PL113026B1 - Process for preparing derivatives of 4-desacetyl dimeric indolodihydroindole - Google Patents
Process for preparing derivatives of 4-desacetyl dimeric indolodihydroindole Download PDFInfo
- Publication number
- PL113026B1 PL113026B1 PL1978217219A PL21721978A PL113026B1 PL 113026 B1 PL113026 B1 PL 113026B1 PL 1978217219 A PL1978217219 A PL 1978217219A PL 21721978 A PL21721978 A PL 21721978A PL 113026 B1 PL113026 B1 PL 113026B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- poisonous
- deoxy
- sulfate
- gls
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 26
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 2
- KYXHKHDZJSDWEF-LHLOQNFPSA-N CCCCCCC1=C(CCCCCC)C(\C=C\CCCCCCCC(O)=O)C(CCCCCCCC(O)=O)CC1 Chemical compound CCCCCCC1=C(CCCCCC)C(\C=C\CCCCCCCC(O)=O)C(CCCCCCCC(O)=O)CC1 KYXHKHDZJSDWEF-LHLOQNFPSA-N 0.000 claims 1
- -1 etc. Chemical compound 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 8
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 7
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 7
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 description 4
- LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N Leurosine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@]6(CC)O[C@@H]6[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UKTNDLHXQNQKBH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indole;1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1.C1=CC=C2NC=CC2=C1 UKTNDLHXQNQKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-VKHMYHEASA-N (S)-2-hydroxybutyric acid Chemical compound CC[C@H](O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000832 Ayote Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000219122 Cucurbita Species 0.000 description 1
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 1
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VNSHOLHZVSDUMO-UHFFFAOYSA-N Leurocolumbine Natural products CCC1(O)CN2CCc3c([nH]c4ccccc34)C(CC(O)(C2)C1)(C(=O)OC)c5cc6c(cc5OC)N(C)C7C(O)(C(C(=O)OC)C8(CC)C=CCN9CCC67C89)C(=O)OC VNSHOLHZVSDUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N Leurosidine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTODJDOCNIIUTR-UHFFFAOYSA-N Vincadioline Natural products CCC1(O)CC2CN(CCc3c([nH]c4ccccc34)C(C2)(C(=O)OC)c5cc6c(cc5OC)N(C)C7(O)C(O)(C(OC(=O)C)C8(CC)C=CCN9CCC67C89)C(=O)OC)C1 CTODJDOCNIIUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N ac1l29ym Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IFGMHVGAHYXLIZ-UHFFFAOYSA-N methyl 11-acetyloxy-12-ethyl-4-(17-ethyl-16,17-dihydroxy-13-methoxycarbonyl-1,11-diazatetracyclo[13.3.1.04,12.05,10]nonadeca-4(12),5,7,9-tetraen-13-yl)-10-hydroxy-5-methoxy-8-methyl-8,16-diazapentacyclo[10.6.1.01,9.02,7.016,19]nonadeca-2,4,6,13-tetraene-10-carboxylate Chemical compound OC1C(CC)(O)CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC1CC2(C(=O)OC)C1=CC(C23C(C(C(OC(C)=O)C4(CC)C=CCN(C34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC IFGMHVGAHYXLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;sodium Chemical compound [Na].CS(C)=O UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015136 pumpkin Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005987 sulfurization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis patentowy opublikowano: 20.02.1982 ¦ 1 1 ¦¦! II ^^—^^- 1 li 1 113026 CZYTELNIA! I U -du Patentowego 1 Int. CL* C07D 519/04 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Eli Lilly and Company, Indianapolis (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania pochodnych 4-dezacetylowego dimerycznego indolodihydroindolu Przedmiotem wynalazku ijest sposób wytwatrza- nia nowych ipochodnydh 4ndezacety!loiwego diime- rycznego indolodihydiroindolu o wzorze ogólnymi 1, w którym Rf oznacza grupe CH3 luib CHO, jeden z symboli R* lub R4 oznacza atom wodoru, a dru¬ gi oznacza girupe C2H5, jak i icth farmaceutycznie dozwolonych soli.Zwiazek o wzorze 1 inailezy do grupy alkaloi¬ dów pochodzenia naturalnego otrzymywanych z barwnika Vinca rosea. Wiadomo jest, ze poszcze¬ gólne alikailoidy otrzymywane z tego 'barwnika wy¬ kazuja aktywnosc iw leczeniiu doswiadczalnych, zlo¬ sliwych nowortwoxów u zwierzat.Posród tych alkaloidów znajduje sie leurozyna (opis patentowy St. Zjedn. Aim. nr 3 3-70 057), win- kaleubiastyna, czyli wimblastyna, która bedzie da¬ lej Okreslana jako VLB (opis patentowy St. Zjedn.Am. nr 3 097 137), leurazydyna czyli wdnrozydyna i leurokrystyna czyli VOR Hub winkrystyna (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3205 220), 4'-dezoksy- -VLB „A" i „B" (Tetrahedron Letters, 783 (1968) i równiez tam opisany hyldrazyd dezacetyloleuTo- zyny), 4^ezacetofcsywinblastyna (opis. patentowy St. Zjedn. Aim. nr 3i 954 773), 4Hdezacetoksy-3'-hy- droksywinblastyna (opis patentowy nr 3 944 554), leurokolombina (opis patentowy St. 3jedn. Am. nr 3 890 325), leurofoirmiina ozylli N^ormyloileurozyna (opis patentowy, Belgia nr filii lilO) d winkadiolina (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 887 565). Dwa 10 15 so 25 30 z tych alkaloidów, VfcB i leurokryistyna sa obec¬ nie stosowane jako leki do leczenia zlosliwych no¬ wotworów oi ludzi, zwlaszcza bialaczek i zwiaza¬ nych z nimi chorób.Alkaloidy dimerycznego kidolodihydroindolu mozliwe do uzyskania z bamwwika Vinca rosea mo¬ ga byc przedstawione ogólnym wzorem 1A. Wzór 1A, w .którym R1 oznacza grupe aeetoksylowa, Rl oznacza grupe metylowa, R* oznacza grupe hydro¬ ksylowa, R4 oznacza grupe etylowa, a R1 oznacza atom wodoru, przedstawia VLB; wzór 1A, ,w kitó- rym R1 oznacza grupe aeetoksylowa, Rf oznacza girupe etylowa, a R 5 oznacza atom wodoru, przed¬ stawia wiinkryistyine; wzór 1A, iw którym R1 ozna¬ cza grupe acetdksyflowa, Rf oznacza grupe mety¬ lowa, R* oznacza grupe etyllowa, R4 oznacza grupe hydroksylowa, a R1 oznacza artom wodoru, przed¬ stawia leurozydyme, wzór la, w którym R1 ozna¬ cza girupe aeetoksylowa, R* oznacza grupe mety¬ lowa, R* i R5 oznaczaja aitom wodoru, a R4 ozna¬ cza grupe etylowa, przedstawia 4'^dezoksy-VLB„A"; wzór 1A, /w którym, R1, R" i B5 sa rtakie same jak w 4'-dezoksy VLB „A", lecz R* oznacza grupe etylowa, a R4 oznacza atom wodoru, przedstawia 4'-dezoksy-V!LiB „B", i .wzór 1A, w 'którym R1 o- znacza girupe aeetoksylowa, R* oznacza grupe me¬ tylowa, R* oznacza girupe etylowa, a R4 d R5 razem tworza pierscien a-epoksydowy, przedstawia teu- rozyne. 113 026113 0 l Zwiazek o wizorae 1A, w którym R4 oznacza grupe etylowa, R1 oznacza grupe acetoksylowa, Rf oznacza grupe CHO, aRM Rf oznaczaja atom wo¬ doru, jest nazwany 4'-dezokisywinteryRtyna; awia- zek o wzorze 1A, iw którym R1 oznacza grupe hy¬ droksylowa, lecz inne grupy sa (takie same, jest nazwany 4'-dezoksy-4-dezacetylowinkirystyria. Po¬ niewaz (towarzyszacy wiin/krystynie alkaloid maja¬ cy w pozycji 4' atom wodoru i grupe etylowa w konfiguracji odwrotnej od konfiguracji stwierdzo¬ nej w winkrystynie nie jest znany, awiazki o wzo¬ rze 1A, w Utitorym Rf oznacza grupe etylowa, a R* oznacza atom wodoru, ibejda sie wiec odnosic do leurozydyny, która ma taka sama konfiguracje w w pozycji 4' Jak 4'^dezokisy-VLB „B" i beda przy¬ pisywane jako pochodne lnfoTmylloleurozydyny, tj. 4/-dezoksy-il-formylaleurozydyny czyli 4'-dezo- ksyepiwiinkrystyny i 4'Hdezoksy-4Hdezacetylo-»l^for- myloleurozydyny, kiedy R1 oznacza odpowiednio ' grupe acetoksylowa lub hydroksylowa. W kazdej z powyzszych nazw nalezy rozumiec, ze grupa 1- -imetylowa Oeurozydytny zostala podstawiona grupa foirmylowa i ze okreslenie „1-demetylo" zostalo o- puszczone w celu uproszczenia nomenklatury. ^ Sposród wyzej wymienionych alkaloidów naj¬ bardziej iizylteczna jest winkrystyna, która jednak wystepuje w bardzo malej illosci w barwniku Vin- ca rosea.W ostatnim czasie Jovanovics i wisp. (patrz opis n patentowy St. Zjedn. Ameryki Fin. nr 3 899493) podali metode .uzyskiwania winfarystyny droga u- tleniania wytsltejpujacej w znacznie wiekszej ilosci winblastyny (VLB) tj. lutleniahia glrupy metylo¬ wej oznaczonej symbolem R* do grupy tormylowej & prowadzonego kwasem chromowym w niskiej tem¬ peraturze (—n60°C).We frakcji dimerycznego indolodinydroindolu otrzymanej z barwnika Vinca rosea wystepuja w wiekszej ilosci równiez i inne alkaloidy, np. takie 40 jak leurozyna i moze byc korzystne przeksztalce¬ nie jej w wirnkrystyne Hub w inna pochodna o porównywalnej aktywnosci przeciwnowotworowej.Wiadomo jesrt, ze ileurazyme mozna przemienic w 4'dezoksy-VLB „BM razem ze jzmdenna iloscia 4'- 45 -dezoksy-VLB „A" przez dzialanie niklem Raney'a w absolutnym etanolu pod chlodnica zwrotna (patrz Neuss, Gorman, Cone i Huclktstep, Tetrahe- dron Letters, 783—7 (1908)). Jednak okazalo sie, ze gdy leurozyna wykazywala aktywnosc przeciw- 60 nowotworowa iw doswiadczalnych nowotworach u myszy, to 4%dezoksy-VLB „A" i 4'^dezoksy-VLB „Bw wykazywaly brak akitylwnosci wobec nowo¬ tworów doswiadczalnych u myszy.Celem wynalazku bylo przeprowadzenie prze- w miany pochodnych leurozyny na aktywne wobec nowotworów pochodne 4'-dezoksyHVLB „A" i 4'- -dezokisy-VLB „B" tj. uzyskanie srodlka lecznicze¬ go o bardzo uzyteeznym potencjale 'klinicznym z wystepujacego w stosunkowo duzej ilosci aikaloi- w du leurozyny. Oel ten osiagnieto przez wytworze¬ nie 4^ezacetyiowej pochodnej dimerycznego indo- lodihydraindol,u. - • Stwierdzono, ze mozna /wytworzyc 4-dezacetylo- wa pochodna dimerycznego indolodihydroindoju o *5 4 ogólnym wzorze 1, w którym Rf oznacza grupe CH8 lub CHO, jeden z symboli Rf ilulb R4 oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupe C2H5 i far¬ maceutycznie dozwolone sole tyoh zwiazków, je¬ sli 4-acetyloksylowa pochodna dimerycznego indo- lodihydroindolu o ogólnym wzorze 2, w którym Rf, Rf i R4 maja wyzej podane znaczenie, podda sie hydrolizie w mieszaninie reakcyjnej i z mie¬ szaniny tej wyodrebni sie wolna zasade lub jej sól z kwasem. - Hydrolize mozna prowadzic w warunkach kwa¬ sowych dub zasadowych, iprzy czym otrzymane po¬ chodne 4Hdezacetyllowe 4'-dezdkisy-VL,B „A" i „B" mozna' nastepnie utlenic, w niskiej temperaturze (—60°C), trójtlenkiem chromu Ibez przemiany gru¬ py 4-.hydroksylowej do ketonu i uzyskac 4'-dezo- ksy-4-dezacetylo-l-formyloleurazydyne.Korzystnym sposobem przeprowadzenia powyz¬ szej reakcji, hydrolizy jeat uzycie weglanu sodu w «metanolu w (temperaturze wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna. Mozna uzyc wodzian hydrazyny. In¬ ne zasady, które mozna uzyc sa: Iil-rzed. butano- lan potasu, metanolan lub etanolan sodu (kub po¬ tasu, pirydyna, trójetyloamdna ilulb Jmna trzecio¬ rzedowa amina, mocznik i tym .podobne, w polar¬ nych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak nizsze alkanole. Moze byc uzylty takze rozcienczo¬ ny wodorotlenek sodu i potasu, np. w metanolu, lecz z zachowaniem ostroznosci pod wzgledem stezenia zasady i (temperatury reakcji, aby inne grupy zdolne do hydrolizy w 4'-wiirikrystynie lub 4/Hdezoksy^l-formyloleurozy)dynie nie byly narazo¬ ne. Zasady, które dzialaja tylko w niepolarnych rozpuszczalnikach równiez moga byc uzyte, np. wodorek sodu lub litu w benzenie, eterze, tetrahy- drofuranie, itd. lub sól sodowa sullfotlemku mety¬ lu w aulifoUlenkiu metylu. Temperatura reakcji mo¬ ze róznic »sie od (temperatury otoczenia <25°C) do temperaltury wrzenia danego rozpuszczalnika. Z drugiej strony, hydroliza moze przebiegac w wa¬ runkach kwasowych, np. w bezwodnym metanolu nasyconym chlorowodorem, w temperaturze 0°C.Nietoksyczne kwasy uzyteczne do tworzenia farmaceutycznie dozwolonych soli addycyjnych kwasu ze zwiazkami tego wynalazku obejmuja sole wywodzace sie z kwasów nieorganicznych ta¬ kich jak kwas chlorowodorowy, azotowy, fosforo¬ wy, siarkowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, fosforowy i tym podobne, jak równiez sole nietoksycznych kwasów organicznych obej¬ mujacych alifatyczne kwasy jedno- i dwufcarbo- ksylcwe, fenylopodstawione ikwasy alkanokarbo- ksylowe, kwasy kwasy hyylroksyaKkanokarboksylo- we i kwasy alkanodwtikarboksylowe, kwasy aro¬ matyczne, alifatyczne i aromatyczne ikwasy sul¬ fonowe itd. Takie farmaceutycznie dozwolone so¬ le obejmuja wiec siarczan, pirosiairczan, wodoro¬ siarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, azotan, fosfo¬ ran, jednowodorofosforan, dwuwodorofosforan, me- tafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, octan, propionian, kaprynian, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaslan, kapronian, enanitan, propio- lan, szczawian, melanian, bursztynian, sufoerynian, sebacynian, fumaran, maleinian, benzoesan, chlo-«l 113 ( robenzoesan, metylobenzoesan, dwunitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, ftalan, te- reftalan, benzenosulfonian, toluenosuilfonian, chlo- / rolenzenbseuflfonian, ksylenosuMonian, fenylopro- '. piónian, fenylomaslan, cytrynian, mleczan, 2-hy- droksymaslan, hydroksyoctan, jablczan, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, 2-naftalenosul- fonian i temu podobne.Brzy wykorzystaniu nowych zwiazków otrzyma- 10 nydh wedlug wynalazku jako nowe srodki prze- ciwnowotiworowe, izwiazki te mozna stosowac albo pozajelitowo albo doustnie, Dla doustnego stoso¬ wania odpowiednia ilosc farmaceutycznie dowolnej soli zasady o wzorze 2 z nietolrcycznym kwasem, takiej jak sól siarczanowa, miesza sie ¦ze skrobia liib inna zaróbka i (wprowadza mieszanine do wydluzonej kapsulki zelatynowej w ilosci od 7,5 do 50 mg aktywnych skladników. Podobnie, ak¬ tywna sól pnzeciwnowotworowa mozna zmieszac .ze skrobia, srodkiem wiazacymi i smarowym, na¬ stepnie tabletkowac na tabletki zawierajace od 7.5 do 50 mg soili. Tabletki moga byc nacinane je¬ sli maja byc stosowane mniejsze luib dzielone dawki. *a Jednak korzystniejsze jest podawanie leku poza- Jelitowo. W "tym ceflu stosuje sie roztwory izo- toniczne zawierajace 1—10 mg/ml soli indolodihy- droimdolu o wzorze 2 w postaci soli siarczanowej.Zwiazki podaje sie w ilosci od 0,01 do 1 mlg/kg ^ wagi ciala u ssaków, korzystnie od 0,1 do 1 mg/ 7kg, raz (lub dwa razy w tygodniu, w naleznosci , zarówno od aktywnosci - jak i toksycznosci leku.Inna metoda podawania terapeutycznej dawki jest oparta na powiazaniu obszaru powierzchni ciala w z dawka w zakmesie 0,1 do 110 mig/mc powierzchni ciala u ssaków, podawana co 7 lub 14 dni.Przy kftmiciznym wykorzystaniu zwiazku otrzy¬ manego wedlug wynalazku lekarz powinien zasto¬ sowac zwiazek poczatkowo wedlug takiego samego . 40 programu i na tej samej zaróbce jak podano dla winkrystyny lub VLB przeciwko tym samym ty¬ pom nowotworów. Ustalenie .poziomów dawki po¬ winno miec na uwadze róznice w poziomach daw¬ ki ustalonych podczas korrtrolnyidh doswiadczen na 49 nowotworach u myszy, poziomy dawek zwiazków otrzymanych wedlug wynalazku byly nizsze niz dawki wimfcrytstyny i VLB.W badaniach kliniaznych, jak z innymi srod¬ kami przeciwnowotworowymi, szczególna uwage W nalezy zwrócic na dzialanie zwiazków niszczacych komórki nowotworowe otrzymanych wedlug wy¬ nalazku, w stosunku do dziesiatego „objawu" no¬ wotworów przedlozonego na stronie 266 „The De¬ sign of Clinical TJriails in Cancer Therapy" edited 55 by Staguet {FutuTa Puflbaishing Company, 1073).Sposób wytwarzania zwiazków wedlug wynalaz¬ ku obejmuja nastepujace przyklady, z kitórych przyklady I i II luistruija wytwarzanie pochod¬ nych fcJezacetylo, a przyklad III — wyniki badan eo aktywnosci.Przyklad I. Wytworzenie 4'Hdezoksy-4-deza- cetylo-l-foarmyloleua:ozydyny. Okolo 744 mg 4'-de- zoksy-1-formylbleurozydyny zmieszano z 10 ml bezwodnego metanolu i mieszanine ogrzewano pod , w 6 chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia, az do calkowitego rozpuszczenia, po czym dodano 200 mg stalego weglanu sod u i mieszano (w ciagu o- kolo 7,2 godziny, az do stwierdzenia chromatogra¬ ficznie metoda cienkowarstwowa calkowitego za¬ niku wyjisciowej 4'^dezoksy-l-formyloleuirozydyny.Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostalosc za¬ wierajaca wytworzona podczas reakcji 4'-dezoksy- -4^ezacetylo-l-formyloleurozydyne wyekstrahowa¬ no mieszanina wody i chlorku metylenu, nastepnie warstwe organiczna oddzielono, wysuszono i od¬ parowano 'rozpuszczalnik.Otrzymano 506 mg bialej substancji stalej, sta¬ nowiacej zasadniczo czysta 4'^dezoksy-4-dezacetyllo- -l^formyLodeurazydyne. Otrizymany zwiazek mial nastepujace cechy fizyczne: Widmo masowe: m/e 766 205, 138.Widmo z podczerwieni: Z) (CHOI3) 3450, 1734, 1680, 1596, 1495, 1456, 1434 cm"1.Widmo NMR 1Ó0 MHz: (CDC1S) N-4ormyl Drzy d 8,80, singlety metyilu przy d 3,89 i 3,66 (Cig — COfCHj), rozszerzony multipllet przy d 3,82 (lub OCOCH8 przy d 2,06).Odpowiednia sól siarczanowa wytworzono sto¬ sujac aceton jako rozpuszczalnik i 0,26 mil £*/• roz* tworu kwasu siarkowego w etanolu. Moga byc u- zyte inne rozpuszczalniki ale korzystne jest stoso¬ wanie rozpuszczalnika, w którym zasada jest la- tworozpuszczalna lecz sól siarczanowa Jest zasad¬ niczo nierozpuszczalna. 4'ndezoimy^^ezacetylOHwinkarystyna tj. zwiazek o wzorze' 1, w którym' R1 oznacza grupe metylo¬ wa i^jej siarczan sa wytwarzane calkowicie ana¬ logicznie z 4^dezoksy-winkrystyny.Przyklad II. Zmiana kolejnosci reakcji w sposobie wytwarzania 4%dezoksy-4-dezacetyio-l- -formyloileuirozydyny.Wytworzono mieszanine reakcyjna~ zawierajaca 1,48 g 4'-dezoksy-VLB „B", 1 g weglanu soda i 100 ml metanolu, nas&ejpnie mieszanine ogrzano w - temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. Wielokrotna analiza chromato¬ graficzna metoda cienkowarstwowa wykazala, ze po 2 godzinach reakcja hydrolizy dla usuniecia grupy acetylowej zaszla prawie w polowie, ifie- <* szanme reakcyjna ponownie ogrzewano w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8,5 godzin. Analiza chromatograficzna metoda cien¬ kowarstwowa, przy uzyciu eduemtoi stanowiacego mieszanine 20:1:1:1 odpowiednio eteru, dwu- etyloaminy, toluenu i metanolu, wykazala calko¬ wite zakonczenie reakcji. Z mieszaniny poreak¬ cyjnej odparowano rozpuszczalnik i otrzymana po¬ zostalosc rozpuszczono w mieszaninie cMorku me¬ tylenu i wody, po czym faze z chlorkiem etylenu oddzielono, wysuszono i odparowano.Otrzymano pozostalosc w ilosci 1,33 g zawieraja¬ ca wedlug analizy chromatograficznej cienkowar¬ stwowej substancje bardzo polarna oraz spodzie¬ wana 4%dezoksy-4^ezacetylodeurozydyne. Pozo¬ stalosc rozpuszczono w benzenie, przy czym twyso- kopolarna substancja byla zasadniczo w benzenie113 02* nie rozpuszczalna i oddzielano ja ipr.zez odsaczenie.Przesacz odparowano do isuc.no sci i pozostalosc' w ilosci 500 mg oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowymi iWoelim, istosu)jac jako eiuent rozpuszczalnikowy 20 :1 :1 odpowiednio eteru, dwuetyloaminy i toluenu, ze wzrastajaca iloscia metanolu. Rozwiniecie chromatogramiu i odparo¬ wanie zebranych fraikjoji wykaizalo zawartosc 4'- -dezaksy^HdezacetylMeurozyidyny w ilosci 348 mg, jako zasady. Otrzymana pozostalosc zadano 1,28' ml (0,36 M) 2*/o "roztworu kwasu siarkowego w me¬ tanolu i otrzymany roztwór odsaczono otrzymujac 315 mg siarezaniu 4'^dezOksy-4-deizacetyiloileurozy- dyny. 4'-dezoiksy-4-dezacetyfloleurozydyna miala naste¬ pujace cechy fizyczne: Widmo masowe: m/e 752 (M+) 750, 693, 691, 555* 338, 240, 138.Widmo w podczerwieni: (CHCI3) 3455, 1724, 16ia, 1497, 1457, 1432 cm-1.Widmo NMR 100 MHz: d CDCL3, czterometylo- silam, 9,43 (tons. 1, C3—OH), 7,92 (brs. 1, idol N—H), 7,47—7,63 (m, a, Cn^H), 7,06—7,91 .(im, 3, C12 — —14—H), 6,58 (,s, 1, C14—H), 6,10 «s,l, C17—H), 5,78^5,87 (m, 2, C6f7—H), 4,10 (m, 1, C4—H), 3,83 (s, 3, Cr—C02CH3), 3,70 (s, 21, C«HH), 3,58 (s, 3, C18—CC2CH3), 2,75 (s, 3, N-^CH3), 0,76—11,06, (m, 6, C2i,2r—H). 4'-dezoksy-4^dezaceityliOleuirozydyny w ilosci 834 mg otrzymano z przesaczów i wlaczenia odsa¬ czonej substancji stalej, razem polaczonych. Po¬ laczone substancje prawdopodobiniie zawieraja 30— 40Vo wyisokopolarnej substancji wspomnianej wy¬ zej. ' Polaczona substancje rozpuszczono w 100 ml acetonu zawierajacego 7 ml kwasu octowego i mieszano w temperaturze pokoijowej w ciagu 15 minut, nastepnie oziebiono do temperatury —6S°C w kapieli acetonowej z suchymi lodem i w atmo¬ sferze azotu. 1110 mg trójtlenku chromu rozpu¬ szczono w 13 mil lodowatego kwasu octowego i 2 mil wody, po czym otnzyimany roztwór wtoro- plono do roztworu 4/^dezdksy-4^dezacetyloleuroizy- dyny i mieszanine reakcyjna mieszano w tempe¬ raturze rzedu —60 do 65°C w ciagu 1 godziny, nastepnie zallkalizowano pnzez dodanie 35 ml 14 M wodnego roztworu amoniaku.Mieszanine poreakcyjna wllano do lodu i otrzy¬ mana wodna zawiesine wyekstrahowano kdllka ra¬ zy chloroformem. Polaczone ekstrakty chiloirafor- mowe przemyto woda i wysuszono. Po uisunie.- ciu chloroformu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano 794 mg pozostalosci ^wykazujacej w chromatografii cienkowarstwowej zasadniczo po¬ jedyncza pllame opróoz poczatkowego zanieczysz¬ czenia o bardzo malym wispój&czyinnilku Rf. Po-, zostalosc, oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym Woelm, stosujac wyjisciowy elu- ent stanowiacy mieszanine 20:1:1 odpowiednio e- teru, dwuetyfloaminy • i toQiueniu zawierajaca 0,9°/o matanolu.Ehient stosowano w .porcjach po 150 ml, przy czym procentowa zawartosc metanolu zwiekszo¬ no kolejno po kazdej porcji 150 ml eluentiu o 15Vo. Frakcje wykazujace w analizie chromato¬ graficznej metoda cienkowarstwowa zawartosc 4'- ^ezo.ksy-4^ezacetylo-l^fiormyfloileuirozydyne pola¬ czono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymano 293 mg czystej 4'-dezoksy^^ezacetyilo-«l-tfoirmylo- leurozydyny. Sól siarczanowa wytworzono jak opi¬ sano przedtem. 4'^ezoksy-4-dezacetylowinkirystyne mozna rów- 10 niez wytworzyc jak .powyzej, przez hydrolize 4'- -dezoksy VLB „A" do uzyskania 4'-dezokfly-4- dezacetyllo-VLB, a nastepnie utlenienie tego 27wiaz- ku za pomoca CrOs w kwasie octowym, w tem¬ peraturze -^60°C. w Zwiazki przedstawione wizorem la, zwlaszcza te, gdzie R1 oznacza gfrupe acatokisylowa, sa sil¬ nymi srodkami przeciwnowotworowynii. Zwiazek 4'-idezoik:sy-4-dezacetyloleurozydyna jak arówniez srodkiem niszczacym komórki nowotworowe. W 20 wykazaniu aktywnosci tyoh leków wobec przesz¬ czepionych nowotworów u myszy ptrowadzony za¬ pis karty chorobowej, który obejmowal podawa¬ nie leku na drodze dooitirzewinej, przy okreslonym poziomie dozowania w ciagu 7—10 dni po za- *5 szczepieniu nowotworu liulb po pierwszym, piatym i dziewiatym dniu liczac od dnia zaszczepienia.Przyklad III. Badanie aktywnosci przeciiw- nowotworowej.W tablicy podano wyniki z kilku doswiadczen kontrolnych, w których przeszczepione nowotwo¬ ry . u myszy byly leczone z calkowitym sukce¬ sem zwiazkiem otrzymanym wedlug tego wyna¬ lazku. W tablicy podano: koduimna 1 — nazwa zwiazku; kolumna 2 — zaszczepiony nowotwór; kolumna 3 — poziom lub zakres dawki i ilosc dni podawania dawki; kolumna 4 — droga po¬ dania i kolumna 5 — procent zahamowania roz¬ woju nowotworu lub procent przedluzenia czasu przezycia np. B-16.ROS jest skrótem — Ridgeway miesaka tkan¬ ki koisciotwórczej; GLS — Gairdner miesaka tkan¬ ki chlonnej; P-1534 (J) i L-1210 nowotworu po¬ wodujacego bialaczke; CA-755 — nowotworu gru- 45 czolakoraka, B-16 nowotworu czerniaka. 30 35 60 Zastrzezenia ipaite nitowe 1. Sposób wytwairizania pochodnych 4-dezacety- lowego dimerycizhego indolodihydroindoloi o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R* oznacza grupe CH3 lub CHO, jeden z symlboli R* lub R4 oznacza H, 55 a drugi oznacza grupe C2H5 i farmaceutycznie dozwolonych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze pochodna 4-acetyloiksylowa diimerycznego indo- lodihydroindoki o ogólnym wzorze 2, w którym R2, R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, pod- €0 daje sie hydrolizie w mieszaninie reakcyjnej i odzyskuje sie wodna zasade 4Hdezacetylowa lub farmaceutycznie dozwolona sól tej zasady. 2. Sposób wedlug zastnz. 1, znamienny tym, ze proces hydrolizy prowadzi sie przy uzyciu 65 w mieszaninie reakcyjnef"weglanu sodu.iisom Tablica 10 Zwiazek |4'-dezoksy^l-deme- |tylo-l-£orniyiloleuro- zydyna, wojna za¬ sada U^-dezoksy-l^deme- tylo-1-formyloleuro- zydyna, siarczan 4'-dezoksywinkiry- styna, siarczan 4'^dezoksy-4ndezace- tylo-lndemetylo-rl- J-foTmylodeurozydyna, 1siarczan 4'-dezoksyr4Hdezace- tylo^leuirozydyna, siarczan Nowotwór B-16 ~ CA-755 Ph1534 P-1534 (J) " GiLS 1 GLS L-lAlO oros Bh16 CA-755 GLS £-16 1 'GLS CA-755 1 B-16 GLS mg/kg X Dni 0,9 X 3 ./ ¦ 0,25^4,6 iX 3 0,6 X 3 0,4 X 3 0,25 X 3 0,2—0,3 X 10 0,06—0,135 X 10 0,03—0,09 X 9 0,18 X 10 0,08 X 10 0,25—0,6 X 3 0,18 X 3 0,4 X 3 0,6 X 3 0,25 X 3 0,4—0,6 X 3 0,25 X 3 0,4 X 3 0,18 X 3 0,25^X 3 0,30—0,9 X 3 0,25-^1,8 X 9-hIO 0,06-043 X 9^10 0,9 X 3 0,1—0,3 X 3 0,4—0,6 X 3 0,18—0,25 X 3 0,15—0,6 X 3 0,6 X 3 0,25—0,40 X 3 0,18 X 3 0,6 X 3 0,4 X 3 0,25 X 3( 0,6 X 3 0,3 X 3 0,15 X 3 0,9 X 3 0,6 X 3 0,4 X 3 | .i 1 Sposób podawania dooltTzewnowo IP 1 " » »» tt t$ tt tt tt " tt IP tt . t* 99 k 9* tt tt tt IP 1 U « ' Lt u « ^« 'IP .»» " IP B» 1 *¦ 1 bt 1 99 1 "' 1 »l 1 l» 1 " 1 Procent zaihaniowania 1 lub przedluzenia czasu iprzezycia trujacy 98^146 54 73 47 ttrajacy 33—93 3—72 trujacx V ' "X\t 1 73-100 100 100 ,. trujacy trujacy trujacy 65*" 100 93 trujacy 1 36-443* itrujacy 15—100 trujacy 36-hIOO trujacy 62^94 3a—52** trujacy 94—100 95 /trujacy 37 32 trujacy** 103** 77»* trujacy 63 Itrujacy ** opóznione leczenie, podanie leku po 5, 0 i II dniach * l lub kilka nieokreslonych, utrzymanych przy zyciu. 3. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, . ze proces hydrolizy prowadzi sie w bezwodnym 55 metanolu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie 4'HdezoksyHl-tformyiloleu- . rozydyne za pomoca weglanu sodu w bezwodnym metanolu i odzyskuje sie 4'^ezolksy-4Hdezacetyilo- w -1-farmyioaeurozydyne. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie hydirolizie 4'-dezoksy-lHfoxmyilole rozydyne za pomoca wejglamiu sodu w bezwodnym metanolu i odzyskuje sie 4%dezoksy-4-dezaicetyao- w -1-fermyloleurozydyne w postaci soli siarczano¬ wej. 6. Sposób wedlug zasrbrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie 4'^dezoiksy-VLrB „B" za pomoca weglanu sodu w bezwodnym meta¬ nolu i odzyskuje sie 4'Hdezoksy-4ndezacety'loleu,ro- zydyne. 7. Sposób wedlug zaiste. 1, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie 4%dezoksy-VLB „B" za pomoca weglanu w bezwodnym metanolu i odzyskuje sie 4*Hdezeflosy-4Hdezacetyiloleu'rozydynQw postaci soli siarczanowej.113 026 -R< H CH*0 *•- in j C"0 CHs A ! ° F-fr^l CH3 R2 C-O-CH3 **0f /-I 0 P3 «' s- n N*0r9 j:h9 rN-3, z. «3«/ai Cena 45,— zl PL PL PL
Claims (7)
1.Zastrzezenia ipaite nitowe 1. Sposób wytwairizania pochodnych 4-dezacety- lowego dimerycizhego indolodihydroindoloi o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R* oznacza grupe CH3 lub CHO, jeden z symlboli R* lub R4 oznacza H, 55 a drugi oznacza grupe C2H5 i farmaceutycznie dozwolonych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze pochodna 4-acetyloiksylowa diimerycznego indo- lodihydroindoki o ogólnym wzorze 2, w którym R2, R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, pod- €0 daje sie hydrolizie w mieszaninie reakcyjnej i odzyskuje sie wodna zasade 4Hdezacetylowa lub farmaceutycznie dozwolona sól tej zasady.
2. Sposób wedlug zastnz. 1, znamienny tym, ze proces hydrolizy prowadzi sie przy uzyciu 65 w mieszaninie reakcyjnef"weglanu sodu.iisom Tablica 10 Zwiazek |4'-dezoksy^l-deme- |tylo-l-£orniyiloleuro- zydyna, wojna za¬ sada U^-dezoksy-l^deme- tylo-1-formyloleuro- zydyna, siarczan 4'-dezoksywinkiry- styna, siarczan 4'^dezoksy-4ndezace- tylo-lndemetylo-rl- J-foTmylodeurozydyna, 1siarczan 4'-dezoksyr4Hdezace- tylo^leuirozydyna, siarczan Nowotwór B-16 ~ CA-755 Ph1534 P-1534 (J) " GiLS 1 GLS L-lAlO oros Bh16 CA-755 GLS £-16 1 'GLS CA-755 1 B-16 GLS mg/kg X Dni 0,9 X 3 ./ ¦ 0,25^4,6 iX 3 0,6 X 3 0,4 X 3 0,25 X 3 0,2—0,3 X 10 0,06—0,135 X 10 0,03—0,09 X 9 0,18 X 10 0,08 X 10 0,25—0,6 X 3 0,18 X 3 0,4 X 3 0,6 X 3 0,25 X 3 0,4—0,6 X 3 0,25 X 3 0,4 X 3 0,18 X 3 0,25^X 3 0,30—0,9 X 3 0,25-^1,8 X 9-hIO 0,06-043 X 9^10 0,9 X 3 0,1—0,3 X 3 0,4—0,6 X 3 0,18—0,25 X 3 0,15—0,6 X 3 0,6 X 3 0,25—0,40 X 3 0,18 X 3 0,6 X 3 0,4 X 3 0,25 X 3( 0,6 X 3 0,3 X 3 0,15 X 3 0,9 X 3 0,6 X 3 0,4 X 3 | .i 1 Sposób podawania dooltTzewnowo IP 1 " » »» tt t$ tt tt tt " tt IP tt . t* 99 k 9* tt tt tt IP 1 U « ' Lt u « ^« 'IP .»» " IP B» 1 *¦ 1 bt 1 99 1 "' 1 »l 1 l» 1 " 1 Procent zaihaniowania 1 lub przedluzenia czasu iprzezycia trujacy 98^146 54 73 47 ttrajacy 33—93 3—72 trujacx V ' "X\t 1 73-100 100 100 ,. trujacy trujacy trujacy 65*" 100 93 trujacy 1 36-443* itrujacy 15—100 trujacy 36-hIOO trujacy 62^94 3a—52** trujacy 94—100 95 /trujacy 37 32 trujacy** 103** 77»* trujacy 63 Itrujacy ** opóznione leczenie, podanie leku po 5, 0 i II dniach * l lub kilka nieokreslonych, utrzymanych przy zyciu.
3. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, . ze proces hydrolizy prowadzi sie w bezwodnym 55 metanolu.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie 4'HdezoksyHl-tformyiloleu- . rozydyne za pomoca weglanu sodu w bezwodnym metanolu i odzyskuje sie 4'^ezolksy-4Hdezacetyilo- w -1-farmyioaeurozydyne.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie hydirolizie 4'-dezoksy-lHfoxmyilole rozydyne za pomoca wejglamiu sodu w bezwodnym metanolu i odzyskuje sie 4%dezoksy-4-dezaicetyao- w -1-fermyloleurozydyne w postaci soli siarczano¬ wej.
6. Sposób wedlug zasrbrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie 4'^dezoiksy-VLrB „B" za pomoca weglanu sodu w bezwodnym meta¬ nolu i odzyskuje sie 4'Hdezoksy-4ndezacety'loleu,ro- zydyne.
7. Sposób wedlug zaiste. 1, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie 4%dezoksy-VLB „B" za pomoca weglanu w bezwodnym metanolu i odzyskuje sie 4*Hdezeflosy-4Hdezacetyiloleu'rozydynQw postaci soli siarczanowej.113 026 -R< H CH*0 *•- in j C"0 CHs A ! ° F-fr^l CH3 R2 C-O-CH3 **0f /-I 0 P3 «' s- n N*0r9 j:h9 rN-3, z. «3«/ai Cena 45,— zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76059577A | 1977-01-19 | 1977-01-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL113026B1 true PL113026B1 (en) | 1980-11-29 |
Family
ID=25059580
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978217219A PL113026B1 (en) | 1977-01-19 | 1978-01-19 | Process for preparing derivatives of 4-desacetyl dimeric indolodihydroindole |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4143041A (pl) |
| BE (1) | BE862971A (pl) |
| ES (1) | ES466127A1 (pl) |
| HU (2) | HU182952B (pl) |
| PL (1) | PL113026B1 (pl) |
| SU (2) | SU703024A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA78327B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2296418B1 (pl) * | 1974-12-30 | 1978-07-21 | Anvar | |
| HU181746B (en) * | 1980-10-22 | 1983-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing vinblastine and leurosidine derivatives |
| US4558053A (en) * | 1983-12-21 | 1985-12-10 | Eli Lilly And Company | Naphthalene-1,5-disulfonate salts of dimeric indole-dihydroindole alkaloids |
| US4897477A (en) * | 1985-03-12 | 1990-01-30 | University Of Vermont & State Agricultural College | Synthesis of vinblastine and vincristine type compounds |
| US4841045A (en) * | 1985-03-12 | 1989-06-20 | University Of Vermont & State Agricultural College | Synthesis of vinblastine and vincristine type compounds |
| EP0215058A1 (en) * | 1985-03-12 | 1987-03-25 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Synthesis of vinblastine and vincristine type compounds |
| LU87676A1 (fr) * | 1990-02-14 | 1991-10-08 | Wurth Paul Sa | Dispositif de montage ou de demontage de tuyeres ou de tympes de fours a cuve |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3392173A (en) * | 1964-03-09 | 1968-07-09 | Lilly Co Eli | Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation |
| US4029663A (en) * | 1975-07-10 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Dimeric anhydro-vinca derivatives |
-
1977
- 1977-11-25 US US05/853,979 patent/US4143041A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-01-17 HU HU78EI775A patent/HU182952B/hu unknown
- 1978-01-17 HU HU822445A patent/HU184009B/hu unknown
- 1978-01-17 BE BE1008645A patent/BE862971A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-18 SU SU782568899A patent/SU703024A3/ru active
- 1978-01-18 ES ES466127A patent/ES466127A1/es not_active Expired
- 1978-01-18 ZA ZA00780327A patent/ZA78327B/xx unknown
- 1978-01-19 PL PL1978217219A patent/PL113026B1/pl unknown
-
1979
- 1979-01-15 SU SU792707651A patent/SU818487A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU703024A3 (ru) | 1979-12-05 |
| US4143041A (en) | 1979-03-06 |
| HU184009B (en) | 1984-06-28 |
| SU818487A3 (ru) | 1981-03-30 |
| BE862971A (fr) | 1978-07-17 |
| ZA78327B (en) | 1979-08-29 |
| HU182952B (en) | 1984-03-28 |
| ES466127A1 (es) | 1978-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6056719B2 (ja) | ビス‐インドール化合物の新規製造方法 | |
| US4166810A (en) | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide | |
| PL113026B1 (en) | Process for preparing derivatives of 4-desacetyl dimeric indolodihydroindole | |
| US4709022A (en) | Pheophorbide derivatives and alkaline salts thereof | |
| AU764215B2 (en) | Novel xanthone compounds, their preparation and use as medicament | |
| US4115388A (en) | 3'-Oxygenated derivatives of 4'-deoxy VLB "A" and "B" and related 1-formyl compounds | |
| Prota et al. | The structure of hallachrome: 7-hydroxy-8-methoxy-6-methyl-1, 2-anthraquinone | |
| US4749787A (en) | Process of isolating vinblastine from the plant catharanthis roseus | |
| EP0001920B1 (en) | Vincaleukoblastine derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and the derivatives for use as antimitotic agents | |
| US4110330A (en) | 5'-Acetonylvincristine and related compounds | |
| PL106522B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych spirooksazolidynodionu | |
| CA1100956A (en) | 4-desacetoxy-4alpha-hydroxyvinblastine and related compounds | |
| GB1586709A (en) | C3-carboxamido derivatives of vinblastine and alkaloids | |
| PL109695B1 (en) | Method of producing derivatives of 1-formyl dimeric indolodihydroindole | |
| KR810000494B1 (ko) | 빈카 알카로이드의 옥사졸리딘 디온 유도체의 제조방법 | |
| US4895852A (en) | Antitumor alkaloids | |
| CH638814A5 (fr) | 4-desacetoxy-4alpha-hydroxyindole-dihydroindols et leur preparation. | |
| Jarmoumi et al. | Synthesis and X‐ray structures of unexpected 2‐O‐(5‐deoxy‐1, 2‐O‐isopropylidene‐α‐d‐glucofuranos‐5‐yloxy) quinoxalines | |
| KR810001982B1 (ko) | 4-데스아세틸인돌-디하이드로인돌 이량체의 제조방법 | |
| KR830002079B1 (ko) | 4'-데옥시 vlb "a"와 "b" 및 관련 1-포르밀 화합물의 3'-산화된 유도체의 제조방법 | |
| US4175080A (en) | Process of producing 5'-hydroxyleurosine and related compounds | |
| ZA200205640B (en) | Ethanol solvate of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7 dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-1-methyl) piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one. | |
| DE3912867A1 (de) | 4-desmethoxy-4'-desoxy-4'-jodoanthracyclinglycoside und verfahren zu deren herstellung |