JPS6042239B2 - 新規なペニシリン誘導体、その医薬品およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なペニシリン誘導体及びその非★毒性塩
を提供することを目的とする。

他の目的は新規なペニシリン誘導体又はその非毒性塩を
主成分とする抗菌剤を提供することにある。更に本発明
の他の目的は、新規なペニシリン誘導体又はその非毒性
塩を製造する工業的に有利な方法を提供することにある
。すなわち、本発明は下記式〔１〕、 〔式中、Ａは水素原子又はヒドロキシル基を、Ｘは硫黄
原子，酸素原子又は窒素原子を、ｎは０又は２を表わす
。

〕で表わされる新規なペニシリン誘導体又はその非毒性
塩並びに上記新規なペニシリン誘導体又はその非毒性塩
を主成分とする抗菌剤であり、また、下記式〔■〕、〔
式中、Ａは水素原子又はヒドロキシル基を、Ｒは水素原
子，塩形成カチオン又は容易に除去可能な保護基を表わ
す。

〕で表わされるα−アミノベンジルペニシリン類と下記
式〔■〕、〔式中、Ｘは硫黄原子，酸素原子又は窒素原
子を、ｎは０又は２を表わす。

〕で表わされる三環式カルボン酸類又はそのカルボキシ
ル基における反応性誘導体とを反応せしめ、必要に応じ
塩形成および／又は保護基を除去せしめることを特徴と
する上記新規なペニシリン誘導体およびその非毒性塩の
製造方法である。

本発明の上記式〔１〕で表わされるペニシリン誘導体お
よびその非毒性塩は新規化合物であり、特にグラム陰性
桿菌に対し極めて有効な化合物である。

上記式〔１〕中、Ａは水素原子又はヒドロキシル基を、
Ｘは硫黄原子，酸素原子又は窒素原子を、またｎは０又
は２を表わす。

更に、上記式〔１〕中の硫黄原子及びｘを含む三環式基
、すなわち下記式で表わされる基として最適なものを具
体的に例示するならば、例えばチアントレンー２−イル
，フエノキサチンー３−イル，フェノチアジンー３ーイ
ル等が挙げられる。

かかる新規ペニシリン誘導体類は、例えば前記した通り
、本発明者らの見い出した方法により工業的に有利に製
造される。

すなわち、α−アミノベンジルペニシリン類と硫黄原子
を含む三環式カルボン酸類又はそのカルボキシル基にお
ける反応性誘導体を反応せしめることにより行なわれる
。

原料として用いられるα−アミノベンジルペニシリン類
は、上記式〔■〕で表わされるものである。式中、Ａは
水素原子又はヒドロキシル基であり、Ｒは水素原子又は
例えば、ナトリウム、カリウムの如きアルカリ金属、マ
グネシウム、カルシウムの如きアルカリ土類金属、アン
モニウム等の塩形成カチオン又はトリメチルアミン、ト
リエチルアミン。トリブチルアミン，ピリジン，Ｎ−メ
チルピペリジン，Ｎ−メチ・ルモルホリン等の有機含窒
素塩基のカチオン、又はトリメチルシリル，ｔ−ブチル
ジメチルシリルの如きトリアルキルシリル基あるいはシ
アノメチル，メトキシメチル，ｐ−ニトロフェニル，ト
リクロルフェニル，ペンタクロルフェニル，ｐ−ニトロ
フェニルチオ，テトラヒドロピラニル，Ｎ−ヒドロキシ
コハク酸イミド，Ｎ−ヒドロキシフタロイミド基の如き
活性エステルを形成する基等の保護基である。かかる活
性エステルは、例えば、Ｒが水素原子である上記式〔■
〕で表わされるαノーアミノベンジルペニシリン類を、
相当するアルコール又はチオアルコールと、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド等の縮合剤の存在下に反応せしめ
ることにより製造される。又、硫黄原子を含む三環式カ
ルボン酸又はその門カルボキシル基における反応性誘導
体とは、上記式〔■〕で表わされる化合物又は例えば、
その酸クロライドの如き酸ハライド，炭酸モノエチルエ
ステル，ピバリン酸の如きカルボン酸との混合酸無水物
又はその活性エステル又は、例えば、Ｎ−）アシルサッ
カリン，Ｎ−アシルイミダゾール，Ｎ−アシルベンゾイ
ルアミド，Ｎ，Ｎ″ージシクロヘキシルーＮ−アシル尿
素，Ｎ−アシルスルホンアミドの如き活性酸アミドある
いは活性シアニド等のカルボキシル基における反応性誘
導体である。

これらのα−アミノベンジルペニシリン類と硫黄原子を
含む三環式カルボン酸類とは、不活性溶媒中、塩基性化
合物の存在下又は非存在下に、一５０℃〜８０℃、好ま
しくは−４００Ｃ〜３０℃の温度にて反応せしめるのが
好適である。

反応時間は長くても３時間程度で十分である。不活性溶
媒としては、例えば、水，アセトン，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミ
ド，メタノール，エタノール，メトキシエタノール，ジ
エチルエーテル，イソプロピルエーテル，ベンゼン，ト
ルエン，塩化メチレン，クロロホルム，酢酸エチル，メ
チルイソブチルケトンの如きものが１種又は２種以上混
合して用いられる。塩基性化合物としては、例えば、苛
性ソーダの如き水酸化アルカリ、炭酸水素カリウムの如
き炭酸水素アルカリ、炭素ソーダの如き炭酸アルカリ、
酢酸ソーダの如き酢酸アルカリ等の塩基性アルカリ金属
化合物、又はトリメチルアミン，トリエチルアミン，ト
リブチルアミン，ピリジン，Ｎ−メチルピリジン，Ｎ−
メチルモルホリン，ルチジン，コリシンの如き第３級ア
ミン，ジシクロヘキシルアミンの如き第２級アミンが好
ましく用いられる。反応は上記の如くして行なわれるが
、硫黄原子を含む三環式カルボン酸類（カルボキシル基
が遊離のもの）を用いる場合には、例えば、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド，Ｎ−シクロヘキシルーＮ″−モ
ルホリノエチルカルボジイミド，Ｎ，Ｎ″−ジエチルカ
ルボジイミド，亜リン酸トリアルキルエステル，ポリリ
ン酸エチルエステル，オキシ塩化リン，３塩化リン，オ
キザリルクロライドの如き脱水縮合剤の存在下に反応を
行うのが好ましい。かくして、本発明方法によれば、α
−アミノベンジルペニシリン類のアミノ基が三環式骨格
により置換された新規なペニシリン誘導体若しくはその
塩又はそのカルボキシル基が容易に除去可能な保護基に
より封鎖された保護誘導体が得られる。

反応系から反応生成物を取り出すには、用いた原料の種
類による反応形態の相違あるいは用いた溶８媒の種類を
考慮して常法により行えばよい。又、単離して得られた
生成物が、保護誘導体の場合には、例えば、還元，酸又
はアルカリによる加水分解により保護基を除去して遊離
の酸に変えることができ、又、次いで、常法により非毒
性塩に変換することもできる。かくして、本発明によれ
ば、上記式〔１〕で表わされる新規なペニシリン誘導体
およびその非毒性塩が提供される。しかして、本発明者
の研究によれば、かかる新規なペニシリン誘導体および
その非毒性塩が抗菌剤として極めて優れた活性を示すこ
とが明らかとなつた。すなわち、グラム陽性菌にはもち
ろんのこと、・従来グラム陰性菌に対して活性を示すも
のとして知られ、又、実際によく使用されているアンピ
シリン，カルペニシリンあるいはアモキシシリンよりも
、より優れた活性を示すことが明らかとなつた。

就ずく、腸内細菌のグラム陰性桿菌に対して極めてすぐ
れた著効を示すことが明らかにされた。本発明の抗菌剤
は、例えば静圧により用いられ、例えば本発明の化合物
の凍練乾燥品をバイアルに充填し、投与前に注射用液に
溶解して用い゛る、通常の注射剤として用いることがで
き、この場合、通常成人１日当り０．１〜５ｑ程度でよ
い。

毒性は極めて低くマウスに対し６ｙ／Ｋ９あて静注して
も死亡は認められなかつた。以下、実施例により本発明
を詳述する。

本発明は如何なる意味においても実施例により限定され
るものではない。実施例１ Ｄ−（−）一α−（チアントレンー２−カルボアミド）
ベンジルペニシリン；チアントレンー２−カルボン酸（
イ）．５２ｑ）と塩化チオニル（２ｍＬ）を１時間加熱
還流した。

過剰の塩化チオニルを減圧留去した後、得られた生成物
をアセトン（５ｍ１）に溶し、アンビシリンナトリウム
塩（４）．７４ｙ）を氷冷下水（５ｍ１）とアセトン（
５ｍ１）に溶かし攪拌しながら上記の酸塩化物のアセト
ン溶液を滴下した。この時反応液をＩＮ苛性ソーダ溶液
でＰＨ７〜９に調節した。酸塩化物のアセトン溶液を滴
下終了後更に３吟間撹拌を続け、次にＩＮ塩酸溶液で酸
性（ＰＨ２）にした。室温に加温後酢酸エチル（５０ｍ
ｔ）て抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（５０ｍ１
）で４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムて乾燥後溶媒を減
圧留去すると油状生成物が得られた。この油状生成物に
エーテル（５０ｍ１）を加え結晶化すると０．８４ｇの
Ｄ一（−）−α−（チアントレンー３−カルボアミド）
ベンジルペニシリンの結晶が得られた。収率Ｂ％、Ｍ．
ｐ．ｌ６２〜１６ＴＣ（分解）。このもののスベクトル
デーダは下記の通りであつた。赤外線吸収スペクトル（
ν孟品）； ３３５０，１７７５，１７２５，１６３０，１５０５，
１４５０，核磁気共鳴スペクトル（δＣＤＯｌ３−Ｄ６
ＤＭ３Ｏ）１．５０（３Ｈ，ｓ），１．５３（３１（，
ｓ），４．３２（１Ｈ，ｓ），５．３０〜６．０３（３
Ｈ，ｍ），７．０３〜８．３０（１４Ｈ，ｍ）実施例２ Ｄ−（−）−α−（フエノキサチンー３−カルボアミド
）ベンジルペニシリン；実施例１と同様にフエノキサチ
ンー３−カルボン酸（４）．２４ｙ）と塩化チオニル０
』Ｌ）から得られる酸塩化物とアンピシリンナトリウム
塩（０．３７ｙ）を反応させＤ−（−）−α−（フエノ
キサチンー３−カルボアミド）ベンジルペニシリン（イ
）．４７ｙ）を得た。

収率７９％，Ｍ．ｐ．ｌ７Ｏ〜１７４℃（分解）このも
ののスペクトルデータは下記の通りであつた。

赤外線吸収スペクトル（ν謁−。

１，） ３３００，１７７５，１７２６，１６３５，１５１５，
１４５４，核磁気共鳴スペクトル（δＣＤＣｌ３−ＤＭ
３Ｏ？Ｄ６）１．５１（３１（，ｓ），１．５８（３１
１，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｓ），５．５（？，ｍ），
５．９０（１Ｈ，ｄ），６．９〜７．７（１２Ｈ，ｍ）
，７．９（１Ｈ，ｄ），９．０（１Ｈ，ｄ）実施例３ Ｄ−（−）−α−（フェノチアジンー３−カルボアミド
）ベンジルペニシリンニ実施例１と同様にフェノチアジ
ンー３−カルボン酸（イ）．２７ｙ）と塩化チオニル（
１ｍＬ）から得られた酸塩化物とアンビシリンナトリウ
ム塩（４）．３７ｙ）を反応させ、Ｄ−（一）−α−（
フェノチアジンー３−カルボアミド）ベンジルペニシリ
ンを０．３５ｙ得た。

収率５５％，Ｍ．ｐ．ｌ９ｌ〜１９５このもののスペク
トルデータは下記の通りであつた。赤外線吸収スペクト
ル（νれ島） ３３１０，１７７７，１７２５，１６３７，１４６７
，１３７５，核磁気共鳴スペクトル（δＣＯＣｌ３−０
Ｍ３０ｄ６） ； １．５２（３Ｈ，ｓ），１．５８（
３Ｈ，ｓ）， ４．３５（１Ｈ，ｓ），５．３７〜５．
９９（３Ｈ，ｍ）， ６．７５〜８．３２（１４Ｈ，ｍ
）実施例４ Ｄ−（−）−α−（チアントレンー２−カルボアミド）
ベンジルペニシリン；チアントレンー２−カルボン酸（
４）．２６ｙ）とオキザリルクロリド（１ｙ）を３紛間
加熱還流し、過剰のオキサザリルクロリドを減圧留去し
た後、得られた生成物をアセトンに溶かした。

一方、アンピシリンナトリウム塩（イ）．３７ｙ）を氷
冷下、水（２．５ｍ１）とアセトン（２．５ｍ１）に溶
かし攪拌しながら、上記の酸塩化物のアセトン溶液を滴
下した。。この時、反応液を１規定の苛性ソーダ溶液て
ＰＨ７〜９に調節した。酸塩化物のアセトン溶液を滴下
終了後更に同温度で３吟間攪拌を続け、次”いで反応溶
液を１規定の塩酸溶液でＰＨ２とし、酢酸エチル（３０
ＴＬ１）て抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍ１）
で４回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去すると油状物か得られた。この油状物にエーテル
（３０ｍ１）を加え結晶化すると０．３４ｇの目的物が
得られた。収率５６％。この生成物は実施例１の生成物
と同様のスペクトルデータを示した。実施例５ Ｄ−（−）−α−（フエノキサチンー３−カル〔ボアミ
ド）ベンジルペニシリン；アンピシリンー３水和物（イ
）．４０ｙ），トリエチルアミン（４）泪Ｖ）及び無水
硫酸マグネシュウム（３．０ｙ）を無水塩化メチレン（
２０ｍ１）に懸濁した溶液を１時間室温で攪拌した。

口過して硫酸マグ．ネシウムを除去するとアンピシリン
トリエチルアミン塩塩化メチレン溶液が得られた。一方
、フエノキサチンー３−カルボン酸（４）．２４ｑ），
クロル蟻酸エチル（イ）．１２ダ）を無水テトラヒドロ
フラン（３０ｍ１）に溶かし、ドライアイスーノアセト
ンバスで−２０〜−３０′Ｃに冷却し、攪拌しながらト
リエチルアミン（４）．１１ｙ）を滴下し、反応液を−
２０〜−３０℃で更に１時間攪拌し続け混合酸無水物を
得た。

この混合物無水物溶液に上記のアンピシリントりエチル
アミン塩の塩化メチレン溶液を−２０〜−３０゜Ｃに冷
却し、攪拌しながら滴下し、同温度で更に３紛間攪拌後
、室温に加温した。

反応混合物を室温で濃縮し、得られた粉末を水（５０ｍ
１）に溶かし、１規定塩酸溶液でＰＨ２とした後、酢酸
エチル（５０ｍ１）で抽出した。有機層を飽和食塩水（
３０ｍ１）で５回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
溶媒を減圧留去すると、油状生成物が得られた。この生
成物をエーテル（５０ｍ１）を加えて結晶化すると０．
３２ｙの目的物が得られた。収率５２％。このもののス
ペクトルデータは実施例２の生成物と同一であつた。実
施例６ Ｄ−（−）−ｐ−ヒドロキシーα一（チアントンー２−
カルボアミド）ベンジルペニシリンニチアントレンー２
−カルボン酸（４）．５２ｙ）と塩化チオニル（２ｍ１
）から得られる酸塩化物をアセトン（５ｍ１）に溶かし
た。

アモキシシリンー３一水和物（４）．８０ダ）と炭酸水
素ナトリウム（０．２０ｙ）を氷冷下、水（５ｍ１）と
アセトン（５ｍ１）に溶かし、攪拌しながら上記の酸塩
化物のアセトン溶液を滴下した。この時反応物は１規定
の苛性ソーダ溶液てＰＨ７〜９に保つた。酸塩化物のア
セトン溶液を滴下終了後更に３紛間攪拌を続け、次に１
規定の塩酸溶液てＰＨ２とし室温に加温した。反応溶液
に酢酸エチル（５０ｍ１）を加え抽出し、有機層を飽和
食塩水（５０ｍ１）で５回洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去すると油状生成物が得られた
。この油状生成物にエーテル（５０ｍ１）を加え結晶化
すると目的のＤ−（−）一ｐ−ヒドロキシーα一（チア
ントレンー３−カルボアミド）ベンジルペニシリンの結
晶が０．７９ｙ得られた。収率６０％，Ｍ．ｐ．ｌ９２
〜１９６゜Ｃ（分解）。このもののスペクトルデータは
以下の通りであつた。赤外線吸収スペクトル（νれＴｌ
ｌ） ３２５０，１７７５，１７３０，１６３５，１５１０，
１４５５，核磁気共鳴スペクトル（δＣＤＣｌ３−ＤＭ
ＳＯ−Ｄ６）１．５３（３１（，ｓ），１．６０（狙，
ｓ），４．３１（１Ｈ，ｓ），５．０〜５．８（Ｍ，３
Ｈ），６．８〜８．２（１狙，ｍ）実施例７ Ｄ−（−）−ｐ−ヒドロキシーα−（フエノキサチンー
３−カルボアミド）ベンジルペニシリン；実施例６と同
様にフエノキシチンー３−カルボン酸（４）．２４ｙ）
と塩化チオニル（１ｍ１）から得られる酸塩化物とアモ
キシシリンー３水和物（０．４０ｙ）とを反応させ、Ｄ
−（−）−ｐ−ヒドロキシーα一（フエノキサチンー３
−カルボアミド）ベンジルペニシリン（４９２ｍｇ）を
得た。

収率８８％，Ｍ．ｐ．ｌ８５〜１９（代）（分解）。こ
のもののスペクトルデータは以下の通りであつた。

赤外線吸収スペクトル（ν孟品） ３３００，１７８０，１７３０，１６４０，７５０，核
磁気共鳴スペクトル（δＣＤＣｌ３−ＤＭＳＯｄ６）１
．５１（３Ｈ，ｓ），（１．５９（３Ｈ，ｓ），４．３
１（１Ｈ，ｓ），５．４０〜６．２５（３Ｈ，ｍ），６
．６９〜８．４０（１３１１，ｍ）実施例８ Ｄ−（一）−ｐ−ヒドロキシーα−（フェノチアジンー
３−カルボアミド）ベンジルペニシリン；実施例６と同
様にフェノチアジンー３−カルボン酸（イ）．２５ｙ）
と塩化チオニル（１Ｔｎ１）から得られる酸塩化物とア
モキシシリン３水和物（イ）．４０ｙ）とを反応させ、
Ｄ−（−）−ｐ−ヒドロキシーα−（フェノチアジンー
３−カルボアミド）ベンジルペニシリン（４）．３７９
）を得た。

収率６１％，Ｍ．ｐ．２ｌＯ〜２１５．Ｃ（分解）。こ
のもののスペクトルデータは以下の通りであつた。

赤外線吸収スペクトル（ν鳥］Δ） ３３００，１７７５，１６４０，７５０ 核磁気共鳴７ｓ４クド，ぃ（δＣＤＣｌ３−ＤＭＳＯｄ
６）１．５１（３１１，ｓ），１．５９（３１１，ｓ）
，４．３３（１Ｈ，ｓ），５．３０〜５．９９（．３Ｆ
Ｉ，ｍ），６．６６〜８．３５（１３Ｈ，ｍ）実施例９ Ｄ−（−）−α（フエノキサチンー１０，１０ージオキ
シドー３−カルボアミド）ベンジルペニシリン；実施例
１と同様にフエノキサチンー１０，１０−オキシドー３
−カルボン酸（イ）．２７ｇ）と塩化チオニル（１ｍ１
）から得られる酸塩化物とアンピシリンナトリウム塩（
４）．３７ｙ）を反応させ、Ｄ−（−）一α−（フエノ
キサチンー１０，１０ージオキシドー３−カルボアミド
）ベンジルペニシリン（０．４３ｙ）を得た。

収率６７％，Ｍ．ｐ．ｌ７２〜１７ＴＣ（分解）。この
もののスペクトルデータは以下の通りであつた。

赤外線吸収スペクトル（νれ一。

１，） ３３００，１７８０，１７３０，１６４０，１５１０，
１４５５，核磁気共鳴スペクトル（δＣＤＣｌ３−ＤＭ
３Ｏｄ６） ；１．４８（３Ｈ，ｓ），１．５６（３Ｈ
，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｍ）
，５．９２（１Ｈ，ｄ），６．７〜８．３（１２Ｈ，ｍ
），８．８０（２Ｈ，ｍ）実施例１０ Ｄ−（一）−ｐ−ヒドロキシーα−（フエノキサチンー
１０，１０ージオキシドー３−カルボアミド）ベンジル
ペニシリン；実施例６と同様にフエノキサチンー１０，
１０ージオキシドー３−カルホン酸（４）．２７ｙ）と
塩化チオニル（１ｍ１）から得られる酸塩化物とアモキ
シシリンー３水和物（イ）．４２ｙ）とを反応させ、Ｄ
一（一）−ｐ−ヒドロキシーα−（フエノキサチンー１
０，１０ージオキシドー３−カルボアミド）ベンジルペ
ニシリン（４）．３０ｙ）を得た。

収率７２％，Ｍ．ｐ．２Ｏ６〜２１１）Ｃ（分解）。こ
のもののスペクトルデータは以下の通りであつた。

赤外線吸収スペクトル（ν謁島） ３３００，１７７５，１７３０，１６４０，１４６０，
１３７２核磁気共鳴スペクトル（δＣＤＣｌ３−０ＭＳ
０ｄ６）１．４８（３ＦＩ，ｓ），１．５８（３ＦＩ，
ｓ）４．３１（１Ｈ，ｓ），５．４〜５．８（３Ｈ，ｍ
），６．７〜８．４（１１Ｈ，ｍ），８．８−９．０（
２Ｈ，ｍ）実施例１１Ｄ−（一）−α−（フエノキサチ
ンー１０，１０ージオキシドー３−カルボアミド）ベン
ジルペニシリンナトリウム；３．５ｙのＤ−（一）−α
−（フエノキサチンー１０，１０ージオキシドー３−カ
ルボアミド）ベンジルペニシリンを酢酸エチル８０ｍｔ
に懸濁しごく少量のメタノールを加えて溶かした。

室温で攪拌しつつ、２−エチルヘキサン酸ナトリウムの
ブタノール溶液を加えた。析出した無色の結晶を口取し
、酢酸エチル，エーテルでよく洗浄して、１．２ｙの粗
精製物を得た。口液にさらに２−エチルヘキサン酸ナト
リウムを加えて同様に処理し、上記化合物を８００Ｔｎ
ｇ得た。収率５５．１％ Ｍｐ，２４ｌ〜２４（代）（分解） このもののスペクトルデータは以下の通りであつた。

赤外線吸収スペクトル（ν烏′。

１１） ３３００，１７６５，１６４５，１６００，７５５，
７１５，６９０実施例１２Ｄ−（−）−α−（フエノキ
サチンー３−カルボアミド）ベンジルペニシリンナトリ
ウム；５．０ｙ（７）Ｄ−（−）−α一（フエノキサチ
ンー３−カルボアミド）ベンジルペニシリンを酢酸エチ
ル１５０ｍ１に懸濁し、少量のメタノールを加えてとか
した。

室温で攪拌しつつ、２−エチルヘキサン酸ナトリウムの
ブタノール溶液を加えた。析出した結晶を口取し、酢酸
エチル，エーテルでよく洗浄し、Ｄ−（α）一（フエノ
キサチンー３−カルボアミド）ベンジルペニシリンナト
リウム２．５ダ得た。収率４８％Ｍ．ｐ．２ｌ８〜２２
４ニＣ（分解） このもののスペクトルデータは以下の通りであつた。

赤外線吸収スペクトル（νれ楕） ３３００，１７７５，１６４０，７５０，７１５，６
９０実施例１３Ｄ−（−）−α−（チアントレンー３−
カルボアミド）ベンジルペニシリンナトリウム；５００
ｍ９のＤ−（−）一α−（チアントレンー３−カルボア
ミド）ベンジルペニシリンを酢酸エチル１０Ｔｔ１に懸
濁し、メタノールをとけるまで加えた。

室温で攪拌しつつ２−エチルヘキサン酸ナトリウムのブ
タノール溶液を少量ずつ加えた。析出した結晶を口取し
、酢酸エチルエーテルでよく洗浄し無色のＤ−（α）−
（チアントレンー３−カルボアミド）ベンジルペニシリ
ンナトリウムを３００ｍｇ得た。収率５７．８５％，Ｍ
．ｐ．２Ｏ７〜２０９℃（分〔解）このもののスペクト
ルデータは以下の通りであつた。

赤外線吸収スペクトル（νれ島） ３２８０，１７６５，１６４０，７５０，７２０，６
９５上記実施例により得られた本発明のペニシリン化合
物を例とし、その抗菌試験結果（ＭＩＣ（γ／ＭＬ））
を次の表に示す。

アンピシリン，カルペニシリンのデータも併せて記載し
た。実施例１４ 実施例１て得られたＤ−（−）一α−（チアントレンー
２−カルボアミド）ベンジルペニシリン０．５ｆ１を凍
結乾燥し、得られた凍結乾燥品を無菌下バイアルに充填
し、注射剤を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔 I 〕、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔 I
   〕〔式中、Ａは水素原子又はヒドロキシル基を、Ｘは硫
   黄原子、酸素原子又は窒素原子を、ｎは０又は２を表わ
   す〕。 で表わされる新規なペニシリン誘導体又はその非毒性塩
   。 ２ 下記式〔II〕、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ・・・・・・〔II〕 〔式中、Ａは水素原子又はヒドロキシル基を、Ｒは水素
   原子、塩形成カチオン、又は容易に除去可能な保護基を
   表わす。 〕で表わされるα−アミノベンジルペニシリン類と下記
   式〔III〕、▲数式、化学式、表等があります▼・・・
   ・・・〔III〕〔式中、Ｘは硫黄原子、酸素原子又は窒
   素原子を、ｎは０又は２を表わす。 〕で表わされる三環式カルボン酸類又はそのカルボキシ
   ル基における反応性誘導体とを反応せしめ、必要に応じ
   塩形成および／又は保護基を除去せしめることを特徴と
   する下記式〔 I 〕、▲数式、化学式、表等があります
   ▼・・・・・・〔 I 〕〔式中、Ａ、Ｘ及びｎは前記定
   義に同じである。 〕で表わされる新規なペニシリン誘導体又はその非毒性
   塩の製造方法。 ３ 下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔 I
   〕〔式中、Ａは水素原子又はヒドロキシ基を、Ｘは硫黄
   原子、酸素原子又は窒素原子を、ｎは０又は２を表わす
   。 〕で表わされる新規なペニシリン誘導体又はその非毒性
   塩を主成分とする抗菌剤。