Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kwasów 8-fluorodwubenzo £b, f] tiepi- nokarboksylowych-3 o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Z oznacza atom siarki, grupe sulfinylowa lub grupa sulfonylowa i sposób wytwarzania nowego 5-tlenku kwasu 8-hydrokSydwubenzo [b, f] tiepino- karboksylowego-3 o wzorze 1, jak równiez farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku dzialaja antagonistycznie na prostaglandyne i sa uzytczne w róznych stanach chorobowych, takich jak astma alergiczna, kiedy to wystepuje nadmierne dzialanie skurczajace prostaglandyn i produktów posrednich w biosyntezie prostaglan- dyny.Nowe pochodne dwubenzo [b,f] tiepiny o wzorach 1 i la przeciwdzialaja skurczajacemu dzialaniu prostaglandyn, takich jak PFU^ PGG2, PGH2 oraz TXA2, totez stwarzaja nowe mozliwosci w leczeniu wielu stanów chorobowych. Wiadomo bowiem, ze np. pewne prostaglandyny, takie jak PGF2a, PGG2 i PGH2 sa silnymi srodkami powodujacymi kurcze¬ nie sie miesnia oskrzelowego i faktycznie stwier¬ dzono, ze astmatycy sa szczególnie wrazliwi na dzialanie PCFjk* powodujace skurczliwosc oskrze¬ lowa.Niezaleznie od wplywu,- jaki powodujace kurcz- liwosc dzialanie prostaglandyn ma w przewleklym zastoinowym schorzeniu pluc (albo astmie), prosta¬ glandyny odgrywaja, jak wiadomo, role w innych 10 ii 2 schorzeniach alergicznych, jak równiez przy zapa¬ leniach, biegunce, nadcisnieniu, anginie, skupianiu sie plytek krwi, skurczu mózgowym, przedwczes¬ nych poronieniach i bolesnym miesiaczkowaniu.Zwiazki wytwarzane sposobem wsflfcug wynalaz¬ ku sa nie tylko antagonistami prostaglandyn, ale równiez przeciwdzialaja powolnie reagujacej sub¬ stancji wywolujac anafilaksje {£ftS-A). substancja ta powodujaca skurczliwosc Jest uwalniana w tkan¬ ce plucnej przy astmie alergicznej i przeciwdzia¬ lanie tej substancji lagodzi chorobe.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzoTze 1, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, wytwarza Sie przez hydroli^ zwiazków o wzorze lftc, w któ¬ rym Z ma wyzej podane zhafczenie, zas zwiazek o wzorze la wytwarza sie przez hydrolize zwiazku o wzorze lOb. W obu tych przypadkach hydrolize prowadzi sie w srodowisku wodnym za pomoce kwasu, korzystnie kwasu mineralnego, albo za fó- moca zasady, korzystnie alkalii, Stosujac zwiazek o wtórze lOc lub lOb i kwas lub zasade w stosun¬ ku równomolówym. Otrzymany kwas o wzorze 1 lub la ewentualnie przeprowadza sie w znany spo¬ sób w farmakologicznie d<*puszc£alna «6l, korzyst¬ nie w sól sodowa.Zwiazki o wzorze 1, w którym 8 ozitócza atom siarki mozna droga kontrolowanego utleftiaftia prze¬ prowadzac w zwiazki o wzorze 1, w któfym Z oznacza grupe sulfinylowa lub sulfonylowa. Utle¬ nianie prowadzi sie np. za pomoca nadtlenku wO- 121 3953 121 395 4 doru w obecnosci kwasowego rozpuszczalnika, albo za pomoca organicznych nadtlenków, takich jak kwasy nadtlenowe, np. kwas m-chloronadbenzoeso- wy. Reakcje prowadzi sie stopniowo i regulujac stosunek molowy srodka utleniajacego do ilosci i substancji poddawanej redukcji, a mianowicie, jezeli stosunek ten wynosi 1:1, wówczas otrzy¬ muje sie glównie zwiazek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe sulfinylowa, a gdy na 1 mol zwiazku wyjsciowego stosuje sie 2—3 mole srodka utlenia- i§ jacego, wówczas wytwarza sie glównie zwiazek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe sulfonylo- wa.Zwiazki o wzorach lOb i lOc, stosowane zgodnie z wynalazkiem jako produkty wyjsciowe, sa zwiaz- 1§ kami nowymi.Przyklad procesu wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze lOc "przedstawia schemat 1, przy czym ostatni etap tego procesu, to jest hydroliza zwiazku o wzo¬ rze 10 prowadzi zgodnie z wynalazkiem do wytwo- t rzenia zwiazku o wzorze 1, w którym Z Oznacza atom siarki. W schemacie tym skrót THF oznacza czterowodorofuran, EtOH oznacza etanol, DMF oznacza dwumetyloformamid i PTSA oznacza kwas p-toluenasulfonowy. Przy wytwarzaniu % zwiazków o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe sulfinylowa lub sulfonylowa proces mozna prowadzic analogicznie az do wytworzenia zwiazku o wzorze 10, który nastepnie poddaje sie wpisane¬ mu wyzej utlenianiu, wytwarzajac zwiazek o wzo- 3( rze lOc, w którym Z oznacza grupe sulfinylowa lub sulfonylowa. Przez hydrolize tego zwiazku zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie zwiazek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe sulfinylowa lub sulfo¬ nylowa. M Przy wytwarzaniu zwiazku o wzorze la mozna proces wytwarzania zwiazku wyjsciowego o wzo¬ rze lOb prowadzic poczatkowo tak, jak podano na schemacie 1, az do wytworzenia zwiazku o wzo¬ rze 9, po czym postepuje sie w sposób przedsta¬ wiony na schemacie 2, a mianowicie przeprowadza zwiazek o wzorze 9 w zwiazek o wzorze lOa i nas¬ tepnie w zwiazek o wzorze lOb, z którego przez hydrolize wytwarza sie zgodnie z wynalazkiem zwiazek o wzorze la. 45 Jak wspomniano wyzej, zwiazki o wzorach 1 i la ewentualnie przeprowadza sie w farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole. Okreslenie „sole farma¬ kologicznie dopuszczalne" obejmuje sole wytwo¬ rzone z farmakologicznie dopuszczalnymi, nietok- M sycznymi zasadami, np. sole amonowe, sole z me¬ talami alkalicznymi, takimi jak sód i potas, sole z metalami ziem alkalicznych, takimi jak magnez i wapn, sole z zasadami organicznymi, takimi jak jedno-, dwu- i trójalkiloaminy lub nizsze alkanolo- u aminy, takie jak trójmetyloamina, dwumetylo- amina i trójetynoloamina oraz aminy heterocyk¬ liczne, takie jak piperydyna, pirolidyna, piperazyna i morfolina. Szczególnie korzystne wlasciwosci maja solesodowe. M Zwiazki o wzorze 1 i la sa uzyteczne jako srodki lecznicze lub zapobiegawcze w przypadku schorzen powodowanych u ssaków przez nadmierne, wywo¬ lujace skurczliwosc dzialanie prostaglandyn, takich jak PGH2 lub produktów posrednich w biosyntezie m prostaglandyn. Sa to schorzenia takie jak np.~ astma, stany zapalne, takie jak zapalenie stawów i astma, jak równiez uczulenie, biegunka, nadcis¬ nienie, angina, skupianie sie plytek krwi, skurcz mózgowy, przedwczesne poronienie i bolesne mie¬ siaczkowanie. W szczególnosci zwiazki te sa sku¬ teczne w przypadku astmy, w której posrednikiem jest reagina (astma zewnetrzna).Wielkosc dawki tych zwiazków w celach zapo¬ biegawczych lub lecznicych zalezy oczywiscie od rodzaju i nasilenia schorzenia, rodzaju stosowanego zwiazku i sposobu podawania. Ogólnie biorac dzienna dawka wynosi 0,2—100 mg zwiazku o wzo¬ rze 1 lub la na 1 kg masy ciala ssaka. Przy poda¬ waniu dozylnym dawka ta wynosi 0,2—10 mg na 1 kg, a przy podawaniu doustnym okolo 1—50 mg, korzystnie 10—40 mg/kg.Srodki lecznicze zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, nadajace sie do po¬ dawania doustnego lub przez inhalacje w przy¬ padku astmy, maja postac preparatów jednostko¬ wych, takich jak kapsulki, preparaty w oplatkach lub tabletki, z których kazda zawiera okreslona z góry ilosc czynnej substancji. Srodki te moga tez miec postac proszku, granulatu, roztworu lub za¬ wiesiny w cieczy wodnej lub bezwodnej, emulsji typu olej w wodzie lub wody w oleju.Przyklad I. Kwas 8-fluorodwubenzo [b, f] tiepmokarboksylowy-3. 300 mg 3-cyjano-8-fluoro- dwubenzo [b, f] biepiny miesza sie z 8 ml 20% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i 8 ml absolutnego etanolu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i w atmosferze azotu w ciagu 2 godzin. Nastepnie odparowuje sie etanol, zakwasza pozostala zawiesine 2010/© kwasem solnym, odsacza osad, rozpuszcza go w 20 ml goracego me¬ tanolu i dodaje kilka kropel stezonego kwasu sol¬ nego, po czym odparowuje sie metanol, rozciencza eterem i ponownie odparowuje. Pozostalosc roz¬ ciencza sie woda, miesza w ciagu 30 minut, odsacza osad, przemywa go woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 100°C, otrzymujac kwas 8-fluorodwubenzo [b, f] tiepinokarboksylowy-3 o temperaturze topnienia 270—272°C.Stosowana w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy nowa 3-cyjano-8-fluorodwubenzo [b, f] tie- pine wytwarza sie na drodze nizej podanych re¬ akcji, prowadzonych zgodnie ze schematem 1.(A). Kwas 2-(3'-bromofenylotio) - 5 - nitrobenzo- esowy. 188 g wodorotlenku potasowego w pos¬ taci pastylek rozpuszcza sie w 2 litrach wody, dodaje 205 g 3-bromotiofenolu i miesza w ciagu 10 minut, po czym dodaje sie 6,5 g sproszko¬ wanej metalicznie miedzi i nastepnie 205 g kwasu 2-chloro-5-nitrobenzoesowego. Mieszanine utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minut, przesacza na goraco, rozciencza przesacz woda i ogrzewa, aby ponownie rozpuscic substancje stale. Nastepnie zakwasza sie stezonym kwasem solnym, odsacza osad, przemywa go woda i suszy, po czym miesza z 3 litrami eteru w ciagu 5 godzin, odsacza i suszy, otrzymujac kwas podanr w tytule. Produkt topnieje w temperaturze 202— —206°C.5 (B). Alkohol 2-(3,-bromofenylotio)-5-nitrobenzylo- wy. 285,3 g kwasu 2-(3'-bromofenylotio)5-nitroben- zoesowego otrzymanego w sposób podany wyzej w ustepie (A) rozpuszcza sie w 1 litrze czterowodoro- furanu, miesza w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej i dodaje powoli 1250 ml Im roztworu borowodoru BH3 w czterowodorofuranie. Miesza sie dalej w ciagu 2 godzin, po czym chlodzac od zewnatrz dodaje sie powoli 300 ml wody, wytrzasa mieszanine z octanem etylowym, oddziela warstwe organiczna, plucze ja woda, suszy, miesza z weg¬ lem aktywowanym i usuwa rozpuszczalnik otrzy¬ mujac staly produkt o temperaturze topnienia 98—100°.(C). Bromek 2-(3'-bromofenylotio)-5-nitrobenzylu.Do 225 g alkoholu otrzymanego w sposób opisany w ustepie (B) wkrapla sie 27 ml trójbromku fos¬ foru, miesza w ciagu 10 minut i pozostawia na okres 30 minut, po czym rozciencza sie woda i mie¬ sza w ciagu 30 minut, a nastepnie rozciencza octa¬ nem etylowym, w celu rozpuszczenia wszystkich substancji stalych w fazie organicznej. Faze orga¬ niczna oddziela\ sie, a faze wodna ekstrahuje sie dwukrotnie alkoholem etylowym i wyciagi laczy z faza organiczna, plucze otrzymany roztwór w -octanie etylowym woda, suszy nad siarczanem so¬ dowym, przesacza i odparowuje przesacz do sucha, otrzymujac produkt podany w tytule. Produkt ten topnieje w temperaturze 80—82°C.(D) Cyjanek 2-(3'-bromofenylotio)-5-nitrabenzylu. 500 g praparatu zywiczego Amberlite IRA-400 od¬ miana chlorkowa produkcji firmy Rohm and Haas Co. plucze sie starannie woda, miesza prze¬ myta zywice w ciagu 10 minut z 60 g cyjanku so¬ dowego w 300 ml wody. rozciencza 200 ml wody i miesza w ciagu 10 minut. Nastepnie pozostawia sie zywice do odstania i dekantuje ciecz znad osadu. Czynnosc te powtarza sie trzykrotnie, po czym plucze zywice woda az do uzyskania odczynu obojetnego i suszy w powietrzu. 85 g bromku otrzymanego w sposób opisany w ustepie (C) miesza sie z 2 litrami absolutnego eta¬ nolu i do otrzymanej zawiesiny dodaje 100 g zy¬ wicy przygotowanej w opisany wyzej sposób, po czym miesza i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie do¬ daje sie 100 g zywicy i miesza dalej w ciagu 1 go¬ dziny, po czym odsacza na goraco i przemywa osad zywicy czterowodorofuranem. Przesacz odparowuje sie do sucha, otrzymujac 70 g produktu, który sta¬ nowi mieszanine 2 :1 zwiazku podanego w tytule z nitrylem dwualkilowym. Produkt ten bez oczysz¬ czania stosuje sie w nastepnej fazie procesu.(E). Kwas 2-(3'-bromofenylotio)-5-nitrofenylooc- towego. 70 g produktu otrzymanego w sposób opi¬ sany w ustepie (D) miesza sie z 700 ml kwasu oc¬ towego, dodaje do otrzymanej zawiesiny 600 ml stezonego kwasu solnego i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, po czym chlodzi ciecz znad osadu i odpa¬ rowuje ja do sucha, otrzymujac pierwsza partie produktu. Pozostalosc po dekantacji miesza sie z 700 ml kwasu octowego, dodaje 600 ml stezonego kwasu solnego i utrzymuje w stanie wrzenia pod -chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, dekantuje 395 $ ciecz znad osadu i odparowuje ja do sucha, otrzy¬ mujac druga partie produktu. Obie partie produktu miesza sie z 1 litrem octanu etylowego, przesacza w celu oddzielenia substancji nie rozpuszczonych, i ekstrahuje 2 porcjami po 200 ml 5% wodnego roz- t.vjru wodorotlenku sodowego, laczy warstwy wodne, zakwasza 20% kwasem solnym i ekstra¬ huje 2 porcjami po 500 ml octanu etylowego. War¬ stwe w octanie etylowym plucze sie woda, suszy u nad siarczanem sodowym, przesacza i odparowuje do sucha, otrzymujac produkt podany w tytule.Produkt ten topnieje w temperaturze 123—125°C.(F) 3-bromo-8-nitro-10,ll - dwuwodoro - 11 - keto- dwubenzo [b, f] tiepina. u Do 45 g kwasu otrzymanego w sposób opisany w ustepie (E) dodaje sie 40 ml chlorku tionylu, miesza i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut, odparowuje nadmiar chlorku tienylu i pozostalosc rozpuszcza w benze- 20 nie, odparowuje do sucha i ponownie rozpuszcza w benzenie i odparowuje. Do pozostalosci dodaje sie 1300 ml 1,2-dwuchloroetanu, miesza i porcjami dodaje 17,5 g chlorku glinowego. Miesza sie dalej w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, wle- 25 wa mieszanine do 1 litra wody, ekstrahuje 2 por¬ cjami po 700 ml 1,2-dwuchloroetanu, plucze faze organiczna woda, suszy nad siarczanem sodowym, przesacza i odparowuje do sucha, otrzymujac pro¬ dukt podany w tytule. Produkt ten topnieje w 30 temperaturze 242—245°C.(G). 3-bromo-8-nitro-ll-hydroksy - 10,11 - dwuwo- dorodwubenzo [b, f] tiepina. 39 g ketonu otrzymanego w sposób opisany w ustepie (F) miesza sie z 600 ml czterowodorofuranu, m dodaje 4 g wodorku borosodowego i miesza w po¬ kojowej temperautrze w ciagu 12 godzin. Naste¬ pnie rozciencza sie mieszanine woda, ekstrahuje 2 porcjami po 500 ml eteru, laczy roztwory orga¬ niczne, suszy nad siarczanem sodowym, przesacza ^ i odparowuje do sucha, otrzymujac 38,6 g surowego produktu podanego w tytule. Produkt ten stosuje sie bezposrednio do nastepnego etapu.(H). 3-bromo-8-nitrodwubenzo [b, f] tiepina. 72 g produktu otrzymanego w sposób opisany tt w ustepie (G) miesza sie z 3 litrami toluenu w ciagu 3 godzin utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, stosujac lapacz Dean-Starka. Nastepnie dodaje sie 7,5 g kwasu p-toluenosulfonowego i utrzymuje w stanie wrze- M nia w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi, plucze 2 porcjami po 200 ml 10% roztworu weglanu sodo¬ wego, a nastepnie woda az do uzyskania odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym, prze¬ sacza i odparowuje do sucha, otrzymujac produkt podany w tytule. Produkt ten topnieje w tempe¬ raturze 190—192°C.(I). 3-cyjano-8-ntirodwubenzo [b, f] tiepina. 21 g produktu otrzymanego w sposób opisany w ustepie (H) rozpuszcza sie w 250 ml dwumetylo- formamidu, dodaje 17 g cyjanku miedziawego, utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 12 godzin, chlodzi i zakwa¬ sza 6n kwasem solnym, po czym miesza w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej, rozciencza 55 woda i odsacza osad. Osad ten rozpuszcza sie wi 111 395 * octanie etylowym, plucze roztwór woda, suszy nad siarczanem sodowym, przesacza i odparowuje do sucha, otrzytnujac produkt podany w tytule. Pro¬ dukt ten topnieje w temperaturze 234—236°C. (j.). 3-cyjano-£-aminodwubenzó [b, f] tiepina. 5,6 g produktu otrzymanego w sposób opisany w ustepie (I) rozpuszcza sie w 600 ml czterowodo- rofuranu, dodaje 27 g chlorku cynawegó W 40 ml wody i 10Ó ml stezonego kwasu solnego, miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin, po czym wytrzasa mieszanine z 300 ml 20% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Oddziela sie warstwe organiczna i zasadowa warstwe wodna wy¬ trzasa z czterowodorofuranem, oddziela roztwór w czterowodorofuranie i laczy organiczne wyciagi i od¬ parowuje do sucha. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac 20% roztworem octanu etylowego w benzenie. Otrzymuje sie po¬ dany .w tytule produkt o temperaturze topnienia 181—183ÓC.(K). 3-cyjano-8-fluorodwubenzo [b, f] tiepina. 6 g 3-cyjano-8-aminodwubenzo [b, f] tiepiny miesza sie z 15 ml 50% kwasu fluoroborowego HEF4 i 15 ml wody, chlodzi mieszanine do tempe¬ ratury 3—5°C i powoli dodaje 18 ml 10% azotynu sodowego. Miesza sie na zimno w ciagu 4 godzin, dodaje nieco mocznika w celu usuniecia nadmiaru arotynu, odsacza osad i przemywa go 5% roztwo¬ rem kwasu fluoroborowego, a nastepnie zimna woda i sterem. Po wysuszeniu w powietrzu miesza sie otrzymany fluoroboran dwuatoniowy w 300 ml ksylenu i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym przesacza i odparowuje przesacz do sUcha. Pozos¬ talosc rozciera sie z eterem, otrzymujac podany w tytule produkt, topniejacy w temperaturze 146— —148°a Przyklad II. 5-tlenek kwasU 8-fluorodwu- benzo [b, i] tiopinokarboksylowego-3. 1,5 g 5-tlenku 3-cyjano-8-fluorodwUbenzo [b, f] tiepiny miesza sie z 50 ml kwasU octowego, dodaje 50 ml 50% kwasu siarkowego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin, przesacza i przesacz rozciencza woda. Wydzielone substancje stale odsacza sie, rozpuszcza W goracym kwasie octowym, traktuje roztwór weglem aktywo¬ wanym, przesacza i pozostawia do krystalizacji, otrzymujac podany w tytule produkt o temperaturze topnienia 267—269°C.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w nastepujacy sposób. 1,7 g 3-cyjano-8-flubrodwubenzo tb, f] tiepiny rozpuszcza sie w 90 ml chlorku metylenu, dodaje 1,36 g 85% kwasu m-chioronadbenzoesowego, miesza w poko¬ jowej temperaturze w ciagu 90 minut, po czym w ciagu 15 minut dodaje sie 4 g wodorotlenku wap- * nia, przesacza i odparowuje przesacz do sucha.Pozostalosc rozciera sie z 30 ml eteru w ciagu 2 godzin* po czym odsacza osad, otrzymujac 5-tle¬ nek 3-cyjano-8-fluorodwubenzo tb, f] tiepiny o temperaturze topnienia 240—243°C. 6 Przyklad III. 5-tfenSK kwasd Miydróitey- dwubenzó fb, f] tiepino karbókaytowego-3. 100 mg 5-tlenku 3-cyjand-8-hydrcrksydwubenzo [b, fj tiepiny miesza sie z 5 ml etanolu i 5 ml 20% i roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i mie^ szanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ei^gu 1 godziny.Nastepnie odparowuje sie alkohol, rozciencza pó*~ zostalosc woda, ekstrahuje eterem i faza wodna it zakwasza sie 6srt kwasem solnym. Wydzielony osad odsacza sie, rozpuszcza W etanolu i odparowuje do sucha, otrzymujac 5-tlenek kwasu 8-hydroksydwu- benzo [b, f] tiepinokarboksylowego-3. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze U 2$a—291°C.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie nastepujaco.(A) 3-cyjano-8-hydroksydWubenzo [b, f] tiepina. 50 mg 3-cyjano-8-aminodwubenzo [b, f] tiepiny * miesza sie z 2 ml 10% kwasu siarkowego, chlodzi zawiesine do temperatury 5°C, po czym wkrapla sie 0,2 ml 10% wodnego roztworu azotynu sodo¬ wego, miesza w temperaturze 3°C w ciagu 2 go¬ dzin i pozostawia na okres 1 godziny, zezwalajac na ogrzanie roztworu do temperatury 15°C. Otrzy¬ many roztwór wkrapla sie do 50 ml wrzacego 10% kwasu siarkowego, utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 15 minut, po czym rozciencza zimna woda i odsacza. Osad przemywa sie woda i suszy, otrzy¬ mujac 3-cyjano-8-hydroksydWubenzo [b, f] tiepine o temperaturze topnienia 224—227°C.B) 5-tlenek 3-cyjano-8-hydrokSydwubenzo [b, f] tiepiny. 50,2 mg 3-cyjano-8-hydroksydWubenzo [b, f] tie¬ piny miesza sie z 9 ml chlorku metynolu, dodaje 40,6 mg kwasu m-chloronadbenzoesowego i pozos¬ tawia W pokojowej temperaturze na okres 30 mi¬ nut, po czym odsacza sie osad, otrzymujac podany w tytule produkt, topniejacy w temperaturze 241— —243°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów 8-fluoro- dwubenzo [b, f] tiepinokarboksylowych-3 w ogól¬ nym wzorze 1, w którym Z oznacza atom siarki, grupe sulfinylowa lub grupe sUlfonylowa, jak rów¬ niez farmakologicznie dopuszczalnych soli tych kwasów, znamienny tym, ze riOWy zwiazek o ogól¬ nym wzorze lOc, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie za pomoca kwasu lub zasady, po czym otrzymany kwas o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie W jego farmakolo- giczni£ dopuszczalna sól, zwlaszcza w sól sodowa. 2. Sposób wytwarzania nowego 5-tlenku kwasu 8-hydroksydwubenzo [b, f] tiepinokarboksylowego-3 o wzorze la, albo farmokologicznie dopuszczalnych soli tego Zwiazku, znamienny tym, ze nowy zwia¬ zek o wzorze lOb poddaje sie hydrolizie za por moca kwasu lub zasady* po czym otrzymany zwia¬ zek o wzorze la ewentualnie* przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól, zwlaszcza W sól sodowa.121395 vnóri HO^s/—* ^ ^ 3 & Wiór 1a NCbw^COOH '2v^ + HS Br ¦Si, N02x £00H K0H- XCSJX Br Wztfr2 NO; /Yz PBr, C^ £fc_ NP^PJl Wzór 4 BH3 (redukcja) THF J Br CN l EtOH Schemat 1 cd.121 395 Schemat 1 cd. (hydroliza) ^YyCHjCN NciOH ^sJX^ N05 ^s OH Br i. SOCl2 2.AIC13 o^ I I ^ (minorzanfe cmorku kwasu) (cL/klizacja) 9 Wzór 5 ^. fe^ S^^ Br Wzór 6 Schemat 1 cd, H2S04 HO NaNOa Wzór 9 CN Wzór Wa MCPBA Schemat Z121 395 Schemat 1 cdi.I PTSA (dehydratacjaj f Y-y^i CuCN N°a --K.+ BF^N2 NaN02 ^ H&4 -Hf* CN (redukcja) SnCt2 * THF (temperatura nrzenca) Wzór 9 (hijdrolcza) NaOH F ^-W^ EtOH ^ CN Mztir 10 Schemat 1 HVrTV} s- i CN PL PL PL PL PL PL PL