PL103751B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych imidazo/1,2-a/-pirydyn - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych pochodnych imidazo/1,2-a/-pirydyn Download PDF

Info

Publication number
PL103751B1
PL103751B1 PL1976194238A PL19423876A PL103751B1 PL 103751 B1 PL103751 B1 PL 103751B1 PL 1976194238 A PL1976194238 A PL 1976194238A PL 19423876 A PL19423876 A PL 19423876A PL 103751 B1 PL103751 B1 PL 103751B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyridine
imidazo
amino
group
phenylthio
Prior art date
Application number
PL1976194238A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL103751B1 publication Critical patent/PL103751B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych imidazo[1,2-a]-pirydyn o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym X oznacza atom tlenu, siarki, gru¬ pe sulfinylowa lub sulfonylowa, Ri oznacza atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, nfzsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe alkilosulfinylowa, nizsza grupe alkilosulfo- nylowa, nizsza grupe alkanoilowa, grupe hydroksy¬ lowa, sulfonamidowa, nizsza grupe jedno- lub dwu- alkilosulfonamidowa, grupe aminowa, nizsza grupe jedno- lub dwualkiloaminowa, grupe karboksylo¬ wa, karb onamidowa, nizsza grupe jedno- lub dwu- alkilokarboinamidowa, nizsza grupe alkanoiloksy- lowa, nizsza grupe alkoksykarbonyloaminowa, niz¬ sza grupe alkanoiloaminowa, grupe cyjanowa lub nitrowa, n oznacza liczbe 0, 1 lub 2, przy czym' gdy n oznacza 2 obie grupy Ri moga byc rózne, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, przy czym gdy X oznacza atom tlenu wówczas n oznacza 1 lub 2, a Rs oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkenylowa lub nizsza grnpe alkilowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkoksykarbonylowa, grupa karboksylowa, nizsza grupa alkilotiolowa, nizsza grupa alkilosulfinylowa, nizsza grupa alki- losulfonylowa, grupa hydroksylowa, grupa amino¬ wa ewentualnie podstawiona jedna lub dwoma niz¬ szymi grupami alkilowymi, grupa fenylowa, chlo- rowcoifenylowa lub nizsza grupa alkoksyfenylowa.Zwiazki te odznaczaja sie dzialaniem przeciwroba- czym i wchodza jako substancja czynna w sklad skutecznie dzialajacych srodków przeciw robakom.W opisie zastosowano system numeracji atomów w pierscieniach ukladu imidazofl,v2-a]pirydyny przedstawiony wzorem 2.Uzyte okreslenie ,ynizsza grupa alkilowa" ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla o lan¬ cuchach prostych lub rozgalezionych, taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, amylowa,, heksylowa, izopropylowa, III-rzed. bu¬ tylowa itp.Okreslenie „nizsza grupa alkenylowa" oznacza grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla i jednym lub dwóch nienasyceniach, taka jak grupa winy¬ lowa, propenylowa, butenylowa, butadienylowa itp.Okreslenie „nizsza grupa alkoksylowa" oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, taka jak grupa metoksylowa, eto- ksylowa, propoksylowai, butoksylowa, acyloksylo- wa, heksyloksylowa, izopropoksylowa, III-rzed. bu¬ toksylowa itp.Okreslenie „nizsza grupa alkanoilowa" oznacza grupe alkanoilowa o 2^6 atomach wegla, taka jak grupa acetylowa, propionylowa, butyrylowa itp.Okreslenie „chlorowiec" oznacza atom fluoru, chlo¬ ru, bromu, lub jodu.Korzystna grupe zwiazków, wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzo¬ rze 1, w których pierscien imidazoi[l,2-a]:pirydyno- 103 751103 751 3 * wy podstawiony jest podstawnikiem -zawierajacym fenyl w pozycji 6.Inna korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza nizsza grupe al¬ koksylowa, zwlaszcza grupe metoksylowa lub eto- ksylowa, a Rs oznacza atom wodoru lub nizsza gru¬ pe alkilowa, zwlaszcza grupe metylowa lub etylo¬ wa.Dalsza korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki O' wzoirze 1, w którym n oznacza 0 lub 1. Korzy¬ stne sa równiez zwiazki, w których X oznacza grupe tio, sulfinylowa lub sulfonylowa, a zwlasz¬ cza grupe sulfinylowa.Gdy n oznacza 1, wówczas Ri korzystnie ozna¬ cza grupe aminowa, nizsza grupe alkanoiloamino- war nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkilo- sulfinylowa, nizsza grupe jedno- lub dwualkilo- aminowa lub nizsza grupe alkilowa, przy czym grupy te sa podstawione w pozycji 3- lub 4-pier- scienia fenylowego.Sposród wymienionych zwiazków korzystne sa zwiazki zawierajace w pozycji 4 pierscienia feny¬ lowego grupe aminowa, nizsza grupe alkanoilo- aminowa lub nizsza grupe alkoksylowa.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe sulfinylowa, n ozna¬ cza 0 lub 1, R2 oznacza grupe metoksylowa, R3 oznacza atom wodoru, a Ri oznacza grupe, ami¬ nowa, acetamidowa lub metoksylowa podstawiona w pozycji 4 pierscienia fenylowego przylaczonego w pozycji 6 ukladu imidazo[l,2-a]pirydyny.Najkorzystniejszym zwiazkiem o wzorze 1, wy¬ twarzanym sposobem wedlug wynalazku jest 2-/metoksykarbonyloaimino/-6-ifenylosulfinyloimida- zo(l,2-a]pirydyna.Przykladowymi zwiazkami o wzorze 1, wytwa¬ rzanymi sposobem wedlug wynalazku sa: 2-/metoksykarbbnyloamino/-6-/fenylotio/-imidazo [l,2-a]pirydyna, 2-/etoksykaribonyloamino/-6-/fenylosulfonyloimidazo [l,2-a]pirydyna, . 2-/metoksykar(bonyloamino/-6-/3-acetamidofenylo- tio/imidazof1,2-aJpirydyna, 2-/metoksykarbonyloiajmino/-6-/3-acetamidofenylo- sulfinylo/imidazo([ 1,2-a]pirydyna, 2-/metoksykartoonyloamino!/-6-/3-acetaniidoifenylo- sulfonylo/imidazoi[1,2-aJpirydyna, 2-/metoksykarbonyloamino/-6-/3-aminofenylotio/" /imidazoi[l,2-a]pirydyna, 2-/metoksykaribonylóamino/-6^/3-aminofenylosulfi- nylo/imidazo[ 1,2-a]pirydyna, 2-/metoksykarbonyloamino/-6-/3-aminofenylosulfo- nylo/imidazo( l,2-a]pirydyna, 2-/metoksykaribonyloamino/-6-/3-metoksyfenylotio/ /iimidazof 1,2-a]pirydyna, 2-/metoksyikarbonyiloamino/-6-/3-metoiksyfenylosul- finylo/imidazo[ 1,2-a]pirydyna, 2-/metoksykarbonylo/-6-/4-metylosulfinylofenylo- tio/imidazo[l,2-a]pirydyna, 2-/metoksykanbonyloamiino/-6-/3-mertylosulfinylo- fenylosulfinylo/imidazo[l,2-a]pirydyna, 7 toetoksykartoonyloamMo/-6-/p-sulfoienylotio/imi- dazo[1,2-a]pirydyna, 4 2-/metoks*ykaribonyioamino/-6-i[p-N,N-dwumetylo- sulfonaimido/fenylotio/]-imidazo[l,2-a]pirydyna, 2-/metoksykarlbonyloamino/-6-/p-sulfonamidofeny- lotioi/imiidazo[l,2-a]pirydyna, - 2-/metoksykar(bonyloamino/-6-/m-trójfluorometylo- fenylo/imidazoi[l,2-a]pirydyna, 2-/metoksykaribonyloamino/-6-/p-karboksyfenylo- tio/imidazo[1,2-a]pirydyna, 2-/metoksykanbonyloamin0/-6-/p-acetoksyfenylotio/ /imidazo[l,2-a]pirydyna, 2-/metoksykarbonyloamino/-6-/p-hydroksyfenylo- tio/imidazoi[l,2-a]pirydyna, 2-/metoksykar*bonyloaimino/-6-/p-cyjano(fenylotio/ /imidazo[l,2-a]pirydyna, 2-/metoiksykaribonyloamino/-6-/4-aminofenylosulfi- nylo/imijdazo[l,2-a]pirydyna, 2-/metoksykarbonyloamino/-6-i[4-/N,N-dwumetylo/ /fenylosulfinylo]imidazoif 1,2-a] pirydyna, 2-/metoksykarbonyloamino/-6-/4-metylofenylosulfi- 2q nylo/imidazoi[ 1,2-a] pirydyna, 2-[etylo-N-/metoksykarbonylo/amino]-6-/fenylotio/ /imidazof1,2-a]pirydyna, 2-[etylo-N-/acetoksykarfbonylo/amino]-6-/fenylosul- finylo/imidazo[ 1^2-a]piry;dyna, 2-(metylo-N-/metotosykaHbonylo/amino] -6-/fenylo- tio/imidazofl.,2-a](pirydyna, 2-(metylO'-N-/metoksykaribonylo/amino]-6-/fenylo¬ sulfinylo/imiidazoi[l,2-a]pirydyna, '2-/imetoksykaribonyloaminO'/-6-/4-aminofenylotio/ /imidazoIl,2-a]pirydyna, 2-/metoiksykaribonyloamino/-6-/4-aminofenylosulfo- nylo/imidazoi[1,2-a]pirydyna.Zwiazki o wzorze 1, w którym grupa amidowa znajduje sie w pozycji 2 czasteczki imidazo[ 1,2-a] pirydyny wytwarza sie, poddajac odpowiednio pod¬ stawiona 2-aminopirydyne reakcji przedstawionej na schemacie 1, na którym X, Ri, R2, R3 i n ma¬ ja poprzednio podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca takiego jak chlor, brom lub jod. Rea- 40 -genty poddaje sie reakcji w rozpuszczalniku, ko¬ rzystnie w aprotycznym, polarnym rozpuszczalni¬ ku, którego zastosowanie zapewnia uzyskanie op¬ tymalnych wyników. Do odpowiednich rozpusz¬ czalników naleza acetonitryl, dwumetyloformamid, 45 szesciometylofosforamid, dwumetyloacetamid, dwu- metoksyetan itp. Reakcje prowadzi sie w ciagu 1—50 godzin w temperaturze 50—150°C, korzystnie w ciagu 1—24 godzin w temperaturze 75—100°C.Otrzymany produkt wydziela sie w znany spo- 50 sób. Ponadto, niektóre grupy R mozna przepro¬ wadzic w inne grupy R. Przeprowadza sie to na poczatku syntezy wytwarzajac rózne substancje wyjsciowe (zwiazek o wzorze 3) badz tez prze¬ ksztalcen takich dokonuje sie na produkcie kon- 55 cowym. Okreslenie, kiedy nalezy przeprowadzic taka reakcje, nalezy, jak wskazano poprzednio, od wielu czynników takich jak dogodnosc przepro¬ wadzenia takiego przeksztalcenia^ reaktywnosc substancji wyjsciowych, zachodzace reakcje ubocz- qq ne, dostepnosc i koniecznosc wprowadzenia grup ochronnych itp.Gdy imildazo![l,2-a]pirydyny otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do leczenia lub za¬ pobiegania rolbaczycy, nie ma szczególnych ogra- 65 niczen co do sposobu podawania ich zwierzetom103 751 i mozna stosowac kazdy znany sposób podawania tych zwiazków zwierzetom zakazonym lub wraz¬ liwym na zakazenie. Gdy pozadane jest podawa¬ nie imidopiryidytny w stanie suchym podaje sie' ja zwykle w postaci stalych dawek jednostkowych, kapsulek, duzych pigulek lub tabletek zawieraja¬ cych zadana ilosc imidazopirydyny. Takie postacie leku sporzadza sie przez dokladne i jednorodne zmieszanie skladnika aktywnego z odpowiednimi subtelnie, ro-zdrdbnionymi rozcienczalnikami, napel- niaczami, srodkami zapobiegajacymi zbrylaniu i/lub srodkami wiazacymi, takimi jak skrobia, laktoza, talk, stearynian magnezu, zywice roslinne rtp. Spo¬ rzadzane postacie^ leku moga róznic sie. w szero¬ kim zakresie pod wzgledem calkowitego ciezaru i zawartosci srodka przeciw robakoim, w zalezno^ sci od takich czynników jak rodzaj leczonego zwie¬ rzecia, jego ciezar, stan zakazenia i jego' rodzaj.Przyklad I. Wytwarzanie 2-/metoksykarbo- nyloamino/-6-/fenylotio/imidazo[l,2-a]rpirydyny.A. Wytwarzanie 2-p-toluenosulfonamido-6-feny- lotiopirydyny. Zawiesine 92,4 g (0,457 mola) 2-ami- no-5-fenylotiopirydyny, i 79,3 g (0,416 moli) chlor¬ ku p-toluen osulfonylu w 600 ml pirydyny ogrze¬ wa sie w ciagu jednej godziny na lazni parowej.Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna rozciencza sie 3000 ml wody z lodem, zbiera sie powstaly osad o temperaturze topnienia 120—127°C, przemywa woda i suszy w temperaturze topnienia 120—127°C, przemywa -woda i suszy w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrylstalizowaniu 7. etanolu otrzymuje sie 6-fenylotio-2-p-toluenosul- fonamidopirydyne O' temperaturze topnienia 128—130°C.B. Wytwarzanie l-/karbamylo«metyilo/-2-p-tolue- nosulfonamido/-6-/fenylotio/pirydyny. Do roiztworu 6,45 g (0,018 mola) 6-fenylotio-2-p-toluenosulfona- midopirydyny w 30 ml dwumetyloformamidu do¬ daje sie porcjami 0,812 g (0,02 mola) 57% dyspersji wodorku sodowego. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 5 mi¬ nut do temperatury 100°C, powstala zawiesine chlodzi sie i dodaje do niej 1,87 g (0,020 moli) chlp- roacetamidu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 100^C i po ochlo¬ dzeniu wylewa do 300 ml wody z lodem. Produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Po- przekrystalizowaniu z eta¬ nolu otrzymuje sie 4,7 g czystej 1-l^arbamylome- iylO'-2-ip^toluenosulfonamido-6-fenyl!Otioipirydyny o temperaturze topnienia 164—il65°C.C. Wytwarzanie 2-/trój£luoroacetamido/-6-/feny- lo»tio/-imidazoi[l,2-a]|piirydyny. W 10 ml bezwodni¬ ka trójifluorooiotowego zawiesza sie 0,5 g 1-karba- mylometylo-2-/p -itoluenosulfonamido/-6-fenylotiopi- rydyny i ogrzewa w ciagu 90 minut w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu, pozostalosc zadaje sie wodnym roztworem kwas¬ nego weglanu sodu i zawiesine ekstrahuje sie trze¬ ma porcjami chlorku metylenu. Po< odparowaniu rozpuszczalnika pod .zmniejszonym cisnieniem o- trzymuje sie 2-/itrójfluoroacetamido/-6-/fenylOtio/ /imidazoi[l,2-a] pirydyne.D. Wytwarzanie 2-/acetamido/-6-/fenylotio/imiida- zo(l,2-a]pirydyny. 30 g l-kanbamylometylo-2-/p-to- 6 luenosulfonaimiido/pirydyny ogrzewa sie w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna w 10 ml bez¬ wodnika octowego. Po odjpariowaniu nadmiaru bez¬ wodnika octowego, pozostalosc rozpuszcza si£ w 10 - ml etanolu i rozciencza 2,5 n roztworem wodoro¬ tlenku sodowego!. Pozostaly osad gromadzi sie przez odsaczenie i przemywa woda. Po przekrystalizo¬ waniu z etanolu otrzymuje sie czysta 2-acetami- do-6-fenyl(oltioimidazo[l,2-a]pirydyne o temperatu- 0 rze topnienia 257—259°C.E. Wytwarzanie 2-amino-6-/fenylotio/imidazoi[l,2- -ajpirydyny. Zawiesine 0,2 g 2-/trójfluoroacetami- do/-6-/fenylotio/imidazoi[l,2-a]pirydyny w 1 ml 2,5 n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego mieisza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 90 minut.Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, ekstrakty przemywa sie woda i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpu¬ szczalnika otrzymuje sie 2-amino-6-/fenylotio/imi- 0 dazoi[l,2-a]pirydyne o temperaturze topnienia 110—112°C.Hydrolize 2-acetamidO'-6-/fenylotio/iimidazoi[l,2-a] pirydyny otrzymanej jak opisano poprzednio osia¬ ga sie, ogrzewajac w ciagu 2 godzin 300 mg tego zwiazku z 12 ml 30% wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego w temperaturze 130°C. Poddajac mieszanine reakcyjna obróbce opisanej poprzednio otrzymuje sie zadana amine.F. Wytwarzanie 2-/metoksykarlbonyloamino/-6-/ 0 /fenylotio/imdjdazoitl,2-ai]pirydyny. W 2,2. ml wody zawiesza sie 0,2 g 2-amino-6-/fenylotio/imidazo [1,2-a]pirydyny i wkrapla do zawiesiny 0,014 g chlo- romrówczanu metylu. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w ciagu 30 minut w temperaturze po- kojowej, dodaje sie do niej malymi porcjami 0,111 g kwasnego weglanu sodu. Powstaly osad od¬ sacza sie, przemywa woda i suszy. Po przekrysta- Uzowaniu z etanolu otrzymuje sie oczyszczona 2 -/metoksykarbonyloamino/r6-/fenylotio/imidazol 1,2- 3 -a]pirydyny O' temperaturze topnienia 247—249°C.Przyklad II. Wyttwarzanie 2-/metoksykarbo- nyloaimino/-6-/femylotio/imidazoi[l,2-a]pirydyny.A. Wytwarzanie chloroacetylokaribaminianu me¬ tylu. Zawiesine 122,6 g chloroacetamidu w 300 ml j dlwuchloroetanu oziebia sie do temperatury 0°C i dodaje do niej 200 g chlorku oksalilu. Mieszani¬ ne reakcyjna pozostawia sie do osiagniecia pr-zez nia temperatury pokojowej i ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica , zwrotna. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do tem¬ peratury 5—10°C i wkrapla do niej 68 ml meta¬ nolu. Reakcja jest egzotermiczna i 'konieczne jest zewnetrzne chlodzenie aby utrzymac temperature mieszaniny ponizej 15°C. Dodawanie metanolu ; prowadzi sie w ciagu "45 minut. Po zakonczeniu dodawania miesizanine reakcyjna miesza sie w cia¬ gu 10 minut i saczy. Oddzielona substancje stala przemywa sie raz dwuchloroetanem i trzykrotnie eterem i suszy, otrzymujac 129,2 g chloroacetylo- j, karbaminianu metylu o temperaturze topnienia 132^134°C. Po przekrystalizowaniu z chlorku me¬ tylenu otrzymuje sie czysty produkt o temperatu¬ rze topnienia 142—144°C.B. Wytwarzanie 2-/metoksykarbonyl'oamino/-6-/ /fenylot:o/imidazo[l,2-a]pirydyny. 2 g 2-amino-6-103 751 7 -fenylotiopirydyny, otrzymanej jak w przykladzie I i 2,59 g chloróacetylokarbaminianu metylu ogrzewa sie w ciagu 5 godlzin w 10 ml szesciometylofosfo^ roamidu w temperaturze 100°C. Po ochlodzeniu, mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda, odsacza Wydzielona substancje stala, przemywa woda, eta¬ nolem i wreszcie chlorkiem metylenu, otrzymujac 1,3 g 2-/metoksykarbonyloamino/-6-/fenylotio/imi- dazo{l,2-a]pirydyny o temperaturze topnienia 244—246°C.Alternatywnie, 116,5 g (0,577 anodi) 2-amino-5-fe- nyloltiolpirydyny, 92,9 g (0,615 moli) chloroacetylo- karbaminiami metylu i 1572 ml dwumetanu ogrze¬ wa sie w ciagu 92 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna chlo¬ dzi sie, rozciencza taka sama olbjetoscia eteru i od¬ sacza substancje stale, przemywa je dwukrotnie eterem, zawiesza w 800 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu i miesza w ciagu 0,5 go¬ dzimy. Zawiesine saczy sie, Sitala substancje prze¬ mywa dwukrotnie woda i suszy. Suchy placek osa¬ du przemywa sie 1 1 chlorku metylenu i suszy w temperaturze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 43,5 g 2-/metoksykaribonyloamino/-6-/ /fenylotio/imddazol1,2-a]pirydyny o temperaturze topnienia 246^248°C.Przyklad III. Zwiazki 2-aminqpirydynowe cyklizuje sie, stosujac ch/loroacetylokarbaminian metylu w szesciometylofosforoamidzie i postepujac jak w przykladzie II (czesc B). Reakcja przebiega jak przedstawiono na schemacie 2. Znaczenie pod- stawnika R w sublstratach i produktach reakcji przedstawionej na schemacie 2, ilosc stosowanych substraitów oraz temperatury topnienia otrzyma¬ nych zwiazków o wzorze 7 przedstawiono w ta¬ blicy I.Tablica I R wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 . wzór 15 wzór 16 | wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 20 Ilosc zwiazku 0 wzo¬ rze 5 w g 2,16 0,245 2,3 1,18 2,7 2,16 2,3 2,47 1,0 1,30 4,49 1,0 1,0 Ilosc zwiazku 0 wzo¬ rze 6 w g 1,8 0,197 1,8 1,8 1,8 1,8 1,8 1,8 0,727 0,98 3,38 0,575 0,54 Temperatura top¬ nienia produktu 0 wzorze 7 w °C | 232—234 246—248 228^230 232—234 240 (z rozkladem) 230^-232 212^213 275—277 222 (z rozkladem) -247—248 245 i(z rozkladem) 255 (z rozkladem) 268 (z rozkladem) .Przyklad IV. Wytwarzanie 2-/metoksykarbo- nyloamino/^-Zp-aiminofenylotio/imidazoCl^-alpiry- dyny.Zawiesine 0,130 g 2-/meitoksykarbonyloamtno/-6-/ p-nitrofenyloitio/imidazo[l,2-a]pirydyny w 30 ml lo¬ dowatego kwasu octowego redukuje sie pod cis- 8 nieniem 2,8 palladu osadzonego na weglu. Po zakonczeniu ab¬ sorbowania wodoru odsacza sie katalizator a prze¬ sacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego, oldsacza sie osad, przemywa i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie produkt o tem¬ peraturze tqpnienia 120—175°C. Wyniki spektro- skopii masowej potwierdzaja jon czasteczkowy produktu.Przyklad V. Cyklizacja do imidazo[l,2-a]pi- rydyny.Poddajac reakcji 10,4 g 2-amino-5-/p-karbome- toksyfenylotio/pirydyny, wytworzonej z 6,08 g chlo- roacetylokanbaminianu metylu w szesciometylofo¬ sforoamidzie jak-olpisano w przykladzie II (B), o- trzymuje sie 2-/metoksykarbonyloamino/-6-/p-kar- bometoksyfeinyloitio/imildazoi[1,2-a]pirydyne.Poddajac 9,77 g 2-amino-5-/acetylofenylotio/piry- dyny, wytworzonej z 6,08 g chloróacetylokarbami¬ nianu metylu w szesciometylofosforoamidzie jak opisano w przykladzie III (B), otrzymuje sie 2-/me- tO'ksy|ka]nbonyloamino/-6-/acetyloifenylotiO'/imidazo [l,2-a]pirydyne.Poddajac reakcji 8,52 g 2-amino-5-/p-acetamido- fenylotio/pirydyny, otrzymanej z 6,08 g chloróace¬ tylokarbaminianu metylu w szesciometylofosforo¬ amidzie jak w przykladzie III (B), otrzymuje sie ^ 2-/metoksykar!bonyloamino/-5-/p-!karboksyamidofe- nylotio/imidazo][l,2-a]pirydyne.Poddajac reakcji 10,9 g 2-amdno-5-/dwumetylo- karboksyamidofenylotio/pirydyny, otrzymanej z 6,08 g chloroetylokarbaminianu metylu w szesciomety- lofoisiforoamidzie jak w przykladzie III (B), otrzy¬ muje sie 2-/metoksykarbo(nyloamino/-6-/p-dwume- tylokarboksyamidofenylo/tio/imicjazo[l,2-a]pirydyne.Poddajac reakcji 5,45 g 2-amino-5-/4-metoksy- karbonyloaminofenylotio/pirydyny, otrzymanej z 40 6»°8 g chloróacetylokarbaminianu metylu w sze¬ sciometylofosforoamidzie, jak w przykladzie III (B), otrzymuje sie 2-/metoksykaribonyloamino/-6-/p-me- . itoksykarbonylpaminofeinylotio/imidazo[l,2-a]pirydy- ne. 45 Przyklad VII. Wytwarzanie 2-/metoksykar- bonyloamino/-6-/fenylosulfiinylo/imidazo[ l,2-a]piry- dyny. g produktu, otrzymanego w przykladzie I,* zawieszonego -w 400 ml kwasu octowego zadaje 5Q sie 80 .ml 30% nadtlenku wodoru i miesza w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna saczy sie i do przesaczu dodaje sie 1200 ml wody i calosc miesza sie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 15 minut. Mieszanine saczy sie 55 i oddzielona substancje sitala przemywa sie czte¬ rokrotnie'woda i suszy. Nastepnie wysuszona sub¬ stancje stala rozpuszcza sie w temperaturze 80°C w 350 ml dwumetyloformamidu, saczy i przesacz rozciencza 350 ml etanolu. Po ochlodzeniu odsacza 60 sie- powstala substancje stala i przemywa trzy¬ krotnie woda, Otrzymujac 5,7 g 2-/nietoksykarbo- nyloamino/-6-/fenylosulfinylo/imd)dazo,[l,2-a]pirydy- ny O' temperaturze topnienia 249—25l/C.Alternatywnie, 0,59 g (0,002 mola) produktu ;5 otrzymanego w przykladzie I miesza sie z 0,406 g9 103 751 (0,002 moli) 85% roztworze kwasu rhetachloronad- benzoesowego w 300 ml chlorku metylenu i pod¬ daje w ciagu nocy mieszaniu w temperaturze po¬ kojowej. Roztwór przemywa sie nasyconym wod¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodu i odparo¬ wuje do sucha, otrzymujac 0,75 g surowego^ pro¬ duktu, który po przekrystalizowaniu z chlorku me¬ tylenu daje 2-/meitoksykarbonyloamino/-6-/fenylo- suliinylo/imidaizoi[l,2-a]j)irydyne o temperaturze topnienia 247^248°C.Postepujac jak opisano poprzednio, poddaje sie reakcji 1,01 g (0,005 moli) 2-amino-5-fenylotiopiry- dyny z 1,015 g (0,005 moli) kwasu metachloronad- benzoesowego i 25 ml chlorku metylenu. Otrzymu¬ je sie 2-amino-5-fenylosulfinylopirydyne o tempe¬ raturze topnienia 173—175°C. Zwiazek ten cykli- zuje sie, postepujac jak w przykladzie III i odzy¬ skuje sie 2-/metoksykar(boinyloamino/-6-/fenyloiSul- finylo/imidazol[l,2-a]pirydyne o temperaturze top¬ nienia 243—246°C.Przyklad VIII. Wytwarzanie 2-/metoksykar- bonyloamino/-6-/fenyloaulfonylo/imidazo[l,2-a]piiry- dyny.Do 5 ml roztworu kwasu trójfluoronadoctowego, otrzymanego z 415 [xl. bezwodnika trójfluoroocto- wego i 65 \xl 90% nadtlenku wodoru, w chlorku metylenu dodaje sie porcjami, chlodzac, 0,5 g (0,0015 moli) 2-/metoksykaribonyloamino/-6-/feny- losulfinylo/imidazo|[l»2-a}pirydyny. Roztwór ogrze¬ wa sie w ciagu 20 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Ochlodzona mieszanine reakcyjna przemywa sie 10 ml wody i nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu, oddziela sie warstwe organiczna i poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym. Eluowanie mieszanina octan etylu — chlorek metylenu o wzajemnym stosunku skladników 1:1 daje 2-/metoksykaribonyloamiino/-6-( /fenylosulfonylo/imidaizo[l,2-a]pirydyne o tempera¬ turze 300°C.Mozna takze utleniac 2-amino-5-fenylotiopirydy- ne, stosujac 1,01 g (0,005 moli) produktu wyjscio¬ wego, 2,02 g (0,010 moli) kwasu metachlOTonadben- zoesowego i 40 ml chlorku metylenu. Wydziela sie otrzymana 2-amino-5-fenylosulfonylopirydyne o temperaturze topnienia 201—203°C. Postepujac jak w przykladzie III, zwiazek sulfonowy cyklizuje sie do 2-/metoksykarbonyloamino/-6-/fenylosulfonylo/- -imidazo![l,2-a]pirydyny o takiej samej charaktery¬ styce widma w podczerwieni jak produkt otrzy¬ many jak opisano poprzednio.Przyklad IX. Wytwarzanie 2-/metoksykarbo- nyloaimiino/-7-/fenylotio/imidazoi[l,2-a]pirydyny.A. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 4-fenylotiopi- kolinowego. 75,3 g 4-chloropikolinianu etylu i 57,2 g fenylotiolanu sodowego ogrzewa sie w ciagu 5 go¬ dzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w 1100 ml metanolu. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i dodaje 150 ml 97% hydrazyny.Roztwór ogrze¬ wa sie w ciagu dalszych 90 minut. Powstala za¬ wiesine chlodzi sie i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie. chloirkiem metylenu i ekstrakty przemywa sie 2,5 n kwasem solnym. Po wysuszeniu chlorku me¬ tylenu z ekstraktu otrzymuje sie 27 g surowego hydrazydu kwasu 4-fenylotiopikolinowego.B. Wyltwarzanie 2-amino-4-fenylotiopirydyny.Roztwór 2,3 g (0,05 moli) hydrazydu kwasu 4-feny- lotiopilkolinowego w 4,3 ml stezonego kwasu sol¬ nego i 25 ml wody chlodzi sie do temperatury 75°C i dodaje roztwór 3,55 g azotanu sodu w 6 ml wocy. Rozitwór miesza sie w 'temperaturze 0—5°C w ciagu 20 minut po zakonczeniu dodawania. Po-, wsltaTa zawiesine ekstrahuje sie chlorkiem mety¬ lenu, polaczone ekstrakty suszy sie nad siarczanem iC sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 12,7 g surowego azydku kwasu 4-feny- loitiopikolinowegO'. Azydek ogrzewa sie w ciagu 40 minut na lazni parowej w 60 ml 50% wodnego roztworu kwasu octowego. Zawiesine saczy sie a przesacz alkalizuje 50u/o roztworem wodorotlen¬ ku sodu. Odsacza sie wydzielona substancje stala, przemywa ja woda, suszy i poddaje chromatogra¬ fii na zelu krzemionkowym. Eluowanie etylu daje 2-amiino-4-fenylotiopirydyne o< strukturze okreslo- nej analitycznie.C. Wytwarzanie 2-/metoksykar:bonyloamino/-7-/ /fenylotio/imidaaotl^-alpiiirydyny. Mieszanine 1 g (0,00494 moli) 2-amino^4-fenylotiopirydyny i 0,82 g chloroacetylokarbaminianu metylu ogrtzewa sie w sizesciometylofoorforoamidzie, postepujac jak w przy¬ kladzie III, otrzymujac 2-/metoksykaribomyloamino/ -7-/fenylotio/imidazoi[l,2-a]pirydyne o temperatu¬ rze topnienia 221^223°C.Przyklad X. Wytwarzanie 2-amino-8-/fenylo- 3< tio/imidazoi[l,2-a]pirydyny.A. Wytwarzanie 2-amino-3-fenylotiopirydyny.Mieszanine 59,1 g (0,316 moli) 3-fenylotiopirydyny, 14,7 g (0,318 moli) amidku sodu i 84 g dwumety- loaniliny ogrzewa sie w ciagu 6 godzin w tempe- raturze 150M160°C. Po rozcienczeniu w 100 ml wor dy mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie chlorofor¬ mem. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda i suszy. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie oleista po- 40 zostailosc, która uciera sie z trzema porcjami eteru naftowegoi po 100 ml kazda, otrzymujac' 17 g su¬ rowego, nierozpuszczalnego produktu. Spektrosko¬ pia protonowego rezonansu magnetycznego wska¬ zuje, ze produkt stanowi mieszanine 2- i 6-amino- 40 pochodnych o wzajemnym stosunku skladników 1:1.Izomery rozdziela sie na zeiuN krzemionkowym, który eluuje sie mieszanina skladajaca sie w 10% z octanu etylu i w 90% z chlorku metylenu, otrzy¬ mujac czysta 2-amino-3-/fenylotio/pirydyne o tem- 50 peraturze topnienia 108—109°C.B. Postepujac jak w przykladzie III, poddaje sie reakcji w szesciometylofosforoamidzie 1,0 g (0,0049 moli) .2-amino-3-/fenylotio/pirydyny i 0,82 g chlo¬ roacetylokarbaminianu metylu, otrzymujac 2-/me- toksykaribonyloamino/-8-/fenylotio/imidazo[ l,2-a]pi- rydyny o temperaturze topnienia 169—171°C.Przyklad XI. Wyltwarzanie 2-/etoksykarbo- nyloamino/-6-/fenylotio/imidazo[ l,2-a]pirydyny. m 2-amino-6-/fenylotioi/pirydyne, otrzymana jak w przykladzie II (D) poddaje sie reakcji z chloro- mrówczanem etylu, postepujac jak w przykladzie II (E), wytwarzajac 2-/etoksykarbonyloamino/-6-/fe- nylO)1;io/imidazoipirydyne, której budowe potwier- 65 dzono analitycznie.103 ' n Przyklad XII. Wytwarzanie 2-/metoksykar- bonyloanaino/-6-/pHnitrafenojksy/imidazoi[l,2-a]ipiry- dyny.Postepujac . jak w przjTkladzie. II, poddaje sie reakcji 3-amino-5-/p-nitrofenoksy/pirydyne z chlo- 5 roacetylokaijbaminianem metylu, otrzymujac 2-/me- toksykarbonyloluiiano/^n/p-nitrcrfenoksy/knidazo [l,2-a]piirydyne o temperaturze topnienia 242— —243°C (z rozkladem).Przyklad XIII. Wytwarzanie 2-/metoksykar- i0 bonyloamino/-6-/fenoksy/imidazo[l,2-a]pirydyny.Postepujac jak w przykladzie II, poddaje sie reakcji 0,372 g 2-amino-5-fenoksypirydyny z 0,045 ~g chloroacetylokarbaminianem metylu, wytwarza¬ jac 2-/metoksykaribonyloamino/-6-/fendksy/imidazo 15 [l,2-a]pirydyne o temperaturze topnienia 235— —237° (z rozkladem).Przyklad XIV. Wytwarzanie 3-/metoiksykar- bonyloamino/-6-/fenyloitio/imidazo[l,2-a]pirydyny.A. Wytwarzanie 6-ibromoimidazo[l,2-a]pirydyny. 20 Mieszanine 75 ml wody, 5 ml stezonegoi kwasu solnego i 30 ml dwumetyloacetalu aldehydu chlo¬ rooctowego ogrzewa sie w ciagu 10 .minut w tem¬ peraturze 90°C. Po dodaniu 20 g ootanu sodu cie¬ ply roztwór wylewa sie do roztworu 25 g 2-ami- 25 no-5-lbromopirydyny w 160 ml 60% mieszaniny eta¬ nolu z woda zawierajacej 10 g octanu sodu. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 20 minut w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Eta¬ nol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i wod- 30 na zawiesine ekstrahuje sie octanem etylu. Po¬ laczone ekstrakty przemywa sie nasyconym wod¬ nym roztworem chlorku sodu. Oddziela sie war¬ stwe organiczna i ekstrahuje jeden raz 200 ml IN kwasu solnego. Oddziela sie warstwe wodna, al- 35 kalizuje 2,5 N roztworem wodorotlenku sodu i eks¬ trahuje eterem. Odparowanie wysuszonych eks¬ traktów etterowych do malej objetosci daje 11,6 g 6-bromoimidazo[l,2-a]pirydyny. Dalsze przekrysta- lizowanie z eteru daje produkt oczyszczony, o tern- 40 peraturze topnienia 75—78,5°C.B. Wyttwarzanie 3-niitro-6-bromoimidazo(l,2-a]pi- rydyny. " - * ' .Do roztworu 24 g (0,122 moli) 6-bromoimidazo [l,2-a|pirydyny w 80 ml stezonego kwasu siarko- 45 wego wkrapla sie 24 ml stezonego kwasu azoto¬ wego, utrzymujac przy pomocy chlodzenia ze¬ wnetrznego' temperature 15°C. Po zakonczeniu wkrajplania mieszanine reakcyjna miesza sie w cia¬ gu 0,5 godziny w temperaturze pokojowej i wyle- 50 wa na 450 z lodu. Dodajac wodny roztwór wodo¬ rotlenku potasu, ustala sie pH mieszaniny na 4 i otrzymana substancje stala odsacza sie. Placek osadu przemywa sie woda i suszy. Przekrystalizo- wanie z mieszaniny chlorek metylenu-heksan daje 55 czysta 3-nitro-6-bromoimidazo[l,2-a]pirydyne o temperaturze i60—161°C.G. Wytwarzanie 3-nitro-6-fenylotioimidazo[l,2-a] pirydyny.Roztwór 1,61 g (0,012 moli) tiofenoianu sodowego m i 2,42 g (0,01 moli) 6-lbromo^3-nitroLmidazo[l,2-a] pirydyny w 10 ml N-metylopirolodynonu ogrzewa sie w ciagu 40 minut-w temperaturze 150°C w at¬ mosferze azotu. Ochlodzony roztwór wylewa sie do 100 ml wody z lodem i powstala zawiesine ekstra- 65 12 huje sie octanem etylu. Polaczone ekstrakty prze¬ mywa sie nasyconym wodnym roztworem chlor¬ ku sodowego i suszy nad siarczanem magnezu.Odparowanie rozpuszczalnika do niewielkiej obje¬ tosci i roizcienczenie N-heksanem daje krystalicz¬ ny produkt, który oczyszcza sie na drodze chro¬ niatogirafii na zelu krzemionkowjcm. Eluowanie chlorkiem metylenu daje czysta 3jnitro-6-fenylo- tioimidazol[l,2-a]pirydyne o temperaturze topnienia 108—109°C.D. Wytwarzanie 3-amino-6-fenylotioimidazoi[l,2-a] pirydyny.Roztwór 0,542 g (0,002 moli) /3-nitro-6-fenylotioimi- dazo[l,2-a]pirydyny w 20 ml dioksanu redukuje sie pod cisnieniem 2,8 kg/cm2 w atmosferze wodoru, stosujac jako katalizator 0,5 g 5% palladu osadzo¬ nego na weglu. Gdy ustaje absorbowanie wodoru, kaltaliza/tor odsacza sie a przesacz odparowuje sie . pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 3-ami- no-6-fenylotioimidazo [1,2-a]pirydyne.E. Wytwarzanie 3-/metofl^ykaribonyloamino/-6-/ no-6-fenylotioimidazo[l,2-a]pirydyne.Do roztworu 1 g 3-amino-6-/fenyloitio/imidazoi[l,2-a] pirydyny w 25 ml chloroformu zawierajacego 0,401 g trójetyloaminy wkrapla sie 0,378 g chloro- mrówczanu metylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej.Chloroform usuwa sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc rozciera sie w woiplzie. Odsacza sie substancje stale, przemywa woda i suszy. Pfze- krystalizowanie z mieszaniny dwumetyloformami- du z etanem daje czysta 3-/meitoksykarbonyloami- nó/-6-/fenylotio/imidazo[l,2-alpirydyne o tempera¬ turze topnienia 211—215°C.Przyklad XV. Wytwarzanie 2-[etylo^N-/me- toksykai^bonylo/aminol-e-yfenylotio/imidazoli^-alpi- rydyny. _ A. Wytwarzanie N-etylokaribaminianu metylu.Do 39 g (0,61 moli) 70% wodnego roztworu etylo- aminy wkrapla sie 23,6 g chlojomrówczanu mety¬ lu. Stosujac zewnetrzne chlodzenie, utrzymuje sie temperature mieszaniny reakcyjnej ponizej 25°C.Po zakonczeniu wkraplania, mieszanine reakcyjna poddaje sie w ciagu 2 godzin mieszaniu w tem¬ peraturze pokojowej i ekstrahuje trzema porcjami eteru po 500 ml kazda. Roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem a pozo¬ stalosc oczyszcza sie przez destylacje frakcyjna. -7- Frakcja destylujaca w temperaturze 73°C/25 mm Hg stanowi czysty N-etylokarbaminian metylu.B. Wytwarzanie N-etyflochloroacetylokarbaminia- nu metylu.Mieszanine 10,3 g (0,01 moli) N-etylokarbaminianu metylu i 11,3 g (0,01 moli) chlorku chloroacetylil ogrzewa sie w ciagu 2,5 godziny w temperaturze 130°C. Mieszanine reakcyjna poddaje sie destyla¬ cji frakcyjnej i frakcja destylujaca w temperatu¬ rze 92—94°C/4 mm Hg stanowi czysty N-etylo- cMoroacetylokaribaminian metylu.C. Wytwarzanie 2-[etylo-,N-/metoksykartbonylo/a- mino]6/fenylotio/imidazoil,2-a]pirydyny.Roztwór 1 g (0,005 moli) 2-amino-5-fenylotiopiry- dyny i 0,505 g (0,005 moli) N-etylochloroacetylo- karbaminianu metylu w 15 ml dwumetoksyetanu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w warunkach wrze-103 751 13 nia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie rozpuszczal¬ nik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc rozciera sie w chloroformie. Substancje nieroizpuszczaline odsacza sie a przesacz eluuje na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym. Ko- 5 lumne eluuje sie octanem etylu, otrzymujac 2-([ety- 1 o-N-/metoksykarfbonylo/amino]-6-fenylotio/imidaz o [l,2-a]piryidyne o temperaturze topnienia 130— —131°C.Przyklad XVI. Wytwarzanie 2-;[metylo-N-/xne- 10 toksykarbonylo/amiino]-6-/p-fenylotio/imidaza[1,2-a] pirydyny.Do zawiesiny 80 g (0,026 moli) 2-/metoksykarbo- nyloamino/-6-/fenylotio/imidazo[1,2-a]pirydyny w 135 ml dwumetylofonmamidu dodaje sie porcjami 15 1,24 g 57% wodorku soldu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 30 minut na lazni parowej, chlodzi i wkrapla sie do niej 4,17 g (0,0294 moli) jodku metylu, po czym miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej i rozciencza 1250 ml 2a wody. Powstala suibstamcje stala odsacza sie, prze¬ mywa woda i suszy, Przekrystalizowanie z benze¬ nu daje czysta 2-[metylo-N-/metoksykarbonylo/a- mino]-6-/fenylotio/imidazo[l,2-a]pirydyne o tempe¬ raturze topnienia 147—149°C. ^ Przyklad XVII. Postepujac jak w przykla¬ dzie XV lub XVI i sjtosujac odpowiednie substan¬ cje wyjsciowe, wytwarza, sie nastepujace zwiazki: 2-i[allilo-iN-/metoksykaribonylo/amiino] -6-/fenylotio/ /imidazo[l,,2-a]pirydyne o temjperaturze topnie- 3Q nia 129—130°C, 2- [metyldtiometylo^N-/metoksykar.bonylo/ainino]-6-/ /fenyttotio/imidazO[l,2-a]pirydyne o temperaturze topnienia 138—140°C, 2-![propylo-N-/metokBykarbonylo/amino]-6-/fenylo- 35 tio/imidazoi[l,2-a]pirydyne o temjperaturze topnie¬ nia 115—117°C, 2-:[mettoksymetylo-N-/me(toksykarbonylo/amino]-6-/ /fenylotio/imidazof l,2-a]pirydyne, 2-i[allilo-N-/metokisykarbonylo/amino]-6-/fenylotio- ^ sulfinylo/imidazoi[ l,2-a]pirydyne o temperaturze topnienia 133—135°C, 2-[metylo^iN-/meto(klsykarlbonylo/amino]-6-/fenylo- tiosulfinylb/imidazoi[l,2-a]pirydyne o temperatu¬ rze topnienia 157i^l58,5°C, 2-[karibokisymetyk)-N-/metolksykarbonylo/amino]-6-/ /fenylosulfinylo/imidazo[l,2-a]pirydyne o tempe¬ raturze topnienia 205^208°C, 2-{metoksykarJbonylometylo-iN-/metoksykarbonylo/ /amiiho] -6-/fenylosulfmylo./imidazo[l,2-a]pirydyne o temperaturze topnienia 147°C, 2-[metoksyetylo^N-/metoksykaribonylo/amLno]feny- losulfmylb/imidazo[l,2-a]pirydyne o temperaturze * topnienia 102—105°C, 2 -'[benzydo -N-/metoksyikarbonylo/amino]-6-/fenylo- sulfinylo/imidaizo[l,2-a]pirydyne o temperaturze topnienia 179—180°iC, 2-[p-chlo!roben!zylio-N-/metoksytarbonylo/amino]-6-/ . /fenylosulfmylo/imidazo[l,2-a]pirydyne o tempe¬ raturze topnienia 138^139°C, _ 60 2-![metylotioetylo-N-/metoksykarbonylo/amino]-6-/ /fenyaosulfinylo/imidazo{l,2-a]pirydyne o "tempe¬ raturze topnienia 111—113°C, 2-[izopropylo-N-/metokBykarbonylo/amino]-6-/feny- losulfiinylo/imidazo[l^-a]pirydyne (amorficzna), 65 14 2-[p-metoksybenzyló-N-/metoksykarbonylo/amino]- -6-/fenylosulfinylo/imidazo[l,2-a]pirydyine o tem¬ peraturze topnienia 146—J148°C, 2-[dwumetyloammoetylo-rT-/metolksykarbonylo/ami- no]-6-/fenylosulfinylo/imMazotM-a]Piry o temperaturze topnienia 112—114°C, 2-;[idwumetyloajminopropylo-N-/me1;oksylcarbonylo/ /amino]-6-/fenylosulfinylo/imidaziO![l,2-a]pirydyne o temperaturze topnienia 98—104°C, 2-[etylo-NVmetoksyfcartonylo/amino]-6-/fenylosul- fonylo/imidazoi[l,2-a]pirydyne (amorficzna).Przyklad XVIII. Wytwarzanie 2-i[metylosul- finyiometylo-N-/metoksykarbonylo/aminO']-6-/feny- lotio/imidazo[I,2-a]pirydyny.Do roztworu 100 mg (0,00028 moli) 2^[metylotio- me)tylo-N-/meto(ksyfcaribonyl|o/amino]-6-/fenylotio/ /imidaizo[l,2-a]pirydyny w 2 ml chlorku metylenu wkrapla sie roztwór 56 mg (0,00028 moli) 85% kwa¬ su metachloronadbenzoesowego w 7 ml chlorku metylenu. Po 5 minutach roztwór chlodzi sie szyb¬ ko nasyconym wodnym roztworem kwasnego we¬ glanu sodu. Oddziela sie warstwe organiczna, prze¬ mywa woda, suszy nad siarczanem magnezu i od¬ parowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym i eluuje octanem etylu, otrzy¬ mujac czysta 2-i[metylosulfinylometylo-N-/metoksy- karibonylo/amino]-6-/fenylotio/imidazof l,2-a]pirydy- ne o temperaturze topnienia 163—165°C Podobnie, stosujac odpowiednie substancje wyj¬ sciowe, otrzymuje sie 2-![etylo-N-/metoksykarbony-. lo/amino]-6-/fenylosulfinylo/imidazo[l,2-a]pirydyne 0 temperaturze topnienia 125—127°C.Przyklad XIX. Wytwarzanie 2-i[metylo-N-/ /metoksykarbonylo/amino]-6-/fenylotio/imidazo [l,2-a]pirydyny.Do zawiesiny 1 g (0,0033 moli) 2-/metoksykarbo- nyloamino/-6-/fenylotio/imidazo[l,2-a]pirydyny w ml czterohydrofuranu w atmosferze azotu wkra¬ pla sie w temperaturze —20°C 1,35 ml 2,45 molar- nego roztworu ^butylolitu w heksanie. Powstaly roztwór miesza sie w ciagu 5 minut i dodaje 0,469 g (0,0033 moli) jodku metylu. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ogrzania do temperatury poko¬ jowej i miesza w ciagu 30 minut. Roatwór rozcien¬ cza sie woda z lodem, odsacza substancje stala, przemywa sie ja woda i suszy, a nastepnie pod¬ daje chromatografii na zelu krzemionkowym i e- luuje mieszanina metanolu i chlorku metylenu w stosunku skladników 1:99, otrzymujac 2-(mety- 1 o-)N -/metoksykarbonylo/amino] - 6-/fenylotio/imida- zo[l,2-a]pirydyne o temperaturze topnienia 147— -^149°C. PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1976194238A 1975-12-09 1976-12-08 Sposob wytwarzania nowych pochodnych imidazo/1,2-a/-pirydyn PL103751B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63903475A 1975-12-09 1975-12-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL103751B1 true PL103751B1 (pl) 1979-07-31

Family

ID=24562456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976194238A PL103751B1 (pl) 1975-12-09 1976-12-08 Sposob wytwarzania nowych pochodnych imidazo/1,2-a/-pirydyn

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4096264A (pl)
JP (1) JPS5273896A (pl)
AR (1) AR222960A1 (pl)
AT (1) AT361475B (pl)
AU (1) AU505045B2 (pl)
BE (1) BE849123A (pl)
CA (1) CA1084930A (pl)
CH (1) CH626362A5 (pl)
DE (1) DE2655681A1 (pl)
DK (1) DK529276A (pl)
ES (1) ES453947A1 (pl)
FI (1) FI763343A7 (pl)
FR (1) FR2334357A1 (pl)
GB (1) GB1524589A (pl)
GR (1) GR62009B (pl)
IL (1) IL51024A (pl)
NL (1) NL7613160A (pl)
NO (1) NO764025L (pl)
NZ (1) NZ182756A (pl)
OA (1) OA05506A (pl)
PH (1) PH12259A (pl)
PL (1) PL103751B1 (pl)
PT (1) PT65915B (pl)
SE (1) SE430504B (pl)
ZA (1) ZA767331B (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4105767A (en) * 1977-03-28 1978-08-08 Merck & Co., Inc. Imidazo [1,2-a] pyridines substituted with a thienyl, thiazolyl, or thiadiazolyl group
US4154835A (en) 1977-10-12 1979-05-15 Merck & Co., Inc. Anthelmintic imidazo [1,2-a] pyridines
US4250174A (en) * 1979-05-02 1981-02-10 Merck & Co., Inc. 3-Substituted imidazo [1,2-A] pyridines
US4221796A (en) * 1979-09-19 1980-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted imidazolo-pyridines and method
ZA81219B (en) * 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4507481A (en) * 1983-07-29 1985-03-26 Pennwalt Corporation Pyrrolo[1,2-a]imidazoles and imidazo[1,2-a]pyridines
IT1173196B (it) * 1984-02-02 1987-06-18 Bellon Roger Schoum Rbs Pharma Composti imidazopiridinici farmacologicamente attivi
US5214138A (en) * 1989-12-20 1993-05-25 Case Western Reserve University Imidazopyridinium compound and processes for isolating, identifying, and chemically synthesizing same
US5244908A (en) * 1990-07-30 1993-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridine derivatives and their pharmaceutical use
US6358971B1 (en) 1998-05-20 2002-03-19 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
JP2002515433A (ja) * 1998-05-20 2002-05-28 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗ウイルス化合物
DE10117184A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazol[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen
BRPI0507653A (pt) * 2004-03-19 2007-07-10 Warner Lambert Co derivados de imidazopiridina e imidazopiridina formulação farmacêutica compreendendo os mesmos e uso
US7544702B2 (en) * 2004-08-12 2009-06-09 Amgen Inc. Bisaryl-sulfonamides
CL2008001626A1 (es) * 2007-06-05 2009-06-05 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos derivados de heterociclos fusionados, agente farmaceutico que los comprende y su uso en la profilaxis y tratamiento del cancer.
AU2008289101A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Icagen, Inc. Heterocycles as potassium channel modulators
US8431608B2 (en) 2007-08-17 2013-04-30 Icagen Inc. Heterocycles as potassium channel modulators
WO2009025358A1 (ja) * 2007-08-23 2009-02-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途
EP2184285B1 (en) * 2007-08-29 2015-11-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
JPWO2009128520A1 (ja) 2008-04-18 2011-08-04 塩野義製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害活性を有する複素環化合物
US8445509B2 (en) * 2008-05-08 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivatives and use thereof
US8697874B2 (en) * 2008-12-01 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
JO3101B1 (ar) * 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
CA2771190C (en) 2009-08-17 2020-01-21 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Heat shock protein binding compounds, compositions, and methods for making and using same
ES2774975T3 (es) 2014-05-13 2020-07-23 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Moduladores de hsp70 y métodos para fabricar y utilizar el mismo

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3701780A (en) * 1970-09-18 1972-10-31 Merck & Co Inc Imidazo(1,2-a)pyridines
JPS5124517B1 (pl) * 1971-03-15 1976-07-24

Also Published As

Publication number Publication date
NZ182756A (en) 1979-11-01
AR222960A1 (es) 1981-07-15
AT361475B (de) 1981-03-10
US4096264A (en) 1978-06-20
BE849123A (fr) 1977-06-07
CH626362A5 (pl) 1981-11-13
JPS6126545B2 (pl) 1986-06-20
NL7613160A (nl) 1977-06-13
JPS5273896A (en) 1977-06-21
PT65915A (en) 1977-01-01
OA05506A (fr) 1981-04-30
ZA767331B (en) 1978-07-26
DK529276A (da) 1977-06-10
IL51024A0 (en) 1977-01-31
PT65915B (en) 1978-11-07
GB1524589A (en) 1978-09-13
SE7613128L (sv) 1977-06-10
SE430504B (sv) 1983-11-21
FR2334357A1 (fr) 1977-07-08
CA1084930A (en) 1980-09-02
IL51024A (en) 1981-12-31
GR62009B (en) 1979-02-15
AU2010276A (en) 1978-06-08
FI763343A7 (pl) 1977-06-10
ES453947A1 (es) 1978-03-01
FR2334357B1 (pl) 1982-10-15
AU505045B2 (en) 1979-11-08
DE2655681A1 (de) 1977-06-16
ATA901876A (de) 1980-08-15
NO764025L (pl) 1977-06-10
PH12259A (en) 1978-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL103751B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych imidazo/1,2-a/-pirydyn
KR910001136B1 (ko) 축합 이미다조피리딘 유도체의 제조방법
KR900008566B1 (ko) 치환된 바이시클릭 화합물의 제조방법
US8168802B2 (en) Ring closing and related methods and intermediates
AU780081B2 (en) Imidazo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors
JPH0753556A (ja) 三環式誘導体、その製造方法及び温血動物において抗癌作用を発生させるために使用する薬剤学的組成物
EP0404190A1 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
EP0434999A1 (en) Cycloheptenopyridine derivatives, process for preparation thereof and antiulcer agents containing the same
EP0133310A1 (en) Imidazolidinones, and imidazolidinethiones, process for the preparation thereof, and use of said compounds as herbicidal agents
US4847263A (en) Imidazopyridine derivatives and compositions containing them
US4177274A (en) Substituted imidazo [1,2-a] pyridines
Bochis et al. Substituted imidazo [1, 2-a] pyridine-2-carbamate anthelmintics
CA1131226A (en) Heterocyclic compounds
US4237300A (en) Certain 6-substituted-2-pyridinamines
Baba et al. Studies on disease-modifying antirheumatic drugs. IV. Synthesis of novel thieno [2, 3-b: 5, 4-c'] dipyridine derivatives and their anti-inflammatory effect
Kakehi et al. Regiospecific Formations of Thieno [3, 2-a] indolizine and Thieno [2, 3-b] indolizine Derivatives
EP0218423B1 (en) 9-(Substituted thio)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives, their manufacture and use
Vasilevsky et al. Unmasking of aminoanthroquinone moiety through a ring opening in the presence of copper salts and a subsequent cross-coupling/recyclization cascade
GUEIFFIER et al. Synthesis of 1H-imidazo [1, 2-a] pyrazolo [3, 4-c] pyridines
AU615260B2 (en) 2-substituted carbonylimidazo(4,5-c) quinolines
Ostrowski et al. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in nitro-1, 6-methano [10] annulenes
EP0018837A1 (en) 3-Substituted imidazo (1,2-a) pyridines, their production, compositions containing them, and their use as anthelmintics
Balti et al. An Efficient Synthetic Route towards Novel 3N-Substituted Thieno [2, 3-d] pyrimidin-4 (3H)-ones
Laduree et al. Synthesis of 5H-pyrrolo [1, 2-a]-1-azaindole and derivatives
Rahman et al. Synthesis and anti-microbial activity of some heterocycles: Part-II