PL103680B3 - Sposob wytwarzania optycznie czynnych sulfotlenkow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnych sulfotlenków o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza grupe karboksylowa lub karbalkoksylowa o 2—7 atomach wegla. Przedmiotem patentu glównego nr 100910 (P 180524) jest sposób wytwarzania nowych pochodnych zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R! oznacza atom wodoru, fluoru lub bromu, grupe metylowa, metoksylowa, nitrowa lub cyjanowa, albo tez oznacza atom chloru, ale wówczas A nie oznacza grupy metylenowej, R2 nie oznacza atomu wodoru, R5 nie oznacza grupy karboksylowej, m nie oznacza liczby 2 i n nie oznacza liczby 0, lub oznacza grupe metylotio o ile m = 1, R2 oznacza atom wodoru lub fluoru, R5 oznacza grupe metylowa, trójfluorometylowa lub karboksylowa, ewentualnie podstawiona grupe metoksylowa, karboal- koksylowa o 2—7 atomach wegla, grupe karboalkenyloksylowa o 3—7 atomach wegla, grupe karboaral koksyIowa 08—13 atomach wegla, grupe fenoksykarbonylowa lub pirydylometoksykarbonylowa, grupe karbamidowa, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi o 1—3 atomach wegla lub rodnikiem fenylowym, grupe morfolinokarbonylowa, piperydynokarbonylowa, tiomorfolinokarbonylowa, (1-oksydotiomorfolino/- karbonylowa lub (1,1-dwuoksydotiomorfoliono/- karbonylowa lub atom wodoru, o ile jednoczesnie R! i R2 nie oznaczaja atomu wodoru, A oznacza rodnik metylenowy, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi o 1-3 atomach wegla lub rodnikiem hydroksymetylowym, grupe hydroksymetylenowa lub grupa karbonylowa, n oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, a m oznacza liczbe 1 lub 2, ich diastereomerów, optycznie czynnych antypodów lub fizjologicznie dopuszczalnych soli z zasadami nieorga¬ nicznymi lub organicznymi, w przypadku, gdy R5 oznacza grupe karboksylowa sposobem opisanym w patencie glównym optycznie czynne sulfotlenki o wzorze 1, otrzymuje sie tylko o niewystarczajacej czystosci, poniewaz utlenianie prowadzi sie zawsze wychodzac z racematu tioeteru. Sposób ten polega na tym, ze racemat tioeteru o wzorze ogólnym 2, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, utlenia sie i nastepnie jeden z obu racematów rozdziela na optycznie czynne antypody. Sposobem tym dotychczas mozna bylo oddzielic tylko kwas [1-/2-fluoro-4-bifenylilo/- etylosulfinylo]- octowy, o temperaturze topnienia 164-165°C (rozklad).2 103 680 Nieoczekiwanie stwierdzono, ze wszystkie cztery teoretycznie mozliwe antypody o powyzszym wzorze ogólnym 1, posiadajace wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie przeciwzakrzepico- we i obnizajace poziom cholesterolu i trójglicetydu, mozna wytwarzac z dobrymi wydajnosciami i wysokim stopniem czystosci. Wedlug wynalazku poddaje sie utlenieniu optycznie czynny tioeter o wzorze ogólnym 2 i nastepnie rozszczepia otrzymana mieszanine diastereomerów zwiazku o wzorze ogólnym 1f na optycznie czynne anypody. Utlenianie prowadzi sie zwlaszcza w rozpuszczalniku, np. w metanolu, wodzie, w ukladzie woda/metanol, w etanolu, w ukladzie woda/pirydyna, w acetonie, w kwasie octowym lodowatym lub w kwasie trójfluoroocto- wym, w zaleznosci od stosowanego srodka utleniajacego, skutecznie w temperaturze od —80° do +60°C. Tak wiec, np. utlenianie nadtlenkiem wodoru w lodowatym kwasie octowym prowadzi sie w temperaturze 0—20°C lub w acetonie w temperaturze 0—60°C, metanadjodanem sodowym w wodnym metanolu lub etanolu w tempera¬ turze 15—25°C, podchlorynem lll-rzed. butylu w metanolu w temperaturze od —80 do +30°C, dwuchlorkiem jodobenzenu w wodnym roztworze pirydyny w temperaturze 0—5°C, kwasem cizotowym w lodowatym kwasie octowym w temperaturze 0—20°C, kwasem chromowym w lodowatym kwasie octowym lub w acetonie w tempe¬ raturze 0—20°C i chlorkiem sulfurylu w chlorku metylenu w temperaturze —70°C, po czym otrzymany kompleks tieteru/chloru hydrolizuje sie wodnym roztworem etanolu. Otrzymana mieszanine diastereomerów kwasu sulfinylooctowego nastepnie rozdziela sie na podstawie róznicy rozpuszczalnosci, np. przez frakcjonowana krystalizacje w lodowatym kwasie octowym lub jego estrów za pomoca chromatografii kolumnowej, np. na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent cykloheksan/octan etylu. Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie wszystkie zwiazki o wzorze 1, a wiec zarówno kwasy karboksylowe, jak i estry o wzorze ogólnym 1. Mozna równiez otrzymany sposobem wedlug wynalazku wolny kwas o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadzic przez reakcje z odpowiednim alkoholem w obecnosci srodka aktywizujacego kwas, takiego jak karbonylo-dwuimidazol lub N,n-dwucykloheksylo- karbodwuimid lub z halogenkiem alkilu, takim jak jodek metylu w obecnosci weglanu potasowego wsulfotlenku dwumetylu, w odpowiedni ester. Stosowany jako produkt wyjsciowy optycznie czynny tioeter o wzore ogólnym 2 otrzymuje sie przez rozszczepienie racematu odpowiedniego zwiazku, znanym jako taki sposobem. Jak juz poprzednio wspomniano, antypody o wzorze ogólnym 1f wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne w szczególnosci dzialanie przeciwzakrzepicowe. Tytulem przykladu poddano badaniom na biologiczne wlasciwosci nastepujace zwiazki: A = prawoskretny ester metylowy kwasu [1-/2'- fluoro-4- bifenylilo/- tylosulfinylo]- octowego o [a]2D2 + 217,80i B = lewoskretny ester metylowy kwasu [1-/2'- fluoro-4- bifenylilo/- etylosulfinylo]- octowego o [a]2D2- 220,5°. 1. Oznaczenie agregacji trombocytów wedlug Born'a i Cross'a (J. Physiol. 170, 397 (1964)). Agregacje trombocytów mierzono w plazmie obfitujacej w plytki u zdrowych osób. Przebieg zmiany gestosci optycznej mierzono fotometrycznie i rejestrowano po dodaniu handlowego kolagenu firmy Hormonche- mie, Monachium, zawierajacego 1 mg wlókienek kolagenu na 1 ml. Z kata nachylenia krzywej gestosci wyprowadzano predkosc agregacji (Vmax). Punkt na krzywej w którym wystepowala najwieksza przepustowosc swiatla, sluzyl do obliczenia „optycznej gestosci" (O.D.). Dawki kolagenu dobierano mozliwie male, ale jednak takie, przy których zachodzila nieodwracalna agregacja. Dla maksymalnego uruchomienia agregacji dodawano okolo 0,01 ml roztworu kolageu do 1 ml plazmy bogatej w plytki. Liczby podane w tablicy oznaczaja % opóznienia predkosci agregacji (Vmax ) j% zmiany gestosci optycznej (O.D.) w stosunku do prób kontrolnych bez dodatku badanej substancji. Nastepujaca tablica zawiera znalezione wartosci: Tablica 1 Substancja A B Zahamowanie w -4 mola/l V vmax 63 60 O.D.' 76 76 % po dodaniu -5 vmax 8 9 mola/l O.D. - 12 12103 680 3 2. Wplyw na zakrzep plytek krwi u szczurów Metoda: H. Poliwoda, J. Lilii, G. Hagemann, D. Schyma: Z.ges. exp. Med. 145,252, 1968. Samce szczurów (o wadze 70—90 g) otrzymaly sródotrzewnowo narkoze Nembutalu (dawka: 50—60 mg/kg). Dla unikniecia hipotermii polozono je na ogrzewanym stole do badan (okolo 37°C). Zachowanie dróg oddechowych nastapilo przez wstawienie rurki tracheotomijnej. Po nalozeniu poprzecznego skrawka brzucha petle jelitowa zamagazynowano, utrwalono i wstawiono zyle o srednicy 300/i., przy tym zalozono wbudowana w szklane naczynie monopolama elektrode platynowa o srednicy 100ju., jako katode pobudzajaca. Obojetna elektrode umieszczono w takim samym naczyniu, na przeciwko katody. Pobudzanie zachodzilo za pomoca pradu stalego o 150 woltach wciagu 100 msek. Po pobudzeniu przestrzen obserwacyjna byla stale splukiwana cieplym (37°C) fizjologicznym roztworem soli kuchennej. Powstawanie i rozwój zakrzepu sledzono stereoskopowym mikroskopem w ciagu 20 minut. Podczas calego okresu obserwacji oszacowywano wciagu poszczególnych odcinków czasu, ile procent swiatla naczyn zostaje zamknietych przez zakrzepy. samców szczurów o wadze 70—90 g, sluzylo jako grupa kontrolna. Pozostale grupy, skladajace sie z 5 zwierzat, otrzymaly doustnie zawiesine w tylozie zwiazków poddawanych badaniom. Dawka wynosila 10 mg/kg. Wplyw badanego zwiazku na wielkosc zakrzepu badano w 1 godzine po zastosowaniu suta eji. Tablica 2 Substancja A B Ilosc godzin po zastosowaniu 1 1 % zmniejszenie wielkosci zakrzepu % 2% Znamiennosc + Badania na znamiennosc prowadono metoda Gebelein'a (Die Naturwissenschaften. Jahrgang 39, zeszyt 20, str. 457-461,1952). Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, o ile R4 oznacza grupe karboksylowa, nadaja sie w szczegól¬ nosci do profilaktyki w schorzeniach arterii zakrzepowo-zatorowych i w chorobach niedroznosci arterii. Do stosowania farmaceutycznego wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, o ile R4 oznacza grupe karboksylowa, mozna przerabiac, ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi, na zwykle stosowane farmaceutyczne preparaty, takie jak drazetki, tabletki, czopki, zawiesiny lub roztwory. Skuteczna dawka jednostkowa wynosi 10—50 mg. Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek. Do chromatografii kolumnowej stosuje sie w podanych przykladach zel krzemionkowy firmy Woelm, o wielkosci ziarna: 0,05—0,2 mm, a w chromatografii cienkowarstwowej stosuje sie gotowe plytki z zelu krzemionkowego F 254 firmy Merck. Przyklad A. Kwas /-/-[1 -/2f-fluoro-4- bifenylilo/- etylotio]- octowy. Roztwory 100,0 g (0,345 mola) racemicznego kwasu [1-/2'- fluoro-4- bifenylilo/- etylotio]- octowego w 500 ml metanolu i 102,0g (0,345 mola) /-/-cynchonidyny w 700 ml metanolu, laczy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc, w postaci szklistej piany, ogrzewa sie przez 20 minut z acetonem do wrzenia, przy czym przeksztalca sie w gesta breje krystaliczna. Po oziebieniu i odciagnieciu otrzymuje sie 157 g soli o temperaturze topnienia: 142-151°C. Po czterokrotnej krystalizacji z 50-80-krotnej objetosci acetonu otrzymuje sie 29,2 g soli o temperaturze topnienia 169—171°C. Przez zakwaszenie kwasem solnym, ekstrakcje i przekrystalizowanie z ukladu . oheksan/eter naftowy = 4/1 wyodrebnia sie 12,4g (24,8% wydajnosci teoretycznej) /-/-[1-/2'- fluoro-4- bh-jnylilo/- etylotio]- octowy. Temperatura topnienia: 66-68°C. [a]2p = -275° (metanol, c = 0,5). Przyklad B. Prawoskretny kwas 1 -[2f- fluoro-4- bifenylilo/- etylotio]- octowy. 290,4 g (1 mol) racemicznego kwasu [1-/2'- fluoro-4- bifenylilo/- etylotio]- octowego zawiesza sie w 2,9 I suchego tetrahydrofuranu i zadaje 178,0 g (1,1 mola) karbonylodwuimidazolu. Przy wydzielaniu sie C02 tworzy sie przezroczysty roztwór imidazolu. Po 1 godzinie dodaje sie 580 g (1,5 mola) cholesterolu [a]2Q°= - 30,2°,4 103 680 c = 0,5 w octanie etylu/ i ogrzewa do wrzenia przez 16 godzin z wykluczeniem wilgotnosci. Roztwór odciaga sie w prózni, pozostalosc rozpuszcza w eterze i przemywa kilkakrotnie rozcienczonym roztworem sody, rozcienczo¬ nym kwasem solnym i na koncu nasyconym roztworem chlorku sodowego. Suszy sie, odparowuje i przesacza pozostalosc po odparowaniu (719 g) dla usuniecia produktów ubocznych na kolumnie z 13 kg zelu krzemionko¬ wego, stosujac jako eluent uklad cykloheksan/octan etylu = 9/1. Frakcje o wartosci Rf = 0,6 zbiera sie razem i odparowuje. Otrzymuje sie 578 g (87,8% wydajnosci teoretycznej) pozostalosci w postaci jasno zóltego oleju. Pozostalosc rozpuszcza sie w 2,31 n-butanolu. W przeciagu 3 dni wykrystalizowuje 230,7 g krysztalów o temperaturze topnienia 98—100°C. Przez przekrystali- zowanie z n-propanolu, n-butanolu i z izopropanolu otrzymuje sie 160,6 g (49,6% wydajnosci teoretycznej) estru cholesterowego kwasu /+/-[1-/2'- fluoro-4- bifenylilo/- etylotio]- octowego o temperaturze topnienia: 116—118°C i [a]2D°= -Mfló.S6 (chloroform-etanol = 3/1, c = 0,5). C43H59FO2S (659,01) Wyliczono: C 78,37 H 9,02 S4,87 znaleziono: 78,70 9,10 5,04 Ester (144r3 g) hydrolizuje sie w 1 I etanolu ogrzewajac do wrzenia z 18,7 g sproszkowanego wodorotlenku potasowego przez 30 minut. Odparowuje sie, zadaje woda i ekstrahuje cholesterol eterem. Z fazy wodno-alkalicz- nej otrzymuje sie przez zakwaszenie ekstrakcje i przekrystalizowanie z ukladu cykloheksan/eter naftowy = 1/1 prawoskretny kwas [1-/2'- fluoro-4- bifenylilo/- etylotio]- octowy. Wydajnosc: 59,3 g. Temperatura topnienia: 67-69°C. [a]2D° = +280,8° (chloroform/etanol = 3/1, c = 0,5). Przyklad C. Lewoskretny kwas [1-/2'- fluoro-4- bifenylilo/- etylotio]- octowy Opisany w przykladzie B przesacz butanolowy, zawierajacy lewoskretny ester w duzej ilosci, odparowuje sie i zmydla wodorotlenkiem potasowym. Otrzymuje sie wzbogacony lewoskretny kwas o [a]^° = —151,5°. Kwas ten (134,5 g) rozpuszcza sie w acetonie (4,7 I) i w temperaturze wrzenia zadaje 137,0 g /-/-cynchonidyny. Podczas pozostawienia przez noc wydziela sie sól lewoskretnego kwasu z cynchonidyna (205,4 g), która przekrystalizowuje sie z 18 I acetonu. Po rozlozeniu kwasem solnym i zwykle stosowanej obróbce otrzymuje sie lewoskretny kwas [1-/2'- fluoro-4- bifenylilo/- etylotio]- octowy. Wydajnosc: 68,0 g temperatura topnienia: 66-68°C. [a]™ = - 2181° (chloroform-etanol = 3/1, c = 0,5). Przyklad I. Prawoskretne diastereomery kwasu [1-/2'- fluoro-4- bifenylilo/- etylosulfinylo]- octowego a) Trudnorozpuszczalny izomer 29,0 g (0,1 mola) prawoskretnego kwasu [1-/2'- fluoro-4- bifenylilo/- etylotio]- octowego 0[a]2Q0 = *280,8o (chloroform) etanol = 3/1, c = 0,5) rozpuszcza sie w 100 ml lodowatego kwasu octowego i zadaje w temperaturze 15—20°C 9,9 g 36% perhydrolu. Miesza sie przez 2,5 godziny, oziebia do temperatury °C i odsacza osad. Przemywa sie zimnym lodowatym kwasem octowym i nastepnie eterem naftowym, suszy i przekrystalizowuje z 100 ml lodowatego kwasu octowego. Wydajnosc: 15,5 g (50,7% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia: 171-173°C (rozklad). [a]p° » -k216£° (chloroform-etanol = 3/1, c = 0,5). Ci6H15F03S (306,37) Obliczono: C 62,73 H 4,94 S 10,47 znaleziono: 62,50 4,97 10,57 b) Latworozpuszczalny izomer Przesacz kwasu octowego lodowatego, zawierajacego trudnorozpuszczalny izomer odparowuje sie. Pozosta¬ losc zawiera latworozpuszczalny wbogacony izomer i estryfikuje sie go bez dalszego oczyszczania, jak w przykladzie IV). Przyklad II. Lewoskretne diastereomery kwasu [1-/2'- fluoro-4- bifenylilo/- etylosulfinylo]- octowego a) Trudnorozpuszczalny izomer. Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I pod a) z lewoskretnego kwasu [1-/2'-f!uoro-4- bifenylilo/- etylotio]- octowego o [a]^0 = —281° (chlorofor -etanol = 3/1, c = 0,5) przez utlenienie nadtlenkiem wodoru w lodowatym kwasie octowym. Wydajnosc: 47,8% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 170—172°C (rozklad) z lodowatego kwasu octowego). [a]p°= —215,4° (chloroform-etanol = 3/1, c = 0,5). b) Latworozpuszczalny izomer. Otrzymuje sie analogicznie jak w przykladzie I pod b) jako pozostalosc po odparowaniu (przyklad VI). Przyklad III. Prawoskretny ester metylowy kwasu [1-/2'- fluoro-4- bifenylilo/- etylosulfinylio]- octowego. 12,5 g kwasu /+/-[1-/2'- fluoro-4- bifenylilo/- etylosulfinylo]- octowego (trudnorozpuszczalny izomer, temperatura topnienia: 171—173°C, [a]2^ = «H'2f(?,5°) zadaje sie w 60 ml suchego tetrahydrofuranu i 7,3 g karbonylodwuimidazolu i zakonczeniu wydzielania sie CO$ 1,45 g metanolu. Po dalszej godzinie odparowuje sie i zadaje pozostalosc eterem i woda. Ekstrahuje sie faze organiczna 1n roztworem sody, nastepnie 1n kwasem103 680 5 solnym i przemywa woda. Po wysuszeniu i odparowaniu pozostaje 13,2g zestalajacego sie krystalicznie oleju, który przekrystalizowuje sie z ukladu cykloheksan-octan etylu = 6/1. Wydajnosc: 9,5 g (72,5% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia: 50-52°C. Ia|p2 - + 217,8° (chloroform-etanol = 3/1, c = 0,5). Widmo NMR (wdeuterochloroformie): CH3: dublet przy 1,75 ppm (J = 7,2 HZ), CH:kwartet przy 4,2 ppm U = 7,2 HZ), CH2: podwójny dublet przy 3,48 ppm (J = 14 HZ). C17H17F03S (320,36) Wyliczono: C 63,73 H 5,34 S 10,01 znaleziono: 63,50 5,49 9,94 Z lugu macierzystego odzyskuje sie za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent uklad cykloheksan-octan etylu = 1/2 dalsze 2,3 g o takich samych wlasciwosciach fizycz¬ nych. « ¦ Przyklad IV. Prawoskretny ester metylowy kwasu [172'- fluoro-4- bifenylilo/- etylosulfinylo]- octowego. • 8,8 g opisanego w przykladzie I wzbogaconego latworozpuszczalnego izomeru prawoskretnego kwasu [172'- fluoro-4- bifenylilo/- etylosulfinylo]- octowego rozpuszcza sie w 45 ml suchego tetrahydrofuranu, zadaje ,12 g karbonylodwuimidazolu i po pól godzinie 1,1 g metanolu. Po dalszej godzinie odparowuje sie, pozosta¬ losc rozpuszcza w eterze, przemywa rozcienczonym roztworem weglanu sodowego, rozcienczonym kwasem solnym i nasyconym roztworem soli kuchennej. Po wysuszeniu i odparowaniu pozostaje 8,6 g olejowej pozosta¬ losci, która chromatografuje sie na 200-krotnej ilosci zelu krzemionkowego eluujac ukladem cykloheksan-octan etylu = 1/2. Frakcje o wartosci R| = 0,6 zbiera sie i odparowuje. Wydajnosc: 5,7 g wartosc Rf :0,6 (cyklohek¬ san-octan etylu- 1/2) [a]2D2 = +*41,2° (chloroform-etanol = 3/1, c = 0,5). Widmo NMR (wdeuterechloroformie): CH3: dublet przy 13 ppm (J = 7,2 HZ); CH: kwartet przy 4,1 ppm (J = 7,2 HZ); CH2: singlet przy 3,3 ppm Ci 7Hi 7 F03S (320,36) Wyliczono: C 63,73 H 5,34 S 10.01 znaleziono: 63,60 5,56 10,20 Kolejne frakcje w chromatografii kolumnowej o wartosci Rf=0,5 zawieraja diastereomer estru o temperatu¬ rze topnienia: 50—52°C (przyklad lii). Przyklad V. Lewoskretny ester metylowy kwasu [1-/2'- fluoro-4- bifenylilo/- etylosulfinylo]- octowe¬ go. » Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie III z kwasu /7-[172'- fluoro-4- bifenylilo/- etylosulfinylo]- octowego (trudnorozpuszczalny izomer, temperatura topnienia: 170—172°C, [a]2D° = — 215,4° przez przeestryfi- kowanie z metanolem za pomoca karbonylodwuimidazolu. Wydajnosc: 60,8% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia: 50—52°C (cykloheksan-octan etylu = 6/1 [a]2-^ - -220,5° (chloroform-etanol = 3/1, c = 0,5). Widmo NMR (wdeuterochloroformie): CH3 dublet przy 1,75 ppm (J = 7,2 HZ); CH: kwartet przy 4,2 ppm (J = 7,2 HZ); CH2 podwójny dublet przy 3,45 ppm (J = 14 HZ) Ci 7Hi 7F03S (320,36) Wyliczono: C 63,73 H 5,34 S 10,01 znaleziono: 63,50 5,46 9,90 Przyklad VI. Lewoskretny ester metylowy kwasu [172'- fluoro-4- bifenylilo/- etylosulfinylo]- octowego. Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie IV ze wzbogaconego latworozpuszczalnego izomeru lewo- skretnego kwasu [1-/2'- fluoro-4- bifenylilo/- etylosulfinylo]- octowego, metanolu i karbonylodwuimidazolu. Wyodrebnienie przeprowadza sie za pomoca chromatografii kolumnowej na 200-krotnej ilosci zelu krzemionko¬ wego, eluujac ukladem cykloheksan-octan etylu = 1/2. Olej, wartosc Rf:0,6 (cykloheksan-octan etylu = 1/2). Wydajnosc: 41,5% wydajnosci teoretycznej, [a]^1 =- 41,8° (chloroform-etanol = 3/1, c = 0,5). Widmo NMR wdeuterochloroformie: CH3: dublet przy 1,8 ppm (J= 7,2 HZ);CH: kwartet przy 4,1 ppm (J = 7,2 HZ); CH2: singlet przy 3,3 ppm. Ci 7Hi 7 F03S (320,16) IWyliczono: C 63,73 H 5,34 S 10,01 znaleziono: 63,70 5,54 9,72 PL PL PL PL

Claims (7)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania optycznie czynnych sulfotlenków o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza grupe karboksylowa lub karbalkoksylowa o 2—7 atomach wegla, w reakcji utleniania zwiazku o wzorze 2, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie i nastepnego rozszczepiania otrzymanej mieszaniny diastereomerów zwiazków o wzorze ogólnym 1 rna optycznie czynne antypody wedlug patentu nr 100910, znamienny t y m, ze reakcji utleniania poddaje sie optycznie czynny tioeter o wzorze ogólnym 2, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie i nastepnie otrzymana mieszanine diastereomerów zwiazków o wzorze 1 rozszczepia sie na optycznie czynne antypody.6 103 600

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny ty ni, ze utlenianie prowadzi sie w temperaturze od -70° do 60°.

3. Sposób wedlug zastrz. 1fznamienny tym, ze otrzymana mieszanine diastereomorów rozdziela sie za pomoca frakcjonowanej krystalizacji lub za pomoca chromatografii kolumnowej.

4. Sposób wytwarzania optycznie czynnych sulfotlenków o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza grupe karbalkoksylowa o 2—7 atomach wegla, w reakcji utleniania zwiazku o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe karboksylowa i nastepnego rozszczepiania otrzymanej mieszaniny diastereomerów zwiazków o wzorze 1 na optycznie czynne antypody wedlug patentu nr 100910, znamienny tym, ze reakcji utleniania poddaje sie optycznie czynny tioeter o wzorze ogólnym 2, w którym R4 oznacza grupe karboksylowa, uzyskana mieszanine diastereomerów zwiazków o wzorze 1 rozszczepia sie na optycznie czynne antypody i otrzymany wolny kwas o wzorze 1 estryfikuje sie.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze utlenienie prowadzi sie w temperaturze od -70° do 60°.

6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze mieszanine diastereomerów rozdziela sie za pomoca frakcjonowanej krystalizacji lub za pomoca chromatografii kolumnowej.

7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze estryfikacje prowadzi sie alkoholem w obecnosci srodka aktywizujacego kwas lub halogenkiem alkilu. CH - R 2 A WZÓR 1 CH I 3 CH- S- CH - R II 2 A WZ0R 2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 45 zl