HU182952B - Process for producing 1-formyl-indol-dihydroindol derivatives - Google Patents

Process for producing 1-formyl-indol-dihydroindol derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU182952B
HU182952B HU78EI775A HUEI000775A HU182952B HU 182952 B HU182952 B HU 182952B HU 78EI775 A HU78EI775 A HU 78EI775A HU EI000775 A HUEI000775 A HU EI000775A HU 182952 B HU182952 B HU 182952B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
deoxy
preparation
derivatives
acetic acid
vlb
Prior art date
Application number
HU78EI775A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerold L Thompson
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU182952B publication Critical patent/HU182952B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás az új, II. általános képletű 1-formil-indol-dihióroindol származékainak előállítására. A II. általános képletben R1 hidroxil- vagy acetoxicsoport, és R3 és R4 egyike hidrogénatom és másika etilcsoport. A találmány szerinti eljárás során a III. általános képletű 1 -metil-dimer-indol-dihidroindolt, ahol R1, R3 és R4 a fent megadott, krómsavas oxidálószerrel, -50 °C és —65 °C közötti hőmérsékleten reakciókeverékben reagáltatjuk, és szabad bázis alakjában kinyerjük. Az így előállított vegyületek daganatellenes hatásúak. S,R3 7*_AxJ___pA Τ—Ν ή K 8' '.19' ’ íJ^.9’ fa •eJJifiv 'N ?— C —0 - I 1 11 Η I CH- 0 ,_ 1 I10 II / J .....ch. nj: k Lr1 CHO C —0 —CH3 (11) II 0 R3 -iTS(---R4 .9' 11 ,r I,, •W' c—O II 0 -CH- k*-. 1: ΙΓ. ' 1 .1 ^—R1 ■OH CH3C-° 0 CH. •CH^ -CH, CH- (111) -1-

Description

A találmány a 4’-dezoxi VLB „A” és 4’-dezoxi VLB „B” származékaira vonatkozik, melyeket ezek oxidációjával állítottunk elő.
A találmány eljárás új, II. általános képletű 1-formil dimer indol-dihidroindol származékainak elfogadható előállítására, ahol
R1 -OH vagy -0-<^-CH3 csoport
R3 és R4 egyike H-atom, másika -C2 Hs csoport, és az jellemzi, hogy a III. általános képletű 1-metil dimer indol-dihidroindolt, ahol az R1, R3 vagy R4 ugyanaz, mint a fent leírt II. képletű vegyületnél, krómsavas oxidálószenei, alacsony hőmérsékletű reakciókeverékben reagáltatjuk úgy, hogy annak szabad bázisát nyerjük.
Számos, a természetben megtalálható, Vinca rosea-ból nyert alkaloida aktívnak bizonyult rosszindulatú betegségek gyógyítására irányuló állatkísérleteknél. Ezek közé tartozik a leurozin (3 370 057 számü Egyesült Államokbeli szabadalom), vinkaleukoblasztin (vinblasztin), melyre az alábbiakban VLB rövidítést használunk (3 097 137 számú Egyesült Államok-beli szabadalom), leurozidin (vinrozidin) és leurokrisztin (VCR vagy vinkrisztin) (mindkettő a 3 205 220 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban van leírva), 4’-dezoxi VLB „A” és „B”, lásd Tetrahedron Letters 783 (1968) (a dezacetil leurozin leírása is itt található): 4-dezacetoxi vinblasztin (3 954 773 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás); 4-dezacetoxi-3’-hidroxivinblasztin (3 944 554 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás); leurokolombin (3 890 325 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás); leuroformin(N-formilleurozin, 811 110 számú belga szabadalom) és vinkadiolin (3 887 565 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Ezen alkaloidák közül kettő, a VLB és a leurokrisztin már forgalomban van mint rosszindulatú daganatok, különösen leukémia és az ezzel kapcsolatos betegségek kezelésére használatos gyógyszer.
A Vinca rosea-ból előállított dimer indol-dihidroindol alkaloidák az I. általános képlet szerint írhatók le. Az I. általános képlet a VLB-t jelenti, ha R1 acetoxi, R2 metil, R3 hidroxil, R4 etil és Rs H;
vinkrisztint jelent, ha R1 acetoxi, R2 formil, R3 hidroxil, R4 etil és Rs H;
leurozidint jelent, ha R1 acetoxi, R2 metil, R3 etil, R4 hidroxil és R5 H;
a 4’-dezoxi VLB „A”-nál R1 acetoxi, R2 metil, R3 és R5 H, R4 etilt jelent;
a 4’-dezoxi VLB „B”-nél R1, R2 és Rs ugyanaz, mint a 4’-dezoxi VLB „A”-nál, csak az R3 etil és az R4 hidrogén;
és a leurozinnél R1 acetoxi, R2 metil, R3 etil, R4 és R5 együtt egy α-epoxi-gyűrűt ad.
A fent említett alkaloidák közül a vinkrisztin leghasznosabb, de a vinca fajból legkisebb mértékben ez az alkaloida nyerhető ki. Nemrég, Janovics és társai (3 899 493 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) kifejlesztettek egy oxidativ módszert nagy mennyiségű VLB vinkrisztinné való átalakítására, mely alacsonyhőmérsékleten (-60 °C) krómsavas oxidációval történik. A vinca fajból nyert dimer indol-dihidroindol frakcióban viszonylag nagy mennyiségű más alkaloida is van, mint például a leurozin, amelyet kívánatos lenne átalakítani direkt vagy indirekt módon vinkrisztinné, vagy egy onkológiai szempontból hasonló aktivitású gyógyszerré.
Ismeretes, hogy a leurozint át lehet alakítani 4-dezoxiVLB „B”-vé (a 4-dezoxi VLB „A” különböző mennyiségeivel) abszolút etanolos közegben, Raney-nikkel jelenlétében, visszafolyató hűtő alkalmazásával [lásd: Neuss,
Corman, Cone és Huckstep cikkét a Tetrahedron Letters 787—3 (1968) számában]. Bár a leurozin onkológiai aktivitást mutat egerekben kísérletileg létrehozott daganatos betegségekkel szemben, a klinikai hatás azonban korlátozottnak bizonyult. A szakirodalom szerint egereken 10 kísérletileg létrehozott daganatok kezelésénél a4’-dezoxi VLB „A” és 4’-dezoxi VLB „B” nem mutat reprodukálható hatásosságot.
A találmány egyik célja átalakítani a leurozint 4’-dezoxi VLB „A” és „B”-n keresztül ezek onkológiailag aktív 15 származékává, így indirekt úton, relatíve nagy mennyiségű leurozin alkaloida alakul át egy olyan gyógyszerré, melynek klinikai használhatósága potenciálisan nagyobb.
Azt az I. általános képlet szerinti vegyületet, melyben 20 R4 etil-, R1 acetoxi-, R CHO-csoport és R3 és R4 hidrogénatom, 4-dezoxivinkrisztinnek, azt a vegyületet pedig, ahol R1 hidroxilcsoport, a többi csoport pedig ugyanaz, 4’-dezoxi-4-dezacetil-vinkrisztinnek nevezzük. Mivel nem ismeretes a vinkrisztinnek olyan társalka25 loidája, melynek hidrogén és etil konfigurációja a 4’helyzetnél a vinkrisztinnel ellenkező lenne, azokat a vegyületeket, melyeknél R3 etilcsoport és R4 hidrogénatom, a következőkben oly leurozidinnek fogjuk nevezni, melynek a 4’ helynél azonos konfigurációja van a
4’-dezoxi VLB „B”-vel, és ezt az 1-formilleurozidin származékának, vagyis 4’-dezoxi-l-formilleurozidinnek (vagy 4’-dezoxiepivinkrisztinnek) és 4’-dezoxi-4-dezacetil-lformilleurozidinnek fogjuk nevezni, mely utóbbiban R1 acetoxi- vagy hidroxilcsoport.
Valamennyi fent említett névnél a leurozidin 1-metilcsoportját egy formilcsoporttal helyettesítettük, és az
1- dezmetil kifejezést a nevek egyszerűsítése végett elhagytuk.
Á nem-toxikus savak, melyek a találmány szerinti el40 járással előállított vegyületek farmakológiailag elfogadható savval képzett sóinak előállítására használhatók, például szervetlen savak is, mint sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, brómhidrogén, hidrogénjodid, salétromossav, foszforsav és hasonlók. A nem-toxikus szerves savak, melyekből az említett sók képezhetők, az alifás mono- és dikarboxilsavak, fenil-szubsztituált-alkánsavak, hidroxilalkán- és alkándiolsavak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak és mások. Ezek a farmakológiailag elfogadható sók lehetnek: szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, nitrát, foszfát, monohidrogénfoszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, ben55 zoát, klórbenzoát, metilbenzoát, dinitrobenzoát, hidroxibenzoít, metoxibenzoát, italát, tereftalát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, klórbenzolszulfonát, xilénszulfonát, fenilacetát, fenilpropionát, fenilbutirát, citrát, laktát,
2- hidroxibutirát, glikolát, malát, tetrát, metánszulfönát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát és hasonló sók.
A találmány szerinti eljárással előállítható I. általános képletű vegyületek, melyekben R2 formilcsoport, alacsony hőmérsékleten, savanyú közegben vagy 4’-dezoxi
VLB „A”-ból vagy 4’-dezoxi VLB ,,B”-ből krómsavas
182 952 oxidációval, például krómtrioxiddal és ecetsavval állíthatók elő.
A 4’-dezoxi VLB „A” és „B”, vagy az 1-formil-származékuk savas vagy bázikus közegben hidrolizálhatók 4-dezacetil-származékokká. Ezek a 4’-dezacetil-származékai a 4’-dezoxi VLB „A”-nak és „B”-nek, ezután oxidálhatok alacsony hőmérsékleten (-60 °C), krómtrioxiddal 4’-dezoxi-4-dezacetil-vinkrisztinné és 4’-dezoxi-4dezacetil-l-formilleurozidinné anélkül, hogy a4-hidroxicsoport átalakulna ketonná.
A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példában részletezzük.
1. példa
4’-Dezoxivinkrisztin előállítása.
582 mg krómtrioxidot feloldunk 5,8 ml ecetsavban és 0,6 ml vízben. Ezt az oxidálószert cseppenként, 5 perc alatt, hozzáadjuk 58 ml acetonban és 2,9 ml jégecetben oldott 462 mg 4-dezoxi VLB „A”-hoz, körülbelül -50 °C-on úgy, hogy az oldatot kevertetjük. A reakciókeveréket körülbelül 30 percig kevertetjük ezen a hőmérsékleten, majd lehűtjük —65 °C-ra, amely hőmérsékletnél a reakciókeverékhez adott 12 ml 14 n vizes ammóniumhidroxid a reakciót leállítja. A meglúgosított reakcióelegyet 400 ml jég-víz keverékbe öntjük, és a vizes fázist 150 ml éterrel extraháljuk, majd az extrakciót megismételjük háromszor 150 ml kloroformmal. A szerves fázisokat egyesítjük, és ezt az egyesített frakciót híg nátrium-biszulfittal mossuk, elkülönítjük, és szárítjuk. A szerves oldószerek elpárologtatása után a 4’-dezoxivinkrisztin marad vissza. A kívánt vegyület további tisztítása céljából 50 g I. aktivitású szilíciumdioxidon ezt a maradékot kromatografáljuk. A kromatogram kifejlesztése a következő keverékekkel történt: először 300 ml 3:1 arányú etilacetát-metanol, majd 300 ml 1:1 arányú etilacetát-metanol keverékével. Az első (kezdeti) 100 ml frakció után 20 ml-es frakciókat választottunk le. A frakciókat 80-20-ig egyesítettük. Az egyesített frakciókból az oldószerek elpárologtatása után egy világosbarna szilárd anyag 279 mg-ját nyertük, mely anyag tisztaságát vékonyréteg-kromatográfiával megvizsgálva lényegileg csak egy pontot kaptunk (tiszta).
Az ily módon előállított 4’-dezoxivinkrisztin szabad bázis a következő fizikai jellemzőkkel (adatokkal) rendelkezik:
Tömegspektrum: m/e 808 (Nf), 806,707;
Infraspektrum: 3465, 1745, 1687, 1220 cm1; Ultraibolya-spektrum: 210, 222, 255, 290, 298 nm;
100 MHz NMR-spektrum: metil szingulett 3,88, 3,67 és 2,07 δ-nál.
Ezt a barnás színű, szilárd 4’-dezoxivinkrisztint acetonban feloldjuk, és az acetonos oldatot 0,96 ml (0,36 mólos) 2% térfogat/térfogat kénsavval kezeljük etanolban. A kapott zöld színű oldatot egy éjszakán át körülbelül 0 °C hőmérsékleten tartjuk. Akristályosodás megindítására alkalmazható az edény falának dörzsölése vagy az oldat kristálycsírákkal való beoltása. A szilárd, kristályos 4’-dezoxi-vinkrisztin szulfátot szűréssel választjuk el az oldattól, és hideg acetonnal mossuk. A szulfát só kismértékben oldódik acetonban, ezért a szürletet szárazra pároljuk, és a visszamaradt anyagot etanolból újból kikristályosítjuk. Az etanolból kinyert 4’-dezoxivinkrisztin szulfátot szüljük, és etanollal mossuk. A kapott 4-dezoxivinkrisztin szulfát teljes mennyisége 266 mg.
Hasonló módon lehet a 4’-dezoxi VLB „B” 794 mgját oxidálni 10ml jégecetben és Imi vízben oldott 900 mg krómtrioxiddal úgy, hogy 4’-dezoxi-l-formilleurozidint kapjunk. Az oxidációs keverékből közvetlenül, a tisztítás előtt kinyert maradék vékonyrétegkromatogramján egy főfolt, egy kisebb folt és más anyagok igen kis mennyiségére utaló foltok voltak láthatók. Vízmentes etanolból való újabb kristályosítás után olyan, vékonyréteg-kromatográfiával lényegileg egy pontot adó, kristályos anyag nyerhető, amelynek elválasztása szűréssel történik, és a kristályos anyagot szűrés után hideg etanollal mossuk.
Az ily módon nyert kristályos szabad bázist 50 g szilíciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 metiléndiklorid/etilacetát oldószert használva, mely 20, 30, 45 és 60 térfogat%-ban tartalmaz metanolt. Az eluátum mennyisége a következőképpen alakul:
Rendszer Mennyiség
1:1 20% 200
1:1 30% 100
1:1 45% 100
1:1 60% 400
Ezek a következő frakciókat adják:
Frakció Eluátum térfogata
160 ml lOOml
50 ml
50 ml
50 ml
120 ml
120 ml
A 4-7 frakciókat egyesítjük, és ebből 597 mg barna színű maradékot, majd ennek etanolból való átkristályosítása után 435 mg fehér, kristályos 4’-dezoxi-l-formilleurozidint nyerünk. A vegyület fizikai jellemzői a következők:
Tömegspektrum: m/e 808 (M), 806, 777, 775,336,138, 136;
Infraspektrum: n(CHCl3) 3470, 1743, 1690,
1222 cm'1;
Ultraibolya-spektrum: (C2HsOH)210, 222, 254, 290, 298.
100 MHz NMR-spektrum: metil szingulett 3,87, 3,65 és 2,07δ.
pKa = 9,0 és 4,9 (66% DMF-ben).
A szulőtsót úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis 435 mg-ját 10 ml forró etanolban feloldjuk, és ehhez hozzáadunk 1,5 ml 2%-os kénsavat etanolban. Ezt lehűtve nyerjük a kristályos 4-dezoxi-1-formilleurozidin szulfátot.
AtermékUV-spektruma(HeOH):X = 2985, 290, 263, 255,221 és 209.
2. példa
4’-Dezoxi-4-dezacetil- 1-formilleurozidin előállítása.
Az 1. példában megadott módon, a megfelelő 4-dezacetil-vegyületből állítjuk elő a cím szerinti terméket.
A vegyület a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik:
Tömegspektrum: m/e 766 (M*), 764, 735, 254, 252, 205, 138,
Infraspektrum: (CHC13) 3450, 1734, 1680,1596, 1495, 1456, 1434 nf1.
Az 1. általános képletű találmány szerinti vegyületek, különösen azok, melyekben R1 acetoxicsoport, hatásos 3
182 952 daganatgátló (anti-tumor) szerek. A 4-dezoxi-4-dezacetilleurozidin is egy onkológiai (gyógy)szer. Ezen gyógyszerek egerekben létrehozott daganatokkal szemben mutatott aktivitásának adatait egy jegyzőkönyvbe gyűjtöttük, melyek a gyógyszernek intraperitoniális (hasüregbe adott) alkalmazására vonatkoznak, egy meghatározott adagolásban, 7-10 napon át a daganat inokulációja után, vagy pedig a gyógyszert az első, ötödik és kilencedik napon alkalmaztuk, szintén az inokuláció után.
Az I. táblázat számos kísérlet eredményét tartalmazza, melyeknél egerekben létrehozott daganatokat eredményesen kezeltünk egy találmány szerinti vegyülettel.
A táblázatban az 1. oszlop a vegyület nevét tartalmazza, a 2. oszlop a daganat fajtáját, a 3. oszlop az adagot (dózist), vagy az adag alsó és felső határát, továbbá azoknak a napoknak a számát tartalmazza, amelyeken át a gyógyszert alkalmaztuk; a 4. oszlop az alkalmazás módját és az 5. oszlop a daganat növekedésének gátlását, vagy a túlélés idejének meghosszabbítását mutatja százalékban, például B16. (Az ROS a Ridgeway-féle osteogenic sarcoma rövidítése, GLS a Gardner-féle lymphosarcoma, a Pl 534(J) és LI 210 a leukémia rövidítése; CA755 egy adenocarcinoma és B16 egy melanoma rövidítése.)
1. táblázat
Vegyület Daganat mg/kgx nap Alk. mód Gátlás vagy a túlélési idő meghosszabbítása %
4’-Dezoxi-l-dez- B16 0,9X3 IP toxikus
metil-l-formil- 0,25X0,6X3 IP 98-146
leurozidin 755 0,6X3 IP 54
szabad bázis 0,4X3 IP 73
0,25X3 IP 47
0,2-0,3x10 IP toxikus
0,06 -0,135x10 IP 33-93
0,03-0,09x9 IP 8-72
P1534(J) 0,18X10 IP toxikus
P1534(J) 0,08-0,18x10 IP 9-46
GLS 0,25-0,6x3 IP 73-100
4’-Dezoxi-l-dez- GLS 0,18X3 IP 100
metil-l-formil- 0,4X3 IP 100
leurozidin szulfát 0,6X3 IP toxikus
0,25X3 IP toxikus
L1210 0,4-0,6X3 IP toxikus
0,25x3 IP 65*
ROS 0,4X3 IP 100
0,18x3 IP 93
0,25X3 IP toxikus
4’-dezoxivin- B16 0,30-0,9x3 IP 36-143*
krisztin 755 0,25-1,8x9-10 IP toxikus
szulfát 0,06-0,13x9-10 IP 15-100
0,9X0,3 IP toxikus
0,1-0,3x3 IP 36-100
GLS 0,4-0,6X3 IP toxikus
0,18-0,25x3 IP 62-94
*egy vagy több meghatározhatatlan túlélő.
A találmány szerinti új vegyületek daganatellenes (anti-tumor) szerként való felhasználása parenterálisan és orálisan is történhet. Az orális alkalmazásnál egy II. képlet szerinti bázisnak egy nem toxikus savval, például kénsawal képzett farmakológiailag elfogadható sójának megfelelő mennyiségét keményítővel, vagy más kötőanyaggal kell elkeverni, a keveréket egymásba tolható zselatin kapszulákba helyezni, úgy, hogy minden egyes kapszula 7,5—50 mg hatóanyagot tartalmazzon. Hasonlóképpen, az anti-neoplasztikusan hatásos sót keményítővel, egy kötő- és egy kenőanyaggal lehet elkeverni, a keveréket tablettázni úgy, hogy mindegyik 7,5-50 mg sót tartalmazzon. A tablettákat rovátkolni kell, ha kisebb vagy megosztott adagban lesz felhasználva. A parenterális alkalmazás azonban előnyösebb. Erre a célra olyan izotoniás oldatokat kell használni, melyek 1-10 mg/ml koncentrációban tartalmaznak egy II. képlet szerinti indol-dihidroindol sót, például szulfátot A vegyületek alkalmazása az emlős állat testsúlyának arányában történik, 0,01-1 mg/kg, előnyösen 0,1-1 mg/kg, egyszer vagy kétszer hetenként vagy kéthetenként a gyógyszer aktivitásától és toxicitásától függően. Egy másik módszer szerint a terapiailag hatásos adag elérésére a kezelést minden 7. vagy 14. napon kell alkalmazni, és az adagolás mértéke 0,1-10 mg/kg az emlős állat testfelületének „2 m .
Egy találmány szerinti vegyület klinikai felhasználásánál a klinikai orvos a vegyületet kezdetben ugyanolyan módon, ugyanolyan vivőanyagban és lehetőleg ugyanazon daganattípus ellen alkalmazhatja, ahogy az a vinkrisztinnél vagy VLB-nél javasolva volt. Az alkalmazott gyógyszeradagok azt az eltérést tükrözik, mely egerekben kísérletileg létrehozott daganatok kezelésénél tapasztalható: ugyanis a találmány szerinti vegyületek alkalmazásánál az adagok kisebbek, mint a vinkrisztin és VLB használatánál. A klinikai kísérleteknél különös figyelmet kell fordítani, ugyanúgy, mint más daganatelleni (antitumor) szernél, a találmány szerinti onkológiai aktivitással bíró vegyületeknek a tíz .jelző” daganattal szembeni hatásra. Lásd a Staquet kiadásában megjelent „The Design of Clinical Trials in Cancer Therapy” 266. oldalán felsoroltakat [Future Publishing Company, 1973],

Claims (5)

1. Eljárás a II. általános képletű 1-formil-indol-dihidroindol származékainak és farmakológiailag elfogadható sóinak előállítására, ahol
R' hidroxil-vagy acetoxicsoport és
R3 és R4 egyike hidrogénatom és másika etilcsoport, azzal jellemezve, hogy a III. általános képletű 1-metil dimer indol-dihidroindolt, ahol R1, R3 és R4 a fent megadott, krómsavas oxidálószerrel, — 50 °C és —65 °C közötti hőmérsékleten reakciókeverékben reagáltatjuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad bázist farmakológiailag elfogadható sójává alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként krómtrioxidot és ecetsavat használunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciókeverékhez acetont és ecetsavat adunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja a 4’-dezoxivinkrisztin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin „A”-t króm-trioxiddal és ecetsavval reagáltatjuk.
5. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja a 4’-dezoxi-l-formilleurozidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin „B”-t króm-trioxiddal és ecetsavval reagáltatjuk.
HU78EI775A 1977-01-19 1978-01-17 Process for producing 1-formyl-indol-dihydroindol derivatives HU182952B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76059577A 1977-01-19 1977-01-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182952B true HU182952B (en) 1984-03-28

Family

ID=25059580

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78EI775A HU182952B (en) 1977-01-19 1978-01-17 Process for producing 1-formyl-indol-dihydroindol derivatives
HU822445A HU184009B (en) 1977-01-19 1978-01-17 Process for the preparation of 4'-deoxy-4-dezacetyl-leurosidine and vincristine derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822445A HU184009B (en) 1977-01-19 1978-01-17 Process for the preparation of 4'-deoxy-4-dezacetyl-leurosidine and vincristine derivatives

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4143041A (hu)
BE (1) BE862971A (hu)
ES (1) ES466127A1 (hu)
HU (2) HU182952B (hu)
PL (1) PL113026B1 (hu)
SU (2) SU703024A3 (hu)
ZA (1) ZA78327B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2296418B1 (hu) * 1974-12-30 1978-07-21 Anvar
HU181746B (en) * 1980-10-22 1983-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing vinblastine and leurosidine derivatives
US4558053A (en) * 1983-12-21 1985-12-10 Eli Lilly And Company Naphthalene-1,5-disulfonate salts of dimeric indole-dihydroindole alkaloids
AU590873B2 (en) * 1985-03-12 1989-11-23 University Of Vermont And State Agricultural College, The Synthesis of vinblastine and vincristine type compounds
US4897477A (en) * 1985-03-12 1990-01-30 University Of Vermont & State Agricultural College Synthesis of vinblastine and vincristine type compounds
US4841045A (en) * 1985-03-12 1989-06-20 University Of Vermont & State Agricultural College Synthesis of vinblastine and vincristine type compounds
LU87676A1 (fr) * 1990-02-14 1991-10-08 Wurth Paul Sa Dispositif de montage ou de demontage de tuyeres ou de tympes de fours a cuve

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3392173A (en) * 1964-03-09 1968-07-09 Lilly Co Eli Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation
US4029663A (en) * 1975-07-10 1977-06-14 Eli Lilly And Company Dimeric anhydro-vinca derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU184009B (en) 1984-06-28
BE862971A (fr) 1978-07-17
ES466127A1 (es) 1978-10-16
ZA78327B (en) 1979-08-29
SU703024A3 (ru) 1979-12-05
PL113026B1 (en) 1980-11-29
US4143041A (en) 1979-03-06
SU818487A3 (ru) 1981-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1301163C (en) Process for the preparation of 2-halogenated ergoline derivatives
HU177154B (en) New process for preparing dimeric vinca alkaloids
HU182952B (en) Process for producing 1-formyl-indol-dihydroindol derivatives
US6403636B1 (en) Xanthone compounds, their preparation and use as medicament
CS199615B2 (en) Process for preparing derivatives of alkaloids
US4115388A (en) 3&#39;-Oxygenated derivatives of 4&#39;-deoxy VLB &#34;A&#34; and &#34;B&#34; and related 1-formyl compounds
US4096148A (en) Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids
EP0001920B1 (en) Vincaleukoblastine derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and the derivatives for use as antimitotic agents
GB1586709A (en) C3-carboxamido derivatives of vinblastine and alkaloids
US4110330A (en) 5&#39;-Acetonylvincristine and related compounds
US4195022A (en) 4-Desacetoxy-4α-hydroxyvinblastine and related compounds
US4160767A (en) Vinca alkaloid intermediates
USRE30560E (en) Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids
IE47489B1 (en) 4-desacetoxy-4a-hydroxyindole-dihydroindoles,pharmaceutical formulations containing them and their use as antimitotic agents
US3585201A (en) 10-alkoxy 9,10-dihydro ergoline derivatives
GB1593231A (en) Vincristine derivatives
KR810000494B1 (ko) 빈카 알카로이드의 옥사졸리딘 디온 유도체의 제조방법
HU181874B (en) Process for preparing amides of deacetyl-leurosine and deacetyl-leuroformine
KR820001240B1 (ko) 4-데스 아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양 유도체 제조방법
KR810001982B1 (ko) 4-데스아세틸인돌-디하이드로인돌 이량체의 제조방법
KR820001241B1 (ko) 4-데스아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양유도체 제조방법
GB1565804A (en) Alkaloid derivatives
JPH07215969A (ja) テトラヒドロベンズイミダゾール又はベンズイミダゾール誘導体