PL110458B1 - Method of producing penicillins - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia penicylin, a w szczególnosci nowych antybio¬ tyków z grupy a-/heterocyklicznych-karbonyloami- no/penicylin.Grupa heterocykliczna acylowej czesci czastecz¬ ki odznacza sie tym, ze stanowi ja skondensowa¬ ny uklad dwupierscieniowy zawierajacy w pozycji mostkowej atom azotu.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe penicyliny lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry acylaksyalkilowe, alkoksykarbonylo- ksyalkilowe lub laktonowe o ogólnym wzorze 1 w którym R oznacza grupe fenylowa lub 4-hydro- ksyfenylowa, X oznacza grupe o wzorze —C/= =0/—CH— lub —C/—OH/=C—, linia przerywana oznacza ewentualnie podwójne wiazanie w jednej lub dwu pozycjach i gdy jedno wiazanie przy podstawniku W jest podwójne wtedy W oznacza atom azotu a gdy oba wiazania przy podstawni¬ ku W sa pojedyncze to W oznacza grupe —CH2— lub —NR*— w której Rf oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, A ozna¬ cza pozostalosc 5-cio lub 6-cio czlonowego pierscie¬ nia zawierajacego 1—4 heteroatomów takich jak azot lub siarka ewentualnie podstawione grupa al¬ kilowa o 1—6 atomach wegla, grupa alkoksylowa ó 1—6 atomach wegla lub grupe aminowa.Do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku naleza farmaceutycznie dozwolone nietoksyczne estry zwiazku o wzorze ogólnym 1. 10 15 20 30 Do odpowiednich estrów naleza estry latwo ule¬ gajace w organizmie czlowieka hydrolizie, z odtwo¬ rzeniem macierzystego kwasu, np. estry alkoksy- alkilowe, takie jak ester metoksymetylowy, estry acyloksyalkilowe, takie jak ester acetoksymetylo- wy, trójmetyloacetyloksymetylowy, a-acetoksyety- lowy, a-acetoksybenzylowy i a-trójmetyloacetyloksy- etylowy, estry alkoksykarbonyloksyalkilowe, takie jak ester etoksykarbonyloksymetylowy i a-etoiksy- karbonyloksyetylowy, oraz estry laktonowe, tiolak- tonowe i dwutiolaktonowe, to znaczy zwiazki za¬ wierajace grupy estrowe o wzorze ogólnym 2, w którym X' i Y' kazdy oznacza atom tlenu lub siarki, a Z' oznacza grupe etylenowa lub grupe 1,2-fenylenowa, ewentualnie podstawiona nizszym alkoksylem, atomem chlorowca lub grupe nitrowa.Korzystnymi estrami sa estry ftalidowy i 3,4- -dwumetóksyftalidowy.Do odpowiednich soli zwiazków o wzorze 1 na¬ leza sole metali, takie jak sól glinowa, sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa lub potasowa, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sól wap.^ mowa i magnezowa, oraz sole amoniowe i podsta¬ wione amoniowe, takie jak sole z nizszymi alkilo- arninami, takimi jak trójetyloamina, sole z hydro- ksy-rusfcoalkiloaminami, takimi jak 2-hydroksyety- loamina, dwu-/2-hydroksyetylo/amina, trój-/hydro- ksymetylo/amina lub trój-/2-hydroksyetylo/amina, sole z cykloalkiloaminami, takimi jak dwucyklohe- ksyloamina, albo sole z prokaina, dwubenzyloami- 110 4583 110 458 4 na N,N-dwubenzyloetylenodwuamina, 1-efenamina, N-etylopiperydyna, N-benzylo-fJ-fenetyloaniina, de- hydroabietyloamina, N,N'-bis-dehydroabietyloetyle- nodwuamina, albo sole z zasadami typu pirydyny, takimi jak pirydyna, kolidyina, lub chinolina, lub innymi rrninami uzywanymi zwykle do tworzenia soli penicyliny benzylowej.Wynalazek obejmuje swym zakresem takze spo¬ sób wytwarzania farmaceutycznie dozwolonych kwasnych soli addycyjnych zwiazków o wzorze ogólnym 1. Do odpowiednich kwasnych soli ad¬ dycyjnych naleza np. sole nieorganiczne, takie jak siarczan, azotan, fosforan i boran, chlorowco-wo¬ dorki, takie jak chlorowodorek, bromowodorek i jodówodorek, oraz sole addycyjne z kwasami orga¬ nicznymi, takie jak octan, szczawian, winian, ma- leinian, cytrynian, bursztynian, benzoesan, askorbi- nian, metanosulfonian i p-toluenosulfonian oraz trójfluorooctan.Jedna z klas zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R i A maja wyzej podane zna¬ czenie, X oznacza grupe o wzorze ogólnym 4 lub 5, w których to wzorach Z oznacza atom tlenu lub siarki, R' oznacza atom wodoru, nizszy alkil lub grupe niskoalkoksykarbonylowa, Y oznacza reszte skondensowanego nasyconego lub nienasy¬ conego pierscienia piecioczlonowego lub szescioczlo- nowego, lub ich farmaceutycznie dozwolone nie¬ toksyczne sole lub estry. Korzystnie w powyz¬ szych wzorach Z oznacza atom tlenu, a R' oznacza atom wodoru.Skondensowany dwupierscieniowy fragment cza¬ steczki o wzorze ogólnym 3 moze posiadac budowe przedstawiona jednym z ponizszych wzorów 6—11, w których to wzorach linie kropkowane oznaczaja ewentualnie wystepujace wiazania podwójne w jed¬ nej lub drugiej uwidocznionej pozycji i w przy¬ padku, gdy jedno z wiazan przy gruipie o symbolu W jest wiazaniem podwójnym, wtedy W oznacza atom azotu lub grupe o wzorze —CH—„ nato¬ miast w przypadku, gdy oba wiazania przy grupie o symbolu W sa wiazaniami pojedynczymi, wtedy W oznacza atom tlenu lub siarki lub grupe o wzorze —CH2— lub —NR2, w którym R2 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, a A, Z i R' maja znaczenie wyzej podane odnosnie do wzoru 3. Ko¬ rzystnie fragmenty te posiadaja budowe uwidocz¬ niona wzorami 10 i 11, zwlaszcza w przypadku, gdy W oznacza atom azotu. Korzystnie W oznacza atom azotu lub siarki.Dogodnie rodnik o symbolu A moze zamykac pierscien piecioczlonowy lub szescioczlonowy, za¬ wierajacy 1—4 atomów azotu i nie zawierajacy atomu tlenu lub siarki lub zawierajacy 1—2 ato¬ mów tlenu lub siarki. Do odpowiednich pierscieni zamykanych przez rodnik o symbolu A nalezy pierscien pirazynowy, pirydynowy, tiazolinowy^ trójazynowy, tiazolidynowy, czterowodoropirydyno- wy, tetrazolowy, pirazolowy, triazolowy lub oksa- zolowy. Korzystnie A zamyka pierscien piecioczlo¬ nowy, a zwlaszcza pierscien pirazolowy lub tria¬ zolowy.Odpowiednia klasa skondensowanych ukladów dwupierscieniowych w zwiazkach o ogólnym wzo¬ rze 3 stanowia np. grupy o budowie przedsta¬ wionej wzorami 12—36, do której naleza — uklady typu i[4,4,0], zawierajace jeden atom azotu, takie jak gruipy przedstawione wzorami 12 i 13, lub za- 5 wierajace dwa atomy azotu, takie jak grupy przed¬ stawione wzorami 14, 15, 16 i 17, lub zawierajace trzy atomy azotu, takie jak grupy przedstawione wzorami 18, 19, 20, 21 i 22, albo uklady typu [4,?-,0], zawierajace jeden atom azotu, takie jak lo grupa przedstawiona wzorem 23 lub zawierajaca dwa atomy azotu, takie jak grupa przedstawiona wzorem 24, lub zawierajaca trzy atomy azotu, takie jak grupy przedstawiane wzorami 25, 26 i 27 lub zawierajace cztery atomy azotu, takie jak gru¬ li PY przedstawione wzorami 28 i 29, lub zawiera¬ jace piec atomów azotu, takie jak grupa przedsta¬ wiona wzorem 30, albo uklady typu |[4,3,0] zawie¬ rajace atom tlenu lub siarki, takie jak grupy przedstawione wzorami 31, 32, 33, 34, 35 i 36. 20 Do ukladów dwupierscieniowych typu [4,4„0] na¬ leza takie grupy i ich odmiany tautomeryczne, jak grupy pirydotrójazynowe o wzorach 14 i 37 np. w zwiazkach takich, jak penicylina D-a-/4-keto- -4H-pirydq[2,l-c]-as^trójazyno-3-karbonyloamino/- 25 benzylowa, lub pirydopirymidynowa o wzorze 14, np. w zwiazkach takich jak kwas 6-D [2-/4nketo- -4H-pirydQ[l,2-a]pirymidyno-3-karboksyamido/-2- -fenyloacetamido]penicylanowy i kwas 6-R-[R-2- -/6,7,8,9-czterowodoro-4-keto-4HHpirydo|[l,2-a]- 30 pirymidyno-3-karboksyamido/-2-fenyloacetamido]- penicylanowy.Do ukladów dwupierscieniowych typu [4,3,0] na¬ leza takie grupy i ich odmiany tautomeryczne, jak grupy triazolopirytmidynowe o wzorze 29 np. w zwiazkach takich jak kwas 6-DH[2-/7-hydroksy-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirymidyno- -6-karbdksyamido/-2-fenyloacetamido]penicyla- nowy, kwas 6-D-[2-/7-hydroksy-l,2,4-triazolq[l,5-a]- 40 pirymidyno-6-karboksyamido/-2-p-hydroksy- fenyloacetamidojpenicylanowy, penicylina D-a-/3,7-dwuwodoro-3-amino-2-metylo- -7-keto-a-triazolo[l,5-a]pirymidyno-6^karbonylo- amino/benzylowa 4! i penicylina D-a-[4,7-dwuwodoro-4-etylo-7-keto- -l,2,4-triazolo[l,5-a]pirymidyno-6-karbonyloamino/- p-hydroksybenzylowa, grupy pirazopirymidynowa o wzorze 38, np. w zwiazkach takich jak: 50 kwas 6-D-[2-/4,7-dwuwodoro-4-etylo-7-keto- -Jirazolo|[l,5-a]pirymidyno-6^karbaksylamido/-2- -fenyloacetamidojpenicylanowy, kwas 6-D-[2-/7-hydroksyipirazoloi[l,5-a]piryinidyno- -6-karboksyamido/-2-fenyloacetaimido]penicyla- 55 nowy, kwas 6-Di[2-/4,7-dwuwodoro-4-etylo-7-keto- pirazolo[l,5-a].pirymidyno-6-karboksyamido/-2-p- -hydroksyfenyloacetamido]ipenicylanowy i kwas 6-DH[2-/7-hydroksy-pirazolo[l,5-a]- 50 pirymidyno-6-karboksyamido/-2-p-hydroiksy- fenyloacetamidojpenicylanowy, grupy tetrazolopiTymidynowe o wzorze 30, np. w zwiazkach takich jak penicylina D-a-/7-hydroksy-tetrazoloi[l,5-a]pixymi- es dyno-3-karbonyloamino/benzylowa.110 458 Do ukladów dwupierscieniowych typu i[4,3,0] za¬ wierajacych atom siarki, naleza grupy tiazolopiry- midynowe o wzorze 34, np. w zwiazkach takich jak kwas 6-D-[2-/5-keto-5H-tiazolq[3,2-a]pirymidyno- -6^karboksyamido/-2-fenyloacetamidopenicylanowy, kwas 6-Di[2-/5-keto-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyno- -6nkarboksyamido/-2-p-hydroksyfenyloacetamido]- penicylanowy, penicylina D-a-/8-metoksy-4-keto-4H-pirymido- [2,l-b]benzotiazolo-3-karbonyloamino/-benzylowa i penicylina D-a-/8-metoksy-4^keto-4H-pirymido- [2,l-b]benzotiazolo-3-ka!rbonyloamino/-p-hydroksy- -benzylowa, grupy oksazolopirymidynowa o wzorze 83, np. w zwiazkach takich jak penicylina D-a-/7-chloro-4-keto-4H-pirymidoi[2,l-b]- berizooksazolo-3-karbonyl

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania penicylin lub ich farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli lub estrów acylo- ksyalkilowych, alkoksykarbonyloksyalkilowych lub laktonowych o ogólnym wzorze 1, w którym R, oznacza grupe fenylowa lub 4-hydroksyfenylowa, X oznacza grupe o wzorze —C/=0/—CH— lub —C/—OH/=C—, linia przerywana oznacza ewen¬ tualnie podwójne wiazanie w jednej lub dwu po¬ zycjach i gdy jedno wiazanie przy podstawniku W jest podwójne, wtedy W oznacza atom azotu 10 15 20 a gdy oba wiazania przy podstawniku W sa poje¬ dyncze to W oznacza grupe —CH2— lub —NR*—, w której R* oznacza atom wodoru lub grupe al¬ kilowa o 1—6 atomach wegla, A oznacza pozosta¬ losc 5-cio lub 6-cio czlonowego pierscienia zawie¬ rajacego 1—4 heteroatomów takich jak azot lub siarka ewentualnie podstawione grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla lub grupa aminowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 40, w którym R* ozna¬ cza grupe blokujaca grupe karboksylowa a R ma wyzej podane znaczenie lub jego N-chroniona po¬ chodna poddaje sie reakcji z halogenkiem kwaso¬ wym, symetrycznym lub mieszanym bezwodnikiem, amidem kwasowym lub pochodna zaktywowanego estru kwasu o wzorze 41 w którym A, W, X maja wyzej podane znaczenie, usuwa sie N-chroniace grupy na drodze hydrolizy lub alkoholizy, usuwa sie grupy R* blokujace grupe karboksylowa i ewentualnie przeprowadza sie produkt w jego sól lub ester. R-CH-CO.NH-r-rS^ NH 0 CO Z3 ¦ CH3 ^C02H Z II 1 - C - CH WZÓR U ZR' I I -c = c- WZOR 5 WZÓR -CC.O.-CH-Z' X-C=Y* eu X WZÓR 2 WZÓR 6 CH. R.CH.CO.NH—i—T^ 1 J^H -1 o WZÓR 3 — CH, t02H WZÓR 7 WZÓR 8110 458 ZR' A X N O, W O N O a ru N WZÓR S WZÓR 10 WZÓR U WZÓR 15 ZRl A N rt w o jlY"1 o N N- O WZÓR 11 -X WZÓR 16 O WZÓR 17 <-\j O N' WZÓR 12 WZÓR 13 WZÓR 18110 458 N- O O N 0_ N OH ccrx OH X N WZÓR 19 WZÓR 20 WZOR 23 WZÓR 2L O N n. OH ^ N c WZÓR 21 O -X N N WZÓR 25 OH N JL X O £-* N H WZÓR 22 WZOR 26 WZÓR 27110 458 OH OH <* N X o 1, N X o ^N ^ X N WZÓR' 28 WZÓR 29 WZÓR 33 WZÓR 34 N OH N.N^X N*^N' t-y WZÓR 30 WZÓR 35 O O^N X O N X O NS^N X o N X N -N WZÓR 31 WZÓR 32 WZÓR 36 WZÓR 37110 458 O N 0 A. LC.OSi L II ; NSiL3 WZÓR 42 WZÓR 38 WZOR 39 R-CH-CO-NH-y-rH- 1 J-H-x NH^ O C02R' .0 O ^GTj^CH.mA C02H WZÓR 40 WZÓR 43 / OH i CO A N-X w" O O ^c C02H ,CHo0H H WZÓR 41 WZÓR 44110 458 H H H H N H -N^y H H WZÓR 45 WZÓR 46 WZ0R 50 WZÓR 51 O N h WZÓR 47 CO H H hY H O N WZÓR 52 H H H H WZÓR 53 O -n\co H WZÓR 48 WZÓR 49 WZÓR 54110 458 N-N^ WZOR 55 0 -A 1 WZOR N-N"" WZOR 58 N-I\K H WZOR 56 r H 57 0 ^N^H 1 " WZOR 59 N-N- WZOR 60 N — N WZOR y^ WZOR 63 62 OH WZOR 61 At WZOR 64110 458 N_N- H N .CO N- k A 'N^H H N CO X N H WZÓR 65 WZÓR 66 WZÓR 70 WZÓR 71 H N- £0 N' ^H WZÓR 67 \ /A N_ Y H H WZÓR 72 H' X. WZÓR 68 WZÓR 69 WZÓR 73 WZÓR 74110 458 // W (D) HO—f xV-CHCOAPA NH I CO OH n-K N a WZOR 78 a t WZOR 79 WZOR 75 N-N- // H WZOR 76 OH O i N "H a WZOR 80 CO H N H O ^ N O-^N X WZOR 83 H N* WZOR 77 WZOR 81 WZOR 82110 458 "o-Sr WZÓR 83 O WZÓR óL Bltk. 572/81 90 egz. A4 Cena 100 zl PL