PL116462B1 - Process for manufacturing novel derivatives of 6-methoxy-2-acetylonaphthalene oxime - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 10.11.1982 116462 Int. Cl.' C97C 131/00 A61K 31/15 r CZYTELNIA Urzedu Patentowego p-j- ;r li*---;¦••¦ «| Lt*wnj Twórca wynalazku: Antonio Esteve Subirana Uprawniony z patentu: Provesan S. A., Genewa (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksymu 6-metoksy-2-acetylonaftalenu Przeidbnioitem wynalazku jast sposftb wytwarzania nowych pochodnych oksymu 6Hmetoksy-2-acety11o . naftalenu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja niiziszy ro^dnik alkilowy, korzystnie o 1—4 atomach wegla, lub two¬ rza razem z atomem azotu, do którego sa przyla¬ czone, nasycona grupe heterocylkliiczna, ewentualnie w postaci solid addycyjnych z kwasami fizjologicz- mie dopuszczalnymi, takich jak chlorowcowodorki a w szczególnosci chlorowodorki.Pochodne o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole ad¬ dycyjne z kwasami poisiadiaja znakomiite wlasnosci farmakologiczne i wykazuja dzialanie przecdwfbólo- we, przeciwgoraczkowe i przeciwzapalne.Zwtiaizek o podobnej strulkturze znany jest z opi¬ su patentowego St. Zjedh. Am. nr 3 937 84(1. Róz¬ nice budowy rmieidzy zwiazkiem wymienionym w pozycjti 6 kolumn 9 i 1<0 powyzszegoi opisu a zwiaz¬ kami wytwarzanymi sposobem wedllug wynalazku sa 'takie, ze te ostatnie obligatoryjnie sa diwupod- stawione, ugrupowanie naftalenowe podstawione jest fragmentem okisymowym w pozycji 2 nie zas w pozycji 1 jak w opisie amerykanskim zas grupa metoksy przylaiczona jest w pozycji 6 nie zas w pozycjti 4, to* znaczy usytuowana jest w innym pierscieniu ugrupowanda naftalenowego. Zwdazkd opisane w opisie patentowym St. Zjedn.~ Am. nr 3 937 84ll równiez wykazuja dzialanie farmakologicz¬ ne, z tym, ze jest to dzialanie antydepresyjne nie zas przeciwbólowe, przeciwgoraczkowe, czy prze- 10 15 20 25 30 2 ciwzapalne jalkim charafcteryziijja sde zwiazki otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku.Korzystnymi pochodnymi otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku sa te zwiazki o wzorze 1, w ikitórym R± i Rg sa jednakowe i oznaczaja rodnik metyilowy lulb etylowy, korzystnie rodindk etylowy, lub w którym Rj i Rj tworza z atomem azoitu, do którego sa przylaczone, grupe pirolidynowa lub pdperydynowa, korzystnie pirolidynowa.Sposobem wytwarzania zwiazków o wzorze 1 wedllug wynalazku polega na tym, ze ofcisym 2-ace- tylo-6-metoksynaftalenu o wzorze 2 poddaje sie reakcji z podstawiona cMorowico^etyloamina o ogól¬ nym wzorze 3, w którym X oznacza atom chlo¬ rowca, a zwlaszcza atom dhlonu, zas R2 i Rg, jedna¬ kowe liulb róizne, oznaczaja nizszy rodniik alkilowy, korzystnie o 1—4 atomach wegla, lu(b tworza ra¬ zem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, nasycona grupe heterocykliczna.Otrzymane zwiazki mozna przeksztalcic w sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwa¬ sami np. z solnym, siarkowym dtp.Chlorowcowodorki pochodnych o wzorze 1 ko¬ rzystnie sporzajdza sie przez reakcje pochodnej o wzorze 1 w postaci wolnej zaisady z etanolem nasyconym chdorowicowodorem. Jak podano powyzej 'zwiazki te maja interesujace dzialanie faTmiakolo- giczne.Dzialanie przeciwbólowe Dzialanie przectiwfbólowe pochodnych o wzorze 1 116462116462 oznaczono na samicach myszy o ciezarze 20— 25 g.Badany produkt podlano w zawiesinie w gumie arabskiej o stezeniu 5*/o droga doustna przy uzy¬ ciu sondy przelykowej. Objetosc podawanego roz¬ tworu wynosila 25 ml/kg; stosowano zmienne ste¬ zenie badanego produktu.Boi u zwierzecia wywolywano zia ponioica do¬ otrzewnowego wstrzykniecia 0^2 mil/20 g roztworu bromku acetylocholiny o stezeniu 0,32 mg/ml. Ace¬ tylocholine wstrzyknieto serii pieciu myszy na •piec minut przed podaniem badanego produlktu.Nastepnie podawano produkt badany i ponownie wstrzykiwano acetylocholine po 20, 40, 810, ll20 i 160 minutach. Kazdorazowo obliczano liczbe wykrzy¬ wien w ciagu 5 minut Spowodowanych wstrzyknie¬ ciem acetyOocholiny. Dzialanie przeciwbólowe obli¬ czano, z nastepujacego wzoru: nt = iioo -iioo = ioo ii — -— \ No \ No | w którym: It — -zahamowanie bói'u po t minutach No — liczba wylkrzywien prized poda¬ niem produktu badanego Nt — liczba wykrzywien po t minu¬ tach po podaniu produktu badanego 10 15 20 25 zwierzat. Podano szereg dawek w postepie geo¬ metrycznym. Czas obserwacji wynosil 72 goidzliny.Dawke smiertelna piecdziesiecioprocentowa ((LD50) wyznaczono graficznie metoda logarytmiezno—pro- bitowa.W taiblicy 1 poidano wartosci LD^ uzyskane dla zwiazków otrzymanych wedlug ponizszych przy¬ kladów l—IV, oraz porównawczo dla aspiryny, któ¬ ra ma podobne dzialanie.Dzialanie przeciwzapalne Dzialanie przeciwzapalne oznaczono dfla samca ,szczura szczepu SpraaueHDawiey. W lapie szczura wywolano obrzek przez wsibrzyikniecie pod podeszwe 1% roitworu karaigeniny.Objetosc lapy przez podaniem produktu diroga doustna, oraz po 2 i 5 godzinach zmierzono za pomoca pletyzimoimetriu. Dzialanie przeciwzapalne obliczono zwiazku z przykladu III.Ze wzgledu na dobre Wlasnosci farmakologiczne zwiazki o wzorze 1 nadaja isie do stosowania w medycynie ludzkiej i/lluib weterynaryjnej jako :srod.- ki przeciwbólowe, przeciwgoraczkowe i przeciwza¬ palne.Przyklad n mir I n ni IV Próba kontrolna T a b iL i c a Pochodna icMorowodorek 0-/2-idwumetyloamino- etylo/ oksymoi 6nmetoksyH2^acetyilonatfita- lemu chlorowodorek 0-/2-dwuetyloaiminoetyao/ oksymu 6nmetoksy-i2nacetyHonaftaileniu chlorowodorek i0-/2ipiro!lidynoetyao) oksymu 6-metoksy-2-acet;yilonofltalenu chlorowodorek 0-/2ipi|perydynoetylo/ oksymu 6Hmetofcsy^2-acetylona£tallenu aspiryna 1 Dawki w mg/kg AD50 40 (17 135 02 80 LD50 330 490 1394 254 37-5 LDso/ADso / 8,4 28,0 39,8 111,5 10,9 Dla oznaczenia dzialania przeciwbólowego piec- dziesiecioprocentowego (AD^) podawano rózne daw ki kazdego z produktów. Dla kazdej z tych dawek obliczano It p o20, 40, 80, 120 i I61O minutach. Efekt przeciwbólowy stanowila srednia z pieciu warto¬ sci It dlla kazdej dawki. Efekty przeciwbólowe przedstawiono graficznie w funkcji loga-rytimu. od¬ powiedniej dawki. Z krzywej tej wyznaczano war¬ tosc AD50 tan. dawke wywolujaca efekt przeciwbó¬ lowy pieódziesiecioprocentowy.W tablicy 1 ponizej podano wyniki otrzymane dla zwiazków otrzymanych wedlug ponizszych przykladów I—IV.Toksycznosc ostra Toksycznosc ostra oznaczono droga doustna dla myszy o wadze 20-^26 g, badajac serie szesciu Tablica 2 90 Przy¬ klad Nr ni Zwiazek chlorowodorek 0-/2- piroiidynoetyio/ok- symiu 6-metofcsy-2- acetyionafitaienu Daw¬ ka mg/ kg 17i5 Dzialanie przeciw- zapailne po 2 godzi¬ nach 3fiM po5 godzi¬ nach 39% Kompozycje farmaceutyczne zawierajace poza nosnikiem 'farmaceutycznie dopuszczalnym przyinaj-11646* 6 mniej jeden zwiazek o wzorze 1 maja foardzo sze¬ roki zakres stosowania w lecznictwie i imoga 'byc uzywane zwlaszcza w traiuimatollogii, chirurgii, reu¬ matologii, odontostomatoioigii, otorynolaryngoioigii, pneumologii, kardiologii, igiinefcologii i urologii.Kompozycje te mozna stosowac, na przyklad, w leczeniu róznych objawów 'bólowych, bólów glo¬ wy, migren, bólów zebów, nerwobólów, (bólów men- stiriuacyjnycn, reumatycznych i stawowych, goraczki, katarów, gryp i infekcji 'sezonowych.Proponowana dawka pochodnej wedlug wyna¬ lazku wynosi w leczeniu ludzi 100—560 rmg/doibe, na przyklad w postaci tabletek, kapsulek zelaty¬ nowych liub czopków.Sposób wytwarzania zwiaizkow wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady. 10 15 Przyklad I. 0-/2Hdwumetyloamlinoetylo/ofcsym 6^metotosy-l2-ace4ylon'atftalen!U.Do koliby stozkowej o pojemnosci 500 mil, wypo¬ sazonej w urzadzenie do mieszania, chlodnice zwrot¬ na i rurke z chlorkiem wapnia, .wprowadzono 21,5 g (0,1 mola) okisymiu 2-acetyilo^6-m'etotasynaftaleniu, 2,-5 ig PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.