PL112689B1 - Method of manufacturing of novel cyanomethyl esters of n-acylated aminophosphonic acids - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymy¬ wania estrów cyjanometylowych N-acylowanych kwasów aminofosfomowych o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w (którym R ozna¬ cza atom wodoru, alkil, aryl lub aralkdl, Ri ozna¬ cza alkil, aryl lub aralkil, zas Ac jest grupa acylowa taka jak grupa benzyloksykarbonylowa, ftalilowai, acetylowa. Dotychczas nie sa znane tego typu polaczenia, jak równiez sposób ich utrzymywania.Celem wynalazku jest opracowanie wydajnego sposobu otrzymywania, estrów cyjanometylowych N-acylowanych kwasów aminofosfonowych w mozliwie lagodnych warunkach, z prositych i ta¬ nich substratów oraz na drodze jednoetapowej przemiany.Sposób otrzymywania estrów cyjanometylowych N-acylowanych kwasów aminofosfonowych o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru, alkil, aryl lub atralkil, Rx oznacza alkil, aryl lub aralkil, zas Ac jest grupa acylowa taka jak grupa benzylo- ksykarb omylowa, ftalilowa, acetylowa, wedlug wynalazku polega na tym, ze na czwartorzedowa sól amoniowa momoestru N-acylowanego kwasu aminof-asfonowego, korzystnie czterometyloamo- niowa, w srodowisku rozpuszczalnika organiczne¬ go korzystnie acetonitrylu, w temperaturze wrze¬ nia rozpuszczalnika dziala sie sulfonianem cyja- nometylu, korzystnie benzenosulfonianem cyjano- metylu, po czym uzyskany ester izoluje sie ze srodowiska reakcji i oczyszcza znanymi sposoba¬ mi.Uzyskane pochodne sa substraitami do syntezy s peptydów, zawierajacych kwasy aminofosfonowe.Znany dotychczas z literatury jest fakt, ze wprowadzenie funkcji foslonowej badz zamiana funkcji karboksylowej na fosfonowa w zwiazkach biologicznie czynnych znacznie obniza ich tok- 10 sycznosc. Dodatek peptydów zawierajacych ami¬ nokwasy fosfonowe podwyzsza aiktywnosc biolo¬ giczna wielu antybiotyków, jak penicyliny, cefa- losiporyny, D-cykloseryny i innych. Równiez z li¬ teratury J. Med. Chem. 1975, Vol. 18, No 1, J5 str. 108 znane sa wlasnosci kwasów aminofosfo¬ nowych. I tak np. kwas 1-amino-etanofosfonowy i jego pochodne blokuja synteze sciany komór¬ kowej.Zalety sposobu wedlug wynalazku polegaja na 2Q mozliwosci otrzymywania estrów cyjanometylo¬ wych N-acylowanych kwasów aminofosfonowych z prostych do uzyskania substratów, w jednoeta¬ powej reakcji, w krótkim czasie, z bardzo wy¬ sokimi wydajnosciami. Zwiazki te moga wyko- 25 rzystane byc jako suibstraty do otrzymywania fosfonowych analogów .peptydów oraz jako sub- straty do otrzymywania calego szeregu biologicz¬ nie czynnych zwiazków fosforoorganicznych., Sposób wedlug wynalazku ilustruja podane ni- 30 zej przyklady. 112 6893 112 689 4 Przyklad I. 1,4 g estru etylowego kwasu N- -karbobenzoksyaminohenzylofosfonowego zawiesza sie w 40 cm3 acetonitrylu i dodaje 8 cm8 0,5 N me¬ tanolowego roztworu wodorotlenku czterometylo- amoniowego. Roztwór odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem dio sucha, .nastepnie dodaje 20 cm8 acetoiniitrylu i» ponownie odparowuje. Do tak przygotowanej soli dodaje sie 40 cm8 aceto¬ nitrylu oraz 0,<8 g beinzenosulfomianu cyjanometylu w 10 om8 aoetoniltrylu. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie do wrzenia przez 3 godziny, a nastepnie calosc odparowalJe do oleistej pozostalosci, która rozpuszcza sie w 50 cm3 octanu etylu ii ekstrahu- J'&,.t3X2l9-.„,c:S}l,..w.,9iZ3- -Roztwór octanowy suszy sie siajczianem; magnesu; zas octan etylu odparowuje pjbd zmniejszonym cisnieniem. Surowy ester krys¬ talizuje sie przez rozpuszczanie w octanie etylu i•* wytracMie *l-neksanem. Otrzymano1 1,3 g estru eiylowo-cyjanoimetylpwego kwasu N-karbobenizo- kisy-ct-amiinoibenzyloifosfomowego, co stanowi 82% wydajnosci teoretycznej o temperaturze topnienia: 106—107°C.Przykl a: d II. 1 g estru etylowego kwasu N- -fitaliloaminomdtylloifosfonawago zawiesza sie w 40 cm8 acetcmitryilu, dodaje 8 cm8 0^5 N metanolowe go roiztworu wodorotlenku czterometyloamoniowego i calosc odparowuje pod: zmniejszonym cisnieniem.Nastepnie dodaje sie 20 cm.8 acetonitrylu i ponow¬ nie odparowuje. Tak przygotowana sól rozpuszcza sie w 40 cm8 acetonitrylu, dodaje 0,790 g benzeno- sulfondanu cyjanometylu w 10 cm8 acetonitrylu i tak przygotowana mieszanine reakcyjna ogrzewa do wrzenia, przez 3 godziny. Nastepnie odparowu¬ je sie ja pod zmniejszonym cisiniemiem, pozosta¬ losc rozpuszcza w 50 om8 octanu etylu i roztwór octanowy ekstrahuje sie 3 X 30 cm8 woda, po czym suszy siarczanem magnezu i odparowuje do su¬ cha. Surowy ester krystalizuje sie przez rozpusz¬ czenie w octanie etylu i wytracenie n-heksanem.Otrzymano 1 g estru etylowo-cyjanometylowego kwasu N-ftaliloaminometylofoisfoinowego o tempe¬ raturze topnienia 122—1&3°C, co stanowi 83% wy¬ dajnosci 10 20 25 30 Przyklad1 III. 0,8 g estru benzylowego kwasu N-ikaroobenzoksy-a-aminobenzylofosfoinowe- go zawiesza sie w 40 cr£8 acetonitrylu, dodaje 4 cm8 0y5 N metanolowego roztworu wodorotlen¬ ku czterometyloamoniowego, a nastepnie calosc od¬ parowuje pod zmmiejszonjilm cisnieniem. t)o pozo^ stalosci dodaje sie 20 cm8|acetonitrylu i, ponownie odparowuje, po. czym, dodaje 40 cm8 acetciniitrylu oraz 0,4 g benzenosulfoniainu cyjanoimetylu w 10 cm8 acetciniitrylu i calolc ogrzewa- do wrzenia przez 3 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc rozpuszcza1 w 50 cm8 octanu etylu, a roztwór octanowy przemywal 'trzykrotnie porcjami po 30 cm8 wody. Warstwe octanowa su¬ szy sie siarczanem magnezu, a octan etylu od^ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Su¬ rowy ester krystalizuje sie przez rozpuszczenie w octanie etylu i wytracenie n-heksa;nam. Otrzymano 0,86'g estru beinzylowoi-cyjainoimetylowego kwasu N-ikarbohenzoksy-ia-amiinobenzylofo^foinowegoi, o temperaturze topnienia 75—7!8aC, co stanowi 95% wydajnosci.Z a strzezenie patentowe Sposób otrzymywania nowych estrów cyjanome- tylowych N-acylowanyich kwasów aminofoslono¬ wych o wzorze ogólnym przedstawionym na rysun¬ ku, w którym R oznacza' atom wodoru, alkil, aryl lub aradkil, Rj oznacza ailkiil, aryl lub aralkil, zas Ac jest grupa acylowa, taka jak grupa benzylo- ksykarboinylowa, ftalilowa, acetylowa:, znamienny tym, ze na czwartorzedowa sól amoniowa. N-acylo- wanego monoestru kwasu aminofosfonowego, ko¬ rzystnie czteromietyloamoniowa dziala1 sie w sro¬ dowisku rozpuszczalnika, organicznego korzystnie acetonitrylu, w temperaturze wrzenia rozpuszczal¬ nika sulfonianem cyjanometylu, korzystnie benze- nosulfonianem cyjanometylu, a uzyskany ester izoluje sie ze srodowiska reakcji i oczyszcza zna¬ nymi, sposobami.II y l R-CH-PN NHAc 0CH2CN Nzóri PZGraf. Koszalin D-1034 90 A-4 Cena 45 zl PL

Claims (1)

1. Z a strzezenie patentowe Sposób otrzymywania nowych estrów cyjanome- tylowych N-acylowanyich kwasów aminofoslono¬ wych o wzorze ogólnym przedstawionym na rysun¬ ku, w którym R oznacza' atom wodoru, alkil, aryl lub aradkil, Rj oznacza ailkiil, aryl lub aralkil, zas Ac jest grupa acylowa, taka jak grupa benzylo- ksykarboinylowa, ftalilowa, acetylowa:, znamienny tym, ze na czwartorzedowa sól amoniowa. N-acylo- wanego monoestru kwasu aminofosfonowego, ko¬ rzystnie czteromietyloamoniowa dziala1 sie w sro¬ dowisku rozpuszczalnika, organicznego korzystnie acetonitrylu, w temperaturze wrzenia rozpuszczal¬ nika sulfonianem cyjanometylu, korzystnie benze- nosulfonianem cyjanometylu, a uzyskany ester izoluje sie ze srodowiska reakcji i oczyszcza zna¬ nymi, sposobami. II y l R-CH-PN NHAc 0CH2CN Nzóri PZGraf. Koszalin D-1034 90 A-4 Cena 45 zl PL