FI70012C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-etoxi-2-acetylnaftalenoximderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-etoxi-2-acetylnaftalenoximderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI70012C FI70012C FI792414A FI792414A FI70012C FI 70012 C FI70012 C FI 70012C FI 792414 A FI792414 A FI 792414A FI 792414 A FI792414 A FI 792414A FI 70012 C FI70012 C FI 70012C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- methoxy
- therapeutic
- derivatives
- iii
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- FKUMAWUBPURONA-UHFFFAOYSA-N n-[1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)ethylidene]hydroxylamine Chemical class C1=C(C(C)=NO)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 FKUMAWUBPURONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- GGWCZBGAIGGTDA-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 GGWCZBGAIGGTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUWMQEUWBPJTNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-n-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)ethanimine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1C(C)=NOCCN1CCCC1 GUWMQEUWBPJTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJKZQNPIHGBLIV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)ethylideneamino]oxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=C(C(C)=NOCCN(C)C)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BJKZQNPIHGBLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWKVFRNCODQPDB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CNCCN CWKVFRNCODQPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical class NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241001539019 Monolene Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000269978 Pleuronectiformes Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- ZEHGKSPCAMLJDC-UHFFFAOYSA-M acetylcholine bromide Chemical compound [Br-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C ZEHGKSPCAMLJDC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080018 acetylcholine injection Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
KUULUTUSJULKAISU n 0 Q Ί O
Β 11 UTLÄGG NIN GSSKRIFT /UU I ^ C (45) Patentti työnne tty iPatent rccUdclat 12 09 1986 v , (51) Kv.ik.4/lnt.ci.4 C 07 D 295/08, C 07 c 131/00 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 79241 4 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 02,08.79 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 02.08.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentllg 03.02.80
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen v ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad 31.01.0° (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 0Z.08.78
Ranska-Frankrike(FR) 7822836 Toteennäytetty-Styrkt (71) Provesan, S.A., 1, Place St. Gervais, 1211 Geneve, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Antonio Esteve-Subirana, Barcelona, Espanja-Spanien(ES) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-metoksi-2-asetyy1i-naftaleenioksiimi johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för f ramstä11 ning av terapeutiskt användbara 6-metoxi-2-acetylnafta-lenox imder ivat
Kyseessä oleva keksintö koskee uusien 6-metoksi-2-asetyyli~ naftaleenioksiimijohdannaisten valmistusta.
Uusien yhdisteiden kaava on (I) f3 /'Rl N-0-CH2-CH2-N (I) cH3crV>^ jossa R^ ja tarkoittavat kumpikin alempaa alkyyliradikaalia, edullisesti -C^-alkyyliä, tai muodostavat typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, pvrrolidino- tai piperidinoryhmän.
Kyseessä oleva keksintö koskee myös kaavan (I) mukaisten johdannaisten fysiologisesti soveltuvien happojen kanssa muodostet— 2 70012 tujen additiosuolojen, kuten hydrohalogenidien ja erityisesti hydrokloridien valmistusta.
Yleisen kaavan (I) mukaisilla johdannaisilla ja niiden happo-additiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia, analgeettisia, anti-pyreettisiä ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia.
FI-patenttijulkaisusta 49 957 tunnetaan oksiimieettereitä, joiden kaava on R6 CH0
Aa rA , f n-o-ch2-ch2-n R4 Nämä tunnetut yhdisteet eroavat keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä paitsi rakenteeltaan myös terapeuttiselta vaikutukseltaan, joka on trankvilloiva ja antidepressiivinen.
Keksinnön mukaisia parhaina pidettyjä johdannaisia ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa ja R2 ovat identtiset ja tarkoittavat metyyli- tai etyyliradikaalia, edullisesti etyyliradi-kaalia tai joissa R^ ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, pyrrolidino- tai piperidinoryhmän, edullisesti pyrrolidinoryhmän.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaan kaavan (II) mukainen 2-asetyyli-6-metoksi-naftaleenioksiimi ?Η3 ^Ν-ΟΠ
(ID
ch36 saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen substituoidun halogeenietyyliamiinin kanssa
A
X-CH2-CH2-NC^ (III) R2 3 70012 jossa X on halogeeniatomi, erityisesti kloori ja ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I).
Jäljessä tullaan selostamaan yksityiskohtaisemmin, esimerkin vuoksi, 6-metoksi-2-asetyylinaftaleeni-0-(2-dimetyyli-aminoetyyli)-oksamiinin valmistaminen vapaan emäksen muodossa ja hydrokloridin muodossa.
Esimerkki 1 6-metoksi-2-asetyylinaftaleeni-0-(2-dimetyyliaminoetyyli)- oksiimi 500 ml:n erlenmeyeriin, joka on varustettu sekoituslaitteella, jäähdytyslaitteella ja kalsiumkloridiputkella, lisätään 21,5 g (0,1 moolia) 2-asetyyli-6-metoksinaftaleeni-oksiimia, 2,5 g (0,1 moolia) natriumhydridiä ja 200 ml vedetöntä dioksaania.
Lämpötila pidetään 70°C:ssa 3 h ajan ja lisätään sitten 0,11 moolia dimetyylikloorietyyliamiinia.
Lämpötila pidetään 70°C:ssa 12 h ajan, annetaan jäähtyä ja kaadetaan sisältö veteen, jota on 2 1. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään tislatulla vedellä.
Kun kiteytetään uudestaan esimerkiksi metanolista, saadaan 6-metoksi-2-asetyylinaftaleeni-0-(2-dimetyyliaminoetyyli)-oksiimia vapaan emäksen muodossa (sp. 93-96°C). Jotta saataisiin vastaavaa hydrohalogenidia, esimerkiksi hydrokloridia, vapaa emäs saatetaan reagoimaan halogeenivetyhapolla esimerkiksi kloorivetyhapolla kyllästetyn etanolin kanssa, sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä.
Sen jälkeen suoritetaan uudelleenkiteytys, esimerkiksi asetonit-riilistä.
Näin saadun hydrokloridin sp. on 238-240°C.
Esimerkki 2-4
Työskennellään esimerkissä 1 selostetun kanssa identtisellä tavalla ja saadaan käytettäessä sopivasti substituoitua kloori-etyyliamiinia dietyyli-, pyrrolidino- ja piperidinojohdannaisia.
Jäljessä olevaan taulukkoon (I) on koottu joukko näitä johdannaisia koskevia fysiko-kemiallisia vakioita, erityisesti ki-teyttämisliuottimet, sulamispisteet ja RMN-spektrien karakteristiset piikit.
4 70012 r-fa-----------1-----1 - co co
LA (AGO -fA CO CO CM CO
cm co οι o lc\ r· .- .-co -
"•cj- » · · - »- rA rA ΙΛ »-fA
-—·- " lAM" v ,r> fA
["] ίΆ ^ »r- r>
Mi —lO β'-Ν a £3 CDc—- ~ fj w co ui co - u -a -.-
^ w W ·* - ** cD »· W ~ W - W M
•'O'' WWW v w -3- W Ο S 4 3 σο W M) fA rA rA v_^- m- :Av— CU ΓΑ ΙΛ^ w v^/ ·*-_✓ cO CM CM r A CM la la ,, t>- CA ·' iΛ CO -tA LAfA »·LA CD LA Φ
I 00 * [ACM·' A CM " · O-CM·'·' r-H
CM rA 1 *μΑ , « LA CM ! , •'rA CM & 1 - <f W i t -d
* co w ·~ 1 1 — "- j ·- ·- +J
% .^+1 •'•P UP -P W r-p 4-3 CD II
^ CO·-·- qq ».«-*. jj «-». *. CO»-·'·' j.
► rl 4A »-T-4 VjP W * ►tH *-t+ C\] oj W ui rA ft CM ice ft C\] rA ^
rH
-------------- (y, •5
Vi VA V.O W
m e, n o·- <j ^ <j a
-H CA ΙΑ ΓΑ V- II
W .H P cD M' LA cD
I g O co ►r-i W s
►i-H '— ---JJ
U ►p. QJ
I · C ip Γ-Η cv p ·Η w W w 3 w o a, W S1 £ O 01 O O O rA Tj u p 3 ^ fA rA -P W ft T ft -H W w tu WO 3 o « >h o o o g - - n
W fA
*_ w O ^
Su0 Ϊ O o o
)-, Mo o o o H
// \ K W ΓΑ IA V $ \ ) & co v- LA O 5
V / W fA CM CM -S
/=\ _ _ CM V CM CM x / c ^ 0 \_(/ -g o o o t \ :¾ CM CM CM -h ö S -S \w '3 ^ ^ h”1 \ *r< *T« >S\.
Π 4¾ 3 o OxOxO m ^ *H -rA φ ^ -P O 2 ^ ^ W _ [!__W__1_|m__p
•H
CO
co tn O O O O § :g| o o o o £ S vO ΙΑ V fA <» ω O'' LA Oi CO π, II lid a ia -4 co cm w ο~3 la ω co_ g
! C
*H
fA fA S
W W u)
O O - /V
H fA fA I I A A^ ^
a- W W CM CM CO
o 05 b o w w h ϊ \/ \t mu ko d w w >, >; .5 d 1 I lip
Eh j 3 ί ^
j 05 rH CM ΓΟ M- »A
iM I_I_^^_1 5 70012 ς}- CO Vöco CT» o cp o
1¾ V- CD ΙΛ ώ ώ C KN
r» r> ft r> ^ f» ^ Λ ir\<f- ^ ^ -cj- ^f· <h 4- la co κλ κλ o ca ca v v oj O- cD r-corA^j- M «s r> c* e* #*.r» ·* ^ co co oo oo co o- co co IN- (N Q CA CD v IN d-
(Av O CO -4- ΚΛ CO CN
£J) o r» e» e» f* c* r»#»
COCA CD iA (Q CD CD
5 "ω NCNCNtNtNCNN-CN
I i._________ ΐΰ r~i
dP
H -H
„ to § K o 3 3 3 ! 3 B S B s
1 5 ϋ S | B JS B B B
e asia sals
Ή CO rHtO iH £0 iH CO
rA γα K 10 o o CA fA AI AJ - ίο co cc k Γ 1 CO o o o o \ / \/ L_ J N x* 1 1 1 1 « I o V AI fA <f tO ·· w c 7001 2
Analgeet tinen vaikutus
Yleisen kaavan I mukaisten johdannaisten analgeettinen vaikutus on määrätty koirashiirillä, joiden paino on 20-25 g. Testattavaa tuotetta annetaan 5-prosenttisena arabikumisuspensiona oraalisesti mahalaukkusondin avulla. Annettavan liuoksen volyymi on 25 ml/kg ja tutkittavan tuotteen konsentraatiota muutetaan lääkeannoksen mukaan.
Eläimille aiheutetaan kipuja ruiskuttamalla intraperitoneaali-sesti 0,2 ml/20 g asetyvlikoliinibromidin liuosta, jonka konsentraa-tio on 0,32 mg/ml. 5 min ennen testattavan tuotteen antamista ruiskutetaan asetyylikoliinia 5 hiiren erälle. Sen jälkeen annetaan testattavaa ainetta ja uudestaan asetyylikoliiniruiske 20, 40, 80, 120 ja 160 min kuluttua. Lasketaan aina asetyylikoliiniruiskeen aiheuttamien kouristusten lukumäärä 5 min aikana.
Analgeettinen vaikutus lasketaan seuraavan kaavan mukaan:
It = 100 - (Nt/No) * 100 = 100 (1-Nt/No) jossa It = kivun inhibointi t min kuluttua
No = kouristusten lukumäärä ennen aineen antamista
Nt = kouristusten lukumäärä t min jälkeen aineen antamisesta.
Annetaan useita annoksia kutakin ainetta, jotta voitaisiin määrätä 50-prosenttisesti analgeettinen annos (AD-50).
Kullakin annoksella lasketaan It 20, 40, 80, 120 ja 160 min kuluttua. Analgeettisena vaikutuksena pidetään näiden viiden it-arvon keskiarvoa kullakin annoksella. Analgeettiset vaikutukset esitetään graafisesti vastaavan annoksen logaritmin funktiona.
Tästä käyrästä saadaan AD-50, so. annos, joka aiheuttaa 50-prosenttisesti analgeettisen vaikutuksen.
Taulukossa II on esitetty esimerkin vuoksi seuraavassa esimerkkien 1-4 johdannaisilla saadut tulokset.
Akuutti toksisuus
Akuutti toksisuus määrätään oraalisesti hiirillä, joiden paino on 20-25 g käyttäen 6 eläimen ryhmiä. Annetaan useita annoksia geometrisena sarjana. Tarkkailuaika on 72 h. 50-prosenttisesti letaaliannos (LD-50) lasketaan graafisesti käyttäen logaritmis-proballistista paperia (papier logarithmique-probalistique).
Taulukossa II seuraavassa on esitetty esimerkkien 1-4 johdannaisilla saadut tulokset.
7 70012
Taulukko II
Esim. Johdannainen Annokset mg/kg n:°__________ _ ________________ DA-50 DL-50 1 6-metoksi-2-asetyylinaftaleeni- 40 336 0-(2-dimetyyliaminoetyyli)oksiimin hydrokloridi 2 6-metoksi-2-asetyylinaftaleeni-0- 17,5 490 (2-dietyyliamincetyyli)-oxiimin hydrokloridi 3 6-metoksi-2-asetyylinaftaleeni-0- 35 1394 (2-pyrrolidiinietyjii) -oksiimin hydrokloridi 4 6-metoksi-2-asetyylinaftaleeni-0- 22 254 (2-piperidiinoetyyli)-oksiimin hydroklori di
An tj-jnflammatorinen vaikutus
Anti-inflammatorinen vaikutus määrätään koirashiirellä, joka on Sprague-Dawley-rotua. Käpälään aiheutetaan ödeema injektoimalla jalkapohjaan Karrageenin 1-prosenttista liuosta. Käpälän volyymi mitataan ennen aineen antamista oraalisesti ja 2 ja 5 h senjälkeen käyttäen pletysmometriä (plethysmometre). Anti-inflammatorinen vaikutus lasketaan vertaamalla kontrolliryhmään. Taulukossa III jäljempänä on esitetty esimerkin vuoksi esimerkin 3 johdannaisella saadut tulokset.
Taulukko III
Esim. Johdannainen Annos Anti-inf lairmatorinen n:o (mg/kg) vaikutus 2 h 5 h 3 6-metoksi-2-asetyyli-naftaleeni- 175 38 % 39 % 0-(2-pyrrolidiinoetyyli)-oksiimin hydrokloridi
Hyvien farmakodynaamisten ominaisuuksiensa ansiosta voidaan yleisen kaavan (I) mukaisia johdannaisia käyttää ihmis- ja/tai eläinlääketieteessä analgeettisina, antipyreettisinä ja anti—inflammatorisina aineina.
8 70012
Farmaseuttisilla seoksilla, jotka sisältävät keksinnön mukaisesti, paitsi farmaseuttisesti sopivaa kantaja-ainetta, ainakin yhtä yleisen kaavan I mukaista johdannaista, on hyvin laaja terapeuttinen vaikutuskenttä ja niitä voidaan käyttää varsinkin traumatologiassa, kirurgiassa, reumatologiassa, odontostomato-matologiassa, orto-rino-laryngologiassa, pneumalogiassa, cardiolo-giassa, gynekologiassa ja urologiassa. Näitä farmaseuttisia seoksia voidaan käyttää esimerkiksi erilaisten kiputilojen hoitoon, kuten päänsäryssä, migreenissä, hermosäryssä, hammassäryssä, menstru-aatiokivuissa, reumatulehduksissa, artroosikivuissa, kuumetaudeissa, vilustumissa ja influenssassa ja erilaisissa infektioissa (infections saisonnieres).
Tämän keksinnön mukaisten johdannaisten ehdotettu annos ihmisille on suunnilleen 100-500 mg/päivä, annettuna esimerkiksi tabletteina, kapseleina tai peräpuikkoina.
Seuraavassa on esitetty, esimerkin vuoksi, tämän keksinnön mukaisten johdannaisten kolme erilaista galeenista lääkemuotoa.
E s imerkki tabletin kaavaksi 6-metoksi-2-asetyylinaftaleeni-0-(2-pyrrolidiinoetyyli)-oksiimin hydrokloridi 100 mg Tärkkelys 50 mg
Primogeeli 10 mg
Laktoosi 53 mg
Polyvinyylipyrrolidoni 10 mg
Magnesiumstearaatti 2 mg
Tabletin paino 225 mg
Esimerkki kapselin kaavaksi 6-metoksi-2-asetyylinfataleeni-0-(2-pyrrolidiinoetyyli)-oksiimin hydrokloridi 100 mg
Avicel pH 102 76 mg
Aerosil-200 1,5 mg
Magnesiumstearaatti 2,5 mg
Kapselin paino 180 mg
Esimerkki peräpuikon kaavaksi 6-metoksi-2-asetyylinaftaleeni-0-(2-pyrrolidiinoetyyli)-oksiimin hydrokloridi 0,2 g
Monoleeni 1,8 g 2,0 g
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-metok-si-2-asetyylinaftaleenioksiimien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) CH, 3 | ^ ^N-O-CH 2-CH 2-N (I) jossa ja R2 tarkoittavat alempaa, edullisesti 1-4 hiili-atomia sisältävää alkyyliryhmää, tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, pyr-rolidino- tai piperidinoryhmän ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-asetyyli-6-metoksinaftaleeni, jonka kaava on (II) f 3 ! N-OH (II) CH 30" ' saatetaan reagoimaan substituoidun halogeenietyyliamiinin kanssa, jonka kaava on (III) *1 X-CH2-CH2-N^ (III) ^2 jossa R3 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halo-geeniatomi, erikoisesti kloori, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hyd-rohalogenideja valmistetaan saattamalla kaavan (I) mukainen vapaa emäs reagoimaan etanolin kanssa, joka on kyllästetty halogeenivetyhapolla.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7822836 | 1978-08-02 | ||
| FR7822836A FR2432506A1 (fr) | 1978-08-02 | 1978-08-02 | Nouveaux derives de 6-methoxy-2-acetylnaphtalene oxime, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792414A FI792414A (fi) | 1980-02-03 |
| FI70012B FI70012B (fi) | 1986-01-31 |
| FI70012C true FI70012C (fi) | 1986-09-12 |
Family
ID=9211492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792414A FI70012C (fi) | 1978-08-02 | 1979-08-02 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-etoxi-2-acetylnaftalenoximderivat |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4267334A (fi) |
| JP (1) | JPS5555155A (fi) |
| AR (1) | AR221502A1 (fi) |
| AT (1) | AT367744B (fi) |
| BE (1) | BE878019A (fi) |
| BG (1) | BG36198A3 (fi) |
| CA (1) | CA1128519A (fi) |
| CH (1) | CH641773A5 (fi) |
| CS (1) | CS215016B2 (fi) |
| DD (1) | DD145266A5 (fi) |
| DE (1) | DE2931319A1 (fi) |
| EG (1) | EG14368A (fi) |
| ES (1) | ES481855A1 (fi) |
| FI (1) | FI70012C (fi) |
| FR (1) | FR2432506A1 (fi) |
| GB (1) | GB2045743B (fi) |
| GR (1) | GR69826B (fi) |
| IL (1) | IL57931A (fi) |
| NL (1) | NL7905939A (fi) |
| PL (1) | PL116462B1 (fi) |
| PT (1) | PT70005A (fi) |
| RO (1) | RO77339A (fi) |
| SE (1) | SE446530B (fi) |
| SU (1) | SU784763A3 (fi) |
| YU (1) | YU41874B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58156006U (ja) * | 1982-04-13 | 1983-10-18 | 日本電気ホームエレクトロニクス株式会社 | 車輌室内換気装置 |
| JPS61192912U (fi) * | 1985-05-25 | 1986-12-01 | ||
| JPH0525285Y2 (fi) * | 1987-01-12 | 1993-06-25 | ||
| JPS63173814U (fi) * | 1987-05-02 | 1988-11-11 | ||
| US7294719B2 (en) * | 2004-10-26 | 2007-11-13 | Sigma-Aldrich Co. | Synthesis of amino acid, N-carboxyanhydrides |
| GB2435830A (en) * | 2006-03-09 | 2007-09-12 | Del Dr Esteve S A Spain Lab | Oxime ether compounds for the treatment of conditions associated with food uptake |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3963778A (en) * | 1965-11-10 | 1976-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Basic oximes and their preparation |
| US3937841A (en) * | 1967-04-05 | 1976-02-10 | U.S. Philips Corporation | Treatment of depression |
-
1978
- 1978-08-02 FR FR7822836A patent/FR2432506A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-06-06 ES ES481855A patent/ES481855A1/es not_active Expired
- 1979-07-20 US US06/059,249 patent/US4267334A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-26 YU YU1821/79A patent/YU41874B/xx unknown
- 1979-07-30 DD DD79214687A patent/DD145266A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-31 GR GR59743A patent/GR69826B/el unknown
- 1979-07-31 PT PT70005A patent/PT70005A/pt unknown
- 1979-07-31 IL IL57931A patent/IL57931A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-31 CH CH705179A patent/CH641773A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-08-01 BE BE0/196559A patent/BE878019A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-08-01 EG EG466/79A patent/EG14368A/xx active
- 1979-08-01 BG BG044522A patent/BG36198A3/xx not_active Expired
- 1979-08-01 SE SE7906509A patent/SE446530B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-08-01 NL NL7905939A patent/NL7905939A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-08-01 AT AT0528779A patent/AT367744B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-01 RO RO7998336A patent/RO77339A/ro unknown
- 1979-08-01 JP JP9860079A patent/JPS5555155A/ja active Granted
- 1979-08-01 CS CS795313A patent/CS215016B2/cs unknown
- 1979-08-01 PL PL1979217508A patent/PL116462B1/pl unknown
- 1979-08-01 DE DE19792931319 patent/DE2931319A1/de not_active Ceased
- 1979-08-01 CA CA333,015A patent/CA1128519A/fr not_active Expired
- 1979-08-02 FI FI792414A patent/FI70012C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-08-02 SU SU792792753A patent/SU784763A3/ru active
- 1979-08-02 GB GB7926940A patent/GB2045743B/en not_active Expired
- 1979-08-02 AR AR277580A patent/AR221502A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR69826B (fi) | 1982-07-13 |
| IL57931A (en) | 1982-08-31 |
| NL7905939A (nl) | 1980-02-05 |
| FR2432506B1 (fi) | 1981-07-24 |
| CA1128519A (fr) | 1982-07-27 |
| PL217508A1 (fi) | 1980-03-24 |
| US4267334A (en) | 1981-05-12 |
| YU182179A (en) | 1983-04-30 |
| GB2045743A (en) | 1980-11-05 |
| SU784763A3 (ru) | 1980-11-30 |
| ES481855A1 (es) | 1980-02-16 |
| YU41874B (en) | 1988-02-29 |
| EG14368A (en) | 1984-09-30 |
| SE7906509L (sv) | 1980-02-03 |
| BG36198A3 (en) | 1984-09-14 |
| ATA528779A (de) | 1981-12-15 |
| PL116462B1 (en) | 1981-06-30 |
| FR2432506A1 (fr) | 1980-02-29 |
| DD145266A5 (de) | 1980-12-03 |
| IL57931A0 (en) | 1979-11-30 |
| FI70012B (fi) | 1986-01-31 |
| AR221502A1 (es) | 1981-02-13 |
| DE2931319A1 (de) | 1980-02-14 |
| RO77339A (ro) | 1981-08-17 |
| CS215016B2 (en) | 1982-06-25 |
| CH641773A5 (fr) | 1984-03-15 |
| BE878019A (fr) | 1980-02-01 |
| PT70005A (fr) | 1979-08-01 |
| JPS5555155A (en) | 1980-04-22 |
| SE446530B (sv) | 1986-09-22 |
| AT367744B (de) | 1982-07-26 |
| JPS5748107B2 (fi) | 1982-10-14 |
| FI792414A (fi) | 1980-02-03 |
| GB2045743B (en) | 1982-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3637660A (en) | Dibenzazepine derivatives | |
| FI70012B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-etoxi-2-acetylnaftalenoximderivat | |
| US3354174A (en) | 1-and 2-benzimidazolyl-lower-alkylamidoximes, amidines-, and guanidines | |
| JPH0245629B2 (fi) | ||
| FI73987C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla tienylaettiksyraamidderivater och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter daerav. | |
| JPH0610192B2 (ja) | ビ―２ｈ―ピロール―ジオン化合物 | |
| JPS6249270B2 (fi) | ||
| US4705855A (en) | 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(4-substituted piperazine)ethyl]-1H-imidazoles having antimycotic and antibacterial activities, pharmaceutical compositions containing them | |
| SK281387B6 (sk) | Deriváty kyseliny hydroxímovej, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu | |
| FI56966C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-pyridyl)-omega-fenylalkylaminer med antisekretorisk aktivitet | |
| US3764609A (en) | 1 (dibenzo {8 4,d{9 {0 cyclohepten-5-yl), 1-(dibenzo {8 a,d{9 {0 cycloheptan-5-yl) and 1-(dibenzo {8 a,d{9 {0 cyclooctanyl)imidazoles | |
| US3472872A (en) | Indolyl-lower-alkyl-amidoximes | |
| US5939555A (en) | Polymorphs B and C of 1- 2,4-dichloro-β- (7-chlorobenzo b!thien-3-yl)methoxy!phenethyl!imidazole mononitrate | |
| FI63566B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dibenso(d,g)(1,3,6)dioxazocin-derivat och av deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter | |
| US3823155A (en) | Imidazoline derivatives with diuretic properties | |
| CA1077941A (en) | Piperidine derivatives of indole | |
| US3478056A (en) | 11-aminoalkylated dibenz(b,f) - 1,4-oxazepines and dibenzo-(b,f)-1,4-thiazepines | |
| GB2043060A (en) | 4-substituted 2-iminoimidazolidine compounds | |
| IL43298A (en) | Omega,omega-diphenyl-omega-imidazolyl-1-acetic acid amides,their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI69464C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 10bromsandvicin och 10-bromisosandvicin | |
| AU598663B2 (en) | Thiadiazole guanidines | |
| US3637702A (en) | 1-(hydroxyalkyl)-2-morpholinomethyl-5-nitroimidazoles | |
| JP2826838B2 (ja) | １−アリール−１−（１−シアノシクロプロパン−１−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール誘導体またはその塩の製造法 | |
| US4035497A (en) | Butanoic and butenoic acid morpholides | |
| EP0248107B1 (en) | Thiophene ring-substituted alpha-(alkylaminopropionyl)-thiophene derivatives, a process for preparing them and pharmacuetical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PROVESAN, S.A. |