CA1128519A

CA1128519A - Derives de 6-methoxy-2-acetylnaphtalene oxime, leur preparation et leur application en tant que medicaments

Info

Publication number: CA1128519A
Application number: CA333,015A
Authority: CA
Inventors: Antonio Esteve-Subirana
Original assignee: Provesan SA
Current assignee: Provesan SA
Priority date: 1978-08-02
Filing date: 1979-08-01
Publication date: 1982-07-27
Also published as: FI70012B; EG14368A; RO77339A; ES481855A1; DE2931319A1; PL116462B1; GB2045743B; FI792414A; PL217508A1; YU41874B; AT367744B; PT70005A; CS215016B2; GR69826B; NL7905939A; CH641773A5; BE878019A; JPS5748107B2; SU784763A3; IL57931A0

Abstract

Nouveaux dérivés de 6-méthoxy-2-acétylnaphtalène oxime, leur préparation et leur application en tant que médicaments. Les composés de l'invention répondent à la formule générale I (I) dans laquelle R1 et R2 représente chacun un radical alkyle inférieur de préférence en C1 à C4, ou bien forment en association avec l'atome d'azote auquel i , sont rattachés un groupe hétérocyclique saturé, ainsi que les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. Application notamment an tant qu'agent analgésique.

Description

5~

~ a présente inventio~ concerne de nouveaux dérivés de 6-métho~-2 acétyl~aphtalè~e oxime9 leur préparation et leur applicatio~ en tant que médicame~ts.
~ es ~ou~eaux deri~és, objet de la presente inve~tlon, répondent à la ~ormule gé~érale I

C~30 ~ ~ 0-CH2-oE2-N / (I) dans la~uelle R1 et ~2 représentent chacu~ un radical alk~le i~férieur, de préférence e~ C1 à C4, ou bie~ formen~ e~ asso~
cia~io~ avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ur~
groupe hétérocyclique saturé.
~a présente inventio~ se rapporte égaleme~t aux-sels d'addition d'acides physiologiqueme~t acceptables~ tels que les halogé~oh~drates et en particulier les chlor~ydrates~ des dérivés de ~ormule I;.
~ es dérivés de ~ormule générale I et leurs sels d9additio~ d'acides prése~tent de précieuses propriétés phar-ma~ologiques, a~algésiques, a~tip~réti~ues et a~ti~ l~mmato~-resO ~a présente invention se rapporte donc également à l'ap-plicatio~ de ces composés en tant que médicameDts~ ainsi qu'aux compositio~s pharmaceutiques les conte~a~t à titre de principe actif~
~es dérivés préférés de llinve~tion sont ceux de for-mule I da~s laquelle R1 et R2 sont identiques et représentent ~ un radical méth~le ou éthyle, de préféreDce un radical éthyle~
ou bien dans laquelle R~ et R2 ~orment en association avec 1latome d'aæote auquel ils sont rattachés un groupe pyrrolidino ou pipéridino~ de préférence pyrrolidinoO
~ a presente -inYen~ion se rapporte également à la préparation des dérivés de formule générale Io C~forméme~t au 51g procé~é de l'inventio~, o~ fait réagir l'oxime du 2-acét~1-6-~éthox~-~aphtalè~e de fol~ule II

~ ~ - 0~ (II3 C~30 ~0 aYec u~e halogéno-éthylamine substituée de formule générale III
~R1 g ~ CH2 - ~E~
\ R~

dans laquelle :
X représente un atome d'halogèneg en particulier de chlore, 0 R1 et R2 représe~tent chacun u~ radical alk~le inférieur, de préférence e~ C1 à C4~ ou bien forment en a~socia~
tion avec l'atome d~azote auquel ils sont rattaché~, un grou~e hétérocycli~ue saturéO
On décrira ci~après plus e~ détail, à titre d'e~em;
ple ~on limitati~, la préparation de 5-méthox~2~acétylnaphta-lè~e-0-(2-diméthyl-aminoéthyle)oxime sous forme de base libre, e~ sous forme d'halogé~oh~drateO
~XEI~LE 1 -~wméthox~~2~acétylnaphtalène-0-(2-diméthylaminoéthyl) On a~ou~e9 dans un erle~me~er ae 500 ml pourvu d'u~
di~positif d'agita~io~, d'u~ réfrigérant et d'un tuhe de chlo-rur~ de calcium, 21g5 g (0~1 Mole) d'o~ime de 2 acé~ 6-métho-~aphtalè~e, 2~5 g (0~1 Mole) d'hydrure de sodium et 200 ml de dio~anne anh~dreO

On ~ai~tient la température à 70C pe~dant ~ heures ct o~ ajoute e~suite 0911 Mole de chloroé~hylamine diméthyléeO
On mai~tient la températule à 70C pe~da~t 12 heures, o~ laisse refroidir, et o~ verse le contenu s~r 2 litres d'eau.
Il se forme un précipité ~ue l'o~ filtre puis o~ la~e a~ec de l'eau distillée~
0~ ob-tient par recristallisatio~ par exemple dans le méthanol, la 6-méthoxy~2-acétylnaphtalène-0-(2-diméth~l-ami~oéth~l)oxime sous forme de la base libre (P.F. 93-95C).
Pour obtenir l'halogé~ohydrate correspo~da~t7 par exemple le chlorhydrate, on fait réagir la base libre avec de l'étha~ol sature dlacide halogénoh~drique, par exemple d9acide chlorhydrique, puis on évapore sous vide~ On procéde ensuite à une recristallisation, par exemple dans l'acétonitrile.
~e chlorhydrate ainsi obtenu prése~te un point de ~usio~ de 238 à 240Co - EX~EMP~ 2 à 4 -~n opérant de façon idetique ~ celle indiquée à
l'Exemple 1, on obtie~t en utilisa~t la chloroéthylami~e subs~
tltuée adéquate les dérivés diéthylé, pyrrolidino et pipéridi-~o.
~ e Tableau I ci-après regroupe u~ certai~ ~ombre de co~sta~tes ph~sico-chimi~ues relati~es à ces dérivés~ e~ parti-cul~er les sol~ants de cristallisa~ion~ les poiDts de ~usion~t les pics caractéristiques des spectres RMNo ~2~5~l~
_ ___ _ 0 K~ 0 ) ~0 ~ ~ D O L~ ~ ^00 '`
^~it ~ ~ ~ U~
_~ Lt~;l' ~ ~ ~ ~ ~ .
~ o ~ ~ ~3 ,. ~ O ~ ~ ^
.~ P~ ~ ~ ~
0~`_ ~D~ K~ _~ ~ ~
U~
~i~0 C~J ~I 1~~J ~LI~
c~ ~ oo ~ ~^Lr~
00 ~ C~ ~ ~ t~
-~
0~ ~ .~ ~ ..... .~ .
~U ~ ~._~_ ~_ ~ ~r__~
.. ~ .~ ~ ,~ ~ a2 ~ u 0~ c~ c~ ~ ~
~ ~ ~ ~ Q) ~ ~ ~ a~
_ . . _ ~ P~

~ ~ r-l ~0 ~ ~i 1~
O p U~ rl ~i Zi ~ ~:) a.
r-l ~rl ~ V V V O 1 'rt O h td K~ t~ K~ ~ :~
~ O ~Q c) U2 ~ V V ~ ;~ S:
H ~ o. _ ~1 ~ ~ ~ ~ O ' V V ~, / ~ l ~ , . t~ 1 P~ C ) ~ ~U
_ ~1 O O O
4 r-l (~I ~U ~ ~` h ~ \~ \~ \~ ~ ~
~1 ~rl ~ ~ ~ \ ~ \ ~ \ h h ~d:~ F~
. _ _ ._ . ~r+~
~ S~ ~ V ~:> V C) O ~ o . o . o . a~
~; rl Q) ~D Il~ - ~ 1~ h U~
.1 U~ U~ <~ Il~ ~ C~ ~a) 0 ~ ~S ~ l l l ~ 11 J~ ~ ~' c~ (U ~ .
_ _ ._ _ .

K~ ~ ~ l ~ rl I ~ 1 ~\/ ~ [ ~ I ~J I ~
Zi ~i C~ ~
..
.~ ~ ~ ~U ~
~P . .

.. . .
. ~, , ~ .
.
., ~85~g - ~ - - - - -- ~ ~ ~
00 ~D CO O~ O ~ O .
~i~ ~ ~ ~ ~D ~u~
~ ~ o~~ ~ ~ ~
Lf~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~
~ ~ - - - -~ tD ~ ~ O ~ ~ ~
N ~ ~ ~ C~) .~ .~ .. .. ~ .
co 0 a) 0 o~ r~ ~ a , _ _ a C' ~ ~ ~ ~D ~ C' :q v ~ ~ o oo ~ ~ o~ r~
0 ~ ~O ~ ~ ~ ~9 c~ ~ ~ ~ r~ c~ c~
a .~ ~ _ _~ ~:
~a~ ~ ~a) `Q
H¦ g `~ ~ ~ ~ ~ ~ `
~ ~ o ~ O ~1 o ~1 o til ~ h ~ ~ ~ h Cd h ~ _ ~ ~ C~ E~ _~
E~ .
~C

P~ æ ~N ~N ~ Q
~ .. .

~o . ~ . .

~LZ~S~

~ 'activité a~algésique des dérivés de formule gé~é-rale I a été déterminée chez la souris mâle d'u~ poids compris e~tre 20 et 25 g~ ~e produit à tester s'administre en suspen-sion da~s la gomme arabique à 5% par voie orale au mo~en d'unesonde oesophagique. ~e volume de la solution administrée est de 25 ml/kg et l'on change la conce~tra~ion du produit essayé
selo~ la dose administrée.
On provoque la douleur chez les a~imaux mo~ennant une injection intrapér~tonéale de 0,2 ml/20 g de solutio~ de bromure d'acét~lcholi~e d'u~e co~centration de 0,32 mg/ml.
Cinq miutes avant l'administratio~ du produit testé, on i~-jecte l'acét~lcholi~e à un lot de 5 sovris. 0~ administre e~-æuite le produit à tester, o~ e~fectue à nouveau l'injection d'acet~lcholine après 20, 40, 80, 120 et 160 minutes. On compte toujours le nombre de contorsions par injection d'acétylcholi-ne pendant 5 minutes.
On calcule l'activité analgésique au moyen de la ~or-- mule svi~ante :
It ~ 100 - (Nt/No)~100 = ~00 (~-Nt/No) ou It = inhibition de la douleur après t minutes No = Nombre de contorsions avant l'administration du produit ~t = Nombre de contorsions après t mi~utes de l'ad-mi~istration du produit.
On administre plusieurs doses de ch~que produit pour pou~oir déterminer la dose analgésique ci~uante pour cent (DA-50)o Avec chacu~e de ces doses on calcule It aux temps 20, 3~ ~0~ 80, 120 et 160 minutesO 0~ prend comme effet a~algésique 1R moyenne de ces cinq valeurs de It pour chaqus dose. On re-présente graphiquement les effets analgésiques e~ fonctio~ du logarithme de la dose corresponda~te.
A partir de cette courbe o~ obtie~t la dose analgé
3~ sique cinquante, c'est-à-dire la dose qui produit un effet .

- ~ .

...
: .:

9 ~ .

analgésique ci~}quante pour cer~tO
A titre d'exe~ple on a iadiqué dans le Tableau II
ci-après les résultats obtenus pour les dé.rivés des Exemples 1 à 40 oxicité aigu~
On détermi~e la to~i~ité aiguë pc~ voie orale chez des souris de 20 à 25 g de poids, en emplo~ant des lots de 6 ani.maux. ~ administre plusieurs dosas en progressio~ géomé~
triqueO he temps d~observatio~ est de 72 heuresO ~a dose lé-thale cinquante pour ce~t (D~-50) se calcule graphiquement au moye~ de papier logarithmique-probalistiolue.
~ titre d'exe~ple o~ a indiqué dans le ~ableau II
ci~après les résultats obteaus pour les déxives des Exemples 1 à 4~

' ~

s ~L~285~
_ _ O ~D O ~
~
l ~ ~ ~
K~
, ,.
a) O Lf~
o l o C~ Lt~ ~
~ ~ ~_ . ~ _~

I
.~ .~ o ~1 ~ ~ h h P '~ ~' $; ` '~4 ' ~ ol ol ol d Q) a) a~ Q~ a~ q) a sa ~a) ~ ~ ~ s ,~
P ~ ~ ~ ~ ~1 ~) cj~ h E~ . ;~ ~ ~ ;~ ~ ~ ~?
~ ~ ~ ~ ~o .
~Q) _ ~ ~ ~ ,.
c~ ~ c> a) c> a) o <D
, .~ ~ ~ ~ ~ ~ ~
. ~ ~ ~ o ' ~ ~o 4) ~ ~ ~ ~ ~ a) o ,, o ~ o ~ o ~
~ ~ ~ .~ ~ ~ ~,~
~a~ ~ ~ ~ ~a) ~ ~a~ ~
~ ~ ~ ~ ~ ~a) ~3 ~a) ~D
. . . _ _ .~
L: ~1~

.. . .
, ~ :
..

2~35 Activité_anti-inflammatoire On détermi~e l'activité anti-inflammatoire chez le rat mâle de souche ~prague-~awley~ On provoque un oedème da~s la pa~te par injection subplantaire d'une solutio~ de carragé-ni~e à 1%. On mesuxe le volume de la patte a~Ja~t l'administration du produit par voie orale, après deux et cinq heures, avec un pléthysmomètre. ~iactivité anti-inflammatoire est cal-culée p~r rapport à u~ lot témoin. A titre d'exemple on i~di-quera dans le Tableau III ci-après les xésulta~s o~tenus pour ~ le dérivé de l'Exemple 3~
TA~L~AU III

_ _ Exemple Dose Activité a~ti-inflamma-~5 N Dérivé (m~kg~ to .re --2 heures 5 heures .
._ . ...... ~_ .... ~

3 6-methoxy-2~acétyl-naphtalène-0-(2-pyr- .
rolidinoéthyle)oxime, _ chlorhydrate 175 3~/o . _ Compte tenu de lsurs bon~es p~opriétés phar~aco~y~a-miques, les dérivés de formule générale I sont donc suscepti-bles d'être utilisés e~ médecine humaine et/ou vétéri~aire, e~ tant qu'agents analgésiques, antipyrétiques et a~ti~
inflammatoires O
3o ~es compositioDs pharmaceutiques qui contiennent selo~ vention~ outre un support pharmaceutiquement accep-table~ au moins u~ dérivé de formule gé~érale I ont un champ d'applicati.on thérapeutique très vaste et peuvent 8tre utilisé~
notamme~t en traumatologie, chirurgie, rhumatologie~ odo~tosto~
matologie~ oto-rhino-laryngologie, pneumologie, cardiologie~
gynécologie et urologie. Ces compositio~s ph~lrmaceutiques se-ront9 p~r exemple~ utilisées pour le traitement de diverses , : , ' : -, .

~10 ::~12~S~

mani~estations douloureuses, de céphal~es, de migraines, de xages de dents, de ~évralgies, de douleurs menstruelles~ de rhumatismes in~lammatoires~ de douleurs arthrosiaues, d'é~ats fébriles, de rhumes5 de grippes et d'infections saisor~nièresO
En thérapeutiaue humai~e~ la dose proposée des déri-~és de la présente inve~tio~ est e~viron comprise e~tre 100 et 500 mg/joux, par exemple administrée sous la forme de com-primés, de gélules ou de suppositoiresO
On indi~uera ci-après, à titxe dlexemples~ trois formes galléniques particulières des dérivés, objets de la présente invention.
E~emple de formule Par comprimé
6~méthoxy-2~acéty1naphtalène-0-(2-p~rrolidi~o éthyle) oxime, chlorhydrate ....................... 1~0 mg Amidon............................................. 50 mg Pximogel ....................... ........~.............. ~0 mg ~actose ................................ ........ ....... 53 mg Polyvi~ylpyrrolidone ................... ........ ....... 10 mg Stéarate de magnésium ................. ........ ....... 2 m~_ poids comprime 225 mg Exemple de formule pax ~élule 6-méthoxy-2-acét~lnaphtalè~e-0~(2-p~rrolidi~o-- 25 éthyle) oxime, chlorhydrate ........... ........ ...... 100 mg A~icel p~ 102 .......................... ........ ..... 0 76 mg Aéxosil-200 ....................................... 1,5 mg - ~téarate de magnésium ........... ~ 2~ m~
Poids gslule 180 mg 30 Exemple de formule par_sup~ositoire 6-méthox~-2-acét~lnaphtalene-0-(2-p~rrolidino-éthyle) oxime7 chlorhydrate ....................... 0~2 g Monolène ......... ~............................. ___~_~__ 2,0 g

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Un procédé de préparation de dérivés de 6-méthoxy-2-acétylnaphtalène oxime répondant à la formule générale I:

(I) caractérisés par le fait que l'on fait réagir l'oxime du 2-acétyl-6-méthoxynaphtalène de formule II:

(II) avec une halogéno-éthylamine substituée de formule géné-rale III:

(III) dans laquelle:
X représente un atome d'halogène, et R1 et R2 représentent chacun un radical alkyle inférieur, de préférence en C1 à C4, ou bien forment en association avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés en groupe hétérocyclique saturé.

2. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé par le fait que l'on prépare les halogénohydrates des dérivés de formule I par réaction d'un dérivé de formule I sous la forme d'une base libre avec de l'étha-nol saturé d'acide halogénohydrique.

3. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé par le fait que R1 et R2 représentent tous deux un radical méthyle ou éthyle.

4. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé en ce que R1 et R2 forment, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe pyrrolidino ou pipéridino.

5. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé par le fait qu'ils se présentent sous la forme d'halogénohydrates.

6. Procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir l'oxime de 2-acétyl-6-méthoxynaphtalène avec le chloroéthylamine diéthylé et l'on isole la 6-méthoxy-2-acétylnaphtalène-O-(2-diéthylaminoéthyle)oxime.

7. Procédé selon la revendication 6, caracté-risé en ce que l'on fait réagir le produit isole avec de l'éthanol saturé d'acide chlorhydrique et l'on isole le chlorhydrate de la 6-méthoxy-2-acétylnaphtalène-O-(2-diéthylaminoéthyle)oxime.

8. Procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir l'oxime de 2-acétyl-6-méthoxynaphtalène avec 1-chloro-2-pyrrolidino éthyle et l'on isole la 6-méthoxy-2-acétylnaphtalène-O-(2-pyrrolidinoéthyle)oxime.

9. Procédé selon la revendication 8, caracté-risé en ce que l'on fait réagir le produit isolé avec de l'éthanol saturé d'acide chlorhydrique et l'on isole le chlorhydrate de la 6-méthoxy-2-acétylnaphtalène-O-(2-pipéridinoéthyle)oxime.

10. Les dérivés de 6-méthoxy-2-acétylnaphta-lène oxime répondant à la formule générale I:

(I) dans laquelle:
R1 et R2 représente chacun un radical alkyle inférieur, de préférence en C1 à C4, ou bien forment en association avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un groupe hétérocyclique saturé, ainsi que les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, lorsque préparés par le procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.

11. Les dérivés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 et R2 représentent tous deux un radical méthyle ou éthyle , lorsque préparés par le procédé de la revendication 3 ou par un procédé chimique équivalent.

12. Les dérivés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 et R2 forment, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe pyrrolidino ou pipéridino, lorsque préparés par le procédé de la revendication 4 ou par un procédé chimique équivalent.

13. Les dérivés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se pré-sentent sous la forme d'halogénohydrates, lorsque préparés par le procédé de la revendication 5 ou par un procédé chimique équivalent.

14. La 6-méthoxy-2-acétylnaphtalène-O-(2-diéthylaminoéthyle)oxime, lorsque préparée par le procédé de la revendication 6 ou par un procédé chimique équivalent.

15. Le chlorhydrate de la 6-méthoxy-2-acétyl-naphtalène-O-(2-diéthylaminoéthyle)oxime, lorsque préparé par le procédé de la revendication 7 ou par un procédé chimique équivalent.

16. La 6-méthoxy-2-acétylnaphtalène-O-(2-pyrrolidinoéthyle)oxime, lorsque préparée par le procédé
de la revendication 8 ou par un procédé chimique équiva-lent.

17. Le chlorhydrate de la 6-méthoxy-2-acétyl-naphtalène-O-(2-pipéridinoéthyle)oxime, lorsque préparé
par le procédé de la revendication 9 ou par un procédé
chimique équivalent.