Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrów eterów kwasu klawulanowego tj. zawierajacych grupe (Maktamowa.W belgijskim opisie patentowym Nr 827 926 miedzy innymi opisano kwas klawulanowy o ogól¬ nym wzorze 1 oraz jego sole i estry.Kwas klawulanowy, jego sole i estry wykazuja aktywnosc hamowania 0-laktamaz pochodzacych z róznych bakterii i dzieki tej uzytecznej wlasci¬ wosci moga wzmagac skutecznosc dzialania peni¬ cylin i cefalosporyn na liczne bakterie Gram-do- datnie i Gram-ujemne. Stwierdzono, ze niektóre inne pochodne kwasu klawulanowego takze prze¬ jawiaja uzyteczna aktywnosc antybakteryjna i zdolnosc hamowania 0-laktamaz.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania estrów o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkenylo- wa o 2—4 atomach wegla, benzylowa, nitroben- zylowa lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla podstawiona grupa hydroksylowa, cyjanowa, ewentualnie podstawiona grupa aminowa, grupa COOH ewentualnie w postaci soli lub estru, gru¬ pa alkilokarbonylowa lub grupa fenylokarbonylo- wa ewentualnie podstawiona, A oznacza grupe alkenylowa o 2—4 atomach wegla, grupe benzy¬ lowa ewentualnie podstawiona, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla podstawiona grupa alkoksylowa.Do szczególnie odpowiednich zwiazków wytwa- ao 15 20 rzanych sposobem wedlug wynalazku, wykazuja¬ cych szczególnie wysoka aktywnosc wobec pew¬ nych szczepów Staphylococcus aureus wytwarza¬ jacych (3-laktamaze, naleza te zwiazki, w których wzorze R oznacza grupe CH2R9, w którym R9 ozna¬ cza grupe naftylowa, fenylowa lub fenylowa pod¬ stawiona atomem chlorowca lub grupa o symbo¬ lu R10, lub o wzorze OR10, w którym R10 ozna¬ cza grupe alkilowa o nie wiecej niz 3 atomach wegla.Uzywany w opisie termin obojetnie podstawio¬ ne odnosi sie do podstawienia dokonanego w ta¬ ki sposób, ze u jego wyniku nie dochodzi do wy¬ tworzenia zwiazku nietrwalego, który nie moze byc stosowany jako srodek leczniczy.Do odpowiednich estrów zwiazków o wzorze 2 naleza estry o wzorach ogólnych 3 i 4, w których R ma znaczenie podane dla zwiazku o wzorze 2, A1 oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach we¬ gla, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupa o wzorze OA4, OCOA4, SA4 lub SOaA4, w których to wzorach A4 oznacza grupe weglo¬ wodorowa o nie wiecej niz 6 atomach wegla, A2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o nie wie¬ cej niz 4 atomach wegla lub grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupa o symbolu A5, lub o wzorze OA5, w którym A5 oznacza grupe alkilowa o nie wiecej niz 6 ato¬ mach wegla, a A3 oznacza grupe fenylowa, ewen¬ tualnie podstawiona atomem chlorowca, lub gru- 108199108199 pa o symbolu A5, lub o wzorze OA5, w którym A5 oznacza grupe alkilowa.Szczególnie uzytecznymi estrami zwiazków o wzorze ogólnym 2, ulegajacymi hydrogenolizie, sa estry benzylowe.Poprzednio wymienione fragmenty czasteczki tworzace estry nadaja sie takze do wlaczenia w opisane w ponizszej czesci opisu zwiazki o wzo¬ rach ogólnych 5, 6 i 7.Szczególnie odpowiednia grupe zwiazków stano¬ wia zwiazki o wzorze ogólnym 5, w którym R12 oznacza grupe alkilenowa o 1—4 atomach wegla, apR1* oznacza^omwodoru lub grupe alkilowa o 1^4 atomachi wegla lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla podstawiona grupa fenylowa, ich sole lub estry., Korzystnie m 1 Korzyslnie 7'ft12 ! oznacza grupe —CH2— lub —CHf-CH*—*~ 1 Dalsza szczególnie odpowiednia grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sta¬ nowia zwiazki o wzorze ogólnym 6, w którym R14 oznacza dwuwartosciowa grupe weglowodoro¬ wa o 2—8 atomach wegla, R15 oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a R16 oznacza atom wodoru lub grupe o symbolu R17, lub o wzorze CO-R17 lub C02R17, w którym R17 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, ich sole i estry.Najodpowiedniejszym podstawnikiem o symbolu R14 jest grupa alkilenowa o 2—4 atomach wegla, grupa fenylenowa lub grupa alkilenowa o 2—4 atomach wegla podstawiona grupa fenylowa lub fenylenowa.Dalsza szczególnie odpowiednia grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sta¬ nowia zwiazki o wzorze ogólnym 7, w którym A ma znaczenie podane dla zwiazku o wzorze 2, a R18 oznacza grupe o takiej budowie, ze CH2R18 oznacza grupe o symbolu R wyzej zdefiniowanym przy omawianiu zwiazku o wzorze 2.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania estrów o wzorze ogólnym 2 polega na reakcji estru kwa¬ su . klawulanowego o wzorze 8, w którym A ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 2 ze zwiazkiem o wzorze NjR21, w którym R21 ma ta¬ kie znaczenie, ze R21 H oznacza grupe R okreslo¬ na przy omawianiu wzoru 2, przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu Lewisa jako ka¬ talizatora w obojetnym rozpuszczalniku w tem¬ peraturze od —80°C do +30°C.Do odpowiednich grup o symbolu R21 nalezy grupa alkilowa, alkenylowa, arylowa, lub aralkilo- wa o nie wiecej niz 19 atomach wegla, podsta¬ wiona, np, atomem chlorowca. Do szczególnie od¬ powiednich grup naleza grupy weglowodorowe o nie wiecej niz 18 atomach wegla.,.' Korzystnymi grupami o symbolu R21 sa grupy o wzorze CAR22, w którym R22 oznacza reszte grupy o symbolu R21.Korzystnym katalizatorem typu kwasu Lewisa jest trójfluorek boru lub zwiazek równowazny, ta¬ ki jak zwiazek trójfluorku boru z eterem, np.BF3 -CKCaH^.Wedlug wynalazku reakcje prowadzi sie w sro¬ dowisku rozpuszczalnika obojetnego, takiego jak chloroform, dwuchlorometan, czterowodórofuran, dioksan i temu podobne.Sposób wedlug wynalazku prowadzi sie w tem- 5 peraturze obnizonej, lub nie podwyzszonej, takiej jak temperatura —80 — +30°C, a korzystnie w temperaturze obnizonej, takiej jafc temperatura —30 — +10°C, korzystnie w temperaturze okolo —20 0°C. Te zwiazki o wzorze ogólnym 2, w !0 których czasteczce wystepuja aktywne grupy, ta¬ kie jak grupa aminowa, grupa karboksylowa lub grupa hydroksylowa, mozna wytwarzac w opisa¬ ny powyzej sposób, pod tym warunkiem, ze gru¬ pa ta podczas reakcji kondensacji pozostaje za- 15 blokowana grupa ochronna.Do odpowiednich grup ochronnych dla grup a- minowych i hydroksylowych naleza pochodne benzyloksykarbonylowe, a dla grup karboksylo- wych estry benzylowe. Grupy ochronne tego ro- 20 dzaju mozna usunac w znany sposób w trakcie reakcji uwodornienia.Sposób wytwarzania zwiazków dwuazowych jest . podany w Houben-Weyl, Methoden der Organi- schen Chemie, tom 10/4, wydanie IV. 25 Przyklad I. Sposób wytwarzania eteru O- -metylowego estru metylowe kwasu klawulanowe¬ go.Wedlug schematu 1, 1,5 g estru benzylowego kwasu klawulanowego o wzorze (e 1) w 10 ml 30 metanolu poddano uwodornieniu w obecnosci 0,4 g 10e/o katalizatora palladowego na weglu drzew¬ nym, w ciagu 1/2 godziny, w temperaturze i pod cisnieniem otoczenia. Otrzymany roztwór przesa¬ czono przez warstwe Celitu, po czym w temperatu- 35 rze 0°C dodano roztwór dwuazometanu w eterze.Otrzymany roztwór pozostawiono przez noc w ... temperaturze 0°C, a nastepnie odparowano roz¬ puszczalnik i oleista pozostalosc poddano chro¬ matografii na zelu krzemionkowym, otrzymujac 40 35 g surowego zwiazku o wzorze (e 2), jako dru¬ giego z kolei wyeluowanego. Po powtórnej chro- ... matografii otrzymano 15 mg tytulowego zwiazku w postaci bezbarwnego oleju.IR (CHCI3): 1800, 1750, 1695 cm"1.« NMR (CDCI3) : 3.03 (1 H, podwójny dublet, J 17 Hz, J' 1 Hz, 6 0—CH), 3,53 <1 H, podwójny dublet, J 17 Hz, J' 2,5 Hz), 6 a—CH, 3,31 (3 H, singlet, OCH3), 3,79 (3 H, singlet, C02CHj) 4,03 (2 H, dublet, J 7 Hz, CH*OCHs), 4,88 (1 H, po- 50 szerzony triplet, J 7 Hz, CH olefinowy), 5,08 (1 H, multiplet, 3—CH), 5,70 8 (1 H, podwójny dublet, J 2,5 Hz, J* 2,5 Hz, 5—CH).Przyblizone wartosci I50 hamowania aktywnosci 0-laktamazy w jAg/ml dla zwiazku o wzorze (e 2) 55 wynosily: Escherichia coli JT 4 0,9 Klebsiella aerogenes 0,25 Staphylococcus aureus Russel 0,5 Escherichia coli JT 410 3,1 60 P. moig,Cr. 0,68 Pseudomonas aeruginosa 1,9 Citrobacter mantio¦• 0,45 Przyklad II. Sposób wytwarzania eteru 0- -metylowego estru benzylowego kwasu klawula- 65 nowego.108199 6 Wedlug schematu 2, 300 mg estru benzylowego kwasu klawulanowego o wzorze (e 1) rozpuszczo¬ no w 25 ml suchego chlorku metylanu i oziebio¬ no do temperatury 0°C. Do otrzymanego roztwo¬ ru dodano nastepnie w temperaturze 0°C 5 kro¬ pli zwiazku trójfluorku boru z eterem, a potem roztwór dwuazometanu w eterze.Otrzymana mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny, po czym przemyto 2 razy po 25 ml 3f/o roztworu wodoro¬ weglanu sodowego. Nastepnie faze organiczna osuszono siarczanem magnezowym i odparowano.Pozostalosc poddano oczyszczaniu metoda chro¬ matograficzna, otrzymujac 66 mg tytulowego zwiazku o wzorze (e 3).IR (CHCls) : 1800, 1745, 1695 cm"*.NMR (CDC1,) : 3,10 (1 H, dublet, J 17 Hz, 6 j3—CH), 3,35 (3 H, singlet, OCH8), 3,60 (1 H, po¬ dwójny diiblet), j 17 Hz, (J' 2,5 Hz, 6a—CH), 4,12 (2 H, dublet, J 8 Hz, CH*OCH»), 4,94 (1 H, triplet, J 8 Hz, ?=CH—CH*), 5,24 (1 H, poszerzony singlet, 3—CH), 5,32 (2 H, singlet, COtCHtC,Hf), 5,82 (1 H, dublet, J 2,5 Hz 5—CH), 7,51 6 (5 H, singlet, COtCHtCHs).Przyblizone wartosci IM hamowania aktywnosci 0-laktamazy w fig/ml dla zwiazku o wzorze (e 3) wynosily ; Escherichia coli JT4 0,1 Klebsiella aerogenes E 70 0,05 Staphylococcus aureus Russel 0,05 Proteus mirabilis C 889 0,07 Pseudomonas aeruginosa 1,4 Pseudomonas dalgleish 0,07 Citrobacter mantio 1,1 Pr z y k l a d III. Sposób wytwarzania eteru 0- -benzylowego estru metylowego kwasu klawulano¬ wego.Wedlug schematu 3,300 mg estru benzylowego kwasu klawulanowego o wzorze (e 1) w 25 ml chlorku metylenu oziebiono dó temperatury —30°C, po czym dodano 5 kropli zwiazku trójfluorku boru z eterem, a nastepnie roztwór dwuazotoluenu w eterze. Otrzymany roztwór mieszano w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze —30°C, po czym przemyto 3 razy po 25 ml 3f/t roztworu wodoroweglanu so¬ dowego. Faze organiczna osuszono siarczanem ma¬ gnezowym i odparowano, a pozostalosc poddano chromatografii, otrzymujac 150 mg surowego estru benzylowego kwasu 3-/2-benzyloksyetylodeno/-7- -keto-4-oksa-l-azabicyklo 3,2,0 heptano-2-karbo- ksylowego o wzorze (e 5) w postaci oleju.Otrzymany olej rozpuszczono w 5 ml cztero- wodorofuranu, po czym uwodorniano w obecnosci 20 mg 10°/t katalizatora palladowego na weglu drzewnym w ciagu 20 minut, w temperaturze i pod cisnieniem otoczenia. Otrzymany roztwór przesa¬ czono i w temperaturz 0°C zadano roztworem dwuazometanu w eterze. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika pozostalosc poddano chromatografii otrzy¬ mujac 30 mg tytulowego zwiazku o wzorze (e 5) w postaci bezbarwnego oleju.IR (CHC1,) : 1800, 1750, 1695 cm"1.NMR (CDC13) : 3,12 (1 H, dublet, J 17 Hz, 6 p—CH), 3,62 (1 H, podwójny dublet, J 17 Hz, J' 2,5 Hz, 6 a—CH), 3,89 (3 H, singlet, COjCHa), 4,25 10 15 25 30 35 40 45 50 55 65 (2 H, dublet, J 8 Hz, =CH-XJH20), 4,61 (2 H, singlet, OCH2CeH6), 5,02 (1 H, poszerzony triplet, J 8 Hz =CH—CH2), 5,18 (1 H, multiplet, 3—CH), 5,82 (1 H, dublet, J 2,5 Hz, 5—CH), 7,49 6 (5 H, singlet, OCH2C6H5). [a]»D = + 15° (c = 1,37 MeOH).Aktywnosc antybakteryjna in vitro (pg/ml).Staphylococcus aureus Oxford 15—31 Staphylococcus aureus Russel 8—15 Klebsiella aerogenesA 500 Przyblizone wartosci hamowania aktywnosci 0- -laktamazy w ng/ml dla zwiazku o wzorze (e 5) wynosily: Escherichia coli JT4 0,8 Klebsiella aerogenes E 70 0,8 Staphylococcus aureus Russel 0,005.Przyklad IV. Sposób wytwarzania eteru eto- ksykarbonylometylowego estru benzylowego kwasu klawulanowego.Wedlug schematu 4, 1,44 g estru benzylowego kwasu klawulanowego o wzorze (e 1) rozpuszczo¬ no w 100 ml suchego chlorku metylenu, po czym do otrzymanego roztworu dodano w temperaturze —30°C 25 kropli (0,3 ml) zwiazku trójfluorku boru z eterem. Do otrzymanej mieszaniny wkroplono w ciagu 1/2 godziny 2,90 g (5 równowazników) dwu- azooctanu etylu w 10 ml chlorku metylenu.Otrzymana mieszanine mieszano w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze —30 — ^-10°C. Otrzymany roztwór przemyto 3 razy po 500 mi 3^/t roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego, po czym osuszono siarczanem magnezowym. Nastepnie odparowano rozputeczalriik w temperaturze pokojowej i otrzy¬ mana pozostalosc poddano chromatografii, otrzy¬ mujac 600 mg tytulowego zwiazku o wzorze (e 7) w postaci bezbarwnego oleju.IR (CHClt) : 1800, 1745, 1695 cm"1.NMR (CDClj) : 1,29 (3 H, triplet, J 8 Hz, —-COjsCH^Ha), 3,00 (1 H, dublet, J 17 Hz, 6 0—CH), 3,50 (1 H, podwójny dublet, J 17 Hz, J' 2,5 Hz, 6 a—CH), 3,97 (2 H, singlet, CHjCOjEt), 3,00-^4,50 (4 H, rozklad zlozony, =CH—CH, i COsCHfCHs), 4,79 (1 H, triplet, J 8 Hz, =CH—CH2), 5,14 (1 H, poszerzony singlet, 3—CH), 5,23 (2 H, singlet, COf- CH2CtH6), 5,72 (1 H, dublet, 2,5 Hz, 5—CH), 7,37 8 (5 H, singlet, C02CH2CeH5).[ Przyblizone wartosci IM hamowania aktywnosci P-laktamazy w [*g/ml dla zwiazku o wzorze (e 7) wynosily: Escherichia coli JT4 0,14 Klebsiella erogenes E 70 0,30 Staphylococcus aureus Russel 0,12 Proreus mirabilis C 889 1,0 Aktywnosc antybakteryjna in vitro Klebsiella aerogenesA. 500 Staphylococcus aureus Oxford 125 Staphylococcus aureus Russel 125 Przyklad V. Sposób wytwarzania eteru ben- zylokarbonylometylowego estru benzylowego kwa¬ su klawulanowego.Wedlug schematu 5, 1,8 g estru benzylowego kwasu klawulanowego o wzorze (e 1) rozpuszczo¬ no w 100 ml suchego chlorku metylenu, po czym do otrzymanego roztworu dodano w temperaturze —30°C 25 kropli (0,3 ml) zwiazku trójfluorku boru7 108199 8 z eterem. Do otrzymanej mieszaniny wkroplono w ciagu 1/2 godziny i w temperaturze —30°C, 5 g dwuazooctanu benzylu o czystosci 66% w 20 ml chlorku metylenu.Otrzymana mieszanine mieszano w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze —30 10°C. Otrzymany roztwór przemyto 2 razy po 50 ml 3% roztworu wodoroweglanu sodowego, po czym osuszono siar¬ czanem magnezowym. Nastepnie odparowano roz¬ puszczalnik w temperaturze pokojowej i otrzymana pozostalosc poddano chromatografii na zelu krze¬ mionkowym, stosujac do elucji mieszanine heksa¬ nu i octanu etylu.Otrzymano produkt w postaci oleju zawieraja¬ cego pewna ilosc zanieczyszczen, który poddano powtórnej chromatografii, otrzymujac 0,32 g czy¬ stego zwiazku tytulowego o wzorze (e 9) w postaci bezbarwnego dleju.IR (warstwa) : 1800, 1760, 1750, 1695 cm-*.NMR (CDClt) : 7,29 (10 H, H aromatyczny), 5,58 (1H, dublet, J 2,5 Hz, 5—CH), 5,13 (4 H, CH^eHe), 5,03 (1 H, 3—CH), 4,79 (1 H, triplet, J 7 Hz, =~CH—OH2), 4,16 (2 H, dublet, J 8 Hz, =CH—CH*), 4,00 (2 H, singlet, =CH—CH*—O—CH2—), 3,40—2,95 8 (2 H, podwójny dublet, J 18 Hz, 6—CH2).Dwuazooctan benzylu otrzymano poddajac chlo- romrówczan benzylu reakcji z dwuazometanem, prowadzonej w temperaturze 4°C w ciagu 3 dni.Otrzymano 'zadany zwiazek o czystosci 66*/o w po¬ staci oleju.Przyklad VI. Sposób wytwarzania estru ben¬ zylowego kwasu 9-/0-cyjanometylo/klawulanowego.Wedlug schematu $, roztwór 5,18 estru benzy¬ lowego kwasu klawulanowego o wzorze (e 1) w 50 ml chlorku metylenu osuszono przy pomocy sita molekularnego 4 A, po czym przesaczono.Otrzymany roztwór oziebiono do temperatury —40 — —30°C i dodano 1 ml zwiazku trójfluorku boru z eterem* Do otrzymanej mieszaniny, utrzy¬ mujac temperature ~40 — —30°C wkroplono w cia¬ gu 1 godziny roztwór dwuazoacetonitrylu, otrzy¬ manego z 9,3 g chlorowodorku aminoacetonitrylu w sposób opisany w Hauben-Weyl, tom 10/4, w 250 ml chlorku metylenu. Otrzymana mieszanine pozostawiono do osiagniecia temperatury —10°C i w temperaturze tej przetrzymano w ciagu 1 go¬ dziny.Nastepnie otrzymany roztwór przemyto 3 razy rozcienczonym roztworem wodoroweglanu sodowe¬ go, uzytym w lacznej ilosci 200 ml, osuszono chlor¬ kiem wapniowym i odparowano, otrzymujac po¬ zostalosc w postaci brazowej gumy. Otrzymany tak produkt poddano oczyszczeniu metoda chromato¬ grafii kolumnowej przy uzyciu zelu krzemionko¬ wego i mieszaniny 3: 1 cykloheksanu i octanu e- tylu, a nastepnie mieszaniny 1:1 cykloheksanu i octanu etylu, otrzymujac produkt lekko zanie¬ czyszczony. Po powtórnej chromatografii w tym samym ukladzie otrzymano 1,56 g zadanego zwiaz¬ ku o wzorze (e 11).IR (warstwa) : 1805, 1750, 1698 cm"1.NMR (CDC1«) : d 3,02 (1 H, dublet, J 17 Hz, 3,45) 1 H, podwójny dublet, (J 17 Hz i 3 Hz), 4,01 (2 H, singlet), 4,14 (2 H, dublet, J 7 Hz), 4,70 (1 H, trip¬ let o subtelnym sprzezeniu, J trip 7 Hz), 5,06 (1 H, singlet), 5,14 (2 H, singlet), 5,66 (1 H, singlet o sub¬ telnym sprzezeniu), 3,28 (5 H, singlet).Przyklad VII. Sposób wytwarzania estru ben¬ zylowego kwasu 9 [0n/4-nitrobenzylo]klawulano- 5 wego.Wedlug schematu 7, roztwór 4,33 g estru benzy¬ lowego kwasu klawulanowego o wzorze (e 1) w 50 ml chlorku metylenu suszono w ciagu 1/2 go¬ dziny sitem molekularnym 4 A. Otrzymany *oz- 10 twór przesaczono i oziebiono do tem£efcatttry —30°C, po czym dodano 0,8 ml zwiazku trój¬ fluorku boru z eterem. Do otrzymanego rdztswOTu dodano nastepnie, przy mieszaniu, w ciagu i go¬ dziny, w temperaturze —30°C, roztwór 7,34 g 4- 15 -nitrofenylodwuazometanu w 150 ml chlorku me tylenu.Otrzymana mieszanine doprowadzono nastepnie w ciagu 1 godziny do temperatury —10°C. Otrzy¬ many roztwór przemyto 3 razy po 150 ml roztwo- 20 ru wodoroweglanu sodowego, osuszono siarczanem magnezowym i odparowano. W wyniku powtarza¬ nej chromatografii na zelu krzemionkowym H, przy uzyciu do elucji 2 razy mieszaniny 1: 1 cyklohek¬ sanu i octanu etylu i 1 raz chlorku metylenu, 25 otrzymano 230 mg eteru o wzorze (e 13) w (postaci czystej.IR (warstwa) : 1800, 1750, 1700, 1520 cm"*.NMR (CDCI3) : 2,98 (1 H, dublet, J 17 Hz), 3,44 (1 H, podwójny dublet, J 17 Hz i 3 Hz), 4,09 (2 H, dublet, J 7 Hz), 3,45 (2 H, singlet), 4,8 (1 H, triplet o subtelnym sprzezeniu, J 7 Hz), 5,05 (1 H, singlet), 5,14 (2 H, singlet), 5,63 (1 H, dublet o sub¬ telnym sprzezeniu), 7,27 (5 H, singlet), 7,38 (2 H, dublet, J 9 Hz), 8,11 (2 H, dublet, 9 Hz).Przyklad VIII. Sposób wytwarzania estru benzylowego kwasu 9-/0-allilo/klawulanowego.(I) Otrzymywanie N-nitrozo-N-allilóbenzamidu.Wedlug schematu 8, do mieszaniny 45 g bez- ^ wodnego octanu sodowego i 150 ml czterochlorku wegla, dodano przy mieszaniu, w temperaturze —20°C roztwór 24,1 g dwutlenku azotu w 150 ml czterochlorku wegla. Do otrzymanej mieszaniny dodawano nastepnie, przy mieszaniu i w tempera- 45 turze —5°C, 28,4 g N-allilobenzamidu w 150 ml czterochlorku wegla i calosc mieszano w tempera¬ turze 0°C w ciagu 1/2 godziny. Nastepnie miesza¬ nine przemyto 2 razy po 400 ml wodnego roztwo¬ ru wodoroweglanu sodowego, osuszono i odparo- 50 wano, otrzymujac 28,5 g N-nitro-N-allilobenzamidu.Y*-* (warstwa cieczy) : 1710, 1650, 1600, 1570, 1355, 1285, 1155, 1040 i 920 cm"i. 6 (CDC13) : 7,83—7,20 (5 H, multiplet, ArH), 6,03— —4,83 (3 H, multiplet, =H), 4,33 (2 H, poszerzony 55 dublet, J 4 Hz).(II) Otrzymywanie 3-dwuazoprop-l-anu.W dalszym ciagu wedlug schematu 13,5,53 ml pi- rolidyny dodano w temperaturze —20°C do roztwo¬ ru 9,5 g N-nitrozo-N-allilobenzamidu w 100 ml 60 chlorku metylenu, po czym otrzymana mieszanine mieszano w temperaturze —20°C w ciagu 15 mi¬ nut, otrzymujac roztwór 3-dwuazoprop-l-anu. vmax (CH2C12) : 2030 cm-1.Otrzymany roztwór przechowywano do chwili w uzycia w temperaturze 0°C.108199 9 10 (III) Otrzymywanie estru benzylowego kwasu 9- -/O-allilo/klawulanowego.W dalszym ciagu wedlug schematu 13, 1 ml zwiazku trójfluorku boru z eterem dodano w tem¬ peraturze —30°C do roztworu 2,89 g estru ben¬ zylowego kwasu klawulanowego w 150 ml chlorku metylenu. Do otrzymanej mieszaniny dodano na¬ stepnie w temperaturze —30°C roztwór 3-dwuazo- prop-1-anu, otrzymany w sposób jak wyzej opi¬ sano w punkcie (II) i otrzymany roztwór miesza¬ no w ciagu 1 godziny w temperaturze —30 10QC. a nastepnie przemyto 2 razy po 200 ml wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego, osuszono i od¬ parowano, otrzymujac surowy produkt w postaci oleju. Te oleista pozostalosc poddano chromato¬ grafii kolumnowej przy uzyciu 50 g zelu krze¬ mionkowego.Po elucji mieszanina cykloheksanu i octanu ety¬ lu otrzymano 0,92 g estru benzylowego kwasu 9-/0-allilo/klawulanowego o wzorze (e 14) w po¬ staci bezbarwnej cieczy.Ia]D = +45,3° (CHClj, c—1,0). vmu (warstwa cieczy : 1800, 1750, 1695, 1300, 1175, 1030, 1010, 995 cm-i. 6 (CDC13 : 7,37 (5 H, singlet, Ar—H), 6,05—5,70 (1 H, multiplet, C=C 2,5 Hz, 5—CH), 5,30—5,10 (2 H, multiplet, —CH^- —CH=C< £), 5,13 (2 H, singlet, —CH2CeH5), 5,03 (1 H, multiplet, 3—CH), 4—79 (1 H, poszerzony triplet, J 8 Hz, 8—CH), 4,01 (2 H, dublet, J 8 Hz, 9—CH2), 3,86 (2 H, poszerzony dublet, J 7 Hz, —CH,—CH=CH2) 3,41 (1 H, podwójny dublet, J 18 Hz, J' 2,5 Hz, 6 a—CH), 2,98 (1 H, dublet, J 18 Hz, 6 (3—CH).Analiza elementarna.Wyliczono dla C18H19N05: C 65,65, H 5,8 , N 4,25%.Znaleziono: C 65,85, H 5,65, N 4,45%.Przyklad IX. Sposób wytwarzania estru benzylowego kwasu 9-[0-/2-benzyloksykarbonylo- etylo] klawulanowego.(I) Otrzymywanie estru benzylowego kwasu N- -nitrozo-N-benzyloksykarbonylo^P-alanowego.Wedlug schematu 9, do roztworu 12,3 g bez¬ wodnego octanu sodowego w 40 ml czterochlorku wegla dodano przy mieszaniu i w temperaturze —20°C roztwór 6,9 g dwutlenku azotu w 40 ml czterochlorku wegla. Nastepnie do otrzymanej mieszaniny dodano przy mieszaniu i w temperatu¬ rze —5°C 12,95 g estru benzylowego kwasu N- -benzyloksykarbonylo^J-alanowego w 50 ml czte¬ rochlorku wegla i calosc mieszano w temperaturze 0°C w ciagu 1/2 godziny.Nastepnie otrzymana mieszanine przemyto 2 ra¬ zy pb 100 ml wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego i otrzymany roztwór w czterochlorku wegla osuszono i odparowano, otrzymujac 12,5 g estru benzylowego kwasu N-nitrozo-N-benzyloksy- karbonylo^alanowego w postaci oleju. vm« (CCI4) : 1745, 1705, 1520, 1400, 1350, 1175, 1140, 1095, 060 cm"*. 6 (CDC1S : 7,30 (10 H, singlet, ArH), 5,46 (2 H, singlet), (CH2C6H5), 4,90 (2 H, singlet, CH*C6H5), 3,92 (2 H, triplet, J 7 Hz), 2,36 (2 H, triplet, J 7 Hz). 10 as 30 40 45 50 55 60 65 Badanie widma NMR wykazalo, ze uzyto zwiaz¬ ku wyjsciowego i otrzymano oleisty produkt o czystosci zaledwie 73%.(II) Otrzymywanie estru benzylowego kwasu 9[0-/2-benzyloksykarbonyloetylo/] klawulanowego. 0,58 ml pirolidyny dodano w temperaturze —20°C do roztworu 3,24 g estru benzylowego kwa¬ su N-nitrozo-N-benzyloksykarbonylo-P-alanowego w 25 ml chlorku metylenu. Otrzymana mieszani¬ ne mieszano w ciagu 15 minut w temperaturze —20°C otrzymujac roztwór estru benzylowego kwasu 3-dwuazopropionowego, który przechowy¬ wano w temperaturze 0°C do uzycia w nastep¬ nym stadium procesu.Do roztworu 1 g estru benzylowego kwasu kla¬ wulanowego w 150 ml chlorku metylenu dodano w temperaturze —30°C 0,5 ml zwiazku trójfluorku boru z eterem. Do otrzymanej tak mieszaniny do¬ dano w temperaturze —30°C roztwór estru ben¬ zylowego kwasu 3-dwuazopropionowego, otrzyma¬ ny w sposób jak wyzej opisano w punkcie (I) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze —30 10°C w ciagu 1 godziny.Nastepnie roztwór ten przemyto 2 razy po 50 ml wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego, osuszono i odparowano, otrzymujac surowy pro¬ dukt w postaci oleju, który poddano chromato¬ grafii na 30 g zelu krzemionkowego. Do elucji z kolumny uzyto mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu, otrzymujac 0,21 g estru benzylowego 9-[0- -/2-benzyloksykarbonyloetylo/] klawulanowego o wzorze (e 15), w postaci bezbarwnej cieczy. [a]D=29,3° (CHCU, c=l,0). vmaz (warstwa cieczy) : 1805, 1740, 1700, 1240, 1170, 1100, 1040, 1020 cm"1. 5 (CDCI3) : 7,28 (10 H, singlet, Ar—H), 5,60 (1 H, duiblet, J 2,5 Hz, 5—CH), 5,14 (2 H, singlet CH^Hb), 5,09 (2 H, singlet, CH^Hb), 5,02 (1 H, multiplet, 3—CH), 4,74 (1 H, poszerzony triplet, J 8 Hz, 8—CH), 4,01 (2 H, poszerzony dublet, J 8 Hz, 9—CH2), 3,60 (2 H, triplet, J 7 Hz), 3,41 (1 H, po¬ dwójny dublet, J 18 Hz, F 2,5 Hz, 6a—CH), 2,99 (1 H, dublet, J 18 Hz, 60—CH), 2,57 (2 H, triplet, J 7 Hz).M+ wyliczono dla ChjHmNO^ 451,1631, M+ znaleziono: 451,1626 Przyklad X. Sposób otrzymywania estru benzylowego kwasu 9-acetonyloklawulanowego.Wedlug schematu 10, do roztworu 1,0 g estru benzylowego kwasu klawulanowego o wzorze (e 1) i 1,4 g dwuazoacetonu w 30 ml chlorku mety¬ lenu dodano 20 kropli zwiazku trójfluorku boru z eterem, po czym otrzymany roztwór mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze —10°C. Nastep¬ nie reakcje zahamowano dodajac rozcienczony roz¬ twór wodoroweglanu i ekstrakt organiczny prze¬ myto roztworem chlorku sodowego, osuszono siar¬ czanem magnezowym i odparowano.Po chromatografii na zelu krzemionkowym przy- uzyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i cyklo¬ heksanu, otrzymano 190 mg tytulowego zwiazku o wzorze (e 17) w postaci bezbarwnego oleju.IR (CHCl,) : 1800, 1730—1760, 1695 cm"1.NMR (CDCI3) : 2,10 (3 H, singlet, —CH3), 2,96 (1 H, dublet, J 17 Hz, 6(3—CH), 3,36 (1 H, podwój-11 ny dmblet, J 17 Hz, J' 2,5 Hz, Ga—CH), 3,90 (2 H, dublet, J 7 Hz =CH—CH3), 4,68 (1 H, triplet, J 7 Hz, =CH—CH2), 5,03 (1 H, poszerzony singlet, 3—CH), 5,20 (2 H, singlet, —CHjCeHs), 5,70 (1 H, dublet, J 2,5 Hz, 5—CH), 7,33 (5 H, singlet, 3 COfCHsCeHs). M (spektrometria masowa) 345.Przyklad XL Sposób wytwarzania estru benzylowego kwasu 9-/4-chlorofenacylo/klawula- nowego.Wedlug schematu 11, 500 mg estru benzylowego i0 kwasu klawulanowego o wzorze (e 1) rozpuszczo¬ no w 25 ml chlorku metylenu 1 zadano 0,90 g a-dwuazo-p-chloroacetofenonu. Do otrzymanego roztworu dodano przy mieszaniu i w temperatu¬ rze —20°C 0,1 ml zwiazku trójfluorku boru z ete- i5 rem.Nastepnie otrzymany roztwór mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze —20 10°C, przemy¬ to 2 razy rozcienczonym roztworem wodorowegla¬ nu sodowego, a nastepnie ekstrakt organiczny osu- *o szono siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika i chromatografii na zelu krze¬ mionkowym, przy uzyciu chloroformu do elucji, otrzymano 130 mg zwiazku tytulowego o wzorze (e19). » IR (CHC13 : 1805, 1750, 1695 cm"*.NMR (CDC^) : 3,10 (1 H, dublet, J 17 Hz, 6 fr—CH), 3,60 (1 H, podwójny dublet, 7 17 Hz, J' 2,5 Hz, 6 a—CH), 4,36 (2 H, singlet, J 7 Hz, =CH—CH,0), 4,74 (2 H, singlet, OCH*C—), 5,00 30 (1 H, triplet, J 7 Hz, =CH—CH2), 5,26 (1 H, po¬ szerzony singlet, 3—CH), 5,37 (2 H, singlet, CO*CH2C6H5), 5,82 (1 H, dublet, J 2,5 Hz, 5—CH), 7,48—8,12 (9 H, multiplet, Aryl).Przyklad XII. Wytwarzanie 9-0-[2'-/N-ben- 35 zyloksykarbonylo-N-metylo/aminoetylo] klawulania- nu benzylu (schemat 12). bonylo-l,2-dwuaminoetan.Do 90 ml czterochlorku wegla mieszanego 40 i utrzymywanego w temperaturze w granicach od —5°C do 10°C dodaje sie 27,8 g bezwodnego octanu sodowego, a nastepnie roztwór 15,6 g dwutlenku azotu ,w 90 ml czterochlorku wegla z taka predkoscia, by temperatura mieszaniny nie 45 przekroczyla temperatury —5°C. Mieszanine mie¬ sza sie w temperaturze —10°C, dodajac w ciagu ponad 40 minut roztwór 29 g N-metylo-N,N'-dwu- benzyloksykarbonylo-l,2-dwuaminoetanu w 90 ml czterochlorku wegla, po czym mieszanie konty- 50 nuuje w ciagu dalszych 2 godzin. Uzyskana mie¬ szanine przerywa sie roztworem kwasnego we¬ glanu sodowego i oddziela warstwe wodna, która sie ekstrahuje czterochlorkiem wegla. Polaczone wyciagi organiczne suszy sie nad siarczanem mag- 55 nezowym i odparowuje, uzyskujac 29,8 g produk¬ tu o czystosci okolo 80*/o. (ii) N-metylo-N^-dwubenzyloksykarbonylo-l,2- -dwuaminoetan.Do mieszanego i utrzymywanego w temperatu- 60 rze 0°C roztworu 7,4 g N-metylo-l,2*dwuamino- etanu i 20,2 g trójetyloaminy w 50 ml chlorofor¬ mu wkrapla sie w ciagu ponad 30 minut 34,1 g chloromrówczanu benzylu i mieszanine pozosta¬ wia w ciagu ponad 1 godziny do ogrzania do tern- 95 12 peratury pokojowej. Uzyskany roztwór organicz¬ ny przemywa sie kolejno woda, roztworem kwa¬ su cytrónowego, roztworu kwasnego weglanu so¬ dowego i woda, po czym suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Uzyskuje sie 29,6 g zóltego oleju. (iii) 9-0-2,-/N-benzyloksykarbonylo-N-metylo/ /aminoetylo klawulanianu benzylu.Do mieszanego i schlodzonego do temperatury —30°C roztworu 3,71 g N-metylo-N^nitrozo-N,^- -dwubenzyloksykarbonylo-l,2-dwuaminoetanu w 10 ml chlorku metylenu dodaje sie 0,71 g pirolidyny i calosc miesza w ciagu 0,5 godziny w temperatu¬ rze w granicach od —25°C do 30°C, po czym uzy¬ wa dalej w opisany nizej sposób.Roztwór 1,0 g klawulanianu benzylu w 10 ml chlorku metylenu schladza sie do temperatury —30°C i dodaje 0,5 ml eteratu trójfluorku boru, a nastepnie, mieszajac, roztwór pochodnej dwua- zowej uzyskanej zgodnie z opisanym wyzej spo¬ sobem. Roztwór pochodnej dwuazowej dodaje sie z taka predkoscia, by temperatura mieszaniny nie przekroczyla temperatury —25°C, po czym calosc miesza w ciagu 1 godziny podnoszac stopniowo temperature mieszaniny do temperatury —10°C.Nastepnie dodaje sie schlodzonego w mieszani¬ nie wody z lodem roztworu kwasnego weglanu sodowego i oddziela warstwe organiczna, a war¬ stwe wodna ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po¬ laczone wyciagi organiczne przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje.Pozostalosc oczyszcza sie dwukrotnie metoda chro¬ matograficzna, uzyskujac w wyniku pozadany eter (e 20).Widmo w podczerwieni (brak pasm charakterys¬ tycznych dla grupy OH) : 1800, 1745 i 1700 cm-*.Wlasnosci potwierdzone metoda chromatografii cienkowarstwowej zgodne ze wzorem.Przyklad XIII. Wytwarzanie 9-0-/3'-hydro- ksypropylo/klawulanianu benzylu (schemat 13). (i) N,0-bis-/benzyloksykarbonylo/-3-aminopropa- nol.Do mieszanego roztworu 11,4 ml 3-aminopropa- nolu w 150 ml pirydyny wkrapla sie w tempera¬ turze 0°C 47 ml chloromrówczanu benzylu i ca¬ losc miesza w ciagu nocy w temperaturze poko¬ jowej, po czym wylewa do 300 ml mieszaniny wody z lodem i ekstrahuje trzema porcjami po 200 ml octanu etylu.Wyciagi organiczne przemywa sie trzema porcja¬ mi po 400 ml 5 m roztworu kwasu chlorowodo¬ rowego, suszy nad mieszanina bezwodnego wegla¬ nu sodowego i siarczanu magnezowego i odparo¬ wuje, uzyskujac 30,23 g pozadanego produktu w postaci oleju zanieczyszczonego niewielka iloscia weglanu dwumetylu. (ii) N-nitrozo-N,0-bis-/benzyloksykarbonylo/-3- -aminopropanol.Do 150 ml czterochlorku wegla dodaje sie w temperaturzerze 0°C 45 g bezwodnego octanu so¬ dowego, mieszanine schladza do temperatury —20°C i dodaje roztwór 24,1 g dwutlenku azotu w 150 ml czterochlorku wegla.Nastepnie, w temperaturze —5°C dodaje sie do mieszanej mieszaniny roztwór 30,23 g N,0-bis-ben-13 108199 14 zyloksykarbonylo/-3-aminopropanqlu w 150 ml czterochlorku wegla i calosc miesza w ciagu 0,5 godziny w temperaturze 0°C. Uzyskana miesza¬ nina przemywa sie dwoma porcjami po 400 ml wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego, suszy i odparowuje, uzyskujac 31,23 g pozadane¬ go zwiazku w postaci oleju o Vm« (warstewka cieczy) 1750, 1510, 1400, 1260, 1125 i 1035 cm"1. (iii) 9r0-r/3,-benzyloksykarbonyloksypropylo/kla- wulanian benzylu.Do utrzymywanego w temperaturze —20°C roz¬ tworu 31,22 g tj. 0,056 mola N-nitrozo-N,0-bis- -/benzyloksykarbonylo/-3-aminopropanolu w 100 ml chlorku metylenu dodaje sie w ciagu 15 mi¬ nut 4,94 ml pirolidyny, uzyskujac w wyniku roz¬ twór 3-dwuazo-O-benzyloksykarbonylopropanol o vm« (CHgClj) 2030 cm-1, który przechowuje sie w temperaturze 0°C w celu uzycia w nastepnym przejsciu.Do roztworu 3 g klawulanianu benzylu w 150 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze —30°G 1 ml eteratu trójfluorku boru, a nastep¬ nie wytworzony powyzszym sposobem roztwór 3- -dwuazo-O-benzyloksykarbonylopropanolu i calosc miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze w gra¬ nicach od ^30°C do —10°C. Uzyskana mieszani¬ ne przerywa sie dwoma porcjami po 200 ml wod¬ nego roztworu kwasnego weglanu sodowego, suszy i odparowuje uzyskujac olej, który oczyszcza sie metoda chromatograficzna na 80 g zelu krzemion¬ kowego. Eluujac kolumne mieszanina cyklohek¬ sanu i octanu etylu uzyskuje sie 1,5 g tytulowego zwiazku-(e 22) o 8 (CDC1,) 7,36 (10H, s, ArH), 5,70 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 5—CH), 5,18 (4 H, s, CHjPh), 5,13 (1 H, m, 3—CH), 4,84 (1 H, szerokie t, J = 8 Hz, 8—CH), 4,26 (1 H, t, J = 6 Hz, CH2CH2OCBz), 4,06 (1 H, d, J = 8 Hz, 9—CH,), 3,60—3,26 (4 H, m, O—CH2CH* i 6 ci—CH), 3,02 (1 H d, J = 18 Hz), 6 O^-CH) i 1,86 (1 H, m, CH2CH2CH2).Przyklad XIV. Wytwarzanie 9-0-etoksykar- bonylometyloklawulanianu p-metoksybenzylu (sche¬ mat 14).Do mieszanego i utrzymywanego w temperatu¬ rze —30°C roztworu 9,6 g klawulanianu p-meto¬ ksybenzylu w 200 ml suchego dwuchlorometanu dodaje sie 1 ml przedestylowanego kompleksu BF8 z eterem, a nastepnie 16 ml dwuazooctanu etylu i pozwala na powolny wzrost temperatury mieszaniny do temperatury —10°C, po czym mie¬ sza w tej temperaturze w ciagu 3 godzin. Do uzys¬ kanej mieszaniny dodaje sie dwie porcje po 200 ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego we¬ glanu sodowego i calosc wytrzasa, a nastepnie rozdziela.Warstwe organiczna suszy sie nad MgS04, prze¬ sacza i zateza do syropu, który oczyszcza sie me¬ toda chromatograficzna na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanine octanu etylu i cykloheksanu o zmieniajacym sie stopniowo stosunku od 1:3 do 1:2. Frakcje zawierajace produkt (oznaczenia prowadzi sie metoda chromatografii cienkowarst¬ wowej) laczy sie i odparowuje, uzyskujac 5,5 g pozadanego zwiazku o widmie w podczerwieni: 1805 (grupa 0-laktamowa c=0), 1750 (grupa estro¬ wa c=0) i 1700 cm"1 (c=c).Przyklad XV. Wytwarzanie 9-0-fenacylokla- wulanianu benzylu. 0,83 g klawulanianu benzylu i 1,45 g dwuazo- acetofenonu rozpuszcza sie w 20 ml chlorku me- 5 tylenu i miesza w temperaturze —20°C, po czym dodaje 0,15 ml etyloeteratu BFS i calosc miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze —10°C. Reakcje przerywa sie dodatkiem rozcienczonego roztworu kwasnego weglanu.Wyciag organiczny przemywa sie roztworem kwasnego weglanu, chlorku sodowego i suszy nad MgS04. Po dwukrotnym oczyszczeniu metoda chromatograficzna na zelu krzemionkowym i wy¬ mywaniu mieszanina octanu etylowego i benzy¬ ny uzyskuje sie 206 mg produktu o Vnux (CHCI3): 1805, 1735—1755, 1705 cm"1, 6 (CDC18) 2,97 (1 H, d, J = 17 Hz, 6 p—CH), 3,47 (1 H, dd, J = 17 Hz, J' = 2,5 Hz, 6 a—CH), 4,28 (2 H, d, J —' 7 Hz, 9—CH2), 4,72 (2 H, s, —OCH2CO), 4,93 (1 H, t, J = 7 Hz, 8—CH), 5,17 (1 H, s, 3—CH), 5,26 (2 H, s, C02CH2Ph), 5,70 (1 H, d, J = 2,5 Hz, 5—CH), 7,35—8,10 (10 H, m, grupa akrylowa).Przyklad XVI. Wytwarzanie 9-0-/p-chlorofe- 25 nacylo/klawulanianu allilu (schemat 16). 0,55 g klawulanianu allilu i 0,77 g a-dwuazo-p- chloroacetofenonu rozpuszcza sie w 25 ml chlor¬ ku metylenu, dodaje sie 25 kropli eteratu BF3 i calosc miesza w ciagu 2,0 godzin w temperatu- 30 rze w granicach od —20°C do —10°C. Reakcje przerywa sie dodatkiem rozcienczonego roztworu NaOH i oddziela warstwe organiczna, która prze¬ mywa sie woda i suszy nad Na2S04.Po przesaczeniu i odprowaniu roztworu uzyska- 35 na pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatogra¬ ficzna na zelu krzemionkowym, eluujac chlorofor¬ mem. Uzyskuje sie 200 mg produktu o v«« (CHCI3): 1800, 1745, 1690, 1590 cm"1; 8 (CDClt): 2,94 (1 H, d, J = 17 Hz, 6 p—CH), 3,42 (1 H, dd, J = 40 17 Hz, J' = 2,5 Hz, 6 a—CH), 4,17 (2 H, d, J.- 7 Hz, 9—CH2), 4,72 (2 H, s, OCH2CO), 4,57 (2 H, d, J = 6 Hz, C02CH2), 4,82 (1 H, t, J = 7 Hz, 8—CH), 5,02 (1 H, s, 3—CH), 5,25 (2 H, m, =CH2), 5,61 (1 H, d, J = 2,5 Hz, 5—CH), 5,6—6,1 (1 H, m, 45 CH2—CH=CH2), 7,2—7,85 (4 H, m, grupa arylowa).Przyklad XVII. 9-0-etyloklawulanian p-me- toksybenzyl (schemat 17).Stosuje sie sposób z przykladu II, wychodzac z klawulanianu p-metoksybenzylu i dwuazoetanu 50 zamiast z klawulanianu benzylu i dwuazometanu.Produkt uzyskuje sie w postaci zóltego oleju o nastepujacych wlasnosciach: vm« (warstewka cie¬ czy): 1805 (grupa 0-laktamowa C=0), 1750 (grupa estrowa C=0), 1700 cm"* (grupa C=C), 6 (CDCI3): 55 1,17 (3 H, t, J = 7 Hz CH3CH2), 2,96 (1 H, d, J = 17 Hz, 6 p—CH), 3,41 (2 H, q, J = 7 Hz, CHaCHa—), 3,47 (1 H, dd, J = 17 i 3 Hz, 6 a—CH), 3,79 (3 H, s, OCH3, 4,03) 2 H, d, (J = 7 Hz, —CH20), 4,82 (1 H, t, t, J = 7 Hz, CH=), 5,04 (1 H, s, 3—CH), 60 5,11 (2 H, s, PhC).Przyklad XVIII. Wytwarzanie 0-etyloklawu- lanianu metoksymetylu (schemat 18).Stosuje sie sposób z przykladu XVI, wycho¬ dzac z klawulanianu metoksymetylu zamiast z 65 klawulanianu p-metoksybenzylu,108199 15 16 Uzyskany produkt oczyszcza sie metoda chro¬ matograficzna na zelu krzemionkowym, eluujac poczatkowo mieszanina octanu etylu i metylocy- klopentanu w stosunku 1:3, nastepnie miesza¬ nina octanu etylu i cykloheksanu w stosunku 2:1, 5 a na koniec czystym octanem etylu. Pierwszym wymytym produktem jest tytulowy zwiazek, po nim uzyskuje sie niewielka ilosc nieprzereagowa- nego substratu.Widmo w podczerwieni (warstewka) vm*«: 1805 10 (grupa (3-laktamowa C=0), 1755 (grupa estrowa C=0), 1700 C—C); 6 (CDCla): 1,18 (3 H, t, J = 7 Hz, CHjCH*), 3,02 (1 H, d, J = 17 Hz, 6 (3—CH), 3,42 (2 H, q, J = 7 Hz, CH,CH*), 3,44 (1 H, dd, J — 17 i 3 Hz, 6 a—CH), 3,45 (3 H, s, OCH,), 4,04 W (2 H, d, J = 7 Hz, CH,—CH=), 4,86 (1 H, bt, J = 7 Hz), (CH*—CH=), 5,04 (1 H, bs, 3—CH), 5,23 (2 H, ABq, OCHtO), 5,65 6 (1 H, d, J = 3 Hz, 5—CH).W podobny sposób mozna uzyskac odpowiedni 0-mety klawulanian metoksymetylu. 2° Substrat uzyskuje sie na drodze reakcji klawu- lanianu sodu i chlorku metoksymetylu w dwume- tyloformamidzie prowadzonej w zwykly sposób.Przyklad XIX. Aktywnosc biologiczna a. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy- 25 nalazku po podaniu myszom nie wykazuja znacz¬ nej toksycznosci, np. zwiazki wytworzone w spo¬ sób, jak wyzej opisano w przykladach V i XII wykazywaly przy podawaniu podskórnym wartosc LDM wyzsza od 250mg/kg. 30 b. W standardowym tescie oznaczenia najmniej¬ szego stezenia bakteriostatycznego zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku badane lacznie z ampicylina wzmagaja skutecznosc dzialania tej penicyliny wobec róznych drobnoustrojów Gram- 35 -dodatnich i Gram-ujemnych, takich jak szczepy Staphylococcus aureus Russell, Klebsiella aero- genes, Protooeus mirabilis i Escherichia coli. Np. wobec szczepu Staphylococcus aureus Russell o- trzymano nastepujace wartosci najmniejszego ste- *o zenia bakteriostatycznego ampicyliny w obecno¬ sci róznych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, uzytych w stezeniu 1 g/ml: Zwiazek wytwarzany w sposób jak wyzej opisano w przykladzie Nr V VI VIII IX Najmniejsze stezenie bakteriostatyczne (g/ml) 1,6 1,25 1,25 1 Ampicylina w nieobecnosci zwiazku dzialajace¬ go synergicznie nie hamowala wzrostu badanych w tym tescie drobnoustrojów w stezeniu nizszym od 250 g/ml. Zaden ze zwiazków dzialajacych sy¬ nergicznie nie hamowal wzrostu badanych w tym tescie drobnoustrojów w stezeniu nizszym od 5 g/ml.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych estrów eterów kwasu klawulanowego o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkenylowa o 2—4 atomach wegla, benzy¬ lowa, nitrobenzylowa lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla podstawiona grupa hydroksylowa, cyjanowa, ewentualnie podstawiona grupa amino¬ wa, grupa COOH ewentualnie w postaci soli lub estru, grupa alkilokarbonylowa lub grupa feny- lokarbonylowa ewentualnie podstawiona, A ozna¬ cza grupe alkenylowa o 2—4 atomach wegla, gru¬ pe benzylowa ewentualnie podstawiona, grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla podstawiona grupa alkoksy- lowa, znamienny tym, ze ester kwasu klawulano¬ wego o wzorze 8 w którym A ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze NjR21, w którym R*1 ma takie znaczenie, ze R21 H oznacza wyzej okreslone R, przy czym reak¬ cje prowadzi sie w obecnosci kwasu Lewisa jako katalizatora, w obojetnym rozpuszczalniku, w tem¬ peraturze od —80°C do +30#C.108199 O' J-u^ tf n CHJOH i-Q / 2 C02H O J^n.V0 CH20-R C02A WZÓR WZÓR 2 O' H n CH,-0 - R CC^A1 WZÓR 3 H CH^-0 - R - O' 'N< 2 CO.-CH - A^ 2 i O ? Q CH2- O - R12- C02R13 C02H WZÓR U WZÓR 5 O ^ n CI-L-0 - R]U- N' ' U / 2 s -R 15 "R ,16 C02H WZÓR 6 O J-U- V 0 CH2- O - CH2- R18 C02A WZÓR 7108199 . 0 CH2OH H CC^A WZÓR 8 hq ;^h 4°w/CH2°CH3 N- o ° 'C02CH2C6H5 C02CH3 (el) SCHEMAT % /CH2GH % ,CH^CH ^ — o^-r7 COXH-.CcHc CO CH C H 2 2 65 2 2 6 5 (el) (e3 SCHEMAT 2108199 ny 2 - - ixv 2 ^ 0' ^ ^^N-/ C02CH2C6H5 CCUCH 0 (~n , ,, 2^"3 (e5 SCHEMAT 3 n CH,0H 7 n CH?OCHX02C2H5 r .nV - — jzy C02CH2C6H5 C02CH2C6H5 (el) te7) SCHEMAT L r\ CH-jOH . p. CH-PCHpCO-^H-jCcHc^ 0 0 C02CH2C6H5 C02CH2C6H5 (el) (e9) SCHEMAT 5108199 :0 CH20H _ H CH 0.^:cN 0^N^ +N2-CH-CN . J^^7 C02CH2C6H5 %C02CH2C6H5 ^ (ell SCHEMAT 6 Jo CH20H JO jH2-0-G^2 C02CH2CgH5 C02CH2C6H5 (e13) SCHEMAT 7 ?0 CH2OH ^0 CH O.CH2CH = CH2 O '• O \ C02CH2C6H5 C02C6H5 (el) (eW) SCHEMAT 8108199 ^0 CH2OH ^0 CH^O-C^-O^-a^C^C^ C02CH2C6H5 (C02CH2CgH5 f«D (e15) SCHEMAT 9 i 0 CH2OH V Q CH-O-CH-CN ,C02CH2C6H5 to^C^ lel) 011) SCHEMAT 10 ?Q CH2O.CH2-CN ^ CH20-CH-CN (e11) 0 'CO CH C H °' "XO Na 2 2 65 2 (e12) SCHEMAT 11 "o, /CH2°H JLo% C^-OCHjOOj ^C^ -it fc02CH2C6H5 °' "C02CH2C6H5 (e1) (e13) SCHEMAT 12108199 0 'C02CH2C6H5 ° '"C°2SH5 (e" (eU) SCHEMAT 13 L CH2OH ?0 CH-0-CH-CH2C02CH2C6H 'C02CH2C6H5 V^C02CH2C6H5 (e1) (e15) SCHEMAT U H H i n CH-O-CH-CH-CO-CH CrHr : _ CH-O-CH-CH-CO Na ^V2 2 2 2—aV2 0 COCHCHr O ^-CCLNa 2 2 65 2 (e15) SCHEMAT 15- (e16) H H ! ft CHOH : n CH-O-CH .CO.CH $y2 — av 2 2 3 ox \ o CCLCH CL tOCHCH / i o d 2265 (e1) (e17) SCHEMAT 16108199 H H : n CH;0-CH CO.CH ; _ CH OCH COCH r-f-°\ / 2 2 3 r—r-°K / 2 2 3 * ' -N 0 -COCHCH ° '^CO.Na 2 2 65 2 (e17) SCHEMAT 17 (el8) H _.._. H J-H- r-r0w/ 2 2' Lo. ch9oh |^0 ch,o.cho.coh(_ci CO CH C.H w N^C0 CH CH 2265 2265 (et) . (e19) SCHEMAT 18108199 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, zam. 338/80 Cena 45 zl PL