PL112386B1 - Process for preparing substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-thien-(2,3-e)-1,4-diazepines - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia podstawionych 6-arylo-4H-s-triazolo-i[3,4-c]- -tienoH[2,3-e]-l,4-dwuazepin o wzorze ogólnym 1 oraz ich soli addycyjnych z kwasami.We wzorze ogólnym 1 Rj i Rj sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, nizsza grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla lub razem oznaczaja zwiazany przez lancuch alkile- nowy 5- lub 6-czlonowy pierscien, R3 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, prosta lub rozgalezio¬ na grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe co-hydroksyalkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub 5- albo 6-czlonowy, zawierajacy atom tlenu, siarki lub azotu nasycony pierscieniem zawierajacy azot ewentualnie moze byc podstawiony przy atomie azotu przez nizsza grupe alkilowa i R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chloru lub bromu.Znany sposób wytwarzania tienotriazolodwuaze- pin opisany jest w opisie pat. RFN DAS 2410030.Polega on na tym, ze wychodzi sie z 2-chlorowco- acetyloamino-3-benzoilotiofenu i przez odpowiednia amine zamkniecie pierscienia do dwuazepinonu, aktywowanie funkcji karbonylowej i reakcje z po¬ chodna hydrazyny, dochodzi sie do produktu kon¬ cowego. Aczkolwiek w syntezie tej jest o dwa sta¬ dia mniej niz w sposobie wedlug wynalazku, lecz w tym ostatnim laczna wydajnosc syntezy jest prawie dwukrotnie wyzsza. Stwierdzono przy tym, ze tworzenie sie pierscienia triazolowego stanowi decydujace stadium w syntezie produktu konco¬ wego. Ta cyklizacja czasteczki oksazepiny przebie¬ ga prawdopodobnie ze wzgledów przestrzennych spontanicznie i z prawie ilosciowa wydajnoscia podczas gdy odpowiednia reakcja czasteczki dwu- azepiny wymaga dluzszego traktowania, najcze¬ sciej z ogrzewaniem.Tak wiec mimo pozornie dluzszej syntezy w spo¬ sobie wedlug wynalazku, sposób ten przewyzsza znana metode, zarówno prostym przebiegiem reak¬ cji, jak i osiaganiem znakomitej prawie dwukrot¬ nie wyzszej wydajnosci.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie we¬ dlug wynalazku przez odwodornienie odpowiednie¬ go zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Rlf R^ R3 ,R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie.Reakcja zachodzi przy zastosowaniu odpowied¬ niego srodka odwodorniajacego, takiego jak np» chlorowiec lub równiez zwiazki chromu lub man¬ ganu o wyzszym stopniu utleniania, np. chromian, dwuchromian lub nadmanganian. Odpowiednimi as rozpuszczalnikami w reakcji z chlorowcem sa chloroweglowodory, takie jak chloroform lub chlo¬ rek metylenu. Celowo stosuje sie w tej reakcji do wychwytywania powstajacego kwasu chlorow- cowodorowego trzeciorzedowa organiczna zasade, ao na przyklad pirydyne. 10 15 20 112 386112 386 Utlenianie wymienionymi zwiazkami chromu lub manganu zachodzi w rozpuszczalniku, takim jak aceton, tetrahydrofuran lub dioksan.W zaleznosci od rodzaju srodka utleniajacego temperatura reakcji wynosi na ogól 0°C do tem¬ peratury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Jezeli w produkcie wyjsciowym o wzorze ogól¬ nym 2 R3 oznacza atom wodoru wówczas w reak¬ cji z chlorem lub bromem mozna otrzymac zarów¬ no produkt koncowy o wzorze 1, w którym R3 ; oznacza wodór, jak równiez przy zastosowaniu nadmiaru wlasciwego chlorowca otrzymuje sie pro¬ dukt koncowy o wzorze 1, w którym R3 oznacza chlor lub brom.Zwiazki koncowe o wzorze ogólnym 1 mozna w znany sposób przeprowadzic w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpo¬ wiednimi kwasami do tworzenia soli sa np. kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, fosforowy, .azotowy, cykloheksylosulfaminowy, cytrynowy, wi¬ nowy, askorbinowy, maleinowy, mrówkowy, salicy¬ lowy, metano- lub toluenosulfonowy i tym po¬ dobne.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 sa do¬ tychczas w literaturze nie opisane. Otrzymuje sie je np. wychodzac z podstawionego benzoilotiofenu, wedlug schematu podanego na rysunku.Zwiazki koncowe o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami posiadaja wybitne dzia¬ lanie przeciwkonwulsyjne, anksjolityczne i prze- ciwagresyjne w zakresie dawek od 0,5 do 3 mg/kg przy bardzo malej toksycznosci.^Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek.Przyklad I. 8-bromo-6-(o-chlorofenylo)-l-me- tylo-4H-s-triazolo-(3,4-c)-tieno-(2,3-e)-l,4-dwuazepi na 39,5 g = 0,1 mola 8-bromo-6-(o-chlorofenylo)-l- ^metylo-4H-s-triazolo-i(3,4-c)-tieno-'(2,3-e)-5,6-tdwu- hydro-l,4-dwuazepiny o temperaturze topnienia 162°C rozpuszcza sie w 500 ml chlorku metylenu i 15 ml pirydyny i roztwór zadaje w ciagu 10 mi¬ nut podczas mieszania, w temperaturze pokojowej 10 ml bromu w 50 ml chlorku metylenu. Natych¬ miast odbarwiajacy sie roztwór miesza sie przez 30 minut, nastepnie wielokrotnie wytrzasa z woda, suszy, odparowuje i pozostalosc przekrystalizowu- je z etanolu. Wydajnosc: 32 g, co wynosi 81% wy¬ dajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 208— —210°C.Przyklad II. 8-bromo-6-(o-chlorofenylo)-l- -cykloheksylo-4H-s-triazolo-(3,4-c)-tieno-(2,3-e)-l,4- -dwuazepina 4,65 g = 0,01 mola 8-bromo-6-(o-chlorofenylo)-l- -cykloheksylo-4H-s-triazolo-(3,4-c)-tieno-(2,3-e)-5,6- -dwuhydro-l,4-dwuazepiny o temperaturze topnie¬ nia 192°C rozpuszcza sie w 100 ml oddestylowane¬ go znad KMn04 acetonu. W temperaturze wrzenia dodaje sie mieszajac najpierw 3 g dwuchromianu sodu w 15 ml wody i nastepnie 2 ml 20% kwasu siarkowego i ogrzewa dalej do wrzenia przez 30 minut. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie, pozosta¬ losc rozciencza, niewielka iloscia wody, alkalizuje amoniakiem i wytrzasa z chlorkiem metylenu. Po 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 65 przemyciu, wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczal¬ nika pozostaje surowy produkt, który przekrysta- lizowuje z etanolu. Wydajnosc: 1,4 g = 31% wydaj¬ nosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 190— —192°C.Przyklad III. l,8-dwubromo-6-(o-chlorofeny- lo-)-4H-s-triazolo-(3,4-c)-tieno-(2,3-e)-l,4-dwuazepi- na 3,8 g = 0,01 mola 8-bromo-6-(o-chlorofenylo)- -4H-s-triazolo-(3,4-c)-tieno-(2,3-e)-5,6-dwuhydro-l,4- -dwuazepiny o' temperaturze topnienia 178°C roz¬ puszcza sie w 50 ml chlorku metylenu i 1 ml pi¬ rydyny. W ciagu 10 minut dodaje sie 1,5 ml bromu w 15 ml chlorku metylenu i ogrzewa do wrzenia nastepnie przez 30 minut pod chlodnica zwrotna.Roztwór reakcyjny przemywa sie woda, suszy i od¬ parowuje. Koncentrat przenosi sie na kolumne z Si02 i eluuje chlorkiem metylenu do którego dodaje sie 2% metanolu. Pierwsza glówna frakcja zawiera 3,1 g zwiazku tytulowego, p temperaturze topnienia 209—210°C = 83% wydajnosci teoretycz¬ nej.Analogicznie jak w znajdujacych sie wyzej przy¬ kladach wytwarza sie nastepujace zwiazki: Hi Br Br Br Br Cl Br Br C2H5 R2 H H H H H H H wzór 5 R* wzór 3 wzór 4 H CH2—OH CH3 CH3 CH3 CH3 CHS R4 Cl Cl Cl Cl Cl Br F Cl Cl R5 ' H H H H H H H H H Temperatura topnienia *C 257—258 212—214 198—200 224—225' 204^206 205J—206 208—210 144^146 203—205 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania podstawionych 6-ary- lo-4H-s-triazolo-(3,4-c)-tieno-(2,3-e)-l,4-dwuazepin o wzorze ogólnym 1, w którym Rj i R2 sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, nizsza grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla lub razem oznaczaja zwiazany przez lancuch alkilenowy 5- lub 6-czlonowy pierscien, R3 ozna¬ cza atom wodoru, chloru lub bromu, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—3 atomach we¬ gla, grupe gla, grupe cykloalkilowa o $—6 atomach wegla lub 5- albo 6-czlonowy zawierajacy atom tlenu, siarki albo azotu nasycony pierscien, przy czym pierscien zawierajacy azot ewentualnie moze byc podstawio¬ ny przy atomie azotu przez nizsza grupe alkilowa i R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja ato¬ my wodoru, fluoru, chloru lub bromu i ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, odwodornia sie*112 386 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek odwodórniajacy stosuje sie chloro¬ wiec. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, znamienny jako srodek odwodorniajacy stosuje sie zwiazki chromu lub manganu o wyzszym stopniu utlenie¬ nia. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, ze jako chlorowiec stosuje sie chlor lub brom. 5 tym, ze jako srodek odwodorniajacy stosuje sie 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dwuchromian metalu alkalicznego. °o WZÓR 3 WZÓR ¦<] WZÓR U ChL C< WZÓR 2 WZÓR 5 ^^nC ^N-CO-CH2-X Ry NoBHl R*v^k^R N-CO-CH?-* CH-OH XX P2S5 R„ N Sh V * K Y li CH2-Oh ^ ^CH-Hal Rb s^n^R* ** "SA* RiyV cH2-Br R,^ \)H-Hal 3v% PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.