PL66735B1 - - Google Patents

Description

27.1.1967 dla zastrz. 1 15.XII.1967 dla zastrz. 2 Francja Opublikowano: 31.111.1973 66735 KI. 12o,H MKP C07c 63/54 r' \\k' uKffif • ..: Wlasciciel patentu: Rhóne — Poulenc S.A., Paryz (Francja) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3-benzoilofenylooctowego Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania .nowych pochodnych kwasu 3^benzoilofenylooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 ato¬ my wegla, Ri oznacza atom wodoru albo rodnik alkilotio zawierajacy l^^l aitomy wegla i R' ozna¬ cza atom wodoru albo grupe metoksy lub grupe wodorotlenowa, jak (równiez ich isoli.Wedlug wynalazku nowe pochodne kwasu 3-ben- zoiilofenylooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla wytwarza sie wychodzac z pochodnych kwasu 3nbenzoilofenylooctowego o wzorze ogólnym 2, w którym R' oznacza rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, Ri i R\ maja wyzej podane znaczenie a R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, stosujac zwykle [metody hydrolizy i dekair- bdkisylacji estrów kwasu cyjanooicbowego oraz ewentualna hydrolize igrupy metoksylowerj.Reakcje te przeprowadza sie korzystnie przez ogrzewanie zwiazku o ogólnym wzorze 2 w wodzie albo w rozpuszczalniku organicznym, takim jak eitanol w obecnosci zasady, takiej jak weglan po¬ tasowy albo weglan sodowy albo kwasu takiego, jak kwas siarkowy. Korzystnie jest pracowac w atmosferze obojetnej, takiej jak atmosfera azotu.Pochodne kwasu 3-benzoilofenyJloocltowego o wzo¬ rze ogólnym 2 mozna otrzymac przez alkilowanie pochodnej kwasu 3-benzoilofenylotctowego o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Ri, R\ i R2 maja wyzej 20 25 podane znaczenie, za pomoca zdolnego do reakcji estru o wzorze ogólnym R'—X, w którym R' ozna¬ cza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 aitomy wegla, a X oznacza reszte reaktywnego estru taka jak atom chlorowca, w obecnosci alkalicznego srodka kondensujacego, takiego jak etanolan sodowy albo potasowy.Korzystnie jest wytworzyc najpierw pochodna alkaliczna zwiazku o wzorze ogólnym 3, po czym poddac reakcji reaktywny ester o wzorze ogólnym R'—X w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak etanol, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.'Zwiazki o wzorze ogólnym 3 mozna otrzymac wychodzac z pochodnych 34)enizoilofenyloaceltoni- trylu o wzorze ogólnym 4, w którym Ri i R'i maja wyzej podane znaczenie, stosujac zwykle me¬ tody karbalkoksylowania nitrylów zawierajacych atom wodoru zdolny do reakcji.Reakcje te przeprowadza sie korzystnie stosujac weglan alkilu o wzorze ogólnym R2—O—OO—O—R2, w którym R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, w obecnosci allkalicznego srodka kon¬ densujacego, takiego jak etanolan albo amijdek sodowy.Pochodne 3Hbenzoilofenyloacetonitrylu o wzorze ogólnym 4 mozna otrzymac wychodzac z 3-Chlorow- cometylobenzofenonów o wzorze ogólnym 5, w któ¬ rym Ri ma wyzej podlane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu, stosujac 66 73566 735 zwykle metody przeprowadzenia podiodnej chlo¬ rowcowej w odpowiadajacy nitryl.Reakcje te przeprowadza sie korzystnie stosujac cyjanek metalu alkalicznego w srodowisku wodno- -jorganicznym i w temperaturze wrzenia mieszani¬ ny pod chlodnica zwrotna. 3^cMorowcemetylobenzoi£enony o wzorze ogólnym 5 mozna otrzymac wychodzac z 3minetylobenzofe- nonów o wzorze ogólnym 6, w którym Ri oznacza atom chlorowca albo rodnik alkilottio o 1—4 ato¬ mach wegla, R'i oznacza atom wodoru albo grupe wodorotlenowa lub metoksylowa, stosujac zwykle metody chlorowcowania lancuchów bocznych po¬ chodnych airomatycznych. Szczególnie korzystnie jest stosowac brom przy uzyciu rozpuszczalnika organicznego, takiego jak bromek etylenu w tem¬ peraturze wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrot¬ na i w dbecnosci swiatla nadfioletowego.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru, Ri oznacza atom wodoru afllbo rodnik alkllotio o 1—4 aitiomach wegla, a R'i ozna¬ cza atom wodoru albo grupe wodorotlenowa lub metoksylowa, otrzymuje sie wychodzac z pochod¬ nych 3Jbenzonofenyloacetonitry0iu o wzorze ogólnym 4, stosujac zwykle metody przeprowadizenia nitrylu w odpowiadajacy kwas i ewentualnie przeprowa¬ dzenia rodnika metoksyilowego w grupe wodoro¬ tlenowa. Korzystnie jest -oginzewac zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 4 w wodzie albo w rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol, w obecnosci zasa¬ dy, takiej jak weglllan sodowy aillbo potasowy, albo w obecnosci kwasu, takiego jak kwas siarkowy.Korzystnie jest pracowac w atmosferze obojetnej takiej jak atmosfera azotu.Wynalazek dotyczy równiez odmiany sposobu otrzymywania zwiazków o wzorze ogólnym II w po¬ staci ich izomerów optycznych. Wedlug tej odmiany izomery D i L zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik aflkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, a Ri oznacza altom wodoru, jak rów¬ niez odpowiadajace im raicematy, otrzymuje sie przez utlenienie zwiazków o wzorze ogólnym 7, w którym R' oznacza [rodnik allkilowy i !1—4 ato¬ mach wegla, ewentualnie optycznie czynny, stosujac zwykle metody utleniania grupy metylenowej na grupe kainbonylowa.To utlenianie przeprowadza sie korzystnie za pomoca nadmanganianu potasowego w srodowisku alkalicznym w temperaturze 20oC.Zwiazki o wzorze ogólnym 7 mozna otrzymac przez odsiarczenie zwiazku o wzorze ogólnym 8, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, ewentu¬ alnie optycznie czynnego, stosujac zwykle metody.To odsiarczanie przeprowadza Sie korzystnie przez ogrzewanie w obecnosci niklu Raney'a w roz¬ puszczalniku organicznym takim (jak etanol.Zwiazki o wzorze ogólnym 8 optycznie czynne otrzymuje sie przez rozdzielanie zwiazku race- milcznego o wzorze ogólnym 8 na drodze wytwarza¬ nia isoli optycznie czynnej i 'kolejnych krystalizacji.To rozdzielanie zwiazku przeprowadza sie na ogól za pomoca D-a-fenyiloetyloaminy albo L- -a^fenyloetyloaminy zaleznie od izomeru, jaki chce sie otrzymac.Zwiazki o wzorze ogólnym 8 mozna otrzymac przez cyklizacje siarczku fenylowego o wzorze ogólnym 9, w którym R' ma wyzej podane znacze¬ nie za pomoca kwasu poiifostforowego przez ogrze- 5 wanie w temperaturze 80—iH20°C.Zwiazki o wzorze ogólnym 9 mozna otrzymac przez dzialanie kwasem 2-jodobenzoesowyim na kwas o wzorze ogólnym 10 w obecnosci alkaliczne¬ go srodka kondensujacego i w obecnosci sproszko- io wanej miedzi jako katalizatora.Zwiazki o wzorze ogólnym 10 mozna otrzymac dzialaniem etyloksiantogenianu potasowego na sól dwuazoniowa aminy o wzorze ogólnym Ul.' Aminy o wzorze ogólnym 11 mozna otrzymac 15 wedlug metody opisanej przez F. NerdeTa i L.Fischera Ber. 87, 217 (1954).Nowe pochodne kwasu 34enzoilotfenylooctowego 0 wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzic w sole metali albo w sole addycyjne z zasada zawierajaca 20 azot stosujac metody znane. Sole te mozna wiec wytworzyc dzialaniem zasady metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych, amoniaku albo za¬ sady aminowej na zwiazki o wzorze ogólnym 1 w rozpuszczalniku takim jak alkohol, eter, keton, 25 woda. Wyltworzona sól wyltraca sie, ewentualnie po zatezeniu roztworu, po czym oddziela sie ja przez odsaczenie lub dekantacje.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole posiadaja interesujajce wlasciwosci farmakodyna- 30 miczne, szczególnie wykazuja aktywnosc jako srod¬ ki przeciwzapalne.Doustnie wykazuja aktywnosc przeciwzapalna w dawkach 2,5—'50 mg/kg u swinki morskiej i w dawkach 0,'5—15 mg/kg u szczura. 35 (Dozylnie wykazuja aktywnosc przeciwdzialajaca zwolnieniu pracy serca (anltibradyeardia) u swinki morskiej w dawkach 0,0(19—11 mg/kg.Do uzytku leczniczego mozna stosowac nowe zwiazki o wzorze ogólnym i w postaci kwasu, 40 bajdz w postaci farmakologicznie dopuszczalnej soli, to znaczy soli nietoksycznej w zastosowanych dawkach.Jako przyklady farmakologicznie dopuszczalnych soli mozna wymienic sole metali alkalicznych, ta- 45 kie jak sól sodowa, potasowa, litowa albo sole metali ziem alkalicznych lub sól amonowa.Przytoczone przyklady nie ograniczajac zakresu wynalazku ilustruja praktyczne jego zastosowanie.Przyklad I. Mieszanine 30 g i(3^benzoilofe- 50 nylo)-acetonitrylu, 60 mg stezonego kwasu Siarko¬ wego i 60 ml wody ogrzewa sie (pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 30 minut.Nastepnie dodaje sie 100 ml wody i wykrystalizo¬ wany produkt Oddziela 'sie przez odsaczenie. Prze- 55 mywa isie go 100 iml wody. Otrzymuje sie 2/4 g produktu, który rozpuszcza sie w 1150 ml eteru etylowego. Roztwór eterowy ekstrahuje sie 200 ml 1 n roztworu weglanu sodowego. Do roztworu tego dodaje sie 1 g wegla aktywowanego, po czym 60 zakwasza 2i5 ml stezonego 'kwasu chlorowodorowe¬ go. Wydziela sie olej. Eksltrahuje sie go 4)50 ml chlorku metylenu. Wyciag przemywa sie 100 ml wody, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem 65 (20 tor). Otrzymuje sie 18 g krystalicznej bialej66 735 pozostalosci topniejacej w temperaturze 114—HS^C.Po przekrystalizowaniu jej w mieszaninie 1)20 ml benzenu i 1130 ima eteru "naftowego otrzymuje sie 17,3 g kwasu 3nbenzoi!lofenyaoootowego o tempe¬ raturze topnienia .U14—Hili5°C!. <3^benjzonofenylló)^acetonitryl stosowany jako zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepujacym spo¬ sobem: 160 g 3nbixmometylobenzofenonu rozpusz¬ cza sie w 300 iml dioksanu ipo czym dodaje roztwór 1215 g cyjanku sodowego w 300 ml wody i ogrzewa w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie dodaje sie 10 g wegla aktywowanego po czym ekstrahuje 800 md chlorku metylenu. Roztwór w chlorku metylenu suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, zateza do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (20 Hor) i otrzymuje sie 1(19 g brunatnego oleju. Olej ten rozpuszcza sie w 300 ml chlorku metylenu i chromatografuje na 450 g tlen- ku glinowego. Chromatograim eluuje sie chlorkiem metylenu i zbiera frakcje 4 litrów, która zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem <|20 tor).Otrzymuje sie 109 g (i3-benzoilofenylo)-acetonitryiLu w -postaci oleju. 3-ibromometylobenzofenon wytwarza sie nastepu¬ jacym sposobem: 96 g 3-metyilobenzofenonu roz¬ puszcza sie w 2100 ml bromku etylenu, po czyni ogrzewa pod chlodnica zwrotna i dodaje w ciagu 3 godzin w obecnosci swiatla nadfioletowego roz¬ twór 79 g bromu w 60 ml bromku etylenu. Ogrze¬ wanie pod chlodnica zwrotna kontynuuje sie w cia¬ gu dalszych 30 minut. Mieszanine reakcyjna zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 tor).Otrzymuje sie tym sposobem 3-ibromometylabenzo- fenon w postaci oleju z wydajnoscia ilosciowa.S^metylobenzofenon wytwarza sie metoda podana przez E. Ador'a i A.A. Rilliefa, Ber., 12, 2298 (1879).Przyklad II. Mieszanine 48 g metylo-(3-foen- zollofenylo)-cyjanooctanu etylu, 1125 ml stezonego kwasu siaikowego i 1125 ml wody ogrzewa sie pod •chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 4 godzin. Nastepnie dodaje sie 1180 ml wody i eks¬ trahuje 300 ml eteru etylowego. Roztwór eterowy ekstrahuje sie 300 ml 1 n roztworu weglanu sodo¬ wego i do wyciagu dodaje 2 g wegla aktywowane¬ go, po czym zakwasza 40 ml stezonego kwasu chlo¬ rowodorowego; wydziela sie olej. Ekstrahuje sie go 450 mil chlorku metylenu, wyciajg przemywa 100 ml v wody, suszy nad /bezwodnym siarczanem sodowym i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 tor). .Otrzymuje sie 33,8 /brunatnego oleju.Olej ten rozpuszcza sie w 100 ml benzenu i chro¬ matografuje na 430 g krzemionki. Chromatogram eiluuje sie octanem etylu i zbiera frakcje 211 litrów, która zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 tor). Otrzymuje sie 32,5 g pozostalosci krysta¬ licznej. Te pozostalosc przekrystalizowuje sie z 100 ml acetonitrylu i otrzymuje sie 16,4g produktu topniejacego w temperatuirze 94°C, który przekrys¬ talizowuje sie z mieszaniny 60 ml benzenu i 1200 ml eteru naftowego. Otrzymuje sie ostatecznie 13,5 g kwasu 2-((3HbenzoiJlofenylo)-prop|ionoweigo o tempe¬ raturze topnienia 94°C.Metylo-(3-benzodlofenjto)-cyjanooctan etylu stoso¬ wany jako produkt wyjsciowy wytwarza sie na¬ stepujacym sposobem: 13)1 g soli sodowej (3-ibenzo- Uofenylo)-cyjanooctanu etylu rozpuszcza sie w 2 Li¬ trach bezwodnego - etanoflu. Nastepnie dodaje sie 236 g jodku metylu i ogrzewa w ciagu 2(2 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna za- 5 teza sie do sucha pod zmniejszonym icisnieniem (10 tor). Pozostalosc roztwarza sie 900 ml chlorku metylenu i 500 ml wody, po czym zakwasza 10 ml 4 n kwasu chlorowodorowego. Roztwór w chlorku metylenu dekantuje sie, przemywa 400 ml wody, 10 suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i prze¬ puszcza na kolumnie zawierajajcej 1500 g tlenku glinowego. Chromatogram eluuje (sie 6 litrami chlorku metylenu i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem <(|10 tor). Otrzymuje sie 15 48 g metyloH(3-benzoilofenylo)^cyjanooctanu etylu w postaci oleju.Sól sodowa (3-ibenzoilofenylo)-cyjanooc(tanu etyUiu wytwarza sie nastepujacym sposobem: 170 g (3-ben- zoilofenylo)-acetonitrylu rozpuszcza sie w 900 g 20 weglanu etylu, po czym dodaje roztwór etanolami sodowego w ciagu 2 godzin, wytworzonego z 17,7 g sodu i 400 ml bezwodnego etanolu przez ogrzewa¬ nie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze okolo 105)—115°C oddestylowujac przy tym etanol. Produkt 25 wytraca sie. Dodaje sie 500 ml toluenu, oddestylo- wuje 50 ml toluenu i odstawia do ochlodzenia.Nastepnie dodaje sie 600 iml eteru etylowego i mie¬ sza w ciagu 1 godziny. Krysztaly odsajcza sie i prze¬ mywa 600 ml eteru etylowego. Otrzymuje sie 131 g 30 sdli sodowej (3-benzoilofenylo)Hcyjanooctanu etylu.Przyklad III. Mieszanine 20 g 3-cyjanome- tylo-4'^metylotiobenzofenonu, 50 ml stezonego kwa¬ su siarkowego i 50 ml wody ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny. Nastepnie 35 dodaje sie 100 ml wody i 300 ml eteru etyilowego.Roztwór eterowy ekstrahuje sie '200 ml 4 n roz¬ tworu weglanu sodowego. Do otrzymanego roztwo¬ ru dodaje sie i2 g wegUa aktywowanego, potem zakwasza 80 ml 12 n kwasu chlorowodorowego przy 40 czym wydziela sie olej, Olej ten ekstrahuje sie 300 ml chlorku metylenu, przemywa 100 ml wody i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym.Wyciag ten zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 tor) i otrzymuje sie 6,1 g brunatne- 45 go oleju. Olej destyluje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem (temperatura wrzenia 22Q°C/0J5 tor) i otrzymuje 3,5 g produktu topniejacego w tempe¬ raturze 143°C.Tym samym sposobem wytwarza sie 6 g tego 50 produktu.Obydwie czesci przekrystalizowuje sie w 50 ml benzenu i otrzymuje sie ostatecznie 8,3g kwasu 3-(4nmetylotiobenzoilo) ^fenylooctowego, topniejacego w temperaturze 144°C.; 55 Postepujac tak jak podano w przykladzie I w przypadku wytwarzania i(3-benzoi!lofenylo)-aceto- nitrylu i 3Hbromometylobenzofenonu wyltwarza sie kolejno: 1183 g 3^yjanometylo-4/Tmety(Io1aobenzofe- nonu w postaci oleju dzialaniem 208 g cyjanku so- eo dowego na 278 g 3-lbromometylo-4'-metyQotiobenzo- fenonu w 600 ml dioksanu przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin oraz 34ronio- metylo-4,-metylotiobenzofenon w postaci oleju z wydajnoscia praktycznie ilosciowa dzialaniem 65 K38 g bromu na 210 g 3Hmetylo-4'-metylotiobe] r6£735 8 fenon w 630 ml bromku etylenu przez ogrzewanie pod ichlodnica zwrotna i wobec swiatla nadfioleto¬ wego. 3-metyllo-4,^metyilatiobenizo(fenon stosowany jako zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepujacym 5 sposobem: mieszanine 2712 g kwasu metaitoluilowe- go, 248 g tioanizolu i 2100 g kwasu polifosforowego ogrzewa sie mieszajac w ciagu 3 godzin w tempe¬ raturze 80—90°C. Po ochlodzeniu mieszaniny doda¬ je sie 1,15 litra wody i ekstrahuje 1,7 litra eteru 10 etylowego, roztwór eterowy przemywa 900 ml 2in roztworu weglanu sodowego, potem 500 ml wody i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Roz¬ twór Iten zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 tor) i otrzymuje sie 49,1 g krysta- 15 licznego zóltego produktu. Oczyszcza sie go przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem (0,1 tora) i otrzymuje sie 428 g 3^metylo-4'-metylDtiobeinzofe- rionu destylujacego w temperaturze 182.—tl84°C.Przyklad IV. 10 g kwasu L-i2^(3-benzylofe- 20 nylo)-propionowego rozpuszcza sie w 200 mil 1 n roztworu weglanu sodowego po czym dodaje roz¬ twór 26 g nadmanganianu potasowego w 800 ml wody. Calosc miesza sie w ciagu 16 godzin w tem¬ peraturze 20°C, nastepnie mieszanine reakcyjna 25 zakwasza sie 40 mil stezonego kwasu siarkowego i dodaje 80 ml roztworu wodorosdarczynu sodowego (d = l$4). Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie 800 ml chlorku metylenu, roztwór w chlorku me¬ tylenu przemywa sie 200 ml wody i suszy nad 30 bezwodnym siarczanem sodowym. Nastepnie zalteza sie go do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 tor) i otrzymuje sie 10 g zóltego oleju.Olej ten rozpuszcza sie w 300 ml eteru etylowego i ekstrahuje '200 ml 1 n rozitworu weglanu sodo- 35 wego.Roztwór wodny zakwasza sie £0 ml 12 n kwasu chlorowodorowego przy czyim wydziela sie oflej.Ekstrahuje sie go 300 ml chlorku metylenu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Wyciag ten 40 zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 tor) i otrzymuje sie 5,8 g zóltego oleju. Oczysz¬ cza Sie go przez krystalizacje w mieszaninie 1'7 ml tlenku izopropylu i 16 iml eteru naftowego (tempe¬ ratura wrzenia = 40—65°C). Otrzymuje sie 3 g 45 kwasiu L-2-(3-ibenzoilofenylo)-propionowego o tem¬ peraturze topnienia 72°C. [«] " = + 42° ± 1°; M 41396 = + 90° ± ^5° Kwas L-2-(3-benzylofenylo)nPropionowy wytwarza 50 sie nastepujacym sposobem: 17yl g kwasu L-E-(2- -tiiaksantonyllo)Hpropionowego rozpuszcza sie w 1 li¬ trze etanolu, po czym dodaje 200 g niklu Raney'a i ogrzewa 2 godziny pod chlodnica zwrotna. Nikiel oddziela sie przez odsaczenie i przemywa go 250 ml 55 etanolu.Roztwór etanolowy zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (120 tor) i otrzymuje sie c " " "." ten roztwarza sie w 200 ml ?u chlorowodorowego. Roz- 60 400 ml chlorku metylenu, arczanem sodowym i zate- zonyim cisnieniem (20 tor), asu Ln2-(3-benzylofenylo)- oleju. 65 Nikiel rozpuszcza sie w 1 litrze wody i 250 ml 12 n kwasu chlorowodorowego, dodaje 1,8 litra chlorku metylenu przesacza w obecnosci srodka pomocniczego do filtrowania, dekantuje i roztwór w chlorku metylenu przemywa 600 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 tor). Otrzymuje sie 5,8 g kwasu L-2-i(3-benzylofenyllo)-prapionowego.Polaczoneobie czesci stosuje sie wstanie surowym. [a] 1 = + 50°±l°; [a] 423°6 = + 108° ± 1,2° Kwas L-2H(2-tiaksaintoinylo)-propicwnowy wytwa¬ rza sie nastepujacym sposobem: do zawiesiny 155,6 g iracemiicznego kwasu 2i(2-tialksambonyllo)npropionowe¬ go w 1,5 litra metanolu dodaje sie 66,6 g L-fenylo- etyioaminy. Nastepuje rozpuszczenie. Do roztworu tego dodaje sie 2 g wegla odbarwiajacego po czym roztwór zateza do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem (20 tor). Otrzymuje sie 2i2il g krystalicznej pozostalosci.Pozosltalosc te przekrylstalizowuje sie cztery razy z 800, 650, 480 i 3^80 ml metanolu. Otrzymuje sie odpowiednio 89,8, 91,8, 31,6 i 24,4 g produktu krystalicznego.Skrecalnosci optyczne kwasów 24(2-tiaksantony- lo)npropionowych odpowiadajace poszczególnym krystalicznym frakcjom sa nastepujace: [o ^° = = — 43,il°; — 54,i9°; — 72°; — 75° ± 1,5°. Otrzymuje sie tym sposobem 24,4 ig soli LrHfenyloetyloamimy kwasu. D-2-(2-tiaksantonylo)-.projpionowego. 29,1 g tej soli miesza sie z 500 ml wody destylo¬ wanej, 50 ml 12 n kwasu chlorowodorowego i 2 li¬ trami octanu etylu. Nastepuje rozpuszczenie. War¬ stwe organiczna oddziela sie, przemywa 400 ml wody destylowanej, suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem sodowym i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 tor). Otrzymuje sie 20,6 g kwasu D-2-<2-tiaksantonylo)-propionowego 'topniejacego w temperaturze 192°C, [a] ^ = — 713° ± l,i5°.Lugi macierzyste dtrzymane po krystalizacji w metanolu zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 tor). Otrzymuje sie 206,1 g produktu, który rozpuszcza sie w 4 litrach wody, 8 litrach octanu etylu i 200 ml 1)2 n kwasu chlorowodoro¬ wego. Faze wodna dekantuje sie, a faze organiczna suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem (20 tor) do objetosci 500 ml. Powstale krysztaly odsacza sie i przemywa 200 'ml octanu etylu. Otrzymuje sie 110,1 g kwasu 2^(2-tiaksanitonylo)-pro(pionowego wzbogaconego w izomer L. 1D0 zawiesiny 110,1 g wzbogaconego kwasu w 1 litrze metanolu dodaje sie 47 g D-fenyloety- loaminy. Nastepuje rozpuszczenie. Do roztworu do¬ daje sie 2 g wegla odbarwiajacego i zateza do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem (20 tor).Otrzymany produkt przekrystalizowuje sie trzy razy w 700, 400 i 400 ml metanolu. Otrzymuje sie od,powiednio 52,5, 31,1 .i 24,7 g krystalicznego pro¬ duktu.Skrecalnosci optyczne kwasów 2-(2^tiaksantony- lo)-propionowych odpowiadajacych poszczególnym frakcjom krystalicznym sa nastepujace: [a] ^ = = + 52; + 64; + 71 ±1,5°.? Otrzymuje sie wiec 24,7 g^isoli D-fenyloetyloarniny kwasu L-,2-i(!2-tiakisan'tanylo)^prapionowego. 24,4 g fiej soli miesza sie z '200 ml wody, 30 ml 12 n kwasu chlorowodorowego i 1,5 liltra octanu ety^lu. Nastepuje rozpuszczenie. Warstwe organicz¬ na oddziela sie, suszy ja nad bezwodnym siarcza¬ nem sodowym i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 tor). Otrzymuje sie 17,1 g kwasu L.-2-(2-tiak3anltonyio)-propionowego o temperaturze topnienia 1912°C. [a] £° = + 71° ± 1,5°.Kwas 2^(2-tiaksantonylo)-propionowy wytwarza sie nastepujacym sposobem: mieszanine 221 g kwa¬ su 2-[4- (2-karboksyfenylotio)^fenylo]npropionowego i 2 kg kwasu polifosforowego ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 100°C. 'Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna ochladza sie i wlewa mieszajac do 5 litrów wody i 2 kg lodu. Mieszanine ekstrahuje sie 8 litrami octanu etylu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, dodaje 15 g wegla odbarwia¬ jacego i zateza pod zmniejszonym cisnieniem (20 tor) do objetosci okolo 1 litra. Wytraca sie produkt.Otrzymane krysztaly oddziela sie przez odsaczenie i przemywa 120 ml octanu etyilu. Otrzymuje sie 155 g kwasu 2-'(2-tiaksaritonyilo)Hpropionowego o •temperaturze topnienia 191°C.Kwas 2-[4^(24carboksyfenyOotio) hienylo]-propiono- wy wytwarza sie nastepujacym sposobem: miesza¬ nine 158 g kwasu 2-i(4Hmerkaptafenylo)-ipropionowe¬ go, 213 g kwasu 2-jodobenzoesowego, 2 g sproszko¬ wanej miedzi, 1175 ml 2,2 n roztworu etanolowego etanolanu potasowego i 1,5 liltra etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godzin.Nasltepnie mieszanine reakcyjna zateza sie do sucha pod cisnieniem 20 tor, a pozlostalosc rozpuszcza sie w 2 litrach wody destylowanej. Z kolei doidaje sie 20 g wegla odbarwiajacego, przesacza, zakwasza 350 ml 12 n kwasu chlorowodorowego, ekstrahuje 2 litrami octanu etylu, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i zateza do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (20 tor). Otrzymuje sie 350 g krystalicznej pozostalosci.Pozostalosc te oczyszcza sie przez przekrystalizo- wanie w mieszaninie ©00 ml acetonitrylu i 600 ml kwasu octowego. Otrzymuje sie 130 g kwasu 2- [4-i(2nkai1boksyfenylotio)-fenylo] -iproipionowego to¬ pniejacego w temperaturze 1'91°C.Lugi macierzyste zateza sie do sucha i otrzymuje krystaliczna pozostalosc, która przekrystalizowiuje sie w 400 ml acetonitrylu. Otrzymuje sie 44,9 g kwasu 2-4-i(a-karTDoksyfenyllotio)-fenylo]-propi o no¬ wego o temperaturze topnienia 190°C.Kwas 2^(4-merkaptofenylo)-propionowy wytwarza sie nastepujacym sposobem: 122 g kwasu 2-i(4-ami- nofenylo)Hpropionowego rozpuszcza sie w 130 ml 12 n kwasu chlorowodorowego i 400 ml wody.Roztwór ochladza sie w temperaturze 0°C i do¬ daje w ciagu 20 minut roztwór 55 g azotynu sodo¬ wego w 200 ml wody. Otrzymany roztwór siolii dwuazoniowej utrzymuje sie w temperaturze 0°C. 128 g etyloksantogenianu potasowego rozpuszcza sie w 500 ml wody, dodaje 600 ml octanu etylu, mieszanine ogrzewa w temperaturze 55°C i dodaje w ciagu godziny roztwór soli dwuazoniowej. 1735 i* Po ochlodzeniu mieszaniny oddziela sie octan etylu a roztwór wodny ekstrahuje ponownie 1 li¬ trem octanu etyilu. Otrzymany roztwór przemywa sie 500 ml wody, suszy nad bezwodnym siarczanem 5 sodowym, zateza do sucha (pod zmniejszonym cis¬ nieniem (20 tor) i otrzymuje 180 g czerwonego oleju.Olej ten rozpuszcza sie w 1 litrze etanolu, dodaje 152 g weglanu potasu w roztworze 500 ml wody 10 i ogrzewa w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrot¬ na. Mieszanine reakcyjna zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 tor), pozostalosc roz¬ twarza w 500 ml wody i dodaje 5 g wegla odbar¬ wiajacego. Nastepnie dodaje sie 200 ml 112 n kwasu 15 chlorowodorowego; wydziela sie olej. Olej ten ek- trahuje sie 700 ml chlorku metylenu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 tor). Otrzymuje sie 95 g brunatnego oleju, który oczyszcza sie 20 przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 45,3 g kwasu 2^(4^merka|ptofenyilo)- -propionJowego (temperatura wrzenia 160°C/l35 tor).Kwas 2-'(4-aminofeny'lo)-prop'ionowy wytwarza sie wedlug F. NerdeTa i L. Fischera, Ber., 87, 217 25 (1954).Przyklad V. Postepujac jak w przykladzie IV, ale wychodzac z 1,715 g kwiasu DL^2-i(3Jbenzylo- fenylo)-propionoweigo w roztworze 34,5 ml 0,1 n roztworu weglanu sodowego i 15 ml wody destylo- 30 wanej oraz 4,62 g nadmanganianu potasu w roz¬ tworze 50 ml wody destylowanej, otrzymuje sie 0,73 g kwasu DL^2^(3Hbenzoilo£enylo)Hpropionowego o temperaturze topnienia 86°C. 3,3 g kwasu DL-l2-|(3Hbenzylofenyllo)^piro|pionowego 35 w postaci oleju otrzymuje sie przez dzialanie 46 g niklu Raney'a na 4,6 g kwasu DL-2-ifltiaktsantony- lo)Hpropionowego w 178 ml 0,1 n roztworu weglanu sodowego przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 'godzin. 40 Przyklad VI. Mieszanine fl'98 g 3^benzoilu-(2- -unetoksyfenylo) -acetonitrylu, 60Oml stezonego kwa¬ su siarkowego i 600 ml wody ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie dodaje sie 1,5 1 wody i ekstrahuje 2 litrami eteru 45 etylowego. Roztwór eterowy ekstrahuje sie 1,5 litra 4 n roztworu weglanu sodowego. Otrzymany roz¬ twór poddaje sie dzialaniu 50 g wegla odbarwiaja¬ cego poitem zakwasza 11 n kwasem chlorowodoro¬ wym; wydziela sie olej. Ekstrahuje sie go 2 lifcra- 50 mi chlorku metylenu. Wyciag suszy nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym i zaiteza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 tor). Otrzymuje sie 107 g zóltego oleju, który jest mieszanina kwasu 3-benzoi!lb-l2-hydroksyfenylooctowego i kwasu 3- 55 -tbenzoi!kH2^metoksyfenyilooctowego. . 20 g mieszaniny tych kwasów ogrzewa sie pojd chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin z 200 ml 48%-oweigo wodnego roztworu kwasu ibromowodo- rowego w 200 ml kwasu octowego. Nastepnie mie- 60 szanine reakcyjna zaiteza sie do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (20 tor), potem dodaje 300 ml wody przy czym krystalizuje produkt, który od¬ dziela sie przez odsaczenie. Krysztaly przemywa. sie 300 ml wody. Otrzymuje sie 17 g produktu, 65 który przekrystalizowuje sie w 1110 ml benzenu.66 735 11 12 Otrzymuje sie 13,5 g kwasu 3^benzoilo-2-hydroksy- fenyflooetowego o temperaturze topnienia 1i5(40C. iCanmetoksy^-3jbenzodlafenyl()-aeeit(nitryl wytwarza sie nastepujacymi sposobem. 909 g 3nbixmometylo- ^-metoksyfbenzofienonu rozpuszcza sie w 1 litrze dioksanu i dodaje roztwór 246 g cyjanku sodowego w 1 litrze wody. Calosc ogrzewa sde w ciagu 2,5 godzin ipod chlodniica zwrotna. Mieszanine reak¬ cyjna ekstrahuje sie 2,5 litrami eteru etylowego.Roztwór eterowy suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym, potem zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 tor). Otrzymuje sie 410 g brunatnego oleju. Oczyszcza sie go przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymu¬ je sie 198 g (2-meixDksy-i3-ibenzoilofeny]o)^aceltonitry- lu (temperatura wrzenia = 197°C/OJ5 tor). 3-bromomeltylo-2-metcteybenzofonon wyitwarza sie nastepujaco: 377 g 2-metOksy-53Hmetylolbenzofenonu (rozpuszcza sie w 1 litrze bromku etylenu. Roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna i dodaje w cia¬ gu 1 godziny 15,1267 g bromu w obecnosci swiatla naldifioletowego i ogrzewa sie w ciagu dalszych 30 minut pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reak¬ cyjna zatteza sie do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem (20 tor). Otrzymuje sie z wydajnoscia iloscio¬ wa S-toromometylo-^metoksylbenzoifenon, który sto¬ suje sie w stanie surowym. 2-metoksyH3-metylobenzotfenbn mozna wyitworzyc wedlug H. Richtzenhain^ i P. Nippu^a, Ber., 82, 408 (19.49).Przyklad VII. Mieszanine Tjl g metylo-i(3- -benzoilo-'2^metoksyfenylo) cyjanooctanu etylu, 16ml stezonego kwasu siarkowego i 16 ml wody ogrzewa Sie do wrzenia pod chlodnica zwroltna w ciagu 1 godziny. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 100 ml wody i ekstrahuje 90 ml eteru anestezyjne- go. Wyciag eterowy przemywa sie 25 ml wody, a nastepnie eksitrahuje 60 ml 2 n roztworu wegla¬ nu sodowego. Wyciag alkaliczny zakwasza sie za pomoca lii n kwasu solnego, a wydzielony olej ekstrahuje 70 ml chlorku metylenu. Wyciag w chlorku metylenu suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, traktuje 1 g sadzy odbarwia¬ jacej i zateza do sucha pod cisnieniem 20 mm Hg.Otrzymuje sie 4^ g oleju, kltóry jest mieszanina kwasu 3-benzoilo-2-metoksylenylopropionowy-2 i kwasu 3-benzoil0n2-hydiX)kByifenylopropionowego-2. 4,1 g powyzszej mieszaniny kwasów ogrzewa sie z 41 ml kwasu octowego i 41 ml 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego w ciagu 6 go¬ dzin, pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna zateza sie do sucha cisnieniem zredukowanym do 20 mm Hg, dodaje do niej 19 ml metanolu i 10 ml 4 n roztworu weglanu sodowego i nastepnie ogrze¬ wa pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut.Otrzymana mieszanine zateza sie do sucha pod cisnieniem zredukowanym do 20 mm Hg i dodaje 50 ml wody. Nastepnie roztwór przemywa sie 30 ml eteru etylowego i zakwasza za pomoca 12 n kwasu solneg!o. Wytraca sie osad, który oddziela sie przez odsaczenie. Otrzymuje sie 3,3 g produktu, który rekrySitalizuje sie z 10 ml eteru izopropylowego.Otrzymuje sie 2,6 g produktu o temperaturze top¬ nienia 106°C. W analogiczny sposób wytwarza sie 0,7 g produktu o temperaturze topnienia 108°C. Oba te produkty laczy sie i retorystalizuje z 9 ml eteru izopropylowego. Otrzymuje sie 2,2" g kwasu 3-ben- zoUo-2-hy,droksyfenylopTOpionowego-\2 o "tempera¬ turze topnienia Kil—IllE^C. 5 Zwiazek wyjsciowy — metylo-<3-benzoilo-2-me- tciksytfenyllo)cyjanoocijanu etylu wytwarza sie w sposób nastepujacy.W 73 ml bezwodnego etanolu rozpuszcza sie 17 g 3^ben»zoilo^nmetaksy!fenylo(^janoactanu etylu i do io otrzymanego roztworu dodaje sie roztwór etylanu sodu .przygotowany z 1,23 g sodu i 50 ml bezwod¬ nego etanolu, nastepnie 30 g jodku metylu i ogrze¬ wa pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin.Nastepnie mieszaniine [reakcyjna zateza sie do su- 15 cha pod cisnieniem zredukowanym do 20 mm Hg i do pozostalosci dodaje 100 ml wody i 180 ml chlorku metylenu. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa 50 ml wody, traktuje 2 g sadzy odbar¬ wiajacej, suszy nad bezwodnym siarczanem sodo- 20 wym, a nastepnie odparowuje do sucha pod cisnie¬ niem zredukowanym do 20 mm Hg. Otrzymuje sie 17,2 g olejowej pozostalosci, która oczyszcza sie przez krystalizacje w 50 ml eteru izopropylowego.Otrzymuje sie 11,1 g metylo-(|3-benzoilo-l2Hmetoksy- 25 fenylo)cyjanooctanu etylu o temperaturze .topnienia 85—86°C. 3-benzoilo^2-"metyloksyfenylocyjanooctanu etylu otrzymuje sie w sposób nastepujacy. 58,3 g 2-metoksy-3-benzoilofenyloacetonitrylu roz- 30 puszcza sie w 141 ml weglanu etylu i 157 ml to¬ luenu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie w cia¬ gu 1 godziny roztwór etylanu sodu, przygotowany z 5,9 g sodu i 92 ml bezwodnego etanolu. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 110°C 35 i w trakcie tego ogrzewania oddestylowuje sie eta¬ nol. Po oziebieniu pozostalosci wytraca sie osad, do którego dodaje sie 400 ml eteru etylowego i miesza w ciagu póltorej godziny. Krysztaly od¬ dziela sie przez przesaczenie i przemywa 400 ml 40 eteru anestezyjnego. Otrzymuje sie 57,7 g pochodnej sodowej 3-benzoilo-2-nietolksyifenylocyjanooctanu etylu.Zwiazek ten (poddaje sie mieszaniu w 750 ml wody i 250 ml stezonego kwasu solnego, a nastep- 45 nie ekstrahuje 500 ml chlorku metylenu. Wyciag w chlorku metylenu przemywa sie 200 ml wody, suszy nad (bezwodnym siarczanem sodowym i zateza do sucha pod cisnieniem zredukowanymi do 20 mm Hg. Otrzymuje sie 39,6 g brunatnego oleju, kltóry 50 destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Zbiera sie frakcje o temperaturze wrzenia 190°C (0,35 tor), która krystalizuje po oziebieniu. Otrzymuje sie 17,2 g 3-benzoi!k-2Hme1okSy^nylocyjanooctanu ety¬ lu, który po rekrystalizacji z eteru izopropylowego 55 ma temperature topnienia 87^Cj PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 60 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 3-ibenzoilofenylooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik al¬ kilowy o 1—4 atomach wegUa, Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkiilotio o 1—4 atomach wegla, 65 a R'i oznacza atom wodoru, tgrupe wodorotlenowa66 735 13 lub metoksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym Rx i R'i maja wyzej podane znaczenie ailbo bezposrednio hydmolizuje sie za pomoca znanych metod przeprowadzania nitrylu w kwas, a nastepnie ewentualnie pnzeprowaidza grupe metoksylowa w wodorotlenowa, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, albo poddaje karboalkoksylacji, nastepnie otrzymany nitryl o wzorze ogólnym 3, w którym R! i R'i imaja wyzej podane znaczenie, a R2 ozna¬ cza rodriik aillkilowy o 1—4 atomach wegila alkiluje sie do nitrylu o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R'i i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R' ozna- 10 14 cza rodnik alkilowy o 1^—4 atomach, wegla, który nastepnie hydrolizuje sie i dekarboksyluje, otrzymujac zwiazki o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, po czym otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól. 12. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze utlenia sie zwiazek o wzorze ogólnym 7, w którym R' oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o li—4 ato¬ mach wegla a Ri i R'i oznaczaja atomy wodoru. X' -CO^Y-CH—C00H Wzór i -co co f -4- Wzór 2 ? -ó- Wzór 3 s CN | V CN -C00R2 -CH—C00R, ^^^—co-V|pCH2—CN Wzór 4KI. 12o,11 66 735 MKP C07c 63/54 CH2 Hol Wzór 6 O^CH2-Y^CH—COOH R' Wzór 7 COOH S Wzór 9 CH—COOH R' ifS—CH—COOH Wzór 10 /S-CH—COOH Wzór U Typo Lódz, zaim. 1201/7,2 —100 egz Cena zJ 10.— PL