Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pirydazynonu-3 o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 sa identyczne lub róz¬ ne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, gru¬ pe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe alko- ksylowa o 1—3 atomach wegla, grupe trójfluoro- metylowa zas R3 oznacza jedno- lub wielohydro- ksylowany rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, w którym funkcje alkoholowe moga byc zestryfi- kowane kwasem benzoesowym niepodstawionym lub podstawionym.Wyzej wymienione zwiazki maja zastosowanie w lecznictwie jako leki, zwlaszcza psychotropowe i zmniejszajace apetyt.Korzystnymi zwiazkami o wzorze ogólnym 1, sa te zwiazki, w których Rx oznacza atom wodoru a R2 oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru, w pozycji 4, R8 oznacza grupe jedno lub dwuhy- droksyalkilowa o 1—4 atomach wegla, w której grupy alkoholowe sa ewentualnie zestryfikowane kwasem benzoesowym, ewentualnie podstawionym atomami chlorowca, grupami alkilowymi lub alko- ksylowymi. Korzystnie, grupy alkoholowe nie sa zestryfikowane.Wynalazek dotyczy zwlaszcza sposobu wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom chloru lub fluoru lub grupe metylowa lub trójfluorometylo- wa, zas R8 oznacza grupe hydroksyalkilowa, ben- zyloksyalkilowa, p-chloro-, p-metylo- lub p-meto- 10 ii 20 25 30 ksybenzyloksyalkilowa lub grupe dwuhydroksyal¬ kilowa.Wedlug wynalazku zwiazki te wytwarza sie w o- becnosci zasady przez dzialanie fenolu o wzorze ogólnym 2, na 6-chloropirydazynon-3 o wzorze ogól¬ nym 3 ,w których Rlf R2 i Rs maja wyzej podane znaczenie. 6-aryloksy-2-hydroksyalkilopirydazynony-3 moga byc ewentualnie zestryfikowane dzialaniem kwasu benzoesowego podstawionego lub niepodstawione- go lub pochodna tego kwasu taka jak chlorek, bez¬ wodnik lub ester.Badania toksykologiczne i farmakologiczne na zwierzetach zwiazków otrzymanych sposobem we¬ dlug wynalazku wykazaly niska toksycznosc tych zwiazków, wlasciwosci zmniejszania apetytu oraz wlasciwosci psychotropowe typu pobudzajacego po¬ laczone niekiedy ze znacznym dzialaniem zmniej¬ szajacym stany lekowe. Wskazniki DL50 przy po¬ dawaniu doustnym oznaczone na myszach i obli¬ czone metoda opisana w Journal Pharmacol. Exp.Ther. 96, 99—113 (1949) byly zawsze równe lub wyzsze od 750 mg/kg.Scisle okreslenie natury czynnosci psychotropo¬ wej zwiazków otrzymanych wedlug wynalazku -okreslono za pomoca róznych prób sposród których niektóre podano ponizej.Dzialanie typu pobudzenia psychicznego.Objawialo sie ono zwiekszeniem czujnosci u my¬ szy zaobserwowanym na przyklad dla zwiazku 112 674112 674 4 z przykladu I po doustnym podaniu dawki odpo¬ wiadajacej 10 mg/kg. Oprócz tego u myszy pod¬ danych tzw. testowi rury pojawialo sie zwiekszenie ruchliwosci oraz poszukiwania. W przypadku tych prób wskazniki DE50 zwiazków z przykladów I i III wynosily 50 mg/kg przy podawaniu droga doustna.Dzialanie typu przeciwdepresyjnego.Przyjeto, ze zwiazek ma dzialania przeciwdepre- syjne jezeli jego podawanie zmniejszalo hipotermie myszy, którym wstrzyknieto dootrzewnowo rezer- pine w ilosci 3 mg/kg.Jgwjc|zek z przykladu I dzialal przy podawaniu doustnym w; ilosci 25 mg/kg a wiekszosc zwiazków wedlug wynalazku mialo minimalna dawke akty¬ wna bliska 100 mg/kg.Dzialanie zmniejszajace stany lekowe.WxJtazajip je *za pomoca testu 4 plytek opisanego w Eur. J. Pharm. 4 145^151 (1968). Niektóre ze zwiazków wedlug wynalazku, chociaz nie majace wyraznego dzialania psychoanaleptycznego w bar¬ dzo malej dawce, byly aktywne w tym tescie. Byly to zwiazki z przykladów VIII i XV (DE50 = 50 mg/ /kg) lub VI/DE50 = 75 mg/kg). Oznaczone wartosci DE50 byly przewaznie nizsze od 100 mg/kg.Dzialanie przeciwcholinergiczne.Tak jak srodki psychostymulujace i trójpierscienio- we srodki przeciwdepresyjne otrzymane sposobem wedlug wynalazku pochodne wykazuja dzialanie przeciwcholinergiczne. Rzeczywiscie uprzednie po¬ dawanie ich doustnie zmniejszalo drzenie myszy spowodowane dootrzewnowym zastrzykiem 0,5 mg/ /kg oksotremoriny. Na przyklad DE50 zwiazku z przykladu I wynosilo 25 mg/kg zas tenze wskaz¬ nik dla zwiazku z przykladu III wynosil 40 mg/kg.Dzialanie zmniejszajace apetyt.Brak laknienia u myszy, wywolany doustnym po¬ dawaniem zwiazków wedlug wynalazku, oceniano w zaleznosci od ilosci pokarmu pobranego przez zwierzeta przez godzine po podaniu badanego pro¬ duktu. Zwiazek z przykladu I wykazal DE50 zblizo¬ ny do 30 mg/kg a zwiazki z przykladów II, III, VIII, XV mialy DE50 nizsze od 75 mg/kg.Zwiazki o wzorze 1, majace dzialanie psychotro¬ powe typu pobudzajacego i znoszacego stany leko¬ we, moga byc wedlug wynalazku stosowane jako substancja czynna leków podawanych w leczeniu niektórych chorób nerwowych. Ich dzialanie zmniej¬ szajace apetyt umozliwia zastosowanie takze jako leków w leczeniu nadwyzki wagi spowodowanej róznymi przyczynami. Zwiazki te moga byc poda¬ wane doustnie w postaci tabletek lub kapsulek ze¬ latynowych, doodbytniczo lub pozajelitowo w po¬ laczeniu z podlozami farmaceutycznie dopuszczal¬ nymi, w dawkach jednostkowych wynoszacych 10—200 mg.Na przyklad tabletki zawierajace 100 mg substan¬ cji czynnej mozna sporzadzic przez sprasowanie mieszaniny 100 mg zwiazku opisanego w przykla¬ dzie I z 250 mg mikrokrystalicznej celulozy.Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek. Podane temperatury mierzono w rurce wloskowatej.Przyklad I. 2-(2-hydroksyetylo)-6-(4-chloro- fenoksy)-pirydazynon-3. (Zwiazek o wzorze 1, w którym Ri = Cl-4, R* = H, a R3 = CH2CHzOH).A. 6 g 3,6-dwuchloropirydazyny w 50 ml kwa¬ su octowego utrzymywano w ciagu 4 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna a nastepnie usu¬ nieto rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowano z benzenu w wyniku czego uzyskano 5 g 6-chloropirydazynonu-3 o temperatu¬ rze topnienia 141°C.B. 4 g wyzej otrzymanego produktu i 6 g we¬ glanu potasu rozpuszczono w 50 ml dwumetylofor- mamidu. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej wla¬ no 3 g 2-chloroetanolu i utrzymywano w tempe¬ raturze 70°C w ciagu 2 godzin. Rozpuszczalnik od¬ destylowano a pozostalosc przekrystalizowano z benzenu w wyniku czego otrzymano 4 g produk¬ tu topniejacego w temperaturze 102°C.C. 5 g 4-chlorofenolu rozpuszczono w 50 ml bu¬ tanolu do którego wprowadzono 1 g sodu.Po pólgodzinnym ogrzewaniu w temperaturze 100°C wprowadzono 6,5 g 2-(2-hydroksyetylo)-6- -chloropirydazynonu-3 i mieszanine utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu kilku godzin. Nastepnie ochlodzono ja, zo¬ bojetniono, usunieto rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem a nastepnie reszte produktów wyj¬ sciowych z wodnych roztworów zasadowych i obo¬ jetnych. Otrzymano 6,8 g 2-(2-hydroksyetylo)-6-(4- -chlorofenoksy)-pirydazynonu-3 z wydajnoscia 50%.Reakcje te mozna takze przeprowadzac w innych rozpuszczalnikach takich jak dwumetoksyetan lub dwumetyloformamid, stosujac temperature okolo 100°C. Fenolan wytwarza sie wtedy dzialaniem wo¬ dorku sodu, alkoholanu metalu alkalicznego lub weglanu albo wodorotlenku alkalicznego. Reakcje te mozna przeprowadzac bez rozpuszczalnika, w o- becnosci weglanu potasu, w temperaturze okolo 150°C.Postepujac sposobem opisanym w przykladzie I z odpowiednich substratów otrzymano zwiazki przedstawione w ponizszej tablicy.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych piry- dazynonu-3 o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub grupe trójfluorometyIowa, zas R8 oznacza gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla podstawiona je¬ dna lub wieloma grupami hydroksylowymi, ewen¬ tualnie zestryfikowanymi kwasem benzoesowym podstawionym lub niepodstawionym, znamienny tym, ze fenol o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej wymienione znaczenie, poddaje sie reakcji w srodowisku zasadowym ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R8 ma wyzej poda¬ ne znaczenie. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55112 674 Tablica Zwiazek o wzorze ogólnym 1 Przyklad nr II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI Ri Cl-2 Cl-4 Cl-4 Cl-4 Cl-4 Cl-4 Cl-4 CH8-2 F-4 CH3-4 CF3-3 Cl-4 Cl-4 Cl-4 Cl-4 Cl-3 C2H50-2 CHsO-4 Br-4 CH3-2 R2 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H CH3-3 R3 CH2CH2OH CH2CH(OH)CH3 CH2OH wzór 4 CH2CHOHCH2OH CH2CH2CH2OH CH20(CH8)2OH CH2CH2OH CH2CH2OH CH2CH2OH CH2CH2OH CHzCHOHCH2CH8 CH2CH2OCOC6H5 wzór 5 wzór 6 CHsCH-jOH CH2CH2OH CH2CH2OH CH2CHOHCH2CH CH2CH2OH Temperatura topnienia °C 78—79 97—98 162 109—110 98—98,5 77—78 109—110 68—69 116—117 122—123 111—112 97—98 104 108 90 78 100 88 102 122112 C74 R1 ^2 R Wzórf O 3 lfe*^ Wzór 3 -CHfCHfO-C-O* 0 0 Wzór? -CHfCHrp-C-O^OCH, 0 #?*£ ZGK 1262/1100/81 — 105 egz.Cena zl 45,— PL