-n itr obenzyloxykar bonyl) -prop-l-en-2-ylfosforochloridát,
4-methoxyf.enyl-l-(3-benzyl-7-0 xo-4--hir-2,6-diazabic yklo [ 3,2,0 j hepč-2-en-6-yl )-1-( p-nitrobenzyloxy kar bony l) -prop-l-en-2-yl}fosforochloridát, ethyl--l-(3-fenoxymethyl-7-oxo-4--hir-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0 j hept-2-en-6-y i ) -1- (2,2,2--richlore t hoxy kar b ony i ) -prop-l-en-2-yl|fosforochloridát, fe.nyl-(l- ( З^опху1-7-oxo-4-thir-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0 Jhept-2-en-6-yl )-1-( 2,2,2-trichlϋrethoxykarbonyl) -pгop-l-en-2tyl)fosfoiochloгidát, ethyl-{1-(3-benzy1^-охо-^’-Ыг^.б^агаГЬсук^ 3,2,0 ]hept-2-еп-6-у i ) -1- (dif en у lme t hoxyk ar bony i ) -prop-l-en-2-y1)fosforochloridár, fenyl-(l- (fenoxymethy1-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyk1o [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-y y) -1- (dif eny lmethoxykarbonyl) tprop-l-en-2-yljfosforoch1oridát, ethyl-{l-(3-f enoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyk1o [ 3,2,0) hept-2-en-6-yl )-1-( benzy lox у к a i’b ony l) -prop-l-en-2-y1!fosforoch1orWát, feny1-11-(3-benzy1-7-oxo-4-thir-2.,6-diazabicyklo[ 3,2,0 lhept-2-en-6-yl) -1- (benzyloxykarbonylj -prop-l-en-2-yl!fosforochloridár, ethy1-11-(3-benzy1
-7-ox o-4--:hia-2,6-diazabic y lklo [ 3,2,0) hept-2-en-6-yl )-1-( t-butoxykarbonyl) -prop-l-en-2-y1|fosforochloridát, f enyl-íl-(3-f enoxymethyl· -7-OX(D-4--hir-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0 ] hepb -2-e.n-6-yl) -1- (tťbutoxykarbon-y) -prop-l-en-2-y1'fosforocbloiidát, (1- l3-f enoxymethy1-7-oxo-44hir-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0 ] hept-2-еп---у1 )-1-1 p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-1-en-2-yl[diπlethylfoifornrn,
11- (3-fenoxyniethy1-7-oxo-4-thir-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0 ] -hept-2-еп---у1 )-1-( ptnitrobenzyloxykarbony1) -prop-1-en-2-y1jdiethy1fosfornan, i{l-13-fenoxymetby1-7-(^0-4-^11-2,6^18 za bic y lklo [ 3,2,0 ] hept-2-en---y1 )-1-( p-nitrobe.nzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-y1jdicyklobexy1fosfornan, •1 - (3-f enoxymethyl-7-oxo-4-t11ia-2,6-dirzab:cyklo[ 3,2,0 Jhept-2-en-6-yl)-1-(p-nitrobenzylo:xykarbonyl) -pгop-ltent2tyljdifenylfosfornrn, (1- (3-fenoxymethyl-7-oxo-4--hia-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0 Jhept-2-en-6-yl) -1- (p-nitrobenzyloxykarbonyl) tprop-l-en-2-y1)bis-2,4-dichlorfeny1fosfornan, l1- (3-f enoxymethyl· -7-oxo-4-thia-2,6-diazabicylk1o [ 3,2,0 J hept-2-en-6-yl) -1- (p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2tyl)bist4tmethylfenylfosfornan, l1- 13-f enoxymethyl· -7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0 Jhept-2-en-6-yl) -1- (p-nitrobenzyloxykarbonyl) fosfornan, jl- 13-f enoxyme thyl^-охо^-Шш^б^ага bicy lklo [ 3,2,0 J tiept-2-en-6-yl) -1- (p-ilítrobenz ylox у к a rbony l) -prop-l-en-2-yΓíbis-4-nitrofenylfosfoгnrn, (1-((!^ienzy1-7-oxo-4--hia-2,6--iiazabicyklo[ 3,2,0 ] iept-2-en-6-yl) -1- 1 p-nitrobenzyloxykarbonyl) -piop-l-en-2-y1]dimethylforfornrn, ]l-[3-ienzyl-7-oxo-4--hia-2,6-diazaaicyklo[ 3,2,0] hept-2-en--^yl )-1-( p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yl|iis-4-methoxyfenyl, fosfornan, (1- 13-fenoxymathyl-7-oxo-4-thia-2,6-dlazabicyklo [3,2,0 Jhept-2-еп---у1 )-1-( 2,2,,--ríc Ыоге thoxyk arbony l) -prop4-eή:2-yl]diethyl·fosfornan,
1l-(3-ienzyl-7-oxo-4-thia-2,2-diarzaicyklo[ 3,2,0 Jhept-2--en-6 -yl) -1- :2,2,2--rtchlorethoxy karbonyy) -pIΌp-l-eIl-2-yl’dierhylfosfornan, (1- 13-fenoxymethyl-7-oxo-4-tbia-2 )6-dlrzab;cyklo [3,2,0 ]hept-2-en-6-yl) -1- 12,2,24^0 hlorethoxykarbonyl) -prop-l-en-2-y1}difeny1fosfornan, (l-(3i-ienzylt7-ox.o-4-thia-2,б--iiazaЫcyklo[ 3,2,0] hept-2-en--^^l )-1-( 2,2,, --γϊοΙιΙογο t box y к ar bon -y) -pIΌp-lt.ell-2-yljdifenylfosfornan, ]l-(3ffenoxymethyl-7-oxo i.a-2.i^-(^ia^i^ lklo [ 3,2,0 ] hept-2-еп-&^^1 )-1-1 be nzyloxykarbonyl) -prop-1-en-2-y1jdiethy1fΌsfoinan, (l-(3-benzyl-7-oxo-4-tli’.a-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl )-1-( benzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yljdifenylfosfornan, (l-(3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl )-l- (difenylmethoxykarbonyl )-prop-l-en-2-yl]diethylfosfornan, |l-(3-benzyl-7-охо-44Ь;а-2,6-сИа2аЬ1сук1о( 3,2,0 Jhspt-2-en-6-yl) -1- (p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yl]bis-4-methoxyfenylfosfornan, í{l-(3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2.6-dj azabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl) -1- (2,2,2-trichlorethoxykarbonyI) -prop-l-en-2-yl|diethylfosfornan, (1(3-benzyl-7-oxo 4-thia-2,6-diazab'cykl o [3,2,0 ]hept-2-en-6-yl) -1- (2,2,2-trichlorethoxykarbonyl) -prop-l-en-2-yljdiethylfosfornan, '{l-(3-fenoxyme!hyl-7-oxo-4-thia-2,6-di az-abíc yklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-y 1 )-1-( 2,2,2 -trichlor ethoxykar bony 1) -prop-l-en-2-yl|difenylfosfornan, |l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(2,2)2-trjchlorethoxykai’bonyl)-prop-l-en-2-yl]difenylfosfornan, [1- (3-fenoxymethy 1-7-ox.o-4-thia-2,6-diazab!cyklo[ 3,2,0] hapt-2-en-6-yl )-1-( benzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yljdiethylfosfornan, [l-(3-benzyl-7-oxo-4-th!a-2,6-diazabicyklo [3,2,0 ] liept-2-en-6-yl) -1- (benzyoxykarbonyl) -prop-l-en-2yl|difenylfosfornan, (1- (3-f enoxyme thyl-7-ox.o-4-thia-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0 ] hep t-2-en-6-yl) -1- (difenylmethoxykarbonyl) -prop-l-en-2-yl]diethylfosfornan, ]l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2)6-diazab!cyklo[3,2!0]hept-2-en-6-yl )-l- (difenylmethoxykarbonyl ] -prop-l-en-2-yljdifenylfosfornan, methylfl- (3-benzyl-7-ox.o-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-en-6-yl )-1-( p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yl!fenylfosfonát, ethyl-]l- (3-benzyl-7-oxo-4-thla-2,6-dlazabicyklo[ 3,2,0 ]hept-2-en-6-yl )-1-( p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yl|ethylfosfonát, fenyl-}l-[3-benzyl-7-ox.o-4-thia-2,6-diazab:cykio [ 3,2,0 ] liept-2-en-6-yl) -1- (p-nitrobenzyloxykarbonyl ] -prop-l-en-2-yljfenylfosfonát, ethyl-{l~ (3-f enoxymethoxy-7-oxo-4-ΐhia-2,6-diazablcyklo[3J2,0]hept-2-en-6-yl) -1-(2,2,2-trlchlorethoxykarbonyi) -prop-l-en-2 -yljethylfosfonát, fenyl-(l-(3-benzyl-7oxo-4-thia-2,6-dia.zabjcyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-( 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl )-prop-l-en-2-yllfenylfosfonát, ethyl-(l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazab; cyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl )-1-( 2,2,2-trichlorethoxykarbonvl )-prop-l-en-2-yljethylfosfonát, fenyl-(l-(3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2.6-d’azabícyklo[3,2,0]h:ept-2-en-6-yl}-l-(2,2,2-trjch:orethoxykarbonyl}-prop-l-en-2-yllfenylfosfonát, ethy 1-{1- (3-fenoxymethyl-7-oxo-4-t]ra-2 6-diazalxcyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl )-1-( benzyloxykarbonyl )-prop-l-en-2-yl}ethylfosfonát, fenyl-[l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaz.abicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl )-1-( benzyloxykarbonyl )-prop-l-en-2-yl}fenylfosfonát, ethyl-{l-(3-fenoxymethyl-7OXO’4-thia-2.6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-!-(difenylmethoxykarbonyl ]-prop-l-en-2-yljethylfosfonát, a fenyl-{l-(3-benzyl-7oxo-4-thia-2 6-diazab;cykIof 3,2,0] hept-2-en-6-yl )-l- (difenylmethoxykarbonyl )-prop-l-en-2-yl'fcnylfosfonát.
Konverze přechodného produktu obecného vzorce XII na aminovou výchozí sloučeninu obecného vzorce IX se ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od —10 do +50 °C, a v nejvýhodnějším provedení to je v rozmezí od 0 do 5 °C. Pro tuto konverzi je možno použít jakéhokoliv vhodného organického rozpuštědla, a zvláště je možno poukázat na rozpouštědla, která byla již uvedena viz výše v souvislosti s reakcí enolové sloučeniny obecného vzorce XI a reakčního činidla, které obsahuje fosfor obecného vzorce VII. Aminová sloučenina obecného vzorce HNR5R6, ve kterém substituenty R5 a R6 byly již dříve definovány, může být použita ve formě volné baziské sloučeniny.
Značná výhoda postupu podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že vzhledem к tomu, že reakční podmínky, to znamená tep23 lota, atd., jsou velmi podobné v každém reakčním kroku, je možno celý postup provést najednou.
Za účelem dalšího ilustrování postupu podle uvedeného vynálezu а к předvedení praktického provedení tohoto postupu budou v dalším uvedeny příklady provedení, které nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu.
Příklad 1 p-nitrobenzyl-(7-fenylacetamido-3-hydroxy-3-cef em-4-karboxylát).
Podle tohoto provedení se к míchané suspenzi, která je tvořena pmitrobenzyl-{a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0]hept-2-en-6-yl ]-a- (1-hydroxyethyliden) acetátemj v množství 9,06 gramu v tetrahydrofuranu v množství 120 mililitrů, udržované pod atmosférou dusíku při teplotě 20 °C, přidá triethylamin v množství 3,21 mililitru a difenylfosforylchlorid v množství 4,77 militru. Reakce probíhá za míchání po dobu 2 hodin a potom se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C. К této směsi se potom přidá morfolin v množství 4,01 mililtru a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C. Tato reakční směs se potom ochladí na teplotu v rozmezí od —30 do —35 °C a dále se přidá pyridin v množství 1,62 mililitru, a potom následuje přídavek bromu v množství 1 mililitr, což se provede po kapkách v rozmezí 10 minut.
Reakční směs se potom míchá po dobu 20 minut při teplotě v rozmezí od —30 do —35 °C, a potom se к této směsi přidá 5% kyselina chlorovodíková v množství 144 militrů, methanol v množství 120 mililitrů a tetrahydrofuran v množství 20 mililitrů.
Takto vzniklá reakční směs se potom míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin a dále se ponechá stát při teplotě 0 °C po dobu přes noc. Získaný produkt se izoluje filtrací a promyje se methanolem v množství 30 mililitrů, dále vodou v množství 30 mililitrů a znovu methanolem v množství 30 mililitrů a potom se usuší ve vakuu při teplotě 40 CC po dobu 5 hodin. Celkový výtěžek uvedené požadované sloučeniny je 8,05 gramu (což odpovídá 86 %).
Příklad 2 p-nitrobenzyl- (7-f enoxyacetamido -3-hydroxy-3-cef em-4-karboxylát).
Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se к míchanému roztoku, tvořenému p-nitrobenzyl-(cr (3-f enoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0 Jhept-2-еп-б-уГ]-a-(l-hydroxyethyliden]acetátemj, v množství 9,38 gramu v tetrahydrofuranu v množství 120 mililitrů, pod atmosférou dusíku při teplotě 20 °C, přidá triethylamin v množství
3,21 mililitru, přičemž potom následuje pří- dávek difenylfosforylchloridu v množství 4,77 mililtru.
Tato reakční směs se potom míchá po dobu 2 hodin a ochladí se na teplotu 0 °C. V další fázi se přidá morfolin v množství 4,01 mililitru, a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C. Tato reakční směs se potom ochladí na teplotu v rozmezí od —30 do —35 °C a přidá se к ní pyridin v množství 1,62 mililitru, přičemž potom následuje přídavek bromu v množství 1 mililitr, a tento přídavek se uskuteční po kapkách během 10 minut. Tato reakční směs se potom míchá při teplotě v rozmezí od —30 do —35 °C po dobu 20 minut a dále se к ní přidá 5% kyselina chlorovodíková, v množství 144 mililitrů, přičemž následuje další míchání při teplotě okolí po dobu 3 hodin.
Takto zpracovaná směs se potom ponechá stát při teplotě 0 °C přes noc. Tato reakční směs se potom extrahuje dichlormethanem a získané organické extrakty se promyjí vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, usuší se pomocí síranu horečnatého a odpaří se do sucha. Takto získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu a dále se přidá kyselina octová, použitý dichlormethan se odstraní za sníženého tlaku a potom se v další fázi přidá ether za míchání za účelem úplné krystalizace. Získaný produkt se izoluje filtrací, promyje se etherem, potom se usuší ve vakuu při teplotě 40 °C, což se provádí po dobu 5 hodin. Výtěžek p-nitrobenzyl- (7-f enoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu), ve formě solvátu s kyselinou octovou je podle tohoto provedení 9,16 gramu (což odpovídá výtěžku 84 %).
Příklad 3
Diethyl {1- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-ylj-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)prop-l-en-2-yl5fosfát.
Podle tohoto provedení se к roztoku p-nitrobenzyl-[a- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2„6-diazabicyklo- [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl)-oc- (1-hydroxyethyliden)acetátu(, v množství 4,53 gramu, který obsahuje 4-dimethylaminopyridin v množství 0,1 gramu v ethylesteru kyseliny octové v množství 50 mililitrů, udržovanému pod atmosférou dusíku při teplotě 20 °C, přidá triethylamin v množství 1,53 mililitru, přičemž potom následuje přídavek diethylfosforylchloridu v množství 1,59 mililitru, který se uskuteční po kapkách.
Tato reakční směs se potom míchá při teplotě 20 °C po dobu 3 hodin. К této směsi se potom přidá voda v množství 40 mililitrů a vzniklá organická vrstva se oddělí, promyje se vodou v množství 20 mililitrů a potom se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného v množství 20 mililitrů, usuší se síranem horečnatým, dále se zpracuje u215010 (m, 6H), 1,98 2,60 (d, 3H), (m, 6H), 5,22 — 5,42 (m, 2H), (m, 2IÍ), a 7,25 — 7,80 a (m, 9H).
hlíkem, zfiltruje se a odpaří se za vzniku výše uvedené požadované sloučeniny, která je ve formě žlutého vizkózního oleje ve v podstatě kvantitativním výtěžku. Při provádění chromatografie v tenké vrstvě byla hodnota Rf 0,17 [použitý kysličník křemičitý, dichlormethan/ethylester kyseliny octové 15 : 2). Produkt je směsí geometrických izomerů (poměru asi 2:1) okolo enolfosfátové dvojné vazby.
NMR δ CDCb:
1,11 — 1,60
3,73 — 4,65
5,88 — 6,28
8,18 — 8,58
Příklad 4
Dif eny-{l- (3-benzy l-7-oxo-4-t.hia-2,6-diazabicyklo-[ 3,2,0 ]hept-2-.en-6-yl )-1-( p-nitrobenzyloxykarbonyl )-prop-l-en-2-yljfosfát.
Podle tohoto provedení se к suspenzi p-nitrobenzyl-[a- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0 ]hept-2-en-6-yl )-a-(l-hydroxyethylidenjacetátu}, v množství (4,53 gramu v tetrahydrofuranu v množství 60 mililitrů, která se udržuje pod atmosférou dusíku při teplotě 20 °C, přidá triethylamin v množství 1,53 mililitru, přičemž potom následuje přídavek difenylfosforylchloridu v množství 2,28 mililitru, který se uskuteční po kapkách.
Tato reakční směs se potom míchá při teplotě 20 °C po dobu 2 hodin. Potom se к této směsi přidá voda v množství 50 mililitrů a tato směs se extrahuje dichlormethanem v množství 60 mililitrů. Získaná organická vrstva se oddělí, promyje se vodou v množství 30 mililitrů a potom nasyceným roztokem chloridu sodného v množství 30 mililitrů, přičemž v další fázi tohoto postupu se provede sušení pomocí síranu horečnatého, filtrace a odpaření za vzniku výše uvedené požadované sloučeniny ve formě žlutého viskózního oleje ve v podstatě kvantitativním výtěžku. Při prováděné chromatografie v tenké vrstvě činila hodnota Rf 0,68 (dichlormethan/ethylester kyseliny octové 15 : 2). Získaný produkt byl směsí geometrických izomerů (v poměru asi 4:1) okolo enolfosfátové dvojité vazby.
NMR δ CDCls:
1,93 (d, I—2Hz) -|- 2,58 (d, J=2Hz) (3H),
3,48 — 3,90 (rn, 2H), 5,05 (s, 2H),
5,5 — 6,0 (m, 2H) a 7,0 — 8,2 (m, 19H).
Příklad 5
Difeny 1-{1- (3-fenoxymethy l-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicykl o [3,2,0 ] hept-2-en-6-yl) -1- (p-nitr obenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yl}fosfát.
Podle tohoto provedení se к roztoku p-nitrobenzyl-[a- (3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2;6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-tf-(l-hydroxyethyliden)acetátu), v množství 9,33 gramu v dlchlo-rmethanu v množství 100 mililitrů, udržované pod atmosférou dusíku při teplotě 20 °C, přidá triethylamin, přičemž potom následuje přídavek difenylfosforylchloridu v množství 4,35 mililitru.
Tato reakční směs se potom míchá při teplotě 20 °C po dobu 2 hodin. К této reakční směsi se potom přidá voda v množství 50 mililitrů, čímž vznikne organická vrstva, která se oddělí promyje se vodou v množstí 40 mililitrů a nasyceným roztokem chloridu sodné v množstí 40 mililtrů, potom se usuší síranem horečnatým, zfiltruje se a odpaří se za vzniku výše uvedené požadované sloučeniny, která je ve formě vizkózního žlutého oleje a získá se ve v podstatě kvantitativním výtěžku. Při prováděné chromatografii v tenké vrstvě byla získána hodnota Rř 0,60 (použitý kysličník křemičitý, ethylester kyseliny octové). Získaný produkt byl směsí geometrických isomerů v poměru asi 3 : T) okolo enolfosfátové dvojné vazby. Oddělení těchto isomerů může být dosaženo chromatickou metodou v tenké vrstvě; Rř 0,52 a 0, 45 (toluen/ethylester kyseliny octové 1/1).
NMR δ CDCh:
2.10 (d, J=2Hz) + 2,63 (d, J=2Hz] (3H),
4,22 a 4,67 (ABq, J=14Hz, 2H),
5.11 (s, 2H), 5,50 — 5,77 (m, 2H) a
6,50 — 8,13 (m, 19H).
Příklad 6 p-nitrobenzy.l-[ar- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [ 3,0,2 ] hept-2-en-6-yl-tt-l-morfolinethylidenjacetát}.
Podle tohoto provedení se к roztoku diethyl-|l- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklq[3,2,0]hept-2-en-6-yr)-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-prop-l-en-2-yl)fosfátu v množství 5,90 gramu v dichlormethanu v množství 70 mililitrů, udržované při teplotě v rozmezí od 0 do 5 GC přidá morfolin v množství 1,83 mililitru, přičemž tento přídavek se provede po kapkách, a reakční směs se potom míchá při této výše uvedené teplotě po dobu 2 hodin. К této reakční směsi se potom přidá voda v množství 40 mililitrů, čímž se vytvoří organická vrstva, která se oddělí, promyje se vodou v množství 30 mililitrů a nasyceným roztokem chloridu sodného v množství 30 mililitrů, potom se usuší pomocí síranu hořečnatého, zfiltruje se a odpaří se za vzniku požadované výše uvedené sloučeniny, která je ve formě žluté pěny, a získá se v téměř kvantitativním výtěžku.
Při prováděné chromatografií v tenké vrstvě činila hodnota Rf 0,60 (kysličník kře213919 mičitý, ethylester kyseliny octové). Získaný produkt byl směsí geometrických isomerů (v poměru asi 1 : 1,4) okolo enaminové dvojné vazby.
NMR δ CDCls:
1,72 + 2,,40 (s, 3H), 3,01 — 4,07 (m, 10H),
5,22 (s, 2H), 5,60 — 6,13 (m, 2H),
7,28 — 7,77 a 8,10 — 8,40 (m, 9H).
Příklad 7 p-nitrobenzyl-{«-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0 ]hept-2-en-6-yl )-a- (1-morf olinethyliden) acetát}.
Podle tohoto provedení se к roztoku difenyl-{l- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[ 3 2,0 ]hept-2-en-6-yl)-1- (p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yl}f osfátu v množství 6,86 gramu v acetonitrilu v množství 50 mililitrů, udržované při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C, přidá morfolin v množství 1,83 mililitru, přičemž tento přídavek se uskuteční po kapkách, a získaná reakční směs se míchá při této výše uvedené teplotě po dobu 2 hodin.
V dalším postupu se přidá voda v množství 50 mililitrů a směs se extrahuje ethylesterem kyseliny octové v množství 40 mililitrů. Získaná organická vrstva se oddělí, promyje se vodou v množství 30 mililitrů a nasyceným roztokem chloridu sodného v množství 30 mililitrů, dále se usuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se za vzniku výše uvedené požadované sloučeniny, která je ve formě žluté pěny a získá se v téměř kvantitativním výtěžku. Získaný produkt je směsí geometrických isomerů (v poměru asi 1 : : 1,4) okolo enaminové dvojné vazby, a tento produkt je identický s produktem podle příkladu 6.
Příklad 8 p-nitrobenzyl-{«- (3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6 -diazabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl) -oř- (1-morf ol i noethyliden) acetát}.
Podle tohoto příkladu se к roztoku dif enyl-{l- (3-f enoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl) -1- (p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yl}fosfátu v množství 7,02 gramu v ethylesteru kyseliny octové v množství 70 mililitrů při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C, přidá morfolin v množství 1,83 mililitru, přičemž tento přídavek se uskuteční po kapkách, a získaná reakční směs se míchá při této uvedené teplotě po dobu 2 hodin. Dále se přidá voda v množství 30 mililtrů a vzniklá organická vrstva se oddělí, dále se promyje vodou v množství 30 mililitrů a nasyceným roztokem chloridu sodného v množství 30 mililitrů, a v další fázi se tento podíl suší pomocí síranu hořečnatého, zfiltruje se a odpaří za vzniku požadované výše uvedené sloučeniny, která je ve formě žluté pěny a získá se v téměř kvantitativním výtěžku. Při prováděné chromatografické analýze v tenké vrstvě činila hodnota Rf 0,57 (kysličník křemičitý, ethylester kyseliny octové). Získaný produkt je směsí geometrických isomerů (v poměru asi 1 : 1,4) okolo enaminové dvojné vazby.
NMR δ CDC13:
1,93 (s) + 2,43 (s) (3H), 3,17 — 3,93 (m, 8H), 4,90 (s, 2H), 5,25 (s, 2H),
5,68 — 6,13 (m, 2H) a 6,87 — 7,7 + 8,1 — —8,4 (m, 9H).
Příklad 9 {1- (3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklof 3,2,0 ]hept-2-en-6-yl )-1-( p-nitrobenzyloxykarbonyl) -prop-l-en-2-yl}difenylfosfát.
Podle tohoto provedení se к míchanému roztoku p-nitrobenzyl-(«- (3-f enoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0] hept-2-en-6-vl) (1-hydroxyethyliden) acetátu} v množství 4,69 gramu, v tetrahydrofuranu v množství 60 mililitrů, udržované pod atmosférou dusíku při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do 5 °C, přidá triethylamin v množství 1,6 mililitru, přičemž potom následuje přídavek difenylfosfinylchloridu v množství 2,73 gramu, přičemž tento přídavek se uskuteční po kapkách během 5 minut. Po míchání, které se provede během 3 hodin při teplotě 20 °C, se použitý tetrahydrofuran odpaří a získaný zbytek se roizpustí v dichlormethanu.
Takto získaný roztok se promyje 1% roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom vodou, načež se v dalším postupu tento podíl usuší pomocí síranu hořečnatého a odpaří za vzniku požadované výše uvedené sloučeniny, která je ve formě světle žluté rozpadající se pěny, a získá se v téměř kvantitativním výtěžku. Při provádění chromatografické analýzy v tenké vrstvě činila hodnota Rf 0,54 (kysličník křemičitý, ethylester kyseliny octové).
NMR δ CDCls:
2,5 (s, 3H), 3,63 a 4,40 (ABq, 2H, J=14Hz), 5,13 (s, 2H), 5,68 (d, 1H, J-=4Hz),
5,85 (d, 1H, I=4Hz) a 6,5 — 8,03 (m, 20H).
Příklad 10 f enyl-{l- (3-f enoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0] hept-2-en-6-yl)-l-nitrobenzyloxykarbonyl)-prop-l-en-2-yl}fenylfosfát.
Podle tohoto provedení se к míchanému
219313 roztoku p-nitrobenzyl-[ar- (3-fenoxymethyl-7~oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0 Jhept-2-en-6-yl) -cr ( 1-hy droxyethyliden) acetátu), v množství 4,69 gramu v tetrahydrofuranu v množství 60 mililitrů, udržovanému pod atmosférou dusíku při teplotě 0 °C, přidá triethylarnin v množství 1,6 mililitru, přičemž potom následuje přídavek fenyl-(fenylfosfonccbJoriuátu) v množství 2,91 gramu. Po míchání, které se provádí po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C, se použitý tetrahydrofuran odpaří a získaný zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Takto vzniklý roztok se promyje za pomoci 1% roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom vodou, načež se provede sušení síranem hořečnatým a odpařování, za vzniku požadované výsledné sloučeniny, která je ve formě světle žluté rozpadající se pěny, a která se získá v téměř kvantitativním výtěžku. Při provádění chromatografcké analýzy v tenké vrstvě se získá hodnota Rf 0,64 (kysličník křemičitý, ethylester kyseliny octové).
NMR δ CDCb:
2/60 (m, 3H). 370 — 4.67 fm. 2H),
5,15 (s, 2H), 5,67 — 5,87 (m, 2H) a
6,6 — 8,17 (m, 141).
Příklad 11
Dlfenyl-|l-(3 banzyl7-oxo-4-thia-2,6-dia!zabi cy kloí [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl) -l-difenylmethoxykarbony 1) -prop-l-on-2-yljf osfát.
Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se к míchanému roztoku benzhydryl-ja-(3-banzyl-7-oxo-4-thia“2,6-diazabicyklo[ 3,2,0 ]hept-2-en-6-yl)-ct-(l.-hy droxyethyliden )acetátu.}, v množství 2,42 gramu v tetrahydrofuranu v množství 30 mililitrů, u~ držovanému pod a-noosfércui dusíku při teplotě 20 °C, se přidá triethylarnin v množství 0,74 ml lil hru. přičemž potom následuje přídavek difernylfoiforylcbloridu. v množství 1,09 mililitru. Po míchání, které se provádí po do-bu 2 hočOn při teplotě 20 °C, se reakční směs rozředí, přídavkem dichlormethanu, dále se promyje solankou, usuší se síranem hořečnatým a cdpaří se za vzniku výře uvedené slon ceniny, která je ve formě světlo žluté pěny, a získá se v téměř kvantitativním výtěžku. Při provádění chromatografické analýzy v tenké vrstvě se získá hodnota Rf 0,58 (kysličník křemičitý, ethylester kyseliny oelove).,
NMR δ CDCh:
2,57 (d, 3H, J— asi 1Hz), 2,64 a 3,63 (ABq, 2H, J-=16Hz), 5,43 -- 5.9 (m, 2H).
6,77 (s, 1H) a 6,85 — 7,5 (m, 25m).
Příklad 12
DjIenyl-p-’(3-íciiOKymetliyl-7-oxo-4-thiu
-2,6-d.iazabicyklo[ 3,2,0 ]hept-2-on-6-yl )-l-í 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl )-prop-l-en-2-yljf osfát.
Podle tohoto příkladu se к míchanému roztoku tvořenému 2,2,2-trichlorethyi-jft'-(3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl )-«( 1-hydrcxyethylídenjacetátu}, v množství 2,33 gramu, v tetrahydrofuranu v množství 39 mililitrů, udržoyaného pod atmosférou dusíku při teplotě 20 °C, se přidá trislhylamm v množství 0,74 mililitru, přičemž potem následuje přídavek difonyIfosforylehloridu v množství 1,09 mililitru. Po promíchání reakční směsi, které se provádí 175 hadovy při teplotě 70 °C, se reakční smě; zředí diehlormethanem.,. dále se promyje solankou, usuší se síranem horečnatým a cdpaří se za vzniku požadované výče uvedené zVmoenmy, která je ve formě s. šilo žluté pony, a získá se v téměř kvasar tatí vsím vým-dm. Psí provádění chromá iog-mfeke mra rysy v tenké vrstvě se získá hcdnohi Rt- í);63 (kysličník křemičitý, ethylesler kyseliny octové). Získaný produkt je směsí geometrických isomeru ( v poměru asi 3 : 1) u enolfosfátové dvojné vazby.
NMR δ CDCh:
2,08 (d) + 2.68 (d) (3H), 4,4 - 5.0 (m, 4.H), 5.67 — 6,07 ím, 211) a 6.03 — — 7,43 (m, 15H).
Příklad 13 p-nitroben<yl-;cc-í3-fenox.ymothyl-7-oxo-4-thia-2„6-diazabicyklo[3,2;0]lmpt-2-en-6-yl)-«-(l-moefolrnoethylído··» ] acetáť.
Podle tohoto provedení :.m к míchanému roztoku jl-(3-fenoxymethyl-’7-ono-4-thia-2,6-díazabí cykle [3,2,0] hept-2-en-6-yI )-l-(p~ -nltrobenzyloxykanmnyl l-prop-l-en-2-yljdifenylfosfornanu, v množství 1,34 gramu v tetrahydrofuranu v množství 20 mililitrů, udržovanému na teplotě v rozmezí od 0 do b °C, přidá morfolin v množství 0.33 mililitru. Po míchání, prováděnému po· dobu 6 hodin při teplotě v rc-zmuzí od 0 do 5 °C, se použité rozpouštědlo odpaří a takto získaný zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Výsledný roztok se promyje vodou a. potom nasyceným roztokem chloridu sodného, dále se usuší síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku výše uvedené požadované sloučeniny, která je ve formě světle žluté pěny, a která se znká v téměř kvantitativním výtěžku. Takto získaný produkt je směsí geometrických isomerů (v poměru asi 1 : 1.4) u enaminové dvojné vazby, přičemž produkt je identický s produktem podle příkladu 8.
219319
Příklad 14 p-mtwhen z<Ja'-(3feiwxymethyl-7-c)xo-43,2,0 ]hept-2-en-6-yl )-a- ('t-mori oHnoe thy liden) acetétl.
Podle tohoto provedení se k míchanému roztoku fenybjl-t3-fonoxymethyl-7--ox0l4l -thia-^h-diazalbicyklo [3,2,0 Jl-iept^-eu-Chyl) -!-[ p-nitrobenzyloxykarbonyl J-prop-lien-2-yl|fenylfO3fonátu v množství' 1,37 gramu v tetrahydrofuranu v množství 20 mililitrů, který se udržuje na teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C, přidá se morfolin v množství 0,383 mililitru. Po· míchání tohoto roztoku, které se provádí po dobu 3 hodin při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C, se použité rozpouštédto odpan a potom se získaný zbytek rozpustí v dichlormethanu. Takto vzniklý roztok se promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž v dalším postupu se usuší síranem horečnatým a odpaří se za vzniku výše uvedené požadované sloučeniny, která je va formě světle žluté pěny, a získá se v téměř kvantitativním výtěžku. Takto vzniklý produkt je směsí geometrických iso-merů -v poměru asi 1: : 1,4) u enaminové dvojné vazby, přičemž tento produkt je identický s produktem podle příkladu 8.
p Mklad 15 p-nitr otenzyl®- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-26-diazatbc у klo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl ) -a- (1-piperidino ethyliden) acetát}.
podle tohoto priteadu se k mrnhanému roztoku tvořenúnu plnitгobenzyl-[ill(3lbenzyl-7-oxo-4--hia-2,Ch-dazabicyklo[ 3,2,0 jhept-2-en-6-y!) -a- (1-hydro xye iden) acetátu}, v množství 3,02 gramu v tetrahydrofuranu v množste 40 mihhtrů., který je udržován pod atmosférou dusíku při teplotě 20 °C, přidá triethylamin v množství 0,98 mililitru, přičemž potom následuje přídavek difenylfosforylchloridu v množství 1,45 mililtru. po mfctání, které se provádí po dobu 2 hod^ se reakční směs octeate na teptoto 0 °C a přidá se piperidin v množství 0,76 mililitru. po mucMrn, teeré se provádí po dobu 3 hodrn při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °G, se použitý tetrahydrofuran odpaří a získaný zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Takto vzniklý roztok se promyje vodou a potom nasycený roztokem chloridu sodného, potom se usuší pomocí síranu hořečnatého a nakonec se odpaří, za vzniku požadované výše uvedené sloučeniny, která je ve formě světle žluté pěny, a získá se v téměř kvantitativním výtěžku. Při chromatografm^ anatyze v tenké vrstvě je hodnota Rř 0,48 -kysličník Rřemuótý, dichlormethan/ethylacetát 15 : : 2J. Získaný produkt je směsí geometrických isomerů u enolfosfátové dvojné vazby.
NMR δ CDCls:
1,13 — 1,77 (m, 6H), 1,67 -s) + 2,33 (s) -3H), 2,9 — 3,4 -m, 4H), 3,83 -s, 2H, 5,15 -s, 2H), 5,55 — 5,93 -m, 2HL 7,25 -s, 5HJ a 7,48 a 8,23 {ABq, 4H, J=9Hz).
Příklad 16 2,22-rrichlorethyl-noЗ-fenoxyIne-Oyr-7-oxo^-ttea^e-diazalbcykl·^ 3Д0 )hept-2-en-6-yl) -«i- - hmorfohnoetoyhden) acetát).
Podle tohteo provedení se k míchanému roztoku 2,2,2-trichlorethyl-[a- - 3-fenoxyme- ^yl^rnxo-l-thm^h-diazatbcyk^ 3,2,0 ) hept-2-эп - 6-yy) -a- - hhydroxyetoylteen) · acetátu) v množství 2,33 gram^ v tetoafuranu v mno^M 30 miltotrťi, udržovanou pod temosfteou dustau při teplotě 20 přidá tnettytemm v množství 0,74 milШtгu, přičemž potom násl=eduje přídavek difenylfostorytehtoridu v množství ^09 mililitru. Pomíchání, které se provádí po dobu 2 hodin, se reakčrn směs ochladí na teplotu 0 °C а mortohn se přidá k této směsi v množství 0,92 militoru. po mfchán^ které se provádí po· dobu 2 hodin při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C se pobitý tetrahydrofuran odpaří a vznikty zbytek se rozpustí v dichlormethanu.
Takto vzniklý roztok se promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodné^, přičemž v dalším postupu se tento podíl usuší sfranem hoře^atym a odpaří se za vzniku výše uvedené sloučeniny, která je ve formě světle žluté pěny, přičemž se získá v téměř kvanthafrvrnm výtéžku. Při prováděrn chromatografr^é analýzy v tenké vrstvě je hodnota Rf 0,20 [kysličník křemičitý, techtormethantéth^acetát 15 : 2). Takto získaný produkt je směsí geometгických isomerů -v poměru · asi 1,5 : 1) u enolfosfátové dvojné vazby.
NMR δ CDCh:
1,83 -s) + 2,37 -s) -3H), 3,0 — 3,9 -m, 8H), 4,48 a 4,92 -ABq, 2H, J=13Hzj, 4,93 -s, 2H), 5,75 — 6,10 -m, 2H), a 6,8 — 7,5 -m, 5H).
Příklad 17 ^nhrotjenzyl-fa- - 3-fenoxymethyl-7-oxo-4lihial2,6-diazabicyklo [ 3,2,0 ]heptl2-en-6-yljl -a- -1^-^(^r f olinoe t hy liden) acetát}.
.Podle tohoto provedení se k míchanému roztoku p-nitoolbenzylia·- - 3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo· [ 3,2,0 ) hept-2-en-6-у1 )-a- - 1-hydroxyethyliden j acetátu} v množství 4,69 gramu v tetrahydrofuranu v množství 60 mililitrů, udržovanému pod atmosférou dusíku při teplotě . v rozmezí od
Ο do 5 °C, se přidá triethylamin v množství
1,6 mililitru, přičemž potom následuje přídavek ethyl-(dichlorfosfátu) v množství 1,36 mililitru, přičemž tento přídavek se provede po kapkách během 5 minut. Po míchání, které se provádí po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C, se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a v dalším se přidá morfolin v množství 4 mililtry, přičemž tento přídavek se provede po kapkách během 10 minut, přičemž reakční teplota se udržuje při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C. Po míchání, které se provede po dobu 3 hodin při výše uvedené teplotě, se použitý tetrahydrofuran odpaří a získaný zbytek se rozpustí v dichlormethanu.
Takto získaný výsledný roztok se promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, dále se usuší síranem horečnatým a odpaří se za vzniku výše uvedené požadované sloučeniny, která je ve formě světle žluté pěny, a získá se v téměř kvantitativním výtěžku. Získaný produkt je směsí geometrických isomerů (v poměru asi 1 : : 1,4) u enaminové dvojné vazby, přičemž tento produkt je identický podle příkladu 8.
Příklad 18 p-nitrobenzyl-{a- (3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diia.zabicyklo [ 3,2,0] hept-2-en-6-yl) -ce- (1-morf olinoethyliden) acetát}.
Podle tohoto provedení se к míchanému roztoku p-nitrobenzyl-{ia- (3-f enoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0] hept-2-en-6-y 1)-a- (1-hydroxyethyliden) acetátu}, v množství 4,69 gramu v tetrahydrofuranu v množství 60 mililitrů, který se udržuje pod atmosférou dusíku při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C, přidá triethylamin v množství 1,6 mililitru, přičemž následuje přídavek fenylfosfonodichloridu v množství 1,63 mililitru, přičemž tento přídavek se provede po kapkách během 5 minut. Po míchání, které se provádí po dobu 3 hodin, a při teplotě 20 °C, se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a přidá se morfolin v množství 4 mililitry, přičemž tento přídavek se provede po kapkách během 10 minut, a reakční směs se udržuje na teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C. Po míchání, které sa provádí po dobu 3 hodin při výše uvedené teplotě, se použitý tetrahydrofuran odpaří a získaný zbytek se rozpustí v dichlormethanu.
Takto získaný roztok se promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se usuší síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku požadované výše uvedené sloučeniny ve formě světle žluté pěny, přičemž tento produkt se získá v téměř kvantitativním výtěžku. Získaný produkt je směsí geometrických isomerů (v poměru asi 1 : : 1,4) u enaminové dvojné vazby, přičemž tento produkt je identický s produktem příkladu 8.
Příklad 19 p-nitrobenzyl-{a- ( 3-f enoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazablcyklo[ 3,2,0 ]hept-2-en-6-yl )-a- (1-morf olinoethyliden) acetát}.
Podle tohoto provedení se к míchanému roztoku p-nitrobenzyl-|a- (3-fenoxymethyl-7-oxo 4-thia-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a- (1-hydroxyethyliden) acetátu}, v množství 4,69 gramu v tetrahydrofuranu v množství 60 mililitrů, udržovanému pod atmosférou dusíku při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C, přidá triethylamin v množství 1,6 mililitru, přičemž potom následuje přídavek fenyl-(dichlorfosfátu) v množství 1,72 mililitru, a tento přídavek se provede po kapkách během 5 minut. Po míchání, prováděném po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C, se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C а к této směsi se přidá morfolin v množství 4,0 mililitry, přičemž tento přídavek se opět provede po kapkách během 10 minut, přičemž reakční teplota se udržuje v rozmezí od 0 do 5°C. Po míchání, které se provádí po dobu 3 hodin při výše uvedené teplotě, se použitý tetrahydrofuran odpaří a získaný zbytek se rozpustí v dichlormethanu.
Takto získaný roztok se promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, dále se tento podíl usuší síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku výše uvedené požadované sloučeniny, která je ve formě žluté pěny, a tento produkt se získá v téměř kvantitativním výtěžku. Získaný produkt je směsí geometrických isomerů (v poměru asi 1 : 1,4) u enaminové dvojné vazby, a produkt je identický s produktem podle příkladu 8.
Příklad 20
Benzhydryl- (7-fenylacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát).
Podle tohoto provedení se к míchanému roztoku benzhydryl-ja- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0 ]hept-2-en-6-yl )-a-(1-hydroxyethyliden)acetátu}, v množství 9,68 gramu v tetrahydrofuranu v množství 120 mililitrů, který se udržuje pod atmosférou dusíku při teplotě 20 °C se přidá triethylamin v množství 2,93 mililitru, přičemž potom následuje přídavek difenylfosforylchloridu v množství 4,35 mililitru. Po míchání, které se provádí po dobu 3 hodin, se reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí od 5 do 10 °C, a dále se přidá morfolin v množství 3,75 mililitru, přičemž tato směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě v rozmezí od 5 do 10 °C. Po ochlazení na teplotu v rozmezí od —30 do —35 °C, se к této směsi přidá pyridin v množství 1,62 mililitru, přičemž následuje přídavek bromu v množství 1 mililitr, a tento přídavek se provede
213511 po kapkách během 10 minut. Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí od —30 do —35 °C po dobu 20 minut a dále se přidá 5% roztok kyseiÍiny - clhorovochkové v množství 144 mililtrů. Po míchání, které se provádí po dobu 1,5 hodiny při teplotě 20 stupňů Celsia, se reakční směs -extrahuje ethylesterem kyseliny octové a získaný extrakt se promyje vodou, dále se usuší síranem horečnatým a odpaří se za vzniku pěny v množství 10,3 gramu.
Tato pěna, ve formě podílu o hmotnosti 9,3 gramu, se čistí sloupcovou chromatograШ na sn^ageto o hmotoosU 60° gramů pomocí dichlormethanu a acetonu v poměru 20 : 1, jako elučního činidla, za vzniku 7,04 gramu (výtožek 78 %) výše uvedené požadované sloučeniny, která se získá ve formě pěny. Při chromatografické analýze prováděné v tenké vrstvě je hodnota Rf 0,55 (kysHcník kremm^ eth^esíer kysěÍiny octové).
NMR <5 CDCI3:
3,13 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,88 (d, 1H, J= =4Hz), 3,57 (dd, 1H, J=4 a 9 Hz) a
6,66 — 7,5 (m, 17H).
Příklad 2 1 p-nitrobenzyl- ( 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxyiáf),.
Podle tohoto provedení se k míchanému roztoku p-mtrobenzyl-[a-(3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabbcyklo[ 3,2,0 ]hept-2-en-6-yl)-ot- (1-hydro xye Шу lide n) acetátu), v množství 9,38 gramu v tetrahydrofuranu v množství 120 mililitrů, který se udržuje pod atmosférou dusíku při teplotě 20 °C, přidá triethylamin v množství 3,21 mililitru, přičemž potom následuje přídavek fenyl-(fenylfosfonochloridátu) v množství 5,82 gramu. Po míchání, které se provádí po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C, se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a v dalším se přidá morfolin v množství 4,01 mililtrů. Po míchání, které se provádí po dobu 2,5 hodiny při teplotě v rozmezí od 0 do- 5 °C, se reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí od —30 do —35 °C, a potom se přidá pyridin v množství 1,62 mililtrů, přičemž následuje přídavek bromu v množství 1 mililitr, a tento přídavek - se provede po kapkách během 10 minut.
Takto připravená reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě v rozmezí od —30 do —35 °C a potom se přidá 5% roztok kyseliny chlorovodíkové. Po míchání, které se provádí při teplotě 20 °C po dobu přes noc, se směs extrahuje dichlormethanem a získané extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, dále se usuší síranem horečnatým a odpaří se do sucha. Takto získaný zbytek se rozpustí v ledové kyselině octové v množství 10 mililitrů, a výsledný roztok se míchá po dobu přibИžt ně 10 minto za účelem vykrystalování produktu. Krystahzace se dotonrn přídavkem izopropanolu v množství 120 mililitrů během 0,5 hodiny. Získané krystalky se oddělí filtrací, potom - se promyjí izopropanolem a usuší se ve vakuu při teplotě 40 °C přes noc. Výtěžek p-nitrobenzyl- (7-fenoxyacetamido-3-hydroxyt3tCtftm-4-karboxylátu) jako solvátu s kyselinou octovou činí 8,29 gramu (výtěžek 76 %).
Příklad 22 4-methoxybenzyl- (7-f enox^cetamido-3-hydroxy-3-cefem'4-karboxylát).
Podle tohoto provedení se k míchanému roztok 4-m^^hoxybenzyl-|a- (3-fenoxymetyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabbcyklo( 3,2,0 ]hept-2-en-6-y l)-a- (1-hyd гохуе Шу lide n) acetátuj, v množství 4,54 gramu v tetrahydrofuranu v množství 60 mililitrů, udržované pod atmosférou dusíku při teplotě 0 °C, přidá triethylamin v množství 1,6 mililitru, přičemž potom následuje přídavek diftnyifotforyichlot rldu v množství 2,39 mililitru. Po míchání, které se provádí po dobu 3 hodin při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C, se přidá morfolin v množství 2 mihlitry a reakční směs se mfctó po dobu datémli 3 hodin pn teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C.
Takto·- připravená směs se potom ochladí na teplotu v rozmezí od —30 do — 35 °C a dále se přidá pyridin v množství 0,81 mililitru, přičemž dále následuje přídavek bromu v množství 0,5 mililitru, a tento přídavek se provede po kapkách během intervalu 5 minut. Tato reakční směs se potom míchá při teplotě v rozmezí od —30 do —35 °C po dobu 20 mtort, a potom se přidá 5% kyselina chlorovodíková v množství 72 mililitrů, přičemž následuje přídavek methanolu v množství 60 mililitrů. Po míchání po dobu přes noc při teplotě okolí, se směs extrahuje dichlormethanem a získaný extrakt se promyje vodou, usuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytková gumovitá hmota se podrobí chromatografování na silik^agelu v množství 300 gramů za pomoci dichlormethanu a acetonu (v poměru 9:1) jako -elučního činidla, za vzniku 3,6 gramu (výtěžek 76,6 %) 4-methoxybenzylt(7-fenoxyacetamido-3 hydroxyt3’Cefem-4-karboxylátu) ve formě pěny. Piři chromatograncké anatyze v tenké vrstvě je hodnota Rf 0,5 (kysličník křemičitý, toluen/ettylacetót 1:,1)-.
NMR á CDCh:
2,53 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,93 (d, 1H, J=4Hz), 5,13 (s, 2H), 5,50 (dd, 1H, Jj=4 a 9Hz), 6,67 — 7,37 (m, 9H), a 7,53 (d, 1H, J=9Hz).
Příklad 23
2,2,24ηο]21ο-6ί1^1- p-fenoxiacetamido^-'hydrox^-cef em-4-karboxylát).
213 31*3
Podle tohoto provedení se к míchanému roztoku
2,2,2-trichlorethyl-[a- (3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazablcyklo[ 3,2,0] ^рЬ2-en-O-yl )-a- (1-hydroxyethyliden) acetátu), v množství 2,33 gramu v tetrahydrofuranu v množství 30 miliHtrů, udržovaném pod atmosférou dusku pn fépféfé 20 °C přidá triethylamin v množství 0,74 mihhtru, přičemž potom následuje přídavek Menytfts forylchloridu v množství 1,09 mililitru. Po míchání se provádí po dobu 2 se reakční směs ochladí na topiku 0 °C dále se přidá morfolin v množství 0,92 mililitru a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C. Tato reakčm směs se ochladí na teplotu v rozmezí od — 30 do — 35 °C, přičemž se přidá pyridin v množství 0,42 mililitru, a potom následuje prídavek bromu v množství 0,25 mihhtru, přičemž tento přídavek ss provede · po kapkách během 5 minut:.
Takto vzniklá reakční směs se potom míchá při teplotě v rozmezí od —30 do —35 stupňů Celsia po dobu 20 minut a dále se přidá 5% . roztok kyseliny chférovodtaové v množsM 60 mililitrů. po míchány které se provádí po dobu 2 hodin při teplotě okolí, se směs extrahuje ethylesterem kyseliny octové a získaný extrakt se promyje vodou, usuší se síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku žluté pěny. Tato pěna se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu v množství 100 gramů, pomocí dichlormethanu a acetonu [v poměru 25 : 1] jako elučního činidla, za vzniku 1,8 gramu (což je výtěžek 74,7 %] acetamidot3-hydroxyt3tcefem-4-karboxylát tu), ve formě pěny. Při chromatografické analýze prováděné v tenké vrstvě je hodnota Rř 0,2 (kysličník křemičitý, toluen/etylester kyseliny octové 1: I).
NMR δ CDC13:
22 a 3,53 (ABq, 2H, J=18Hz), 4,5 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 5,03 d, 1H, J=4Hz], 5,53 (dd, 1H, J=4 a 9Hz), 6,7 — 7,37 (m, 5H] a 7,63 (d, 1H, J=9Hz).
Claims (3)
1. Způsob přípravy enamrnové sféučeniny obecného vzorce IX ve kterém znamená R2 ptnitrobenzylovou, benzhydrylovou, 2,i2,í!-trH?hklretl^5^^ou, methylovou, terc.butylovou benzyloeou, 4-mothoxybenzyloeru skupinu, alkanryloxymethylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 2-jodethylovou, fenacylovou, 4-halrgenfenacylovou, dimethylallyloeru skupinu, trialkylsilylrerιι skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu nebo sukcinimidrmethylrvru skupinu a R3 ^nzy^vo^ fenoxymethylrvou, aloovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenmethylovou skupinu, kyanomethylovou skupinu, benzyloxyskupinu, terc.butoxyskupinu, 4-nitrobenzyloxyskupinu, 4-methoxybenzyloxyskupinu, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethytreru skupinu nebo azylovou skupinu š 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R5 a r6 jsou stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny zahrnující azylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a aralkylreou skupinu obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, nebo tyto substituenty tvoří spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, heterocyklický kruh obsahující 4 až 8 atomů uhlíku a popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny tvořené kyslíkem a dusíkem, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí enolová skupina obecného vzorce XI kde R2 a R3 map výše uvedený význam se sloučeninou obsahující fosfor obecného vzorce VII
Ra
Rb--— P=O , /
X ve kterém
Ra a Rb jsou stejné nebo rozdílné a znamenají fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a nitroskupinu, nebo
Ra a Rb značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, chlor a brom,
X znamená chlor, brom, nitrilovou skupinu nebo azidoskupinu, s tou podmínkou, že Ra a Rb nemohou být současně halogen a v případě, že X znamená nitrilovou skupinu nebo azidovou skupinu, pak Ra a Rb mají stejný nebo rozdílný význam a jsou vybrány ze skupiny zahrnující fenoxyskupinu, cykloalkoxyskuplnu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za vzniku produktu obecného vzorce XII kde
R2 a R3 mají výše uvedený význam, s následující reakcí tohoto produktu s aminem obecného vzorce
HNR5RS , kde substituenty R5 a R6 mají výše uvedený význam, za vzniku enaminové sloučeniny obecného vzorce IX.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije reakční činidlo obecného vzorce VII, kde substituenty Ra a Rb znamenají fenoxyskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a nitroskupinu, dále Ra a Rb značí alkoxyskupinu s 1 až 4 atohy uhlíku a cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku а X znamená brom nebo chlor.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí enolová sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R2 je p-nitrobenzylová skupina, R3 je benzylová skupina nebo fenoxymethylová skupina, se sloučeninou obsahující fosfor obecného vzorce VII, ve kterém Ra a Rb představují fenoxyskupinu, přičemž potom následuje reakce vzniklého produktu obecného vzorce XII s aminem obecného vzorce
HNR5R6 , ve kterém substituenty R5 a R6 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří morfolinovou skupinu a
X znamená atom chloru.
sevcrografia, n. p., závod 7 Most cena 2,40 Kčs
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7915929 | 1979-05-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219919B2 true CS219919B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=10505015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS803210A CS219919B2 (en) | 1979-05-08 | 1980-05-07 | Method of preparation of the enamine compound |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4301280A (cs) |
| EP (1) | EP0019401B1 (cs) |
| JP (1) | JPS55151589A (cs) |
| KR (1) | KR840000484B1 (cs) |
| AR (1) | AR226430A1 (cs) |
| AT (1) | AT369746B (cs) |
| AU (1) | AU540210B2 (cs) |
| BE (1) | BE883101A (cs) |
| BG (1) | BG36633A3 (cs) |
| CA (1) | CA1148938A (cs) |
| CH (1) | CH647526A5 (cs) |
| CS (1) | CS219919B2 (cs) |
| DD (1) | DD150613A5 (cs) |
| DE (1) | DE3067099D1 (cs) |
| DK (1) | DK171892B1 (cs) |
| EG (1) | EG14897A (cs) |
| ES (1) | ES8104309A1 (cs) |
| FI (1) | FI75170C (cs) |
| FR (1) | FR2456112A1 (cs) |
| GR (1) | GR68417B (cs) |
| HU (1) | HU184753B (cs) |
| IE (1) | IE49786B1 (cs) |
| IL (1) | IL59991A (cs) |
| IT (1) | IT1188934B (cs) |
| LU (1) | LU82423A1 (cs) |
| NZ (1) | NZ193619A (cs) |
| PH (1) | PH15984A (cs) |
| PL (1) | PL121466B1 (cs) |
| PT (1) | PT71186B (cs) |
| RO (1) | RO81342B (cs) |
| SU (1) | SU1042619A3 (cs) |
| YU (1) | YU121180A (cs) |
| ZA (1) | ZA802718B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0133670A3 (de) * | 1983-08-09 | 1985-12-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| CN111647638A (zh) * | 2020-04-17 | 2020-09-11 | 江苏正泰药业有限公司 | 一种7-anca的制备工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS609516B2 (ja) * | 1975-03-07 | 1985-03-11 | 塩野義製薬株式会社 | セフエム骨格の環化製法 |
| JPS51105051A (cs) * | 1975-02-21 | 1976-09-17 | Shionogi Seiyaku Kk | |
| CA1136132A (en) * | 1975-02-17 | 1982-11-23 | Teruji Tsuji | Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor |
| JPS5214789A (en) * | 1975-07-22 | 1977-02-03 | Shionogi & Co Ltd | Process for preparing 3-substiuted cephem compounds by ring closure |
| JPS5858355B2 (ja) * | 1976-01-01 | 1983-12-24 | 塩野義製薬株式会社 | オキソチアゾリノアゼチジニルハロブテン酸類 |
| US4226986A (en) * | 1979-02-01 | 1980-10-07 | Eli Lilly And Company | Process for halogenation of β-lactam compounds |
-
1980
- 1980-04-09 CA CA000349470A patent/CA1148938A/en not_active Expired
- 1980-05-01 US US06/145,531 patent/US4301280A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-02 BE BE6/47157A patent/BE883101A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-02 GR GR61834A patent/GR68417B/el unknown
- 1980-05-02 DE DE8080301457T patent/DE3067099D1/de not_active Expired
- 1980-05-02 PH PH23978A patent/PH15984A/en unknown
- 1980-05-02 AU AU58042/80A patent/AU540210B2/en not_active Expired
- 1980-05-02 EP EP80301457A patent/EP0019401B1/en not_active Expired
- 1980-05-05 AT AT0238980A patent/AT369746B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-05 FR FR8009957A patent/FR2456112A1/fr active Granted
- 1980-05-05 RO RO101039A patent/RO81342B/ro unknown
- 1980-05-05 NZ NZ193619A patent/NZ193619A/xx unknown
- 1980-05-05 LU LU82423A patent/LU82423A1/fr unknown
- 1980-05-05 IL IL59991A patent/IL59991A/xx unknown
- 1980-05-05 PT PT71186A patent/PT71186B/pt unknown
- 1980-05-05 DK DK196580A patent/DK171892B1/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-06 HU HU801102A patent/HU184753B/hu unknown
- 1980-05-06 ZA ZA00802718A patent/ZA802718B/xx unknown
- 1980-05-06 CH CH3509/80A patent/CH647526A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-06 IE IE926/80A patent/IE49786B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-06 IT IT48597/80A patent/IT1188934B/it active
- 1980-05-06 JP JP5985980A patent/JPS55151589A/ja active Granted
- 1980-05-06 FI FI801452A patent/FI75170C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-07 CS CS803210A patent/CS219919B2/cs unknown
- 1980-05-07 SU SU802920001A patent/SU1042619A3/ru active
- 1980-05-07 YU YU01211/80A patent/YU121180A/xx unknown
- 1980-05-07 EG EG282/80A patent/EG14897A/xx active
- 1980-05-07 AR AR280923A patent/AR226430A1/es active
- 1980-05-07 BG BG8047661A patent/BG36633A3/xx not_active Expired
- 1980-05-07 ES ES491248A patent/ES8104309A1/es not_active Expired
- 1980-05-07 DD DD80220942A patent/DD150613A5/de unknown
- 1980-05-08 KR KR1019800001826A patent/KR840000484B1/ko active
- 1980-05-08 PL PL1980224114A patent/PL121466B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2760320C2 (cs) | ||
| HU182017B (en) | Process for preparing 6-substituted thia-aza-derivatives | |
| NZ192542A (en) | 2-alkylthio-penem compounds and pharmaceutical compositions | |
| JPS58189191A (ja) | 燐脂質誘導体、その製造法およびそれを含有する抗腫瘍剤 | |
| US4873355A (en) | Process for regioselectively preparing phosphorylated inositols and other cyclitols | |
| US20080312440A1 (en) | Synthesis of drug conjugates via reaction with epoxide-containing linkers | |
| CS219919B2 (en) | Method of preparation of the enamine compound | |
| US4323569A (en) | β-Lactam anti-bacterial, compositions containing them and a process for their preparation | |
| DE3122523C2 (cs) | ||
| GB2159818A (en) | Carbapenem intermediates | |
| JPH05262787A (ja) | ヌクレオシドアルキル−、アルアルキル−およびアリール−ホスホナイトおよびその製造方法 | |
| EP0061765A1 (en) | Beta-Lactams | |
| Venugopalan et al. | A short synthesis of the Δ-carbopenem ring system | |
| CN109824725B (zh) | 一种4-磷酸酯-2h-色烯衍生物的制备方法 | |
| US4924023A (en) | Phosphorylated inositols | |
| US4794183A (en) | Certain tetrahydro-furan or pyran phosphate-ethylene or propylene ammonium derivatives | |
| US4478749A (en) | 2-Oxo-1-(substituted phosphorous)azetidines | |
| KR900000675B1 (ko) | 4,4-디알킬-2-아제티디논의 제조 방법 | |
| JPH0115515B2 (cs) | ||
| US5026898A (en) | Process for regioselectively preparing phosphorylated inositols and other cyclitols | |
| EP0502488B1 (en) | Phosphorus-containing azetidin-2-one derivatives | |
| US7531657B2 (en) | Method for preparing sulphostin and analogue thereof or preparation intermediate thereof | |
| Sosnovsky et al. | In the Search for New Anticancer Drugs, VI+ Structural Modifications of Cyclophosphamide | |
| GB2050380A (en) | Phosphorus containing compounds used in the preparation of cephalosporins | |
| CHRISTOV et al. | Bifunctionalized Allenes. Part IV. 1, 2λ5-Oxaphosphole-3-Carboxylates and 3-Phosphoryl-2 (5H)-Furanones from 2-Phosphoryl-2, 3-Alkadienoates |