Opis patentowy opublikowano: 30. 09. 1983 117561 Int. Cl.3 C07D 498/04 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Beecham Group Limited, Brentford (Wielka Bry¬ tania) Sposób wytwarzania nowych eterów kwasu klawulanowego i Przedomiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków zawierajacych grupe (3-laktamowa, a zwla¬ szcza nowych eterów kwasu klawulanowego.W ibelgijskim opisie patentowym nr 827926 mie¬ dzy innymi opisano kwas klawulanowy o ogólnym wzorze 1, oraz jego sole i estry.Kwas klawulanowy, jego sole i estry wykazuja aktywnosc hamowania (3-laktamaz pochodzacych z róznych bakterii i dzieki tej uzytecznej wlasciwosci moga wzmagac skutecznosc dzialajiia penicylin i ce- falosporyn na liczne bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne. Stwierdzono, ze niektóre inne pocho¬ dne kwasu klawulanowego takze przejawiaja uzy¬ teczna aktywnosc antybakteryjna i zdolnosc hamo¬ wania p-laktamaz.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania eterów o ogólnym wzerze 2, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkenyIowa o 2—4 atomach wegla, benzylowa lub nitrobenzylowa al¬ bo grupe o wzorze Q—i(CH2)n—, w którym n ozna¬ cza cyfre calkowita od 1 do 4, Q oznacza grupe karboksylowa ewentualnie w postaci soli lub estru, grupe alkilokarbonylowa o 1—4 atomach wegla, fe- nylokarbonylowa lub chlorofenylokarbonylowa, cy- janowa, hydroksylowa lub aminowa ewentualnie podstawiona (grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla i/lub grupa karboksylowa ewentualnie w postaci soli lub estru a A oznacza atom wodoru lub me¬ talu alkalicznego.Do szczególnie odpowiednich zwiazków wytwa- 10 20 25 30 rzanych sposobem wedlug wynalazku, wykazuja¬ cych szczególnie wysoka aktywnosc wobec pewnych szczepów Staphylococcus aureus wytwarzajacych (3-laktomaze, naleza te zwiazki, w których wzorze R oznacza grupe CH2R9, w którym R9 oznacza gru¬ pe naftylowa, fenylowa lub fenylowa podstawiona atomem chlorowca lub grupa o symbolu R10, lub o wzorze OR10, w którym R10 oznacza grupe alki¬ lowa o nie wiecej niz 3 atomach wegla.Uzywany w opisie termin obojetnie podstawione odnosi sie do podstawienia dokonanego w taki spo¬ sób, ze w jego wyniku dochodzi do wytworzenia zwiazku nietrwalego, który nie moze byc stosowa¬ ny jako srodek leczniczy.Do odpowiednich podstawników o symbolu A na¬ leza atoim wodoru i jony tworzace sól, takie jak metale alkaliczne.Do szczególnie odpowiednich zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku naleza zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym A oznacza jon litu, sodu lub potasu, zwlaszcza jon sodu lub potasu, a korzystnie jon sodu.Do odpowiednich estrów zwiazków o wzorze 2 naleza estry o wzorach ogólnych 3 i 4, w których R ma znaczenie podane dla zwiazku o wzorze 2, A1 oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupa o wzorze OA4, OCOA4, SA4 lub S02A4, w których to wzorach A4 oznacza grupe weglowodo¬ rowa o nie wiecej niz 6 atomach wegla, A2 oznacza 117 561nfsfci atom wodoru, grupe alkilowa o nie wiecej niz 4 atomach wegla lub gruge. _fenyJowa,_ ewentualnie^ podstawiona atomem chlorowca lub grupa o symbo¬ lu A5, lub o wzorze OA5„ w którym A5 oznacza gru¬ pe alkilowa o nie wiecej; niz 6 atomach wegla, a A3 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, lub'grupe o symbolu A5, lub o wzorze OA5, w którym A5 ozacza grupe alkilowa.Szczególnie' uzytecznymi estrami zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 2, ulegajacymi hydrogenolizie, sa estry. benzylowe. Poprzednio wymienione fragmenty Czasteczki two¬ rzace estry nadaje sie takze do wlaczenia w opi¬ sane w ponizszej czesci opisu zwiazki o wzorach ogólnych 5, 6, 7 i 8.Szczególnie odpowiednia grupe zwiazków stano¬ wia zwiazki o wzorze -ogólnym 5, w którym R12 . oznacza -grupe--alkileaewa-e¦¦*¦4—4~«tomeeh -wegla,- a R13 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla podstawiona grupa fenylowa, ich sole lub estry.Korzystnie R12 oznacza grupe —CH2— lub —CH2- •CHa—..Najkorzystniej zwi|aztó o wzorze 5 wystepuja^ w postaci soli dopuszczalnych farmakologicznie.Dalsza szczególnie odpowiednia grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stano¬ wia zwiazki o wzorze ogólnym 6r w którym ;R14 oznacza .dwuwartosciowa grupe weglowodorowa o 2—8 atomach wegla, R1B oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a R16 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe o symbolu R17, lub o wzorze CO-R17 lub C02R17, w którym R17 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupa fenylowa, ich sole i estry.Najodpowiedniejszym podstawnikiem o symbolu R14 jest grupa alkilenowa o 2—4 atomach wegla, gru¬ pa fenylowa lub grupa alkilenowa o 2—4 atomach wegla podstawiona grupa fenylowa luBTfenyilenowa.Dalsza szczególnie odpowiednia grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stano¬ wia zwiazki o wzorze ogólnym 7, w którym A ma znaczenie podane dla zwiazku o wzorze 2, a R18 oznacza grupe o takiej budowie, ze CH2R18 oznacza grupe o symbolu R wyzej zdefiniowanym przy oma¬ wianiu zwiazku o wzorze 2.Do szczególnie odpowiednich zwiazków o wzo¬ rze 7 naleza sole i estry typu opisanego w powyz¬ szej czesci opisu.Szczególnie korzystna grupe zwiazków o wzorze ogólnym 7 stanowia zwiazki o wzorze ogólnym 8, w którym R19 oznacza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, lub grupe fenylowa, albo jedna z tych grup podstawiona grupa kwasu karboksylowego lub jego soli lub estru Ci-4-alkilowego, albo R19 oznacza grupe kwasu karboksyolwego lub jego so¬ li lub estru Ci-4alkilowego, lub ich farmaceutycz¬ nie dozwolone sole.Sole o wzorze ogólnym 2 mozna wytworzyc z estrów o wzorze 2, poddajac je hydrolizie zasado¬ wej prowadzonej w lagodnych warunkach, takiej jak hydroliza w srodowisku wodnym o pH utrzy-r mywanym^ na poziomie 7—9 przy pomocy powol¬ nego dodawania zasady.Kwasy i sole o ogólnym wzorze. lvifiozria wytwa- ^?g.c_z_ulegajacych hydrogenolizie estrów o wzorze 2, poddajac je uwodornianiu przy umiarkowanym lub niskim cisnieniu wodoru w obecnosci metalu, 5 stanowiacego pierwiastek przejsciowy, jako.^katali¬ zatora. ;¦¦¦;.¦..¦¦-..:¦;¦ ' \ ~ t *;''•; '^Hc .Szczególnie uzytecznymi katalizatorem okazal sie pallad,;np. w postaci;.10% katalizatorapalladowego na weglu drzewnym. Stwierdzono, ze odpowiedni 10 stosunek wagowy zastosowanego 10% katalizatora palladowego na weglu drzewnym do uzytego eteru wynosi1:3. r: * y {, : Reakcje uwodorniania ;korzystni£ |rowaxlzi sie w roztworze, w sródowiisku*rozpuszcfeinjka stunowia- 15 cego czterowodorofuran lub zawierajacego cztero- wodorofuran. , r-*1- Do odpowiednich estrów ulegajacych hydrogenoli- ——~zie naleza^estry-a -wzorze ^^definiowanym wT/o- wyzszej czesci opisu. Korzystnym estrem ulegaja- 20 cym hydrogenolizie jes\ ester benzylowy.W przypadku wprowadzenia do mieszaniny reak¬ cyjnej zasady, takiej jak wodoroweglan sodowy, wodoroweglan potasowy, weglan litowy, weglan wa¬ pniowy i temu podobne, otrzymuje sie zadany zwia- 25_ zek ;w postapi .spUvW przypadjDu_nie ;iyp£owdsenja zadnej tego rodzaju zasady otrzymuje sie zwiazek w postaci wolnego kwasu.Kwasy o wzorze ogólnym 2 mozna wytwarzac tak- . -: ze w sposób polegajacy na lagodnym zakwaszaniu 30 odpowiedniej soli sodowej lub innej soli tego ro¬ dzaju.Wynalazek obejmuje swym zakresem sposób wy¬ twarzania zwiazków o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym COgA oznacza grupe kwasu karboksylowego 35 lub jego soli, który to sposób polega na tym, ze poddaje sie deestryfikacji odpowiedni zwiazek o Wzorze ogólnym 2, w którym C02A oznacza grupe estrowa.Aktywnosc biologiczna. 40 a) Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku po .podaniu myszom nie wykazuja znacznej ' toksycznosci, np. zwiazki wytworzone w ten spo¬ sób, wykazywaly przy podawaniu podskórnym war¬ tosc LD60 wyzsza od 250 mg/kg. 45 ib) W standardowym tescie oznaczenia najmniej¬ szego stezenia bakteriostatycznego zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku badane lacznie z ampicylina wzmagaja skutecznosc dzialania tej penicyliny wobec róznych drobnoustrojów Gram-do- 50 datnich i Gram-ujemnych, takich jak szczepy Sta- phylococcus aureus Russell, Klebsiella aerogenes, Proteus mirabilis i Escherichia coli. Np. wobec szczepu Staphylococcus aureus Russell otrzymano nastepujace wartosci najmniejszego stezenia bakte- "55 riostatycznego ampicyliny w obecnosci róznych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku, uzytych w stezeniu 1 ^g/ml Ampicylina w nieobecnosci zwiazku dzialajacego synergicznie nie -hamowala wzrostu badanych w 60 tym tescie drobnoustrojów w stezeniu nizszym od 250 |xg/ml. Zaden ze zwiazków dzialajacych syner¬ gicznie nie hamowal wzrostu badanych w tym te¬ scie drobnoustrojów w stezeniu nizszym od 5 [ig/ml.Przyklad I. Sposób wytwarzania eteru O-me- 65 tylowego soli sodowej kwasu klawulanowego.117 561 5 6 Tab< Zwiazek wytwarzany w sposób jak wyzej opi¬ sano w przykladzie nr I 11 ' V VII e 1 a Najmniejsze stezenie bakteriostatyczne (|xg/ml) 2 0,3 3 1 Wedlug schematu 1, 30 mg eteru o wzorze (e 3) rozpuszczono w 3 ml czterowodorofuranu i do otrzy¬ manego roztworu dodano 10 mg 10% katalizatora palladowego na weglu drzewnym. Otrzymana mie¬ szanine uwodorniono w ciagu 15 minut w tempera¬ turze i pod cisnieniem otoczenia, po czym przesa¬ czono i do przesaczu dodano 8,4 mg wodoroweglanu sodowego w 0,5 ml wody.Nastepnie odparowano rozpuszczalnik, a pozosta¬ losc rozcierano z eterem, otrzymujac 15 mg soli so¬ dowej o wzorze (e 4), jako ciala stalego bezposta¬ ciowego.IR (tabletka z KBr) : 1790, 1690, 1615 cm-1.NMR (DaO) : 3,07 (1 H), dublet, J 17 Hz, 60-CH), 3,27 (3 H, singlet, OCH3), 3,54 (1H, podwójny dublet, J 17 Hz, J' 2,5 Hz, 6 CH2OCH8), 4,87 (1 H, triplet, J 8 HZ, =CH—CH2), 4,93 (1 H singlet, 3—CH), 5,69 o (1 H, dublet, J 2,5 Hz, 5—CH).Przyblizone wartosci I50 hamowania aktywnosci P-laktamazy w [Ag/nil dla zwiazku o wzorze (e 4) wynosily; Escherichia coli JT4 0,18 Klebsiella aerogenes E 70 0,07 Staphylococcus aureus Russell 0,05 Proteus mirabilis C 889 0,01.Przyklad II. Sposób wytwarzania eteru O- -benzylowego soli sodowej kwasu klawulanowego.Wedlug schematu 2, 150 mg surowego estru ben¬ zylowego kwasu 3^(2-benzyloetylideno)-7-keto-4- -oksa-l-azabicyklo[3, 2, 0]-heptano-2-karboksylowe- go o wzorze (e 1) rozpuszczono w 5 ml czterowo¬ dorofuranu, po czym poddano uwodornianiu w obe¬ cnosci 20 mg 10% katalizatora palladowego na we¬ glu •drzewnym, w ciagu 20 minut, w temperaturze i pod cisnieniem otoczenia. Otrzymany roztwór prze¬ saczano, po czym dodano do niego roztwór 15 mg wodoroweglanu sodowego w 1 ml i rozpuszczalnik odparowano.Otrzymana pozostalosc rozpuszczono w 10 ml wo¬ dy i przemyto 3 razy po 10 ml octanu etylu. Faze wodna odparowano, a pozostalosc rozcierano z ete¬ rem, otrzymujac 35 mg zadanej soli sodowej o wzo¬ rze (e 6), jako ciala stalego bezpostaciowego.IR (KBr): 1790, 1690, 1615 cm"1.NMR (D20) : 3,09 (1 H, dublet, J 17 Hz, 6 P—CH), 3,59 (1 H, podwójny dublet, J 17 Hz, J' 2,5 Hz, 6 a—CH), 4,20 (2 H,. dublet, J 8 Hz, =CH—CH20), 4,48 (2 H, singlet, OCH^Hg), 4,97 (1 H, poszerzo¬ ny triplet, J 8 Hz, =CH—CH20), 499 (1 H, multi¬ plet, 3—CH), 5,74 (1 H, dublet, J 2,5 Hz, 5—CH), 7, 42 6 (5 H, singlet, OCH2C6H5). [a]D= +22,5° (c = 1,15,50% wodny roztwór MeOH).Aktywnosc antybakteryjna in vitro (^g/ml) Klebsiella aerogenesA 125 Staphylococcus aureus Oxford 4,0 Stapsylococcus aureus Russel 8,0 5 Przyblizone wartosci I50 hamowania aktywnosci (3-laktamazy w |ojg/ml dla zwiazku o wzorze (e 6) wynosily: Escherichia coli JT4 0,1 Klebsiella aerogenes E 70 0,04 10 Staphylococcus aureus Russel 0,005 iPtroteus mirabilis C 889 0,02 Pseudomonas dalgleish 0,008 Przyklad III. Sposób wytwarzania eteru etc*- ksykarbonylometylowego soli sodowej kwasu kla- 15 wulanowego.Wedlug schematu 3, 188 mg estru o wzorze (e 7) rozpuszczono w 5 ml suchego czterowodorofuranu, po czym do otrzymanego roztworu dodano 65 mg 10% katalizatora palladowego na weglu drzewnym. 20 Otrzymany roztwór poddano uwodornianiu w ciagu 15 minut, w temperaturze i pod cisnieniem otocze¬ nia, po czym przesaczono przez warstwe ziemi okrzemkowej, a nastepnie dodano 42 mg wodoro¬ weglanu sodowego w.l ml wody. 25 Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymana po¬ zostalosc poddano chromatografii na zelu krzemion¬ kowym, stosujac do elucji mieszanine 4:1:1 buta¬ nolu, etanolu i wody. Otrzymany produkt rozcie¬ rano z eterem, otrzymujac 95 mg soli sodowej o 30 wzorze (e 8), jako ciala stalego bezpostaciowego.IR (KBr) : 1790, 1740, 1690, 1600 cm"1.NMR 3,09 (1 H, dublet, J 17 Hz, 6 p—CH), 3,57 (1 H, po¬ dwójny dublet, J 17 Hz, J' 2,5 Hz, 6 a—CH), 4,14 w (2 H, singlet, OCH2C02C2H5), 4,21 (4 H, dublet i kwartet nalozone na siebie, J = J' 8 Hz, =CH— —CH2— i C02CH2CH3), 4,86 (1 H, triplet, J 8 Hz =CH-^CH2—), 4,96 (1 H, poszerzony singlet, 3—CH), 4,71 8 (1 H, dublet, J 2,5 Hz, 5—CH). 40 W g= 36,5° (c = 1,15, 50% roztwór MeOH).Przyblizone wartosci I50 hamowania aktywnosci fi-laktamazy w \ig/ml dla zwiazku o wzorze wynosily: Escherichia coli JT4 0,16 Klebsiella aerogenes E 70 0,034 Staphylococcus aureus Russel - 0,044 Proteus mirabilis C 889 0,025 Aktywnosc antybakteryjna in vitro (|ig/ml) Escherichia coli 10418 31,0 Klebsiella aerogenes A. 15,0 Proteus mirabilis C 977 62,0 Staphylococcus aureus Oxford 15,0 Staphylococcus aureus Russel 15,0 Przyklad IV. Sposób wytwarzania eteru eto- ksykarbonylometylowego soli sodowej kwasu kla¬ wulanowego.Wedlug schematu 3, 112 mg estru o wzorze (e 7) poddano hydrolizie przy uzyciu 1 normalnego NaOH przy stalym pH, stosujac pH-stat, az do zajscia re¬ akcji do konca. Po chromatografii i rozcieraniu z eterem otrzymano 15 mg soli sodowej o wzorze (e 8), jako ciala stalego bezpostaciowego.Przyklad V. Sposób wytwarzania soli dwuso- dowej eteru karboksymetylowego kwasu klawula- 65 nowego. 45 50 55 60Ii. 117 561 Wedlug schematu 4, 260 mg estru o wzorze (e 9) rozpuszczono w 12 ml mieszaniny 5 :¦¦ 1 czterowodo¬ rofuranu i wody, po czym dodano 100 mg wodoro¬ weglanu sodowego i 150.mg 10% katalizatora palla¬ dowego na weglu drzewnym. Otrzymany roztwór poddano uwodornianiu w ciagu 30 minut w tempe¬ raturze i pod cisnienie otoczenia, po czym. przesa¬ czono i po odparowaniu otrzymano zadana sóldwu- sodowa o wzorze (e 10).IR (KBr): 1780, 1685,. 1600, 1425 cm"1.Przyklad VI. Sposób, wytwarzania soli sodo¬ wej kwasu 9-(0-cyjanometylo)klawulanowego.Wedlug schematu 5, mieszanine 1,56 g estru ben¬ zylowego kwasu &-(0-cyjanometylo)klawulanowego o wzorze (e 11) i 0,399 g wodoroweglanu sodowego w 30 ml mieszaniny 5:1 czterowodorofuranu i wo¬ dy, poddano uwodornianiu w obecnosci 0,5 g 10% katalizatora palladowego na weglu drzewnym w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym, az do zaabsorbowania koniecznej ilosci wodoru.Nastepnie otrzymana mieszanine przesaczono i katalizator przemyto woda, po czym przesacze po¬ laczono i odparowano, usuwajac w ten sposób wiek¬ szosc rozpuszczalnika. Pozostaly wodny roztwór przemyto octanem etylu i poddano liofilizacji, otrzymujac 913 mg zadanego zwiazku o wzorze (e 12) w postaci ciala stalego o barwie brazowej. Prób¬ ke tego produktu w ilosci 535 mg przepuszczono przez krótka kolumne wypelniona zelem krzemion¬ kowym, stosujac jako rozpuszczalnik mieszanine 4:1:1 -butanolu, wody i etanolu i otrzymano 213 mg zwiazku o wzorze (e 12) w postaci ciala sta¬ lego o barwie zóltawej.NMR (D2O), 8 3,24 (1 H, dublet, J 16 Hz), 3,66 (1 H, podwójny dublet, J 16 Hz i 3 Hz), 4,30 (2 H, dublet, J 7 Hz), 4,40 (2 H, singlet); 4,91 (1 H, triplet o subtelnym sprzezeniu, J 7 Hz), 5,00 (1 H, singlet), 5,78 (1 H, dublet, 3 Hz).IR (tabletka z KBr) : 1780, 1610 (poszerzone) cm"1.Przyklad VII. Sposób wytwarzania soli dwu- sodowej kwasu 9-[0-/2-karboksyetylo]klawulanowe- go.Wedlug schematu 6, mieszanine 0,17 estru benzy¬ lowego kwasu 9-[0-(2-benzyloksykarbonyloetylo)]- klawulanowego, o wzorze (e 15) i 0,063 g wodoro¬ weglanu sodowego w 12 ml mieszaniny 5 : 1 czte¬ rowodorofuranu i wody, poddano w temperaturze i pod cisnieniem otoczenia, w ciagu 1/2 godziny, uwodornianiu w oibecnosci 0,1 g 10%. katalizatora • palladowego na weglu drzewnym. Otrzymana mie¬ szanine przesaczono i przesacz odparowano, otrzy¬ mujac 0,084 g soli dwusodowej kwasu 9-[0-(2-kar- boksyetylo)]klawulanowego o wzorze (e 16).Vmax (KBr) : 1780, 1690, 1620, 1390, 1310, 1195, 1155, 1085, 1040, 895 cm-1. 6 (D20) : 5,65 (1 H, dublet, J 2,5 Hz, 5—CH), 4,87 (1 H, singlet, 3—CH), 4,81 (1 H, poszerzony triplet, J 8 Hz, 8—CH), 4,06 (2 H, dublet, J 8 Hz, 9—CH2), 3,63 (3 H, triplet, J 7 Hz),.3,51 (1 H, podwójny du¬ blet, J IB Hz, J' 2,5 Hz, 6a—CH), 3,05 (1 H, dublet, J 18 Hz, 6 (3—CH), 2,49 (3 H, triplet, J 7 Hz).Przyklad VIII. Sposób wytwarzania soli sodo¬ wej kwasu 9-acetonyloklawulanowego.Wedlug schematu 7, 80 mg eteru acetonylowego estru benzylowego o wzorze (e 17) poddano uwodor¬ nieniu w mieszaninie 5 : 1 czterowodorofuranu i wo¬ dy, w obecnosci 5 mg wodoroweglanu sodowego i 30 mg 10'% katalizatora palladowego na weglu drze- 3 wnym. Po uplywie 20 minut odsaczono katalizator, a przesacz rozcienczono woda i poddano ekstrakcji octanem etylu. Po liofilizacji otrzymano zwiazek ty¬ tulowy w postaci ciala stalego o barwie bialawej (e 18). 10 IR (KBr) : 1780, 1720, 1690, 1610 cm'-1.NMR (CDCI3): 2,09 (3 H, singlet, —CHS), 3,00 (1 H, dublet, J 17 Hz, 6 (3—CH), 3,45 (1 H, podwójny du¬ blet, J 17 Hz, J' 2,5 Hz, 6 a—CH), 4,08 (2 tt, du¬ blet, J 8 Hz,' =CH—CH2), 4,18 (2 H, singlet, CH2C 15 O), 4,80 (1 H, triplet, J 8 Hz, =CH), 4,90 (1 H, sin¬ glet, 3—CH), 5,65 (1 H, dublet, J 2,5 Hz, 5—CH) Przy k l a d ' IX. Wytwarzanie 9-0- lo)klawulanianu sodu (schemat 3).Roztwór 110 mg 9-[0-(4-nitrobenzyloj]klawulania- 20 nu benzylu (e 13) i 21,7 mg kwasnego weglanu so¬ dowego w 8 ml mieszaniny czterowodorofuranu i wody w stosunku 5:1 uwodarnia sie w ciagu 15 minut w obecnosci 68 mg katalizatora 10% Pd) we¬ glu drzewnym, po czym przesacza przez celit, a osad 25 przemywa sie woda. Polaczone przesacze odparowu¬ je sie, w celu odpedzenia wiekszosci czterowodoro¬ furanu, a uzyskany wodny roztwór przemywa sie octanem etylu i odparowuje, uzyskujac gumiasta pozostalosc, która oczyszcza sie metoda chromato- 30 grafii kolumnowej na Kieselgelu H, eluujac miesza¬ nina n-butanolu, wody i etanolu w stosunku 4: 1 : 1.Uzyskuje sie 39 mg produktu (e 21) o czystosci oko¬ lo 70%, w postaci zóltego osadu o widmie w pod¬ czerwieni (KBr) : 1790, 1605 (szerokie) cm-1; 35 Widmie NMR (DMSO) : 2,83 (1 H, dublet, J = 17 Hz), 3,41 (1 H, podwójny dublet, J = 17 Hz i 3 Hz), 3,88 (2 H, d, J = 7 Hz), 4,4 (2 H, s), 4,52 (1 H, S), 4,67 (1 H, m), 5,57 (1 H, singlet i niewielkim spre¬ zeniem), 6,46 (2 H, d, J = 9 Hz), 6,89 (2 H, d, J = 40 = 9 Hz).Przyklad X. Wytwarzanie 9-0-(3'-hydroksy- propylu)klawulanianu sodu (schemat 9).Mieszanine 0,5 g 9-0^(3-benzyloksykarbonyloksy- propylo)klawulanianu benzylu i 0,05 g kwasnego 45 weglanu sodowego w 12 ml mieszaniny czterowo¬ dorofuranu i wody w stosunku 5*: 1 uwodarnia sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem, w obecnosci 0,3 g katalizatora 10% Pd/ /weglu drzewnym, po czym przesacza, a przesacz 50 odparowuje. Uzyskany ' olej rozdziela sie pomiedzy wode i octan etylu. Warstwe wodna liofilizuje sie uzyskujac tytulowy produkt, którego budowe po¬ twierdza wynik analizy widmowej NMR.Przyklad XI. 9-0-{2'- 55 etylo]klawulanian benzylu (schemat 10).Roztwór 90 mg estru benzylowego (e 20) w 5 ml czterowodorofuranu i 1 ml wody uwodarnia sie w ciagu 15 minut w obecnosci 30 mg katalizatora 10% palladu na weglu drzewnym, po czym odsacza ka- 60 talizator i przemywa go woda. Polaczone przesacze zateza sie w celu odpedzenia czterowodorofuranu, a uzyskany roztwór wodny ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu.Nastepnie roztwór wodny odparowuje sie, a po- 65 zostalosc oczyszcza metoda chromatografii kolumno-9 117 561 10 wej na sproszkowanej celulozie Whatmana CC31, eluujac mieszanine butanolu, wody i etanolu w sto¬ sunku 4:1:1. Uzyskuje sie 15 mg pozadanego pro¬ duktu : 1790 i 1620 cm"1 i widmie NMR (D^O) potwierdza¬ jacym budowe zwiazku.Przyklad XII. Wytwarzanie 9-0-etdksykarbo- nylornetyloklawulanianiu litowego (schemat 11). 4 g O-etoksykarbonylometyloklawulandanu p-meto- ksybenzylu w 40 ml swiezo przedestylowanego czte¬ rowodorofuranu zawierajacego 0,1 ml wody uwodar¬ nia sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej w obecnosci 1,2 g katalizatora 10% Pd/weglu drze¬ wnym. Po uzyskaniu potwierdzenia na drodze ana¬ lizy metoda chromatografii cienkowarstwowej, ze nastapilo calkowite przereagowanie suibstratu, ka¬ talizator odsacza sie, a do przesaczu dodaje-50 ml wody i mieszanine doprowadza do pH = 7,0 za po¬ moca (miareczkowania 1,0 molowym roztworem wodorotlenku litowego (zuzywa sie okolo 7,5 ml roztworu, przy zapotrzebowaniu teoretycznym 10 ml).Nastepnie roztwór zateza sie pod próznia do ja- snozóltego syropu, który krystalizuje po roztarciu z 50 iml acetonu. Osad przemywa sie acetonem i ete¬ rem, a nastepnie suszy na powietrzu uzyskujac 1,6 g prawie bezbarwnego krystalicznego osadu o vmax : 1705 (grupa p-laktamowa C=0) 1735 (grupa estrowa C= 0), 1695 (C=C), 1620 cm"1 (C02-).Przyklad XIII. Wytwarzanie 9-0-butylokla- wulanianu litowego (schemat 12).Roztwór 80 mg 9-0-butyloklawulanianu litowego w 6 ml czterowodórofuranu zawierajacego 0,02 ml wody uwodarnia sie w ciagu 15 minut w obecnosci 40 mg katalizatora 10 Pd/weglu drzewnym. Po uzy¬ skaniu potwierdzenia na drodze analizy metoda chromatografii cienkowarstwowej, ze nastapilo cal¬ kowite przereaigowanie substratu, katalizator odsa¬ cza sie, a do przesaczu dodaje 20i ml wody i mie¬ szanine miareczkuje 0,1 m roztworem wodorotlenku litowego do pH = 7,5.Nastepnie roztwór odparowuje sie pod próznia, a uzyskana pólstala pozostalosc rozciera sie z ace¬ tonem. Odsaczony osad przemywa sie eterem i su¬ szy na powietrzu, uzyskujac 40 mg krystalicznego osadu 9-0-i(n-ibutylo)klawulanianu litowego o vmax: : 1768 (grupa P-laktamowa C = 0), 1698 (C = 0), 1618 (C02-) cm-1, 5 (D20) 0,73 (3 H, .t, J = 7 Hz (OH2)3 CH3) Q,95—1,60 (4 H, m, CHzCHgCHa), 2,94 (1 H, d, J = 17 Hz, 6 p—CH), 3,36 (2 H, t, J = 7 Hz, OCH^CHa), 3,43 (1 H, dd, J = 17 i 3 Hz, 6 a—CH), 3,97 (2 H, d, J = 8 Hz, =CHCH2), 4,76 (1 H, t, J = = 8 Hz, CH=), 4,84 (1 H, S, 3—CH), 5,99 (1 H, d, J = 3 Hz, 5—CH).Przyklad XIV. 9-0-etyloklawulanian litowy (schemat 13). 2,5 g 9-(-etyloklawulanianu p-metbksybenzylu w 25 ml czterowodorofuranu zawierajacego 0,1 ml wo¬ dy uwodarnia sie w ciagu 2 godzin w obecnosci 0,8 ig katalizatora 10% Pd/weglu drzewnym. Po uzy¬ skaniu potwierdzenia na drodze analizy metoda chromatografii cienkowarstwowej, ze nastapilo cal¬ kowite przereagowanie substratu, mieszanine prze¬ sacza sie przez warstwe sproszkowanej krzemionki.Przesacz rozciencza sie równa objejtoscia wody i miareczkuje 1 m roztworem wodorotlenku litowego do pH = 7,0. Po odpedzeniu rozpuszczalników i roz¬ tarciu z acetonem uzyskuje sie 1,05 g soli litowej w postaci jasnokremowego, krystalicznego osadu 5 o widmie w podczerwieni vmax : 1785 (grupa P-lakta- mowa C=0), 1685 (C=C) i 1615 cm"1 {—CO*-).W identyczny sposób miareczkujac 1 m roztwo¬ rem NaOH uzyskuje sie 0,86 g soli sodowej.Przyklad XV. Wytwarzanie krystalicznego io 9-0-metyloklawulainianu litowego (schemat 14). 0,52 g 9-0-metyloklawulanianu benzylu i 0,063 g weglanu litowego w 17 ml mieszaniny etanolu i wo¬ dy w stosunku 6 : 1 uwodarnia sie w ciagu 30 mi¬ nut w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem 15 atmosferycznym w obecnosci 0,2 g katalizatora 10% Pd/weglu drzewnym, po czym przesacza, a prze¬ sacz zateza i liofilizuje. Uzyskany bezpostaciowy osad rozpuszcza sie w okolo 1 ml wody i dodaje okolo 30 ml acetonitrylu. Calosc schladza sie w 20 mieszaninie wody z lodem, drapiac w ciagu okolo 30 minut scianke naczynia w celu wywolania kry¬ stalizacji Wytracony osad odsacza sie i suszy, uzy¬ skujac 0,13 g drobnokrystalicznego osadu 0-mety- loklawulanianu litowego. 25 Przyklad XVI. Wytwarzanie 0-etyloklawula- nianu litowego (schemat 15).Odczyn mieszaniny 0,5 g 0-etyloklawulanianu me- toksymetylu, 5 ml czterowodorofuranu i 25 mg wo¬ dy utrzymuje sie w granicach pH = 8,5—9,0 doda- 30 jac za pomoca urzadzenia „Metrohm" pH-istat oko¬ lo 1,8 ml 1,0 m roztworu wodorotlenku sodowego, po czym calosc odparowuje pod próznia do sucha.Uzyskana pozostalosc rozciera sie z acetonem, otrzymujac jasnozólty, krystaliczny osad, który po 35 odsaczeniu przemywa sie eterem i suszy na powie¬ trzu. Uzyskuje sie 0,25 g tytulowego zwiazku o na¬ stepujacych wlasnosciach: vmax : 1'7!85 (grupa |3-lak- tamowa C=0), 1685 (C=C), 1615 cm"1 ,(—COa—); widmo NMR (D20) o 1,11 (3 H, t, J = Hz, CH2 40 CH3) 3,05 (1 H, d, J = 17 Hz, 6 p-CH), 3.48 (2 H, q, J = 7 Hz, CH2CH3), 3,50 (1 H, dd, J = 17 Hz i 3 Hz, 6 a—CH), 4,04 (2 H, d, J = 7 Hz (CH2—CH=) 4,82 (1 H, t, J = 7 Hz, CH=), 4,88 (1 H, s, 3—CH), 5,65 (1 H, d, J = 3 Hz, 5—CH). 45 W podobny sposób mozna uzyskac O-metylokla- wulanian litowy.Przyklad XVII. 9-0-alliloklawulanian sodowy (schemat 16).Roztwór 0,5 g 9-0-alliloklawulanianu benzylu (e 50 14) w 30 ml mieszaniny czterowodorofuranu i wo¬ dy w stosunku 1 : 4 miareczkuje sie w temperaturze pokojowej do stalego pH = 10 wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, po czym rozciencza 30 ml wody i usuwa produkt organiczny za pomoca cia- 55 glej ekstrakcji eterem. Roztwór wodny liofilizuje sie i oczyszcza metoda chromatografii na zelu krze¬ mionkowym, uzyskujac mieszanine butanolu, eta¬ nolu i wody w stosunku 4:1: 1,75. Uzyskuje sie 0,01 g tytulowego zwiazku (e 25) o widmie NMR 60 (D20) 8 5,63 (1 H, d, J = 3 Hz, 5^CH), 4,97—5,40 (3 H, m, ^CH=CH2)J 4,87 (1 H, m, 3^CH), 4,83 (1 H, szeroki t, J = 8 Hz, 8—CH), 4,19 (2 H, d, J = 8 Hz, 9—CH2) 3,91 (2 H, szeroki t, J = 6 Hz, ^CH^CH=QH«), 3,4)9 (1 H, dd, J = 18 Hz, J' = 3 Hz, 65 6 a^CH) i 2,97 (1 H, d, J = 18 Hz, 6 fl—CH).117 561 11 12 PLThe patent description was published: September 30, 1983 117561 Int. Cl. 3 C07D 498/04 Inventor. Patent proprietor: Beecham Group Limited, Brentford (Great Britain). A method of producing new clavulanic acid ethers. The subject of the invention is a method of producing compounds containing The (3-lactam group, especially the new ethers of clavulanic acid). In Belgian Patent No. 827,926, inter alia, describes clavulanic acid of the general formula I and its salts and esters. Clavulanic acid, its salts and esters exhibit an inhibitory activity ( Due to this useful property, 3-lactamases from various bacteria can enhance the effectiveness of penicillins and cephalosporins against numerous gram-positive and gram-negative bacteria. It has been found that some other derivatives of clavulanic acid also exhibit useful antibacterial and antibacterial activity. the ability to inhibit β-lactamases. The invention relates to a process for the preparation of ethers of general formula 2, in which R represents an alkyl group of 1-4 atoms carbon, alkenyl with 2 to 4 carbon atoms, benzyl or nitrobenzyl or group of formula Q — i (CH2) n— where n represents an integer from 1 to 4, Q represents a carboxyl group, optionally in the form of a salt or ester, alkylcarbonyl group with 1-4 carbon atoms, phenylcarbonyl or chlorophenylcarbonyl, cyano, hydroxy or amino optionally substituted (alkyl group with 1-4 carbon atoms and / or carboxyl group optionally in the form of a salt or ester and A is Hydrogen or alkali metal compounds. Particularly suitable compounds according to the invention which show particularly high activity against certain Staphylococcus aureus (3-lactomase-producing strains, include those compounds in which the formula R represents the group CH2R9). wherein R9 is a naphthyl, phenyl or phenyl group substituted with a halogen atom, or a group represented by the symbol R10, or of the formula OR10, in which R10 is an alkyl group of no more than 3 carbon atoms. In this description, the term neutral substituted refers to a substitution made in such a way that it produces an unstable compound that cannot be used as a therapeutic agent. The corresponding substituents with the symbol A include hydrogen atoms and ions salt-forming compounds such as alkali metals. Particularly suitable compounds according to the invention are those of the general formula II in which A represents lithium, sodium or potassium, in particular sodium or potassium, and preferably sodium. compounds of formula II include esters of general formula 3 and 4, in which R is as defined for the compound of formula II, A1 is an alkyl group of 1-8 carbon atoms, optionally substituted with halogen or a group of formula OA4, OCOA4, SA4 or S02A4, in which formulas A4 is a hydrocarbyl group of no more than 6 carbon atoms, A2 is a hydrogen atom of 117,561, an alkyl group of no more than 4 carbon atoms or a group. Phenyloin, optionally substituted by halogen or A5 or OA5 in which A5 is an alkyl group of no more; at least 6 carbon atoms, and A3 is a phenyl group optionally substituted with a halogen atom, or a group of the symbol A5, or of the formula OA5 in which A5 is an alkyl group. Particularly useful esters of compounds of general formula 2 undergoing hydrogenolysis are esters. benzyl. The previously mentioned fragments of ester-forming molecules are also suitable for inclusion in the compounds of general formulas 5, 6, 7 and 8 described below. A particularly suitable group of compounds are compounds of general formula 5, in which R12 . stands for -alkylaewa-e¦ * 4-4-4 ~ tomeeh-carbon, - and R13 represents a hydrogen atom or an alkyl group of 1-4 carbon atoms or an alkyl group of 1-4 carbon atoms substituted phenyl , salts or esters thereof. Preferably R12 represents the group —CH2— or —CH2- • CHa - .. Most preferably the compound of formula V is in the form of pharmacologically acceptable salts. A further particularly suitable group of compounds according to the invention are compounds of the invention. of the general formula 6r in which: R14 is a divalent hydrocarbyl group of 2-8 carbon atoms, R1B is a hydrogen atom or an alkyl group of 1-4 carbon atoms, and R16 is a hydrogen atom or a group represented by the symbol R17, or of the formula CO-R17 or CO2R17, wherein R17 is an alkyl group of 1-4 carbon atoms, optionally substituted phenyl, their salts and esters. The most suitable substituent of R14 is an alkylene group of 2-4 carbon atoms, a phenyl group or an alkylene of 2 to 4 carbon atoms, substituted phenyl or BTfen A further particularly suitable group of compounds according to the invention are compounds of formula VII, in which A is as defined for the compound of formula II, and R18 is a group with the structure that CH2R18 is a group with the symbol R as defined above in When discussing the compound of formula II Particularly suitable compounds of formula 7 are salts and esters of the type described above. A particularly preferred group of compounds of formula 7 are compounds of general formula 8, in which R19 is the group a 1-4 carbon alkyl group, or a phenyl group, or one of these groups substituted with a carboxylic acid group or a salt or a C 1-4 alkyl ester, or R 19 is a carboxyol acid or a salt or a C 1-4 alkyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salts of general formula II can be prepared from esters of formula II by subjecting them to basic hydrolysis under mild conditions, such as hydrolysis in a water environment. maintained at pH 7-9 by slow addition of base. Acids and salts of the general formula. The invention produces the hydrogenolysable esters of formula II by hydrogenating them under moderate or low hydrogen pressure in the presence of a transition metal as a catalyst. ; ¦¦¦; .¦..¦¦ - ..: ¦; ¦ '\ ~ t *;' '•; Palladium has proven to be a particularly useful catalyst, e.g. as: 10% palladium catalyst on charcoal. The appropriate weight ratio of 10% palladium on charcoal catalyst used to ether used was found to be 1: 3. r: * y {,: Hydrogenation reactions; preferably they are grown in solution, in the habitat * of a soluble stunting tetrahydrofuran or containing tetrahydrofuran. , r- * 1- Suitable esters undergoing hydrogenol- ——— ~ are the esters-a-formula ^^ defined in T / o- above. The preferred hydrogenolysable ester is the benzyl ester. When a base such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, lithium carbonate, calcium carbonate and the like is introduced into the reaction mixture, the desired compound is obtained; postapi .spUvW coincide with no base of this kind, the compound is obtained in the form of the free acid. Acids of general formula 2 can be prepared like this. -: that by a mild acidification of the corresponding sodium salt or another salt of this type. The invention includes within its scope the preparation of compounds of general formula II in which COgA represents a carboxylic acid group or a salt thereof which this method consists in de-esterifying a suitable compound of General Formula 2, wherein CO2A represents an ester group. Biological activity. A) The compounds according to the invention, when administered to mice, show no appreciable toxicity, for example the compounds prepared in this way have an LD60 value of more than 250 mg / kg when administered subcutaneously. 45 and b) In a standard test for the determination of the lowest bacteriostatic concentration, the compounds of the invention tested together with ampicillin enhance the effectiveness of this penicillin against a variety of Gram-positive and Gram-negative microorganisms such as strains of Staphylococcus aureus , Klebsiella aerogenes, Proteus mirabilis and Escherichia coli. For example, against the Staphylococcus aureus Russell strain, the following values of the lowest bacterial concentration of riostatic ampicillin were obtained in the presence of various compounds produced according to the invention, used at a concentration of 1 g / ml Ampicillin in the absence of a non-growth synergistic compound In this test, microbes at a concentration lower than 250 µg / ml. None of the compounds acting synergistically did not inhibit the growth of the microorganisms tested in this test at concentrations lower than 5 µg / ml. Example I. Method for the preparation of O-meether. 65% of sodium salt of clavulanic acid. 117 561 5 6 Tab <Compound prepared as described above in example No. 1 11 'V VII e 1 a Minimum bacteriostatic concentration (µg / ml) 2 0.3 3 1 According to the scheme 1.30 mg of the ether of formula (e 3) was dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran, and 10 mg of 10% palladium catalyst on charcoal was added to the resulting solution. The resulting mixture was hydrogenated for 15 minutes. at ambient temperature and pressure, then filtered, and 8.4 mg of sodium bicarbonate in 0.5 ml of water was added to the filtrate. The solvent was then evaporated and the residue was triturated with ether to give 15 mg of sodium salt. of formula (e 4) as an amorphous solid IR (KBr tablet): 1790, 1690, 1615 cm -1 NMR (DaO): 3.07 (1H), doublet, J 17 Hz, 60 -CH), 3.27 (3H, singlet, OCH3), 3.54 (1H, double doublet, J 17Hz, J '2.5Hz, 6 CH2OCH8), 4.87 (1H, triplet, J 8 HZ, = CH — CH2), 4.93 (1 H singlet, 3 — CH), 5.69 o (1 H, doublet, J 2.5 Hz, 5 — CH). Approximate I50 values for inhibition of P- activity the lactamases in [Ag / nil for the compound of formula (e 4) were; Escherichia coli JT4 0.18 Klebsiella aerogenes E 70 0.07 Staphylococcus aureus Russell 0.05 Proteus mirabilis C 889 0.01 Example II. Preparation of sodium clavulanic acid O-benzyl ether according to Scheme 2, 150 mg of crude 3- (2-benzylethylidene) -7-keto-4-oxa-1-azabicyclo [3, 2, 0] crude benzyl ester. The] -heptane-2-carboxylic acid of formula (E 1) was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran and then hydrogenated in the presence of 20 mg of 10% palladium catalyst on wood for 20 minutes in temperature and ambient pressure. The resulting solution was filtered, then a solution of 15 mg of sodium bicarbonate in 1 ml was added thereto, and the solvent was evaporated. The residue obtained was dissolved in 10 ml of water and washed three times with 10 ml of ethyl acetate. The aqueous phase was evaporated and the residue was triturated with ether to give 35 mg of the reference sodium salt of formula (e 6) as an amorphous solid. IR (KBr): 1790, 1690, 1615 cm "1.NMR (D20) : 3.09 (1H, doublet, J 17Hz, 6P — CH), 3.59 (1H, double doublet, J 17Hz, J '2.5Hz, 6A — CH), 4.20 (2 H, doublet, J 8 Hz, = CH — CH 2 O), 4.48 (2 H, singlet, OH 2 Hg), 4.97 (1 H, broadened triplet, J 8 Hz, = CH— CH2O), 499 (1H, multiplet, 3-CH), 5.74 (1H, doublet, J 2.5 Hz, 5-CH), 7.42 6 (5H, singlet, OCH2C6H5). [a] D = + 22.5 ° (c = 1.15.50% aqueous MeOH solution). Antibacterial activity in vitro (^ g / ml) Klebsiella aerogenesA 125 Staphylococcus aureus Oxford 4.0 Stapsylococcus aureus Russel 8.0 5 Approximate I50 values of inhibition of activity (3-lactamases in µg / ml for the compound of formula (e 6) were: Escherichia coli JT4 0.1 Klebsiella aerogenes E 70 0.04 10 Staphylococcus aureus Russel 0.005 iPtroteus mirabilis C 889 0.02 Pseudomonas dalgleish 0.008 EXAMPLE III Preparation of ether etc * - ksyk Sodium arbonylmethyl of clavulanic acid. According to Scheme 3, 188 mg of the ester of formula (e 7) was dissolved in 5 ml of dry tetrahydrofuran, and 65 mg of 10% palladium catalyst on charcoal was added to the resulting solution. The resulting solution was hydrogenated for 15 minutes at ambient temperature and pressure, then filtered through a pad of diatomaceous earth, followed by the addition of 42 mg of sodium bicarbonate in 1 ml of water. After evaporation of the solvent, the resulting residue was chromatographed on silica gel, eluting with a 4: 1: 1 mixture of butanol, ethanol and water. The obtained product was triturated with ether to give 95 mg of the sodium salt of formula (e 8) as an amorphous solid. IR (KBr): 1790, 1740, 1690, 1600 cm -1. NMR 3.09 (1 H, doublet, J 17 Hz, 6 p-CH), 3.57 (1H, double doublet, J 17 Hz, J '2.5 Hz, 6 a-CH), 4.14 in (2H, singlet , OCH2CO2C2H5), 4.21 (4H, doublet and quartet overlapped, J = J '8 Hz, = CH— —CH2— and CO2CH2CH3), 4.86 (1H, triplet, J 8 Hz = CH- ^ CH2—), 4.96 (1H, broad singlet, 3-CH), 4.718 (1H, doublet, J 2.5 Hz, 5-CH) .40 W g = 36.5 ° ( c = 1.15, 50% MeOH solution) Approximate I50 values of β-lactamase inhibition in µg / ml for the compound of formula were: Escherichia coli JT4 0.16 Klebsiella aerogenes E 70 0.034 Staphylococcus aureus Russel - 0.044 Proteus mirabilis C 889 0.025 In vitro antibacterial activity (µg / ml) Escherichia coli 10418 31.0 Klebsiella aerogenes A. 15.0 Proteus mirabilis C 977 62.0 Staphylococcus aureus Oxford 15.0 Staphylococcus aureus Russel 15.0 Example IV. The ethoxycarbonylmethyl ester of the sodium salt of clavulanic acid. According to Scheme 3, 112 mg of the ester of formula (e 7) was hydrolyzed with 1 normal NaOH at a constant pH using a pH stat until the reaction was complete. After chromatography and trituration with ether, 15 mg of the sodium salt of formula (e 8) were obtained as an amorphous solid. Example 5 Preparation of the disodium salt of carboxymethyl ether of clavulanic acid. 45 50 55 60 Ii. 117 561 According to Scheme 4, 260 mg of the ester of formula (e 9) was dissolved in 12 ml of a 5: 1 mixture of tetrahydrofuran and water, and then 100 mg of sodium bicarbonate and 150 mg of 10% palladium catalyst were added. on charcoal. The resulting solution was hydrogenated for 30 minutes at ambient temperature and pressure and then. filtered and evaporation gave the desired sodium salt of formula (E10). IR (KBr): 1780, 1685. 1600, 1425 cm "1. Example VI. Process for the preparation of the sodium salt of 9- (O-cyanomethyl) clavulanic acid. According to Scheme 5, a mixture of 1.56 g of benzyl ester of & - (O-cyanomethyl) clavulanic acid with formula (e 11) and 0.399 g of sodium bicarbonate in 30 ml of a 5: 1 mixture of tetrahydrofuran and water, were hydrogenated in the presence of 0.5 g of 10% palladium catalyst on charcoal at room temperature and atmospheric pressure until The resulting mixture was then filtered and the catalyst washed with water, the filtrate was combined and evaporated, thus removing most of the solvent. The remaining aqueous solution was washed with ethyl acetate and lyophilized to give 913 mg of the desired compound of formula ( e 12) in the form of a brown solid A 535 mg sample of this product was passed through a short column filled with silica gel using a 4: 1: 1 mixture of butanol, water and ethanol as solvent. ui, 213 mg of the compound of formula (e 12) was obtained as a yellowish solid. NMR (D2O), 8 3.24 (1H, doublet, J 16 Hz), 3.66 (1H, double doublet , J 16Hz and 3Hz), 4.30 (2H, doublet, J 7Hz), 4.40 (2H, singlet); 4.91 (1H, fine coupling triplet, J 7 Hz), 5.00 (1H, singlet), 5.78 (1H, doublet, 3 Hz) IR (KBr tablet): 1780, 1610 (broadened) cm "1. Example 7: Preparation of the di-sodium salt of 9- [O- (2-carboxyethyl] clavulanic acid. According to Scheme 6, a mixture of 0.17 of the benzyl ester of 9- [0- ( 2-benzyloxycarbonylethyl)] clavulanic acid of formula (E 15) and 0.063 g of sodium hydrogencarbonate in 12 ml of a 5: 1 mixture of tetrahydrofuran and water, were subjected to hydrogenation at ambient temperature and pressure for 1/2 hour. in 0.1 g of 10% palladium catalyst on charcoal, the resulting mixture was filtered and the filtrate was evaporated to give 0.084 g of the disodium salt of 9- [O- (2-carboxyethyl)] clavulanic acid of formula ( e 16). Vmax (KBr): 1780, 1690, 1620, 1390, 1310, 1195, 1155, 1085, 1040, 895 cm-1.6 (D20): 5.65 (1H, doublet, J 2.5 Hz, 5-CH), 4.87 (1H, singlet, 3-CH), 4.81 (1H, broadened triplet, J 8 Hz, 8-CH), 4.06 (2H, doublet, J 8 Hz, 9 — CH2 ), 3.63 (3H, triplet, J 7 Hz), 3.51 (1H, double doublet, J IB Hz, J '2.5 Hz, 6a-CH), 3.05 (1 H, doublet, J 18 Hz, 6 (3-CH), 2.49 (3 H, triplet, J 7 Hz). Example VIII. Preparation of the sodium salt of 9-acetonylclavulanic acid. According to Scheme 7, 80 mg of acetonyl ether of the benzyl ester of formula (E 17) was hydrogenated in a 5: 1 mixture of tetrahydrofuran and water in the presence of 5 mg of sodium bicarbonate and 30 mg of 10 '% palladium catalyst on tungsten carbon. After 20 minutes, the catalyst was filtered off, and the filtrate was diluted with water and extracted with ethyl acetate. After lyophilization, the titanium compound was obtained in the form of an off-white solid (e18). IR (KBr): 1780, 1720, 1690, 1610 cm'-1. NMR (CDCl3): 2.09 (3H, singlet, -CHS), 3.00 (1H, doublet, J 17Hz, 6 (3-CH), 3.45 (1H, double double, J 17 Hz, J '2.5 Hz, 6 a-CH), 4.08 (2 mt, double, J 8 Hz, '= CH — CH2), 4.18 (2H, singlet, CH2C15O), 4.80 (1H, triplet, J 8 Hz, = CH), 4.90 (1H, sinter, 3 —CH), 5.65 (1H, doublet, J 2.5 Hz, 5 — CH) For clade IX. Preparation of sodium 9-0-lo) clavulanate (scheme 3). 110 mg solution 9- [0- Benzyl (4-nitrobenzyl] clavulanate (E13) and 21.7 mg of sodium acid carbonate in 8 ml of a 5: 1 mixture of tetrahydrofuran and water are hydrogenated for 15 minutes in the presence of 68 mg of 10% Pd catalyst. ) in wood, then filtered through celite and the precipitate washed with water. The combined filtrates were evaporated to drive off most of the tetrahydrofuran and the resulting aqueous solution was washed with ethyl acetate and evaporated to give a gummy residue which was purified by column chromatography on Kieselgel H, eluting with a mixture of n-butanol , water and ethanol in the ratio 4: 1: 1. This gives 39 mg of product (e 21) with a purity of about 70%, as a yellow solid with an infrared spectrum (KBr): 1790, 1605 (wide) cm -1; NMR Spectra (DMSO): 2.83 (1H, doublet, J = 17Hz), 3.41 (1H, double doublet, J = 17Hz and 3Hz), 3.88 (2H, d, J = 7 Hz), 4.4 (2H, s), 4.52 (1H, S), 4.67 (1H, m), 5.57 (1H, singlet and slight compression) , 6.46 (2H, d, J = 9Hz), 6.89 (2H, d, J = 40 = 9Hz). Example X. Preparation of 9-O- (3'-hydroxypropyl) clavulanate sodium (Scheme 9). A mixture of 0.5 g of benzyl 9-0- (3-benzyloxycarbonyloxypropyl) clavulanate and 0.05 g of sodium acid carbonate in 12 ml of a 5 *: 1 mixture of tetrahydrofuran and water is hydrated for 15 minutes at room temperature and pressure, in the presence of 0.3 g of 10% Pd / charcoal catalyst, it is filtered and the filtrate is evaporated. The resulting oil is partitioned between water and ethyl acetate. The aqueous layer is lyophilized to give the title product, the structure of which is confirmed by the NMR spectral analysis. Example XI. Benzyl 9-0- {2'- 55 ethyl] clavulanate (Scheme 10). A solution of 90 mg of benzyl ester (E 20) in 5 ml of tetrahydrofuran and 1 ml of water is hydrogenated for 15 minutes in the presence of 30 mg of catalyst 10% palladium on charcoal, then the catalyst is drained and washed with water. The combined filtrates are concentrated to drive off the tetrahydrofuran and the resulting aqueous solution is extracted twice with ethyl acetate. The aqueous solution is then evaporated and the residue is purified by column chromatography on Whatman CC31 cellulose, eluting with a mixture of butanol and water. and ethanol in a ratio of 4: 1: 1. The yield is 15 mg of the desired product: 1790 and 1620 cm -1 and the NMR spectrum (D 2 O) confirming the structure of the compound. Example 12 Preparation of lithium 9-O-ethdxycarbonyl methyl clavulatate (Scheme 11). 4 g of O- p-methoxybenzyl ethoxycarbonylmethylclavulandate in 40 ml of freshly distilled tetrahydrofuran containing 0.1 ml of water is hydrogenated for 30 minutes at room temperature in the presence of 1.2 g of 10% Pd / tachycarbon catalyst. by means of thin-layer chromatography analysis, after the complete conversion of the suibstrate took place, the catalyst was filtered off, and 50 ml of water was added to the filtrate and the mixture was adjusted to pH 7.0 by means of titration with 1.0 molar hydroxide solution of lithium (about 7.5 ml of solution are consumed, for theoretical requirement 10 ml). The solution is then concentrated under vacuum to a light yellow syrup which crystallizes on trituration with 50 ml of acetone. The precipitate is washed with acetone and ether, and then the trunks are air-dried, yielding 1.6 g of an almost colorless crystalline precipitate with vmax: 1705 (p-lactam group C = 0) 1735 (ester group C = 0), 1695 (C = C), 1620 cm "1 (CO2-) Example XIII Preparation of Lithium 9-O-butylclavulanate (Scheme 12). A solution of 80 mg of lithium 9-O-butylclavulanate in 6 ml of tetrahydrofuran containing 0.02 ml of water is hydrogenated for 15 minutes in the presence of 40 mg of 10 Pd / charcoal catalyst. After confirming by analysis by thin layer chromatography that complete conversion of the substrate has taken place, the catalyst is filtered off, and 20 ml of water is added to the filtrate and the mixture is titrated with 0.1 M lithium hydroxide solution to pH = 7. 5. The solution is then evaporated under a vacuum until the resulting semi-solid residue is rubbed with acetone. The filtered precipitate was washed with ether and dried in air to give 40 mg of a crystalline precipitate of lithium 9-O-i (n-ibutyl) clavulanate with vmax: 1768 (β-lactam group C = 0), 1698 (C = 0) , 1618 (CO2-) cm -1.5 (D20) 0.73 (3H, .t, J = 7Hz (OH2) 3CH3) Q, 95-1.60 (4H, m, CHzCHgCHa), 2.94 (1H, d, J = 17Hz, 6p — CH), 3.36 (2H, t, J = 7Hz, OCH ^ CHa), 3.43 (1H, dd, J = 17 and 3 Hz, 6 a — CH), 3.97 (2 H, d, J = 8 Hz, = CHCH2), 4.76 (1 H, t, J = 8 Hz, CH =), 4, 84 (1H, S, 3-CH), 5.99 (1H, d, J = 3 Hz, 5-CH). Example XIV. Lithium 9-O-ethylclavulanate (scheme 13). 2.5 g of p-methxybenzyl 9 - (- ethylclavulanate in 25 ml of tetrahydrofuran containing 0.1 ml of water) are hydrated for 2 hours in the presence of 0.8 g of 10% Pd / charcoal catalyst. by thin-layer chromatography analysis, until the substrate is completely converted, the mixture is filtered through a layer of powdered silica. The filtrate is diluted with an equal volume of water and titrated with 1M lithium hydroxide solution to pH 7.0. After the solvents and dilution have been stripped off. friction with acetone yields 1.05 g of lithium salt in the form of a light cream, crystalline precipitate 5 with vmax infrared spectrum: 1785 (P-lactate group C = 0), 1685 (C = C) and 1615 cm "1 {- CO * -). In the same manner by titration with 1M NaOH solution, 0.86 g of sodium salt is obtained. Example 15 Preparation of crystalline lithium 9-O-methylclavulanate (Scheme 14) 0.52 g of 9-O-methylclavulanate benzyl and 0.063 g of lithium carbonate in 17 ml of an ethanol mixture and water in a ratio of 6: 1 is hydrogenated for 30 minutes at room temperature and atmospheric pressure in the presence of 0.2 g of a 10% Pd / charcoal catalyst, filtered, and the filtrate is concentrated and lyophilized. . The resulting amorphous precipitate is dissolved in about 1 ml of water and about 30 ml of acetonitrile are added. The whole is cooled in an ice-water mixture, scratching the vessel wall for about 30 minutes to induce crystallization. The precipitate is filtered off and dried, yielding 0.13 g of a fine crystalline solid of lithium O-methoclavulanate. 25 Example XVI. Preparation of Lithium O-ethylclavulate (Scheme 15). The reaction of a mixture of 0.5 g of methoxymethyl O-ethylclavulanate, 5 ml of tetrahydrofuran and 25 mg of water is maintained at a pH of 8.5-9.0 additions. By means of a "Metrohm" pH device, about 1.8 ml of a 1.0 M sodium hydroxide solution is then evaporated to dryness under vacuum. The residue obtained is triturated with acetone to give a light yellow crystalline precipitate, which after 35 Drainage is washed with ether and air dried to obtain 0.25 g of the title compound with the following properties: vmax: 1'7! 85 (3-lactam group C = 0), 1685 (C = C ), 1615 cm -1, (- COa—); NMR spectrum (D2O) at 1.11 (3H, t, J = Hz, CH2 40 CH3) 3.05 (1H, d, J = 17 Hz, 6β-CH), 3.48 (2H, q, J = 7 Hz, CH2CH3), 3.50 (1 H, dd, J = 17 Hz and 3 Hz, 6 a — CH), 4.04 (2 H, d, J = 7 Hz (CH2 — CH =) 4.82 (1H, t, J = 7Hz, CH =), 4.88 (1H, s, 3-CH), 5.65 (1H, d, J = 3Hz, 5-CH) 45 Similarly, lithium O-methylclavulanate can be obtained. Example XVII. Sodium 9-O-allylclavulanate (Scheme 16). Solution of 0.5 g benzyl 9-O-allylclavulanate (E 50 14) in 30 ml of a mixture of tetrahydrofuran and 1: 4 of water is titrated at room temperature to a constant pH = 10 with aqueous sodium hydroxide solution, then diluted with 30 ml of water and the organic product is removed by continuous extraction with ether. The aqueous solution is lyophilized and purified by chromatography. on silica gel to give a mixture of butanol, ethanol and water in the ratio 4: 1: 1.75. This gives 0.01 g of the title compound (e 25) with NMR spectrum 60 (D20) 8 5.63 (1 H, d, J = 3 Hz, 5 [mu] CH), 4.97-5.40 (3H, m, [mu] CH = CH2 ) J 4.87 (1H, m, 3MH), 4.83 (1H, broad t, J = 8Hz, 8-CH), 4.19 (2H, d, J = 8Hz, 9 — CH2) 3.91 (2H, broad t, J = 6Hz, ^ CH ^ CH = QH ”), 3.4) 9 (1H, dd, J = 18Hz, J '= 3Hz, 65 6 a ^ CH) and 2.97 (1H, d, J = 18 Hz, 6 fI — CH). 117 561 11 12 PL