PL102925B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych cefalosporyny o ogól¬ nym wzorze 1 w którym R oznacza atom wodoru lub Ru które oznacza karbocykliczna lub hete¬ rocykliczna grupa arylowa, grupe cykloalkilowa przy czym kazda z tych grup moze byc podstawio¬ na jednym lub wiecej atomami chlorowca, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkilowa, grupa ni¬ trowa, aminowa, nizsza grupa alkiloaminowa, niz¬ sza grupa dwualkiloaminowa, nizsza grupa alka- noilowa, nizsza grupa alkanoiloamidowa, nizsza grupa alkoksylowa lub nizsza grupa alkilitio, gru¬ pe cykloalkadienylowa lub grupe niearomatyczna albo mezojonowa lub R oznacza grupe Ru (CH2)m Qn(CH2>p, w której Ru ma wyzej podane znacze¬ nie a m oznacza 0 lub cyfre od 1 do 4, n ozna¬ cza 0 lub 1, p oznacza cyfre od 1 do 4, Q oznacza S, O lub grupe NR2, w której R* oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub arylowa, lub R oznacza grupe o wzorze CnH2n+i, w którym n oznacza cyfre od 1 do 7 przy czym grupa ta moze byc prostolancu- chowa lub rozgaleziona i moze byc przerwana a- tomem tlenu lub siarki lub grupe NR* w której R* ma wyzej podane znaczenie lub jest podstawiona grupa cyjanowa, karboksylowa, alkoksykarbonylo- wa, hydroksylowa lub karboksykarbonylowa (HOO C.CO) lub atomem chlorowca lub R oznacza grupe GaHan—i, w której n oznacza cyfre od 2 do 7, która to grupa moze byc prostolancuchowa lub rozgaleziona i moze byc /ewentualnie przerwana ao aa atomem tlenu lub siarki, lub grupe o wzorze NRl, w którym R* ma wyzej podane znaczenie lub R oznacza grupe o wzorze CnH2n^s w którym n ozna¬ cza cyfre od 2 do 7 lub R oznacza grupe cyjano¬ wa, amidowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylo- wa, Ra oznacza atom wodoru, karboksylowa gru¬ pe acylowa, RcCO zawierajaca od 1—20 atomów wegla w której Rc oznacza grupe alifatyczna, cy- kloalifatyczna, aryloalifatyczna lub aromatyczna, taka jak grupa przylaczona do grupy karbonylo- wej, poprzez atom tlenu, atom siarki lub grupe iminowa lub kazda z tych grup podstawiona ato¬ mem chlorowca takim jak fluor, chlor, brom lub jod, grupa aminowa, podstawina grupa aminowa, nitrowa, alkilowa o 1—6 atomach^ wegla lub alko¬ ksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe karbamoi- lowa, tiokarbamoilowa lub grupe karbamoilowa albo tiokarbamoilowa podstawione grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla lub chlorowcoalkilowa, B o- "-snacza > S lub > S-*0, P oznacza grupe mety¬ lowa, etylowa lub grupe o wzorze 7, w którym R* i R4 które moga byc takie same lub rózne ozna¬ czaja kazdy atom wodoru, grupe alifatyczna, grupe cykloalifatyczna o 5—7 atomach wegla, grupe ary¬ loalifatyczna o 7—10 atomach wegla, grupe aroma¬ tyczna o 6—12 atomach wegla, nitrylowa lub niz¬ sza grupe alkoksykarbonylowa lub grupe o wzo¬ rze —CHfY, w którym Y oznacza grupe o wzorze 8, w którym n oznacza 0 lub cyfre od 1—5 a Ra jezeli n oznacza od 2 do 5 moze byc takie samo 102 9253 102 925 4 lub rózne i oznacza grupe alifatyczna, arylowa, aryloalifatyczna, alkoksymetylowa, formylowa, a- cyloksymetylowa, acyloksylowa zestryfikowana grupe karboksylowa, grupe alkoksylowa, aryloksy- lowa, aryloalkoksylowa, alkilotiolowa, arylotiolowa, aryloalkokilotiolowa> cyjanowa, hydroksylowa, kar- bamoilowa, nizsza grupe N-jednoalkilokarbamoilo- wa, nizsza grupe N,N-dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupe N-(hydroksyalkilo)karbamolowa lub nizsza grupe karbamoiloalkilowa lub Y oznacza grupe a- zydowa, aminowa lub acyloaminowa, lub Y ozna¬ cza pochodna otrzymana przez reakcje zwiazku, w którym Y oznacza grupe azydowa z acetylenowa, etylenowa lub cyjanowa grupa dwupolarna, lub Y oznacza grupe o wzorze 9, w którym R8 i R4 które moga byc takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa, fenylowa, podstawiona grupe fenylowa, nizsza grupe alkoksykarbonyIowa nizsza grupe jedno- lub dwuaryloalkoksybarbonylowa, nizsza grupe alkilokarbonylowa, nizsza grupe aryloalkilowa lub grupe cykloalkilowa o 5—6 atomach wegla, a R5 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilo¬ wa, fenylowa podstawiona grupe fenylowa, niz¬ sza grupe aryloalkilowa lub grupe cykloalkilowa o 5—6 atomach wegla, lub Y oznacza grupe o wzorze S(0)nR\ w którym R1 oznacza grupe alifatyczna, aryloalifatyczna, alicykliczna, aroma¬ tyczna lub heterocykliczna a n oznacza O, 1 lub 2, lub Y oznacza grupe o wzorze —OR*, w któ¬ rej R* oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilo¬ wa, nizsza grupe alkenylowa, nizsza grupe alkiny- lowa, nizsza grupe cykloalkilowa, nizsza grupe cykloalkiloalkilowa, grupe arylowa, nizsza grupe aryloalkilowa, grupe heterocykliczna, nizsza grupe alkiloheterocykliczna, przy czym kazda z tych grup moze byc podstawiona jednym lub wiecej grupami takimi jak nizsza grupa alkoksylowa, nizsza gru¬ pa alkilotiolowa, atom chlorowca, nizsza grupa al¬ kilowa, grupa nitrowa, hydroksylowa, acyloksylo¬ wa, karboksylowa, karboalkoksylowa, nizsza gru¬ pa alkilokarbonylowa, nizsza grupa alkilosulfony- lowa, nizsza grupa alkoksysulfonylowa, grupa ami¬ nowa, nizsza grupa alkiloaminowa lub acyloamido- wa, lub Y oznacza grupe acetoksy, lub Y oznacza grupe o wzorze —O.COR9, w którym R9 oznacza grupe organiczna o ciezarze atomowym conaj- mniej 16, taka jak grupa o wzorze CnHan+i, w której n oznacza cyfre od 1 do 7 przy czym grupa ta moze byc prostolancuchowa lub rozgaleziona i ewentualnie przerwana atomem tlenu lub siarki lub grupa iminowa lub podstawiona grupa cyja¬ nowa, karboksylowa, alkoksykarbonylowa, hydro¬ ksylowa, karboksykarbonylowa, (HOOCCO.), ato¬ mem chlorowca lub grupa aminowa, lub Rf oznacza grupe o wzorze CnHjjn-i, w której n oznacza cyfre od 2 do 7 przy czym grupa ta moze byc prostolancuchowa lub rozgaleziona i jezeli to potrzebne przerwana atomem tlenu, siarki lub gru¬ pa iminowa, lub R9 oznacza Rv, które oznacza karbocykliczna lub heterocykliczna grupe arylo¬ wa, cykloalkilowa, podstawiona grupe arylowa lub podstawiona grupe cykloalkilowa lub R9 oznacza grupe o wzorze Rv (CHJm, w której,Rv ma wyzej podane znaczenie, a. m oznacza cyfre od 1 do 4, lub Y oznacza grupe o wzorze —O.CO.ZR9, w któ¬ rej Z oznacza atom tlenu lub siarki, a R9 ma wy¬ zej podane znaczenie lub Y oznacza grupe o wzo¬ rze —O.CO.NH(CH2)mX w którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca takiego jak chlor, brom, jod lub fluor, a m oznacza cyfre od 1—4 lub nieto¬ ksycznych pochodnych tego zwiazku.

Wiadomo, ze antybiotyki typu cefalosporyny i penicyliny sa odpowiednio kwasami 7 fl-acyloami- docefem-3-karboksylowymi-4 i 6 p-acyloamido- penamkarboksylowymi-3 oraz róznymi nietoksycz¬ nymi pochodnymi tych kwasów, takimi jak np.: sole, estry, laktony (jesli takie moga powstawac), amidy, hydraty lub odpowiednie sulfotlenki.

W przypadku antybiotyków typu cefalosporyny, zwiazki te moga zawierac rozmaite podstawniki w pozycji 3, a w tym niepodstawione grupy metylo¬ we lub grupy metylowe podstawione róznymi, opi¬ sanymi w literaturze podstawnikami. W pochodnych penicyliny podstawniki moga wystepowac na przy¬ klad przy eonajmniej jednej z grup metylowych przy tym samym atomie wegla.

Cecha charakterystyczna tych nowych zwiazków jest to, ze jako grupe acyloamidowa zawieraja one grupe a-hydroksyiminoacyloamidowa lub a-acylo- ksyiminoacyloamidowa oraz, ze zwiazki te sa izo¬ merami o konfiguracji syn lub anti albo miesza¬ ninami, w których dominuje jeden z tych izomerów.

Kwasy 7 |3-acyloamidocefem-3-karboksylowe-4 i 6 p-acyloamidopenamkarboksylowe-3 oraz nieto¬ ksyczne pochodne tych kwasów chrakteryzuja sie tym, ze grupa acyloamidowa ma budowe wyrazo¬ na ogólnym wzorem 10, w którym R oznacza atom wodoru lub organiczna grupe, a Ra oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, przy czym zwiazek taki wystepuje w postaci izomeru syn lub anti albo jest mieszanina zawierajaca co najmniej 75% jednego z takich izomerów.

Zwiazki te okreslane sa izomerami syn (cis) lub anti (trans) w zaleznosci od konfiguracji grupy ORa w stosunku do grupy karboksyamidowej.

Korzystnie jest aby mieszaniny izomerów zawie¬ raly co najmniej 90% jednego izomeru i nie wie¬ cej niz 10% drugiego izomeru.

W niniejszym opisie, budowe izomeru o konfi¬ guracji syn wyraza wzór 11, a izomeru anti — wzór 12. Powyzsze konfiguracje przypisano na podstawie pracy Ahmada i Spencera, Can. J. Chem., 39, 1340 (1961), Zwiazki te ogólnie posiadaja wzór 13, w którym Ra, R i B maja wyzej podane znaczenia, a Z ozna¬ cza grupe, w której 1 lub 2 atomy wegla lacza atom siarki w pierscieniu i atom wegla z grupa karboksylowa.

Stosowany w opisie termin „nietoksyczne" stoso¬ wany do pochodnych tych zwiazków odnosi sie do tych pochodnych, których podawanie jest fizjolo¬ gicznie dopuszczalne przy stosowanych dawkach.

Mozliwe do, zastosowania sole tych zwiazków stanowia nieorganiczne sole zasadowe, takie jak sole meitali alkalicznych, na przyklad sodu i pota¬ su, sole metali ziem alkalicznych, na przyklad wa¬ pnia i organiczne sole zasadowe, jak na przyklad, sole prokainy, fenyloetylobenzyloaminy i c]wuben- zyloetylenodwuaminy oraz kwasne sole addycyjne102 925 6 takie jak na przyklad sole z kwasem solnym, bro- mowodorowym, siarkowym azotowym, fosforwym, p-toluenosulfnowym i metanosulfonowym. Sole moga równiez wystepowac w postaci zywiczanów utworzonych np. z zywica polistyrenowa zawiera^ jaca grupy aminowe, czwartorzedowe grupy ami¬ nowe lub grupy sulfonowe albo z zywica zawie¬ rajaca grupy karboksylowe, jak np. kwas poliakry- lowy. W razie potrzeby zywice te moga byc usie- ciowane i np. moze to byc kopolimer styrenu dwuwinylobenzenu podstawionego odpowiednimi grupami. Ponadto pochodne moga wystepowac w postaci chelatów z metalem ciezkim, jak np. olów lub miedz.

Zwiazki te i ich pochodne nietoksyczne posiada¬ ja konfiguracje syn odznaczaja sie bardzo silnym dzialaniem przeciwbakteryjnym przeciwko wielu drobnoustrojom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym oraz szczególnie duza odpornoscia na +j3-laktama- zy wytworzone przez drobnoustroje Gram-ujemne.

Odpornosc na 3-laktamazy mozna oszacowac przez porównanie z cefalorydyna, dla której arbi¬ tralnie przyjmuje sie wartosc 1 w odniesieniu do danego drobnoustroju.

Omawiane w tym opisie pochodne cefalosporyny nazywa sie ogólnie w odniesieniu do struktury ce- fam, J. Amer. Chem. Soc, 84, 3400 (1962). Termin „cefem" odnosi sie do podstawowej struktury ce- fam z jednym wiazaniem podwójnym. Omawiane tu pochodne penicyliny nazywa sie ogólnie w od¬ niesieniu do struktury penam, J. Amer. Chem.

Soc, 75, 32 (1953).

Pochodne penicyliny okresla ogólny wzór 14, w którym R, Ra i B maja wyzej podane znaczenie, oraz nietoksyczne pochodne zwiazków o tym wzo¬ rze.

Grupa Ra w wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku zwiazku jesli jest grupa acylowa, moze oznaczac grupe acylowa RcCO o 1—20 atomach wegla.

W szczególnosci grupa Rc oznacza grupe alifa¬ tyczna, cykloalifatyczna lub aromatyczna albo ta¬ ka grupe organiczna polaczona z grupa karbony- lowa przez atom tlenu, siarki, badz grupe imino- wa. Takie grupy alifatyczne, cykloalifatyczne lub aromatyczne moga byc podstawione atomem chlo¬ rowca (F, Cl, Br lub J), grupe aminowa, nitrowa, alkilowa o 1—6 atomach wegla, alkoksylowa o 1— —6 atomach wegla itp.

Wybranymi przykladami grupy Ra sa grupy: al¬ kanoilowa, alkenoilowa i alkinoilowa zawierajace do 7 atomów wegla, jak np. grupa acetylowa, pro- pionylowa, butyrylowa, akrylilowa, krotonylowa, takie grupy podstawione atomami chlorowca (F, Cl, Br, J), grupa aminowa lub podstawiona grupa aminowa, jak np. grupa chloroacetylowa, dwu- chloroacetylowa lub (3-aminopropionylowa, grupy alkoksykarbonylowe zawierajace do 7 atomów we¬ gla, takie jak grupa etoksykarbonylowa i t-buto- ksykarbonylowa, podstawione grupy alkoksykarbo¬ nylowe, np. 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa, grupy tioalkilokarbonylowa zawierajace do 7 ato¬ mów wegla i pochodne tych grup, grupy aryloal- kiloksykarbonylowe, jak np. grupa benzyhydroló- ksykarbonylowa i benzyloksykarbonylowa, grupy aryloilowe, np. benzoilowe, o 7—13 atomach wegla i pochodne, a np. pochodne nitrowe takich grup, jak np. grupa nitrobenzoilowa, podstawiona i nie- podstawiona grupa karbamylowa lub tiokarbamy- lowa, tzn. grupe Ra wyraza wówczas wzór (Rb)2N.

.CO— lub (Rb)2N.CS—, w którym RP oznacza taka sama lub rózne grupy i stanowi atom wodoru lub grupe alkilowa ó 1—7 atomach wegla jak np. gru¬ pa etylowa lub metylowa oraz podstawiona, np. schlorowcowana grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, jak np. grupa chloroetylowa albo Rb ozna¬ cza grupe Ru o podanym ponizej znaczeniu.

Grupa R wN powyzszym ogólnym wzorze moze miec nastepujace znaczenie (ponizsze wyszczególv nienie nie ogranicza znaczenia symbolu R): Atom wodoru, Grupe Ru, w której Ru oznacza grupe arylowa (cykliczna lub heterocykliczna), cykloalkilowa, pod¬ stawiona grupa arylowa, podstawiona grupe cy¬ kloalkilowa, cykloalkanodienylowa albo niearoma¬ tyczna lub mezojonowa. Przykladami takich grup sa: grupa fenylowa, naftylowa, grupa fenylowa lub naftyIowa podstawiona atomem chlorowca, np. chloru lub bromu, grupa hydroksylowa nizsza gru¬ pa alkilowa, np. metylowa, grupa nitrowa, amino* wa, nizsza grupa alkiloaminowa, np. metyloamino- wa, nizsza grupa alkiloaminowa, np. dwumetylo- aminowa, nizsza grupa alkanoilowa, np. acetylowa nizsza grupa alkanoliloaminowa nizsza grupa'alko¬ ksylowa, np. metoksylowa lub etoksylowa lub nizsza grupa tioalkilowa, np. tiometylowa, 5-cio lub 6-cio czlonowa grupa heterocykliczna zawiera¬ jaca co najmniej jeden taki heteroatom jak atom siarki, azotu i tlenu, jak np. grupa tienylowa-2, tienylowa-3, furylowa, pirydylowa, 3- lub 4^izor: ksazolilowa, podstawiona 3- lub 4-izoksazolilowa, np. 3-arylo-5-metyloizoksazblilowa-4, przy czym grupa arylowa oznacza np. grupe fenylowa lub halofenylowa, grupa cykloheksylowa, cyklopenty^ Iowa, sydonowa i cykloheksadienylowa. grupe Ru(CH2)mQn(CH2)p, w której R« ma wy¬ zej podane znaczenie, m oznacza liczbe calkowita od 0—4, n oznacza 0 lub 1, p oznacza liczbe cal-^ kowita od 1—4 i Q oznacza atom siarki, tlenu lub grupe NR, w której R oznacza atom wodoru lub grupe organiczna, taka jak grupa alkilowa, np. metylowa lub grupa arylowa, np. fenylowa. Przy¬ kladami takich grup sa grupy: metylowa, etylowa lub butylowa, podstawione róznymi specyficznymi grupami Ru o oznaczeniu podanym w punkcie ii), jak np. grupa benzylowa i odpowiednio podstawio¬ ne grupy benzylowe. grupe CnH2n+i, w której n oznacza liczbe calko¬ wita od 1—7. Moze to byc grupa prostolancuchowa lub rozgaleziona, przy czym w razie potrzeby po¬ miedzy atomami wegla w lancuchu moze wyste¬ powac atom tlenu,. siarki lub grupa NR, w któ¬ rej R oznacza atom wodoru lub grupe organicznaj np. grupe alkilowa, taka jak metylowa lub^ grupe arylowa, taka jak fenylowa. Grupa ta moze b^C podstawiona atomem chlorowca lub grupa cyjano¬ wa, karboksylowa;,. alkpksykarbonylowa, hydroksy¬ lowa lub karboksylokarbonylowa (HOOC.CO). Przy¬ kladami takich grup sa grupy: heksylowa, heptylo* 40 45 50 55 607 102925 8 wa, tiobutylometylowa, cyjanometylowa lub trój- -halometylowa. < grupe CnH^n—i, w której n oznacza liczbe calko¬ wita od 2—7. Moze to byc grupa prostolancuchowa lub rozgaleziona i w razie potrzeby moze ona po¬ miedzy atomami wegla w lancuchu zawierac atom tlenu, siarki lub grupe NR, w której R oznacza atom wodoru lub grupe organiczna, taka jak np. grupa alkilowa, taka jak metylowa lub grupa arylowa, taka jak fenylowa, przykladami takich grup sa grupa winylowa i propenylowa, grupe CnHan-j, w której n oznacza liczbe calko¬ wita od 2—7 i jest to np. grupa etynylowa, mie¬ szane, podstawione przy atomie wegla grupy or¬ ganiczne, takie jak grupa cyjanowa, amidowa lub nizsza grupa alkoksykarbonylowa.

W przedstawionym wyzej ogólnym wzorze po¬ chodnych cefalosporyny, podstawnik P w pozycji 3 moze oznaczac dowolna grupe organiczna. Cecha charakterystyczna wynalazku jest bowiem charak¬ ter grupy podstawionej w pozycji 7. P moze zatem oznaczac nasycona lub nienasycona podstawiona lub niepodstawiona grupe organiczna o 1—20 ato¬ mach wegla. Sposród nasyconych grup organicz¬ nych korzystna jest grupa metylowa i etylowa, sposród nienasyconych grup organicznych — grupa winylowa lub podstawiona grupa winylowa o ogól¬ nym wzorze 7, w którym Rs i R4 stanowia taka sama lub rózne grupy i oznaczaja atom wodoru albo podstawiona lub niepodstawiona grupe alifa¬ tyczna, np. alkilowa, a korzystnie grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, izo-propylowa, n-propylowa itp., cyklo- alifatyczna o 5—7 atomach wegla jak np. grupa cyklopentylowa lub cykloheksylowa, aryloalifatycz- na o 7—10 atomach wegla, jak np. grupa benzylowa lub fenyloetylowa, aromatyczna o 6-^12 atomach wegla, jak np. grupa fenylowa lub nitrofenylowa, grupe' nitrolowa lub nizsza grupe alkoksykarbony¬ lowa.

W przypadku gdy P oznacza podstawiona grupe metylowa moze to byc grupa wyrazona ogólnym wzorem —CH2Y, w którym Y oznacza atom lub grupe nukleofilowa albo podstawiona grupe nu- kleofilowa. Grupa Y moze na przyklad pochodzic z wielu zwiazków nukleofilowych posiadajacych nukleofilowy atom azotu, wegla, siarki, lub tlenu.

Zwiazki takie opisano szeroko we wczesniejszych patentach i literaturze dotyczacej cefalosporyny.

Ponizej podano przyklady takich zwiazków nukleo¬ filowych.

Przykladami zwiazków z nukleofilowym atomem azotu sa trzeciorzedowe aminy alifatyczne, aroma¬ tyczne, aryloalifatyczne i cykliczne, w tym trójal- kiloaminy, jak np. trójetyloamina, zasady pirydy¬ nowe, takie jak pirydyna i alkilopirydyny, aminy heterocykliczne posiadajace wiecej niz jeden he¬ teroatom, z których co najmniej jeden jest ato¬ mem azotu, takie jak pirymidyny, puryny, piry- dazyny, pirazyny, pirazole imidazole, triazole i tia- zole.

Zalecana grupa zwiazków nukleofilowych z ato¬ mem azotu sa zwiazki o ogólnym wzorze 15, w którym n oznacza liczbe calkowita od 0—5 orazRd, jesli n oznacza liczbe od 2—5, moze stanowic te sama lub rózne grupy, oznacza grupe alifatyczna, jak np. nizsza grupa alkilowa, taka jak grupa me¬ tylowa, etylowa, n-propylowa, izo-propylowa itp., grupe arylowa, jak np. fenylowa, grupe aryloalifa- tyczna jak np. nizsza grupa fenyloalkilowa, taka jak benzylowa, fenyloetylowa itp., grupe alkoksymetylo- wa,jaknp. metoksymetylowa, etoksymetylowa, np. -propoksymetylowa, izo-propoksymetylowa itp., gru¬ pe acyloksymetylowa, jak np. alkanoiloksymetylowa taka jak acetoksymetylowa, grupe formylowa, kar- bamylowa, acyloksylowa, jak np. alkanoiloksylowa, taka jak acetoksylowa, zestryfikowana grupe kar¬ boksylowa, grupe alkoksylowa, jak np. metoksylo- wa, etoksylowa, n-propoksylowa, izo-propoksylowa itp., grupe aryloksylowa, jak np. fenoksylowa, gru¬ pe aryloalkoksylowa, jak np. benzyloksylowa, gru¬ pe tioalkilowa jak np. tiometylowa, tioetylowa, gru¬ pe tioarylowa, grupe arylotioalkilowa, grupe cyja- nowa, hydroksylowa, nizsza grupe N-monoalkilo- karbamylowa, jak np. N-metylokarbamylowa, N- -etylokarbamylowa itp., nizsza grupe N,N-dwual- kilokarbamylowa, jak np. N,N-dwumetylokarba- mylowa, N,N-dwumetylokarbamylowa itp., nizsza grupe JN-hydroksy-alkilokarbamylowa, Jak np. N- -(hydroksymetylo)karbamylowa, N-(hydroksy-ety- lo)karbamylowa itp., lub nizsza grupe karbamylo- -alkilowa, np. jak karbamylometylowa, karbamy- loetylowa i tym podobne grupy.

Druga zalecana klasa zwiazków z nukleofilowym 80 atomem azotu sa azydki, np. azydki metali alka¬ licznych, takie jak azydek sodu.

W przypadku gdy symbol Y oznacza pochodna grupy nukleofilowej moze to byc grupa aminowa lub acyloamidowa. Zwiazki, w których Y oznacza grupe aminowa moga pochodzic z odpowiednich azydków i otrzymuje sie je przez reakcje, np. na drodze katalitycznego uwodornienia azydku przy uzyciu metalu szlachetnego jako katalizatora, ta¬ kiego jak pallad lub platyna. 40 Grupe amonowa mozna acylowac w celu uzys¬ kania odpowiedniej pochodnej 3-acyloaminomety- lowej. Zwiazki takie mozna wytwarzac dowolnym sposobem, odpowiednim do acylowania aminoce- falosporyny. Pochodna 3-aminometylowa mozna na przyklad poddac reakcji z chlorkiem kwasowym, bezwodnikiem kwasowym lub mieszanym bezwod¬ nikiem albo z kwasem odpowiadajacym pozada¬ nej grupie acylowej i z innym kwasem.

Pochodne 3-aminometylowe mozna takze poddac 50 reakcji z podstawionym izocyjanianem lub izotio- cyjanianem w celu uzyskania pochodnych moczni¬ ka lub tiomocznika.

Zwiazki, w których Y oznacza pochodna grupy nukleofilowej^ mozna otrzymywac na drodze re- i5 akcji pochodnych 3-azydometylowych ze zwiazkiem dwupolarofilnym, przy czym korzystne jest aby taki zwiazek zawieral wiazanie „ acytelenowe lub etylenowe albo grupe cyjanowa.

Budowa zwiazków dwupolarofilowych z wiaza- l0 niem „acetylenowym wyraza ogólny wzór R1.C= =C.Rf, w którym R1 i R2 oznaczaja takie same lub rójsne atomy lub grupy. Korzystnie jest aby grupa R1, a równiez grupa R2, miala charakter elektro- ujemny. Przykladami takich grup sa grupy: COaR*, IB COR* (w których R* oznacza na przyklad nizsza102 9 grupe alkilowa, arylowa, lub nizsza grupe aryloal¬ kilowa) oraz grupa trójhalometyIowa, jak np. trój- fluorometylowa.

Grupa R1 oraz grupa R2 moze byc jednak takze elektrotiodatnia, jak np. grupa alkoksylowa i alki- loaminowa.

Grupy R1 i R2 moga lacznie tworzyc pierscien obejmujacy grupe z wiazaniem potrójnym, tak jak to ma miejsce w zwiazkach aromatycznych z wia¬ zaniem acetylenowym.

Jesli R1 i R2 oznaczaja takie same atomy lub grupy, w reakcji z azydocefalosporyna uzyskuje sie jeden zwiazek. Jesli te grupy sa rózne otrzymuje sie na ogól mieszanine izomerów rózniacych sie po¬ lozeniem grup.

Budowe zwiazków dwupolarofilowych z wiaza¬ niem etylenowym wyraza ogólny wzór 16, w któ¬ rym RK, R6, R7 i R8 oznaczaja takie same lub rózne atomy badz grupy. Symbole R5, R6, R7 i R8 moga oznaczac atomy wodoru i wówczas zwiazek 16 oznacza etylen i podobnie jak acetylen, reaguje po¬ woli z grupami azydowymi. Grupy R5 i R7 moga razem tworzyc pierscien cykliczny, tj. pierscien weglowy z grupa etenoidowa zawierajaca wzmoc¬ nione wiazanie podwójne. Przykladami zwiazków dwupolarofilowych zawierajacych wzmocnione wiazania podwójne sa norborneny, transcykloalke- ny i acenaftalen.

Jako zwiazki dwupolarofilowe mozna takze sto¬ sowac zwiazki o ogólnym wzorze R5, R6.C=CR7R8, w którym co najmniej jeden z symboli R5, R8, R7 i R8 oznacza grupe elektroujemna i R5 i R7 moga oznaczac takie same grupy elektroujemne, a jesli to jest pozadane R8 i R8 moga oznaczac inne gru¬ py i np. lacznie moga tworzyc uklad pierscieniowy.

Przyklady takich zwiazków dwupolarofilowych sta¬ nowia benzochinon, pochodne beznochinonu pod¬ stawione w pierscieniu i dwuimid maleinowy.R5, R6, R7 i R8 moga oznaczac takie same grupy elektro¬ ujemne. Moga to byc Wyliczone powyzej grupy dla zwiazków dwupolarofilowych z wiazaniem a- cetylenowym, a przykladami takich zwiazków sa dwucyjanoetylen oraz nizsze mono- i dwualkoksy- karbonyloetyleny. W razie potrzeby, jedna lub wie¬ cej z grup R5, R6 i R8 moze byc elektrododatnia.

Jako zwiazki dwupolarofilowe z grupa cyjanowa mozna stosowac zwiazki cyjanowe, a zwlaszcza po¬ siadajace grupy elektroujemne. Przykladami ta¬ kich zwiazków dwupolarofilowych sa nizsze cyjan¬ ki alkoksykarbonylowe i cyjan.

Przykladami zwiazków z nukleifilowym atomem wegla sa nieorganiczne cyjanki; pirol i pochodne pirolu, jak np. indole; oraz zwiazki dajace trwale karboaniony, jak np. pochodne acetylenu, zwiazki posiadajace grupy P-dwuketonowe, jak np. estry kwasu acetooctowego i malonowego oraz cykloheksa- nodiony-1,3 lub enaminy, ynaminy lub enolu.

Na bazie zwiazków z nukleofilowym atomem wegla mozna wytwarzac pochodne cefalosporyny posiadajace w pozycji 3 podstawnik, którego grupa karbonylowa polaczona jest z pierscieniem cefalo¬ sporyny poprzez dwa atomy wegla. Jako pod¬ stawnik w pozycji 3 zwiazki takie moga zawierac grupe o ogólnym wzorze 17, w którym R2 i R1 moga stanowic takie same lub rózne grupy i oz- naczaja atom wodoru, grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa, jak np. metylowa lub etylowa, grupe fenylowa, podstawiona grupe fenylowa, np. atomem chlorowca, lub 'nizsza grupe alkilowa, niz¬ sza grupe alkoksylowa, grupe nitrowa, aminowa lub nizsza grupe alkiloaminofenylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, nizsza grupe mono- lub dwu- arylo-alkoksykarbonylowa, nizsza grupe alkilokar- bonylowa, nizsza grupe aryloalkilowa, lub grupe cykloalkilowa o 5—6 atomach wegla oraz R4 ozna¬ cza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, jak np. metylowa lub etylowa, grupe fenylowa, podstawio¬ na grupe alkilowa, np atomem chlorowca, nizsza grupe fenylowa lub alkoksylowa, nitrowa, aminowa lub nizsza grupe alkiloaminofenylowa oraz nizsza grupe aryloalkilowa lub cykloalkilowa o 5 lub .6 atomach wegla.

Przykladami zwiazków z nukleofilowym ato¬ mem siarki sa tiomocznik i alfatyczne, aroma¬ tyczne, aryloalifatyczne, alicykliczne i heterocyk¬ liczne pochodne tiomocznika, dwutiokarbaminian; aromatyczne, alifatyczne i cykliczne tioamidy, np tioacetamid i tiosemikarbazyd tiosiarczyny; tk>le; tiofenole; tiokwasy, np. kwas tipbenzoesowy lub tiopikolinowy praz dwutiokwasy.

Zalecana klase zwiazków z nukleofilowym ato¬ mem siarki stanowia zwiazki o ogólnym wzorze R^SCOJn/H, w którym R1 oznacza grupe alifatycz¬ na, np. nizsza grupe alkilowa, taka jak metylowa, etylowa, n-propylowa itp.; alicykliczna, np. cyklo- heksylowa, cyklopentylowa itp.; aromatyczna, np. fenylowa, naftylowa itp.; aryloalifatyczna, np. ben¬ zylowa; lub grupe heterocykliczna oraz n oznacza 0, 1 lub 2. Szczególnie zalecana klase zwiazków nukleofilowyeh objetych tym wzorem stanowia zwiazki o ogólnym wzorze R8SH, w którym R8 oz¬ nacza grupe alifatyczna, np. nizsza grupe alkilowa, taka jak metylowa, etylowa, np-propylowa, itp.; aryloalifatyczna, np. nizsza grupe fenyloalkilowa, .taka jak benzylowa, fenyloetylowa itp. lub grupa fenylowa podstawiona nizsza grupa alkilowa; ali¬ cykliczna, np. cykloalkilowa, taka jak cyklopenty¬ lowa lub cykloheksylowa; aromatyczna, np. feny¬ lowa lub podstawiona fenylowa albo 5-cio lub 6-cio czlonowa grupe heterocykliczna zawierajaca co najmniej jeden atom tlenu, azotu i siarki, jak np. grupa tiadiazolilowa, a zwlaszcza 5-metylo-l,3, 4-tiadiazolilowa-2, diazolilowa, triazolilowa, tetra- zolilowa, tiazolilowa, tratrazolilowa, oksazolilowa, oksadiazolilowa, benzaimidazolilowa, benzoksazolilo- wa, trazolopirydylowa, purynylowa, pirydylowa,pi- rymidylowa itp.

Przykladami zwiazków z nukleofilowym atomem tlenu sa woda, alkohole, jak np. metanol, etanol, propanol i butanol oraz nizsze kwasy alkanokarbo- ksylowe.

Termin zwiazki z nukleofilowym atomem tlenu obejmuje zatem zwiazki o ogólnym wzorze RtOH, w którym R* oznacza nizsza grupe alkilowa, taka jak np. metylowa, etylowa, n-propylowa, izopro- pylowa, n-butylowa, izo-butylowa, itp.; nizsza grupe alkenyIowa, jak np. allilowa; nizsza grupe alkiny- Iowa, np. propynylowa itp.; nizsza grupe cykloal¬ kilowa, np. cyklopentylowa, cykloheksylowa itp.; nizsza grupe cykloalkiloakilowa, np. cyklopentylo-102925 11 12 metylowa, cykloheksyloetylowa itp.; arylowa, np. fenylowa lub naftylowa; nizsza grupe aryloalkilo- wa, np. benzylowa; heterocykliczna; nizsza grupe heterocykliczna alkilowa, np. furfurylowa; lub do¬ wolna z tych grup podstawiona np. jedna lub wie¬ cej grupami alkoksylowymi, jak metoksylowa, eto- ksylowa itp. nizszymi grupami tioalkilowymi, jak tiometylowa, tioetylowa itp., atomem chlorowca, jak atomem chloru, bromu jodu lub fluoru, niz¬ szymi grupami alkilowymi, jak metylowe, etylowa itp., nitrowymi, hydroksylowymi, acyloksylowymi, karboksylowymi, alkoksylowymi, nizszymi grupa¬ mi alkilokarbonylowymi, nizszymi grupami alkilo- sulfonylowymi, nizszymi grupami alkóksysulfony- lowymij aminowymi, nizszymi grupami alkiloami- nowymi lub acyloaminowymi.

W przypadku gdy jako zwiazek nukleofilowy stosuje sie wóde, otrzymuje sie pochodne 3-hydro- ksymetyiócefalosporyny. Zwiazki takie wyraza ogólny wzór 18, w którym R i Ra maja powyzej podane znaczenia. Zwiazki o ogólnym wzorze 18 i ich nietoksyczne pochodne wykazuja dzialania przeciwbakteryjne i moga one byc produktami me¬ tabolizmu zwiazków o ogólnym wzorze 30, w któ¬ rym P oznacza grupe acyloksymetyIowa. Zwiazki o ogólnym wzorze 18 mozna acylowac do pochod¬ nych posiadajacych grupe 3—CH2O.CO.R9 lub 3—CH2.O.CO.ZR9 w których Z oznacza atom tlenu lub siarki oraz R9 oznacza grupe metylowa lub organiczna grupe o lacznym ciezarze czasteczko¬ wym co najmniej 16.

Grupe R9CO— lub R9Z.CO— mozna dobrac z szerokiej klasy takich grup opisanych w literaturze i moze ona zawierac do 20 atomów wegla. Grupa R9 moze zatem oznaczac grupe weglowodorowa niepodstawiona lub podstawiona jednym lub wie¬ cej atomami lub grupami. Grupa R9 moze ozna¬ czac: Grupe CnHan+i, w której n oznacza liczbe calko¬ wita od 1—7, np. 2—4. Moze to byc grupa prosto- lancuchowa lub rozgaleziona i w razie potrzeby lancuch weglowy moze zawierac atom tlenu lub siarki lub grupe iminowa oraz moze byc podsta¬ wiona grupa cyjanowa, karboksylowa, alkoksykar- bonylowa, hydroksylowa, karboksykarbonylowa (HÓO.CO.), atomem chlorowca, np. chloru, bromu lub jodu albo grupa aminowa. Przykladami ta¬ kich grup sa grupa etylowa, propylowa, izo-propy- lowa, n-butylowa, t-butylowa lub s-butylowa.

Grupe CnHan-i, w której n oznacza liczbe calko¬ wita od 2—7. Moze to byc grupa prostolancuchowa lub rozgaleziona i w razie potrzeby lancuch weg¬ lowy moze zawierac atom tlenu lub siarki albo grupe iminowa. Przykladem takiej grupy jest gru¬ pa winylowa lub propenylowa.

Grupe Rv, w której Rv oznacza grupe arylowa (karbocykliczna lub heterocykliczna), cykloalkilo- wa, podstawiona grupe arylowa lub podstawiona grupe cykloalkilowa. Przykladami takich grup sa grupa fenyIowa; podstawiona grupa fenyfowa, np. hydróks^fenylowa, chlorofenylowa, fluorofenylowa, tolilowa, nitrofenylaminofenylowa, metoksyfenylo- wa lub "tiometylofenylowa; tienylowa i tienylowa-3; pirydylowa; cyklóheksylowa; cyklopentylowa; sy- dnonowa; naftylowa; podstawiona grupa naftylo- wa, np. 2-etoksynaftylowa.

Grupe Rv(CH2)m, w której Rv ma znaczenie po¬ dane w punkcie iii) oraz m oznacza liczbe calko^ wita od 1—4. Przykladami takich grup sa grupa metylowa, etylowa lub butylowa, podstawione róz¬ nymi, wyliczonymi powyzej grupami Rv, jak np. grupa benzylowa i odpowiednio podstawione grupy benzylowe.

Zwiazki o ogólnym wzorze 18 mozna takze acy¬ lowac do pochodnych posiadajacych grupe 3—CH2 .O.CO.NH(CH2)mR, w której R oznacza atom wodo¬ ru lub chlorowca (Cl, Br, J lub F) oraz m oznacza liczbe calkowita od 1—4.

Wazna klase pochodnych cefalosporyny stano¬ wia zwiazki posiadajace grupe 3—CH2Hal, w^ któ¬ rej Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu.

Zwiazki takie sa najwazniejszymi pólproduktami do wytwarzania aktywnych pochodnych cefalospo- ryny- Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie waz¬ ne antybiotyki o szerokim dzialaniu i trwalosci |3-laktamazy wytwarzanej przez wiele organizmów o ogólnym wzorze 19, 20 i 21 oraz nietoksyczne po- chodne tych zwiazków. We wzorach tych Ru oznacza grupe fenylowa, naftylowa, tienylowa lub takie grupy podstawione grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkilowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa alkiloaminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, nizsza grupa alkanoilowa, nizsza grupa alkanoilo- aminowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa tioalkilowa lub karbamylowa albo atomem chlo¬ rowca, R9 oznacza grupe alkilowa lub alkenylowa o 2—4 atomach wegla oraz R oznacza grupe alki- Iowa, chloroalkilowa i alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe fenylowa, nitrofenylowa lub chloro- alkiloaminowa o 1—4 atomach wegla.

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie waz¬ ne antybiotyki o ogólnym wzorze 22, w którym Ru 40 ma wyzej podane znaczenie dla wzorów 19, 20 i 21 oraz W oznacza grupe tiadiazolilowa, najlepiej 5- -metylo-l,3,4-tiadiazolilowa-2; diazolilowa, trazo- lilowa, tetrazolilowa, tiazolilowa, tiatrazolilowa, o- ksazolilowa, oksadiazolilowa, benzimidazolilowa, 45 benzoksazolilowa, trazoliporydylowa, purynyiowa, pirydylowa lub pirymidylowa, oraz nietoksyczne pochodne tych zwiazków.

Zwiazki o ogólnym wzorze 18 w duzym stopniu wykazuja dzialanie przeciw wielu organizmom 50 Gram-dodatnim i Gram-ujemnym oraz duza trwa¬ losc na p-laktamazy wytwarzane przez rózne or¬ ganizmy. Inna istotna cecha tych zwiazków jest ich trwalosc na esterazy ssaków.

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie tak- 55 ze wazne antybiotyki o ogólnym wzorze 23, w któ¬ rym Ru ma znaczenie podane powyzej dla wzo¬ rów 19, 20 i 21 oraz R6 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla i nietoksyczne pochodne tych zwiazków. Zwiazki te posiadaja szerokie dzialanie 60 bakteriobójcze przy ustnej absorpcji. Równiez wy¬ kazuja trwalosc na 0-laktamazy wytwarzane przez rózne organizmy.

Szczególna klase antybiotyków typu cefalospory¬ ny wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa j5 zwiazki o ogólnym wzorze 24, w którym R10 ozna-102 925 13 14 cza grupe fenylowa lub tienylowa-2, Ra ma wyzej podane znaczenie, a najlepiej gdy oznacza atom wodoru i R " oznacza grupe acetoksylowa, krotony- loksylowa, izo-butyryloksylowa, metoksylowa 5- -metylo-l,3,4-tiotiadiazolilowa-2, oraz zasadowe so¬ le tych zwiazków, np. sole sodowe lub potasowe.

Waznymi zwiazkami tej klasy sa nastepujace zwia¬ zki wystepujace w postaci izomeru syn: kwas 3- -acetoksymetylo-7 p-(2-hydroksyimino-2-fenylo- acetamido)-cefem-3-karboksylowy-4-, kwas 3-ace- toksymetylo-7 p-(2-hydroksyimino-^-)tienylo-2(ace* tamido) cefem-3-karboksylowy-4, kwas 7 |3-(2-hy* droksyimino-2-(tienylo-2-) (acetamido)-3-(3-metylo- - 1,3,4- tiadiazolilo- 2)tiometylocefem- 3 - karboksylo- wy-4 i kwas 7 P-(2-hydroksyimino-2-fenylo-aceta- mido)3-(5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2)tiometylocefem- -3-karboksylowy-4, a zwlaszcza ich sole sodowe i potasowe.

Te cztery ostatnio wspomniane zwiazki wykazu¬ ja szerokie dzialanie przeciwbakteryjne i sa ak¬ tywne przeciw wielu róznym organizmom Gram- -dodatnim (odpornym i wrazliwym na penicyline szczepom Staph. aureus) i Gram-ujemnym, co wy¬ kazano w doswiadczeniach in vitro i in vivo. Po¬ nadto zwiazki te wykazuja znaczna odpornosc na p-laktamazy wytwarzane przez rózne organizmy Gram-dodatnie i Gram-ujemne. s Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie przez kondensacje zwiazku o wzorze 2, w którym B i P maja wyzej podane znaczenie, R1 oznacza atom wodoru lub grupe blo¬ kujaca grupe karboksylowa, a linia przerywana laczaca pozycje 2, 3 i 4 wykazuje, ze zwiazek ten moze byc zwiazkiem cefemo-2 lub cefemo-3 lub jego sól addycyjna' z czynnikiem acylujacym od¬ powiadajacym kwasowi o wzorze 3, w którym R i Ra maja wyzej podane znaczenie, po czym "prze¬ prowadza sie jedna z takich reakcji jak:, konwer¬ sja produktu cefamo-2 do odpowiedniego izomeru cefamo-3, usuniecie grupy blokujacej grupe kar¬ boksylowa lub potraktowanie zwiazku, w którym B oznacza >S-K) czynnikiem redukujacym, otrzy¬ mujac zwiazek, w którym B oznacza >S po czym ewentualnie odzyskuje sie zwiazek o wzorze 1, ko¬ rzystnie po konwersji do nietoksycznej1 pochodnej albo w postaci izomeru syn albo mieszaniny izo¬ merów zawierajacych co najmniej 75% izomeru syn^ W praktyce dogodne jest przeprowadzenie konden¬ sacji czynnika acylujacego odpowiadajacego kwa¬ sowi o ogólnym wzorze 3 w którym R i Ra maja wyzej podane znaczenia, ze zwiazkiem aminowym o ogólnym wzorze 25, w którym Z i B maja wyzej podane znaczenia oraz R1 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, np. reszte alkoholu(alifatycznego lub aryloalifatyczne- go) fenolu, silanolu, stannanolu lub kwasu tworza¬ cego ester, przy czym reakcje prowadzi sie w o- becnosci czynnika kondesacyjnego oraz, jesli to ko¬ nieczne usuwa sie grupe R1.

W przypadku wytwarzania pochodnych cefalo- sporyny i penicyliny, zwiazek aminowy o ogólnym wzorze 25 moze odpowiadac podanym powyzej zwiazkom o ogólnych wzorach 1 i 14 i wyrazaja go wówczas odpowiednio wzory ogólne -2 i 26 w których R1, fi i P maja wyzej podane znaczenia.

Mozna równiez stosowac pochodna zwiazku ami¬ nowego, np. sól, taka jak pochodna tosylowa.

Zwiazki, w których R* oznacza atom wodoru moz?- na wytwarzac posrednio, a zwiazki, w których R* nie oznacza atomu wodoru — bezposrednio przy uzyciu halogenku kwasowego jako czynnika acy- lujacego, szczególnie chlorku lub bromku kwaso¬ wego. Przy wytwarzaniu zwiazków, w których Ra oznacza atom wodoru trzeba wedlug tego sposobu przeprowadzic dodatkowa reakcje usuniecia grupy acylowej Ra w celu uzyskania zwiazku hydroksy- iminowego. Acylowanie mozna przeprowadzac w temperaturze od —50 do +50°C, najlepiej od ^2Q do +20°C, np. okolo 0°C. Czynnik acylujacy moz¬ na wytwarzac na drodze reakcji kwasu o ogólnym wzorze 3, w którym Ra nie oznacza atomu wodoru z czynnikiem chlorowcujacym, jak np. pieciochlorek fosforu, chlorek tionylu lub chlorek oksalilu. Acy¬ lowanie mozna przeprowadzac w srodowisku wo¬ dnym lub bezwodnym i nadaja sie to wodne roz¬ twory ketonu, takiego jak aceton, ester, np. octan etylu, amid, np. dwumetyloacetamidnitryl, np. ace- tonitryl lub mieszaniny takich zwiazków.

Acylowanie przy uzyciu halogenku kwasowego mozna przeprowadzac w obecnosci czynnika wia¬ zacego kwas, takiego jak np. trzeciorzedowa ami¬ na, taka jak trójetyloamina lub dwumetyloanilina nieorganiczna zasada, taka jak weglan wapnia lub kwasny weglan sodowy albo tlenek olefiny, które to czynniki wiaza chlorowcowodór wydzielony w reakcji acylowania. Jako tlenek olefiny dogodnie stosuje sie nizszy tlenek 1- lub 2-alkilenu, jak np. tlenek etylenu lub tlenek propylenu.

W przypadku gdy zwiazek o ogólnym wzorze 3 wystepuje w postaci wolnego kwasu i, jesli to po¬ zadane gdy Ra oznacza atom wodoru, jako dogodne czynniki kondensacyjne stosuje sie karbodwuimidy* np. N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimid, N,N'-dwii- etylodwupropylo- lub dwuizopropylokarbodwuimid albo N-etylo-N'-Y-dwumetyloaminopropylokarbo- dwuimid, odpowiednie zwiazki karbonylowe, np. karbonylodwuimidazol lub sól izoksazoliniowa np. sulfonian N-etylo-5-fenyloizoksazoliniowy-3' i nad¬ chloran N-t-butylo-5-metyloizoksazoliniowy. Reak¬ cje kondensacji przeprowadza sie najlepiej w bez¬ wodnym srodowisku, jak np. w chlorku metylenu, dwumetyloformamidzie lub acetonitrylu. Mozna wówczas dokladniej regulowac parametry reakcji? jak np. temperature.

Alternatywnie, acylowanie mozna przeprowadzac przy uzyciu innej pochodnej wolnego kwasu two-r rzacej amid, jak np. przy uzyciu symetrycznego lub mieszanego bezwodnika, np. z kwasem piwalino- wym lub utworzonym z chlorowcomrówczanem, te? kim jak nizszy alkilohalomrówczan. Mieszane lub symetryczne bezwodniki mozna wytwarzac in sitiL Mieszane bezwodniki mozna np. otrzymywac przy uzyciu N-etoksykarbonylo-2-etoksy-1-dwuhydroehi^ noliny-2. Mozna je równiez wytwarzac przy uzyciu kwasów fosforowych (np. kwasu fosforowego lub fosforawego), kwasu siarkowego lub alifatycznych badz aromatycznych kwasów sulfonowych, jak :np> kwas p-toluenosulfonowy. Innym% dogodnymi czyn*; nihami acylujacymi sa aktywowane estry, tj. zwia% 40 45 50 55 W15 102925 16 zki o ogólnym wzorze 4, w którym W oznacza np. grupe azydowa, oksysukcynimidowa, oksybenztria- zolowa, pentachlorofenoksylowa lub p-nitrofeno- ksylowa.

Zwiazki w których Ra oznacza atom wodoru mo¬ zna takze wytwarzac na drodze kondensacji zwiaz¬ ku aminowego o ogólnym wzorze 26 z czynnikiem acylujacym odpowiadajacym kwasowi o ogólnym wzorze 3, w którym Ra nie oznacza atomu wodoru lecz grupe, która mozna latwo usunac w celu uzy¬ skania pozadanej grupy = N OH. Nastepnie usuwa sie grupe Ra, a jesli to pozadane, jednoczesnie z grupa R1. Przykladami takich dajacych sie latwo usunac grup Ra sa grupy: acetylowa, w razie po¬ trzeby zawierajacy co najmniej jedna grupe przy¬ ciagajaca elektrony przy atomie wegla alfa, jak np. grupa trójChloroacetyIowa, dwuchloroacetyIo¬ wa monochlóroacetylowa, trójfluoroacetylowa, dwufluoroacetylowa 1 monofluoroacetyIowa: for- myiowa, benzhydryloksykarbonylowa, benzyloksy- karbonylowa, t-butoksykarbonylowa i 2,2,2-trój- chloroetoksykarbonylowa. Grupy takie mozna na przyklad usuwac w lagodnych warunkach zasado¬ wych. Tak wiec, grupe acetylowa usuwa sie przy uzyciu wodnego roztworu lugu. Zchlorowcowane grttpy acetylowe mozna usuwac przy uzyciu wod¬ nego roztworu kwasnego weglanu, a ponadto, gru¬ pe chloroacetylowa — przy uzyciu zwiazku nukleo- iilowego, takiego jak tiomocznik. Grupe benzyhy- dryloksykarbonylowa i t-butoksykarbonylowa mozna usuwac przy uzyciu kwasu trójfluorooctowego z lub bez anizolu. Grupe 2,2,2-trójchloroetoksykarbo- nylowa mozna usunac przy uzyciu czynnika re¬ dukujacego, takiego jak cynk/kwas octowy lub cynk/kwas mrówkowy. Nalezy zwrócic uwage, ze wytwarzanie zwiazków posiadajacych dajaca sie latwo usunac grupe Ra prowadzi do dogodnego otrzymywania zwiazków hydroksyiminowych.

Reakcje zwiazków o ogólnych wzorach 25 lub 2 mozna przeprowadzac po kolei do konca i dodat¬ kowo ptrze,bne sa jednak reakcje usuniecia grup zabezpieczajacych i oczyszczenie.

Zwiazki o ogólnym wzorze 13, w których Ra o- znacza grupe acylowa mozna otrzymywac przez acylowanie odpowiednich zwiazków o tym samym wzorze ogólnym, w którym Ra oznacza atom wo¬ doru, lub z estrów tych zwiazków, tj. zwiazków posiadajacych w pozycji 4 grupe COOR1, przy czym R1 ma wyzej podane znaczenie. Acylowanie mozna przeprowadzac kazdym dogodnym sposobem, np. przy uzyciu halogenku kwasowego, symetrycznego lub mieszanego bezwodnika, ketonu, azydku acylu lub karbodwuimidu (jesli grupa 4-karboksylowa jest zabezpieczona) odpowiadajacego kwasowi RaOH. Alternatywnie, acylowanie mozna przepro¬ wadzac przy uzyciu halomrówczanu, np. chloro' mrówczanu, takiego jak etylochloromrówczan i o- trzymuje sie wówczas zwiazki typu (RO)2CO albo przy uzyciu izocyjanianu RbNCO, np. izocyjanianu 2-chloroetylu i otrzymuje sie wówczas karbami- nian, w którym grupe ORa wyraza ogólny wzór R^NHCO.O., w którym Rb ma wyzej podane zna¬ czenie. Acylowanie mozna prowadzic w obecnosci katalizatora, np. zasady, takiej jak trójetyloamina, dwuetyloanilina, pirydyna, tlenek propylenu, tle¬ nek magnezu, weglan sodowy i weglan wapniowy.

Acylowanie mozna przeprowadzac w rozpuszczal¬ niku organicznym i do tego celu nadaja sie zchlo¬ rowcowane weglowodory, np. chlorek metylenu: cykliczne etery, np. dioksan lub tetrahydrofuran; nitryle, np. acetonitrynitroweglowoóTory, np. nitro- metan, estry, np. octan etylu lub same czynniki acylujace. Acylowanie mozna przeprowadzac w temperaturze —10 do +100°C, korzystnie 0 do 50°C, a najlepiej 0 do 30°C. Po zakonczeniu reak¬ cji acylowania usuwa sie grupe R1 (jesli to po¬ trzebne).

Jesli to jest pozadane, mozna najpierw wytwa¬ rzac zwiazki o ogólnym wzorze 28, w którym R, R1, B i Z maja wyzej podane znaczenia, a nastep¬ nie zwiazek ten poddawac reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze RaO.NH2, w którym Ra ma wyzej podane znaczenie, po czym, gdy to potrzebne u- suwa sie grupe R1. Przed lub po usunieciu grupy R1, produkt reakcji mozna rozdzielic na izomery syn i anti.

Zwiazki o ogólnym wzorze 13, w którym R oz¬ nacza grupe aktywujaca, taka jak grupa cyjanowa lub pirydylowa, mozna wytwarzac w reakcji ni- trozowania. I tak, zwiazek posiadajacy grupe R.CH2CONH— lub grupe o wzorze 29 (acyloamido- wa) mozna nitrozowac przy uzyciu na przyklad kwasu azotawego (powstajacego in situ w reakcji azotynu metalu alkalicznego ze slabym kwasem, np. kwasem octowym), chlorku nitrozylu lub or¬ ganicznego czynnika nitrozujacego, takiego jak a- zotyn alkilu, cykloalkilu, arylu lub aryloalkilu. W przypadku gdy nitrozuje sie zwiazek zawierajacy grupe o wzorze 29 jednoczesnie przebiega dekar¬ boksylacja. Po reakcji nitrozowania moze byc ko¬ nieczne rozdzielenie izomerów syn i anti.

Zwiazki o ogólnym wzorze 25 mozna stosowac jako estry, zwiazki o ogólnym wzorze 2 sa estrami.

Mozna takze stosowac wolne aminokwasy lub kwasne sole addycyjne wolnych aminokwasów lub ich estrów. Jako kwasne sole addycyjne mozna stosowac sole nastepujacych kwasów: solnego, bromowodorowego, siarkowego, azotowego, fosforo¬ wego, p-toluenosulfonowego i metanosulfonowego.

Estry mozna wytwarzac z alkoholem, fenolem, silanolem lub stannanolem posiadajacym do 20 atomów wegla i takim, który mozna latwo rozlo¬ zyc w pózniejszym stadium reakcji.

Grupe 4-karboksylowa w zwiazkach o ogólnych wzorach 25, 27 i 28 estryfikuje sie dowolnym al¬ koholem (alifatycznym lub aryloalifatycznym), fe¬ nolem, silanolem, stannanolem lub kwasem, który mozna latwo rozlozyc w pózniejszym stadium re¬ akcji.

Odpowiednie estry zawieraja zatem grupe za¬ mieszczona w ponizszym wykazie, który nie wy¬ czerpuje wszystkich mozliwych grup.

Grupe —COOCHaRbRc, w której co najmniej je¬ den z symboli Ra, Rb i Rc oznacza grupe elektro- nodonórowa, jak np. grupa p-metoksyfenylowa, 2,4,6-teójmetylofenylowa, 9-antrylowa, metoksylo- wa, acetoksylowa lub furylowa-2. Pozostale grupy Ra, Rb i Rc moga oznaczac atom wodoru lub grupe organiczna. Odpowiednimi grupami estrowymi tego 40 45 50 55 60102 025 17 18 typu sa grupy p-metoksybenzyloksykarbonylowa i 2,4,6-trójmetylobenzyloksykarbonylowa.

Grupe —COOCR3RbRc, w której co najmniej je¬ den z symboli Ra, Rb i Rc oznacza grupe przycia¬ gajaca elektrony, taka jak' np. grupa benzoilowa, p-nitrofenylowa, 4-pirydyIowa, trójchiorometyIowa, trójbromometylowa, jodometylowa, cyjanometylo- wa, BtoksykarbonylornetyIowa, arylosulfonylomety- lowa, 2-dwumietylosulfoniometylowa, o-nitrofenylo- wa lub cyjanowa. Pozostale grupy RS Rb i Rc moga oznaczac atom wodoru lub grupe organiczna Odpo¬ wiednimi grupami estrowymi tego typu sa grupy: benzoilometoksybarbonylowa, p-nitrobenzyloksy- karbonylowa, 4-pirydylpmetoksykarbonylowa, 2,2, 2-trójchloroetoksykarbonylowa i 2,2,2-trójbromo- etoksykarbonylowa.

Grupe —COOCRaRbRc, w której co najmniej dwa z symboli Ra, Rb i Rc oznaczaja grupe weglo* wodorowa, taka jak grupa alkilowa, np. metylowa lub etylowa albo grupe arylowa, np. fenylowa, a pozostajaca grupa Ra, Rb i Rc (jesli nie ma po¬ wyzszego znaczenia) oznacza atom wodoru. Odpo- v/iednimi estrom tego typu odpowiadaja nastepu¬ jace grupy: t-butyloksykarbonylowa, t-amyloksy- Jcarbonylowa, dwufenylometoksykarbonylowa i t rójfenylometoksykarbonylowa.

Grupe —COORd w której Rd oznacza grupe ad- amantylowa, 2-benzyloksyfenylowa, 4-tiometylofe- pylowa, tetrahydrofurylowa i tetrahydropiranylo- wa-2.

Grupy sililoksykarbonylowe uzyskiwane w reak- eji grupy karboksylowej z pochodna silanolu. Ja¬ ko pochodna silanolu dogodne jest zastosowanie halosilanu, lub silazanu o ogólnym; wzorze R43SiX, R42SiX2, R43Si.NR42, R43Si.NH.SiR43, R43Si.NH.COHR43Si.NH.CO.NH.SiR43, R4NH.NR4.

.SiR4t lub R4C(OSiR43)NSIR43, w którym X oznacza atom chlorowca i rózne grupy R4, które moga sta¬ nowic taka. sama lub rózne grupy, oznaczaja ato¬ my wodoru lub grupy alkilowe, jak np. metylowa* etylowa, n-propylowa, izopropylowa, grupy arylo- we, jak np. fenylowa lub grupy aryloalkilowe, jak np. benzylowa.

Najlepszymi pochodnymi silanoli sa chlorki sili- lowe, takie jak np. trójmetylochlorosilan i dwume- tylodwuchlorosilan.

Regeneracje grupy karboksylowej z estru mozna przeprowadzac dowolnym ze znanych sposobów, jak na przyklad na drodze hydrolizy w srodowisku Kwasnym lub zasadowym, równiez hydrolizy en¬ zymatycznej. Wodne mieszaniny moga jednak za¬ wierac zbyt malo rozpuszczalników dla tych zwiaz¬ ków, co moze wywolywac izomeryzacje, przegru¬ powania, reakcje uboczne i ogólny rozklad, i moga byc zatem pozadane specjalne sposoby.

Ponizej podano piec odpowiednich sposobów de- estryfikacji. Reakcje z kwasami Lewisa. Odpowie¬ dnimi do reakcji z estrami kwasami Lewisa sa: kwas trójfluorooctowy, kwas mrówkowy, kwas solny w kwasie octowym, bromek cynku w ben¬ zenie i wodne roztwory lub zawiesiny zwiazków rteciowych. Przebieg reakcji z kwasem Lewisa mozna ulatwiac przez dodanie zwiazku nukleofilo¬ wego, takiego jak anizol.

Redukcja. Odpowiednie uklady redukujace sta¬ nowia: cynk/kwas octowy, cynk/kwas mrówko¬ wy, cynk nizszy alkohol, cynk/pirydyna, pallad na weglu drzewnym i wodór oraz sód i ciekly amo¬ niak.

Atak nukleofilowy. Odpowiednimi zwiazkami nu- kleofilowymi sa zwiazki zawierajace nukleofilowy atom tlenu lub siarki, taki jak np. alkohole, mer- kaptany i woda.

Utleniania. Na przyklad sposoby z zastosowa¬ niem nadtlenku wodoru i kwasu octowego.

Napromienienie. Jesli koncowym produktem ko¬ lejnych reakcji jest zwiazek, w którym B oznacza >S-*0, a pozadany jest zwiazek, w którym B oz¬ nacza >S, wówczas mozna przeprowadzic reakcje do siarczku. Dogodnym sposobem jest tu redukcja odpowiedniej soli acyloksysulfoniowej lub alkilo- ksysulfoniowej wytwarzanej in situ na drodze re¬ akcji z chlorkiem acetylu (w przypadku soli ace^ toksysulfoniowej). Redukcje mozna wtedy przepro¬ wadzic przy uzyciu np. dwutionianu sodowego lub jonu jodkowego wprowadzanego w postaci roztwo-* ru jodku potasowego w mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy, tetrahy- drofuran, dioksan, dwumetyloformamid lub dwu- metyloacetamid. Reakcje mozna prowadzic w tem¬ peraturze —20 do +50°C.

Alternatywnie, redukcje grupy 1-sulfinylowej mozna przeprowadzac przy uzyciu trójbromku lub trójchlorku fosforu w "takim rozpuszczalniku jak chlorek metylenu, dwumetyloformamid lub tetra- hydrofuran, korzystnie w temperaturze —20 do +50°C.

Jesli uzyskany zwiazek jest estrem kwasu ce- fem-2-karboksylowego-4, dzialajac zasada mozna go przeprowadzic w pozadany zwiazek typu ce- fem-3.

Kwas o ogólnym wzorze 3, któremu odpowiada czynnik acylujacy mó±a uzyskac na drodze reak¬ cji kwasu glioksalowego, R.CO.COOH w którym R ma powyzej podane znaczenia, lub estru tego kwasu ze zwiazkiem o ogólnym wzorze RaO.NHj, w którym Ra ma wyzej podane znaczenie.

Uzyskany kwas lub ester mozna nastepnie roz¬ dzielic na izomery syn i anti, np. przez krystaliza^ cje, destylacje lub chromatograficznie, oraz jesli to potrzebne przez hydrolize estru.

Alternatywnie, kwas o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym Ra oznacza atom wodoru mozna wytwarzac w reakcji estru kwasu o wzorze R.CH2COOH, w którym R ma wyzej podane znaczenia, z nieorga- nicznym lub organicznym czynnikiem nitrozuja* cym, np. azotynem alkilowym, taki jak azotyn izopropylu lub chlorek nitrozylu, w obecnosci kwa¬ su lub zasady. Zaleca sie zastosowanie nadmiaru (np. 1 molowego) czynnika nitrozujacego. Nastep¬ nie, jesli to potrzebne, usuwa sie grupe estrowa* Izomery syn i anti mozna zidentyfikowac odpo¬ wiednimi sposobami, np. na podstawie ich widma w ultrafiolecie, NMR lub chromatografii bibulko¬ wej lub cienkowarstwowej. Na przyklad zwiazki o ogólnym wzorze 1 w roztworze DMSO-d6 daja dublet grupy amidowej NH w nizszym polu dla izomeru syn niz dla izomeru anti. Wlasnosc te mozna wykorzystywac do okreslenia przebiegu re¬ akcji. 40 45 50 55 60102 925 19 20 Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady: (Przyklady od I-hXHI dotycza sposobu otrzymy¬ wania pochodnych kwasu 2-hydroksyiminooctowe- *o) Przyklad I. Kwas 2-hydroksyimino(tionylo- -2-)octowy, izomer syn Ochlodzony roztwór 0,884 g chlorowodorku hy¬ droksyloaminy i 1,08_ g kwasnego weglanu sodo¬ wego w 20 ml wody dodaje sie do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 2,0 g kwasu tieny- lo-2-glioksylowego i 1,08 g kwasnego weglanu so¬ dowego w 20 ml wody. Roztwór utrzymuje sie w ciagu 2 dni w temperaturze 20°C i ekstrahuje sie eterem, chlodzi sie i zakwasza stezonym kwasem solnym. Odsacza sie 0,564 g bialego osadu i prze¬ sacz starannie ekstrahuje sie eterem. Polaczone ekstrakty przemywa sie solanka, suszy sie i za- teza. Stala pozostalosc rozciera sie z benzenem i otrzymuje sie 1,05 g, to jest wydajnoscia 51°/o, ok¬ symu (izomer syn) o temperaturze topnienia 132°C Xm«(etanol) 284 nm (fi 9500), xmax (Nujol) 2590 i 1706 (CO,H) i 1655 cm"1 (C=N), % (DMSO—d6), —2,5 do 0,5 (plaski multiplet, N—OH i COOH), 2,36 (multiplet, Tienylowa C—5 H) i 2,82 (multi¬ plet, tienylowa, C-3H i C—4 H).

Przyklad II. Kwas 2-dwuchloroacetoksyimi- nofenylooctowy, izomer syn Do mieszaniny 45 ml chlorku metylenu i 10 ml chlorku dwuchloroacetylu dodaje sie porcjami, mie¬ szajac, w ciagu okolo 15 minut 5 g kwasu 2- -hydroksyiminofehylooctowego (izomer syn);. Mie¬ szanine reakcyjna, która sie zestala, miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej az do zakonczenia dodawania. Mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie nafta o temperaturze wrzenia 40—60°C, przesacza sie i w celu usuniecia pozostalego chlor¬ ku kwasowego osad przemywa sie kilkakrotnie spirytusem naftowym. Osad suszy sie pod próznia I otrzymuje sie 8,0 g to jest z wydajnoscia okolo 96*/o kwasu 2-dwuchloroacetoksyiminofenyloocto- wego (izomer syn) o temperaturze topnienia 115°C, Xmax (CHBr,) 3470 i 1750 (—C02H), 1765 cm"1 (es¬ ter), x (CDClj) wartosci od 2,0 do 2,7 (multiplet, protony aromatyczne) 3,85 (singlet, —CHCIJ.

Przyklad III. Kwas 2-dwuchloroacetoksyimi- no(tienylo-2)octowy, izomer syn 38 g kwasu 2-hydfoksyimino(tienylo-2)octowego (izomer syn) dodaje sie porcjami do mieszanego roztworu 70 ml chlorku dwuchloroacetylu w 350 ml Suchego chlorku metylenu o temperaturze 20°C.

Roztwór miesza sie i po uplywie ca 20 minut wytracaja sie biale,, wlókniste krysztaly. Zawiesi¬ ne miesza sie jeszcze w ciagu lt) minut i odsacza sie. Osad przemywa sie chlorkiem metylenu i naf¬ ta i otrzymuje sie 38,5 g, to jest z wydajnoscia 6if/o, wymienionego w" tytule zwiazku o Xmax(EtOH) 262,5 (e 95Z0), 201 nm (fi 8580).

Przyklad IV. Kwas 2-dwuchloroacetoksy- iitóno<4-chlorofenylo)-octowy, izomer syn f Do roztworu 1,8 ml chlorku dwuchloroacetylu vr 15 ml chlorku metylenu dodaje sie 1,5 g kwasu Z-hydroksyimino(4-chlorofenylo)-octowego (izomer syn) i zawiesine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. W tym czasie rozpuszcza sie wiekszosc substancji. Osad usuwa sie, przemy¬ wa nafta o temperaturze wrzenia 40—60°C a po¬ pluczyny i przesacz laczy sie i pozostawia na kil¬ kanascie godzin w temperaturze 5°C. Uzyskany osad zbiera, suszy i otrzymuje sie 2,0 g to jest z wydajnoscia 85°/o, wymienionego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 80°C, Xmax(EtOH) 258 nm (e 12 280), X™ (Nujol) 1774 (ester) 1750 i 1722 cm-> (co2h). y Przyklad V. Chlorek 2-dwuchloroacetoksy- iminonaftylo-l'-acetylu, izomer syn.

Do roztworu 0,375 g kwasu 2-hydroksyiminona- ftylo-l'-octowego (izomer syn) w 10 ml octanu etylu o temperaturze 0°C dodaje sie 0,2 ml chlor¬ ku dwuchloroacetylu i roztwór miesza sie w dagu 30 minut w temperaturze 0°C. Nastepnie dodaje sie 0,36 g pieciochlorku fosforu i mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 90 minut w temperaturze 0°C.

Roztwór odparowuje sie w temperaturze ca 5°C i w tej samej temperaturze z pozostalosci odparo- wuje sie toulen. Pozostajacy olej rozpuszcza sie w ml octanu etylu i stosuje sie bez dalszego oczysz¬ czania. Preparat 6. Chlorek 2-dwuchloroacetoksy- iminofenyloacetylu, izomer syn.

Do zawiesiny 0,276 g kwasu 2-dwuchloroacetoksy- a5 iminofenylooctowego (izomer syn) w 10 ml chlorlcu metylenu dodaje sie 0,208 g pieciochlorku fosforu i mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze pokojowej. W ciagu tego okresu czasu pow¬ staje roztwór. Nastepnie rozpuszczalnik usuwa sie so pod zmniejszonym cisnieniem, z pozostalosci odpa¬ rowuje sie benzen i z uzyskanego oleju usuwa sie pod próznia rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 0,29 g, to jest z wydajnoscia 100e/o, chlorku 2-dwuchloro- acetoksyiminofenyloacetylu o Y"** (ciekla blona) ,5 1770 cm-i (COC1 i COzR).

Przyklad VI. Chlorek 2-dwuchloroacetoksy- iminio(tienylo-2-)acetylu, izomer syn 0,3 m roztwór pieciochlorku fosforu w 179 ml chlorku metylenu wkrapla sie w ciagu 15 minut 40 do mieszanej i ochlodzonej do temperatury 0°C zawiesiny 16,7 g kwasu syn-2-hydroksyiminotiehy- lo-2-octowego w 340 ml suchego chlorku metylenu.

Po uplywie 5 minut roztwór zateza sie pod zmniej¬ szonym^ cisnieniem i w obnizonej temperaturze. 45 Uzyskany, czerwony olej poddaje sie destylacji azeotropowej z benzenem, rozpuszcza sie w octanie etylu i stosuje sie bez dalszego oczyszczania.

Przyklad VII. Kwas 2-hydroksyiminonafty¬ lo-1'-octowy, izomer syn i anti M Do roztworu 4,62 g chlorowodorku hydroksydo- amiriy w 40 ml metanolu dodaje sie fenoloftaleiny i nastepnie az do wystapienia stalego, rózowego za¬ barwienia, wprowadza sie okolo .5°/o-owy wagowo na objetosc, metanolowy roztwór metanolami sodo- 55 wego. Dodaje sie krysztalek chlorowodorku hy- droksydoaminy (co powoduje cofniecie rózowego zabarwienia) i roztwór przesacza sie w celu usu¬ niecia chlorku sodowego. Nastepnie dodaje sie 10,0 g kwasu naftylo-l'-glioksalowego il mieszanine o- 6q gfzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 mi¬ nut. Mieszanine odparowuje sie do sucha, dodaje sie 50 ml wody i dodajac 2 n kwasu solnego do- * prowadza sie do pH 1. Uzyskana zawiesine eks¬ trahuje sie octanem etylu, polaczone ekstrakty 65 przemywa sie woda; suszy i odparowuje. Jasno-102 925 21 22 zólty osad krystalizuje sie z mieszaniny benzenu i nafty i otrzymuje sie 2,7 g, to jest z wydajnoscia 25f/t kwasu 2-hydroksyiminonaftylo-l/-octowego (izomer anti) o temperaturze topnienia 159°C, Ym»x JEtOH) 279 nm (e 5 940), Ymax (Nujol) 3245 (OH), 1701, 1712 cm-* (COiH) % (DMSO-de) — 3,0 do —2,2 (plaski sygnal OH) 1,8—2,7 (multiplet, protony aro¬ matyczne).

Lug macierzysty po krystalizacji odparowuje sie do sucha. 2,2 g uzyskanego osadu zadaje sie nie¬ znacznym nadmiarem eterowego roztworu dwuazo- metanu i dodajac surowego kwasu 2-hydroksyimi- naftylo^l'-octowego usuwa sie zólte zabarwienie.

Eterowy roztwór przemywa sie nasyconym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodowego, suszy sie i po ^odparowaniu otrzymuje sie 2,3 g mieszaniny izo¬ merów syn i anti 2-hyóta)ksyimmonaftylo^l'-octa- nu metylu. 2,0 g tej mieszaniny rozpuszcza sie w octanie etylu i naklada sie na 8 plytek chromato¬ graficznych z silikazelu o wymiarach 20X20 cm (Merck). Plytki rozwija sie mieszanina eteru i naf¬ ty (o temperaturze wrzenia 40^60°C) w stosunku 1:2 i glówny skladnik o wiekszej wartosci Rf, elu- uje sie octanem etylu. Otrzymuje sie 0,75 g, to jest z wydajnoscia 34% izomeru syn 2-hydroksyimino- naftylo-r-octanu metylu o temperaturze topnienia 110—111°C Ym« (EtOH) 293,5 nm (e 8150), vm«x (CHBrJ 3550 „OH) i 1737 cm-1 (ester), t (CPCIJ wartosci od 1,9 do 2,85 (multiplet, protony aroma¬ tyczne), 6,16 (singlet, CH3).

Roztwór 1,10 g estru w 15 ml 1 n wodorotlenku sodowego pozostawia sie na okres 1 godziny, prze¬ mywa sie eterem, zakwasza sie 2 n kwasem sol¬ nym i ekstrahuje sie octanem etylu. Polaczone eks¬ trakty przemywa sie woda, suszy i odparowuje.

Uzyskany osad rozciera sie ze spirytusem nafto¬ wym o temperaturze wrzenia 40—60°C, saczy sie i suszy. Otrzymuje sie 0,89 g, to jest z wydajnoscia 86%, izomeru syn wymienionego w tytule kwasu o temperaturze topnienia 111—112°C, Xmax(EtOH) 292 nm (e 7400), vmax(Nujol) 2630 (OH^, 1678 (COaH).

Przyklad VIII. Ester etylowy kwasu tieny- lo-3-glioksylowego Do 265 ml roztworu n-butylolitu w eterze w temperaturze —70°C dodaje sie, energicznie miesza¬ jac, kroplami 41 g rozjworu 3-bromotiofenu w 50 ml eterze przez 30 minut, w atmosferze azotu. O- trzymana papke miesza sie w temperaturze —70°C przez 5 minut a nastepnie dodaje energicznie mie¬ szajac do 110 g roztworu szczawianu dwuetylu w 220 ml eterze, utrzymujac przez caly czas dodawa¬ nia temperature ponizej —70°C. Po zakonczeniu dodawania pozwala sie aby temperatura roztwo¬ ru wzrosla do temperatury pokojowej i mieszanine reakcyjna miesza sie przez 3 godziny, a nastepnie wylewa do 2n kwasu solnego. Faze organiczna od¬ dziela sie i laczy z dwoma ekstraktami eterowymi fazy wodnej. Polaczone ekstrakty suszy sie i od¬ parowuje a otrzymany olej poddaje sie frakcjono¬ waniu pod zmniejszonym- cisnieniem. Po oddesty¬ lowaniu nadmiaru szczawianu etylu w temperatu¬ rze 63° (0,01 mnHg zbiera sie ester wymieniony w tytule ilosci 12 g to jest z wydajnoscia 26°/o, o temperaturze wrzenia 110°/0,1 mnHg vmaxI720 cm-1 (ester), x (CDC1,) 1,43; 2,28; 2,61; (protony tienylo- we), 5,56 (kwartet J S Hz; CH2CHJ, 8,58 (triplet; J S Hz CHiCHj).

Przyklad IX. Kwas tienylo-glioksylowy • Do mieszaniny 10 g estru etylowego kwasu tie- nylo-3-glioksylowego i 50 ml 2 n wodorotlenku sodowego dodaje sie dostateczna ilosc metanolu dla otrzymania hamogennego roztworu i mieszanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze pokojo- wej na 1 godzine. Roztwór wylewa sie do wody, ekstrahuje eterem, zakwasza 2 n kwasem solnym i ekstrarmjt eterem. Polaczone ekstrakty suszy sie i odparowuje otrzymujac olej, który rozciera sie na proszek z mieszanina benzonu i eteru naftowego.

Otrzymany roztwór filtruje sie i suszy (7,5 g, 88%), temperatura topnienia 63°C, vm» (nujol) 3600 i 1702 cm-1 (C02H), t (DMSO-da) wartosci obejmuja 1,29; 2,21; 2,38; (protony i tienyl-3).

Przyklad X. Kwas 2-hydroksyimino-2-(tie- nylo-3)-octowy Do 1,15 g mieszanego roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy w 15 ml metanolu zawierajacego 2 krople fenoloftaleiny dodaje sie roztwór meta¬ nolami sodu w metanolu az powstanie rózowy ko- lor. Po dodaniu jednego krysztalka chlorowodorku hydroksyloaminy dla wywolania zóltego koloru mieszanine dodaje sie do roztworu 2,0 kwasu tie- nylo-3-gJioksylowego w metanolu i ogrzewa sie roztwór do wrzenia przez 1 godzine. Metanol od- parowuje sie do malej objetosci i pozostalosc dzieli sie pomiedzy octan etylu i wode. Warstwe wodna zakwasza sie do pH = 1 2 n kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Po wysuszeniu, octan etylu odparowuje sie i otrzymuje bialy produkt sta- ly zawierajacy izomery kwasu 2-hydroksyimino--2- -(tienylo-3-)^octowego, Amax(etanol) 254,5 nm (8 9700), vmax(CHBr3) 3540 (niezwiazane OH), 3200 (zwiazane OH) i 1750 cni"1 (COOH) wartosci t (DMSO-dj) obejmujac 1,78 (multiplet; protony tienylowe (izo- 40 mer anti), 2,2 do 2,7 (polaczony multiplet; protony tienylowe).

Przyklad XI. Chlorek 2-dwuchlóroacetoksy- imino-2-(tionylo-3-)aeetylu (izomer syn) 1,03 g mieszaniny kwasów 2-hydroksyimiko-2- 45 -tienylo-3-)octowych dodaje sie porcjami do 1,8 ml mieszanego roztworu chlorku dwuchloroacetylu w ml, suchego chlorku metylenu. Po 30 minutach dodaje sie nadmiar/eteru naftowego (temperatura wrzenia 40—60°C), zbiera bialy staly produkt, prze- 50 mywa go eterem naftowym (temperatura wrzenia 40—60°) i suszy otrzymujac kwas 2-dwuchloroaceto- ksyimino-2-(tienylo-3-)-octowy (izomer syn) w ilosci 1,6 g z wydajnoscia 94%, który zawiesza sie w su¬ chym chlorku metylenu i ziebi lodem. Do zawie- 55 siny dodaje sie kroplami swiezo przygotowany roztwór pieciochlorku' fosforu (1 równowaznik) w suchym chlorku metylenu. Gdy wszystkie skladniki znajdaja sie w roztworze, rozpuszczalnik usuwa sie pod próznia w niskiej temperaturze i pozostaly ^ olej- destyluje sie azeotropowo z benzenem otrzy¬ mujac chlorek 2-dwuchloroacetoksyimino-2-(tienyT lc~3-acetylu (izomer syn) w postaci blado zóltego oleju,-który jest gotowy do uzycia. ' a , .^; Przyklad XII. Kwasy 2-hydroksyiminoT2-(fu- 6I rylo-2-)octowe102 925 23 24 Do mieszanego roztworu 1,94 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 30 ml metanolu zawierajacego 2 krople fenoloftaleiny dodaje sie roztwór metano¬ lu sodu w metanolu az powstanie rózowy kolor.

Po dodaniu krysztalku chlorowodorku hydroksylo- vJ aminy do wywolania rózowego koloru, mieszanine dodaje sie do 3,0 g roztworu kwasu furylo-2-glio- ksylowego w metanolu (10 ml) i calosc ogrzewa sie do wrzenia przez 1 godzine. Metanol odparowuje sie do niewielkiej Objetosci pomiedzy octan etylu i0 i wode. Warstwe wodna zakwasza sie do pH=l 2 n kwasem solnym i ekstrahuje octaneflPetylu. Po wysuszeniu rozpuszczalnik odparowuje sie otrzy¬ mujac zólte bialo stale, które zbiera sie, przemywa eterem naftowym (temperatura wrzenia-* 40—60°) 15 i suszy otrzymujac mieszanine izomeryczna kwa¬ sów 2-hydroksyiminó-2-(furylo-2-)octowyeh 2,7 g, 81% wyd. Xmax(etanoi) 271,5 nm (e 12 400), vmax t (CHBr3) 3550/OH, 1740 i 1705 cm"1 (C02H), war- ' tosci r(DMSO-d6) obejmuja 2,62 (dublet; J 4, furyl 2o (izomer anti) C (3—H), 2,14 i 3,32 (polaczone syg¬ naly, pozostale protony furylowe).

Przyklad XIII. Chlorek 2-dwuchloroacetoksy- imini-2-(furylo-2-)acetylu (syn) 1,33 g mieszaniny kwasu 2-hydroksyimino-2-(fu- 25 rylo-2-)octowego dodaje sie porcjami do oziebione¬ go lodem roztworu 2,8 ml chlorku dwuchloroacety- lu w 14 ml suchego chlorku metylenu. Po 15 mi¬ nutach mieszania tworzy sie bialy osad, który sie zbiera, przemywa kolejno zimnym suchym chlor- 30 kiem metylenu i eterem naftowym (temperatura wrzenia 40—60°C) i suszy otrzymujac kwas 2- -dwuchloroacetoksyirnino-2-(furylo-2-)octowy (izo- -mer syn) 1,5 g, 63%. Do oziebionej w lodzie mie¬ szaniny zawiesiny kwasu 2-dwuchloroacetoksyimi- ^35 no-2-(furyl-2-)octowego (1,5 g) w suchym chlorku metylenu (70 ml) dodaje sie kroplami swiezo przy¬ gotowany roztwór pieciochlorku fosforu (1,0 rów¬ nowaznik) w chlorku metylenu. Po otrzymaniu go¬ towego roztworu odparowuje sie rozpuszczalnik w 40 niskiej temperaturze i pozostaly olej oddestylowuje sie azeotropowo z benzenem otrzymujac chlorek 2-dwuchloroaceioksyimino-2-(furylo-2-)acetylu (izo¬ mer syn) w postaci blado zóltego oleju, który jest gotowy do bezposredniego uzycia. 45 Przyklad XIV. a) Ester 6-butylowy kwasu 3 -acetoksymetylo-7 0 -2(2 -hydroksyimino-2 -fenylo- acetomido)cefem-3-karboksylowego-4-, izomer syn Do roztworu 3,28 g estru 5 t-butylowego kwasu 3-acetoksymetylo-7 -aminocefem-3-karboksylowego- 50 -4- i "2,48 g dwucykloheksylo-karbonodwuimidu w 60 ml chlofku metylenu i 20 ml dwumetyloforma- mldu skrapla sie mieszajac w temperaturze poko¬ jowej roztwór 1,65 g kwasu 2-hydroksyiminofeny- loootowego (izomer syn) Ahmad i Spencer Can. J. 55 Chem., 39, 1346, 1961) w 20 ml dwumetyloforma- midu i miesza sie w ciagu 3, godzin w temperatu- / rze pokojowej. Dwucykloheksylomocznik usuwa sie przez odsaczenie, roztwór odparowuje sie, pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 50 ml eteru, przesacza sie eo i przemywa kolejno wodnym, nasyconym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodowego, 2 n kwasem solnym i woda. Ekstrakt suszy sie i po odparowa¬ niu otrzymuje sie wymieniony w tytule ester w postaci pianki, która suszy sie pod próznia. Uzy- ^ skuje sie 1,6 g, to jest z wydajnoscia 33,8%, pro¬ duktu o VmaxCCHBr3) 3570 (OH), 1756 ((3-kaktam) 1740 i 1230 cm-1 (OAc), % (CDC13) wartosci od 2,2 do 2,7 (multiplet, protony aromatyczne) 7,93 (sin¬ glet, CH3CO), 8,46 (singlet, ester t-butylowy). b) Kwas 3-acetoksymetylo-7p-(2-hydroksyimino- -2-fenyloacetamido)-cefem-3-karboksylowy-4, izo¬ mer syn Roztwór 1,45 g estru t-butylowego kwasu 3-ace- toksymetylo-7 (3 -(2-hydroksyimino-2-fenyloacetami- do)cefem-3-karboksylowego-4- (izomer syn) w 25 ml kwasu trójfluorooctowego pozostawia sie na okres 10 minut w temperaturze pokojowej. Nastep¬ nie kwas trójfluorooetowy odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml eteru i ekstrahuje sie wodnym, nasyco¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodowego. Po^ laczone ekstrakty wodne zakwasza sie 2 n kwasem solnym i ekstrahuje sie octanem \etylu. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy i odparowuje.

Pozostalosc ponownie rozpuszcza sie w 5 ml octa¬ nu etylu i dodaje sie po kropli do 500 ml mie¬ szanej nafty o temperaturze wrzenia 40—60°C.

Wytracony osad przesacza sie i suszy i otrzymuje sie 0,515 g, to jest z wydajnoscia 42%, kwasu 3-acetoksymetylo-7P -(2-hydroksyimino-2-fenyloace- tamido)cefem-3-karboksylowego-4- (izomer syn) 0 (o)D +56° (G 0,5, DMSO) Xmax(EtOH) 253 nm (£16 600), Vmax(Nujol) 3380 (NH i OH), 1778 (p-lak- tam), 1720 (CO,H i octan), 1666 i 1540 cm-* (CO- -NH) c (DMSO-d6) wartosci obejmuja 0,32 (dublet, J 9 Hz, NH) 2,15 do 2,7 (multiplet, protony aro¬ matyczne) 7,8 (singlet, CH3CO). c) Sól sodowa kwasu 3-acetoksymetylo-7(5-(2-hy- droksyimino-2-fenyloacetamido)cefem-3 -karboksy- lowego-4, izomer syn Do roztworu 0,5 g kwasu 3-acetoksymetylo-7|3-(2- -hydroksyimino- 2-fenyloacetamido) cefem- 3-karbo- ksylowego-4- solwatowanego octanem etylu (izo¬ mer syn) w 50 ml octanu etylu dodaje sie 1 ml 1 m roztworu soli sodowej kwasu 2-etylopentano- karboksylowego w octanie etylu. Mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojo¬ wej, uzyskany osad odsacza sie, przemywa octa¬ nem etylu i eterem i suszy sie. Otrzymuje sie 0,35 g, to jest z wydajnoscia 82°/o soli sodowej o ( v+98° (c 1 DSMO), A.max(prf 6,0 bufor fosforanowy 253,5 nm (s 18 400), vmax(Nujol) 3280 (NH i OH), 1765 (P-laktam), 1740 (OCOCH3), 1670 i* 1550 cm-1 (CONH), wartosci t obejmuja (DMSO-d6) 0,24 (sin¬ glet, J 9 Hz, NH), 2,28—2,72 protony aromatyczne) 7,99 (singlet, OCOCH3).

Przyklad XV. a) Ester t-butylowy kwasu 3- -acetoksymetylo-7 P- (2 -dwuchloroacetoksyimino-2 - -fenyloacetamido)cefem-3-karboksylowego-4, izo¬ mersyn \ Do roztworu 3,28 g estru t-butylowego kwasu 3- -acetoksymetylo-7|3-aminocefem-3-karboksylowego-4 w 25 ml octanu etylu wkrapla sie mieszajac roz¬ twór chlorku 2-dwuchloroacetoksyimino-2-fenylo- acetylu (izomer syn) w 25 ml octanu etylu. Tempera¬ tura roztworu podnosi sie i wytraca sie osad. Po u- plywie 2 godzin roztwór przesacza sie, przemywa ko¬ lejno 2 n kwasem solnym, woda i nasyconym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodowego, suszy sie i25 102 925 26 odparowuje. Uzyskuje sie zólta pianke, z której po odstaniu wytraca sie osad. Osad rozciera sie ze spirytusem naftowym i otrzymuje sie 4,0 g, to jest fc wydajnoscia 70%, wymienionego w tytule estru o Vmax(CHBr3) 3420 (NH), 1796 (|3-laktam), 1730 i 1230 (octan), 1700 i 1512 cm"1 (CONH), t(DMSO-d6), wartosci obejmuja 2,1—2,5 (multiplet, protony aro¬ matyczne) 2,98 (singlet, CHCy, 7,6 (singlet, CH3CO), 8,5 (singlet, ester t-butylowy). b) Kwas 3-acetoksymetylo-7|3-(2-hydroksyimino-2- -fenyloacetamido)cefem-3-karboksylowy, izomer syn Roztwór 3,0 g estru t-butylowego kwasu 3-ace- toksymetylo-7-P-(2-dwuchloroacetoksyimino-2-feny- loacetamido)cefem-3-karboksylowego-4 w 25 ml kwasu trójfluorooctowego pozostawia sie na okres minut w temperaturze pokojowej. Nadmiar kwasu usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, z pozostalosci odparowuje sie benzen, pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i ekstrahuje sie wodnym, nasyconym roztworem kwasnego wegla¬ nu sodowego. Wodna warstwe przemywa sie octa¬ nem etylu, zakwasza sie i ekstrahuje octanem ety¬ lu. Ekstrakty laczy sie, suszy, zateza do objetosci okolo 5 ml i wkrapla sie do 200 ml nafty. Wytra¬ cony osad odsacza sie, suszy i otrzymuje sie 1,9 g, to jest z wydajnoscia 88%, bialego osadu wymie¬ nionego w tytule kwasu — (a)D +68° (c 0,8 DMSO), Xmax(EtOH) 254 nm (e 17 600), vmax (Nujol) 3380 (NH i OH) 1778— (|3-laktam), 1720 (C02H i octan), 1666 i 1540 cm-1 (CONH), t(DMSO-d6) wartosci obejmuja 0,32 (dublet, J 9 Hz, NH izomeru syn), 1,00 (dublet J 9 Hz, NH izomeru anti, ca 10% produktu), 2,15—2,7 (multiplet, protony „ aromatycz¬ ne), 7,8 (singlet, CH3CO).

Przyklad XVI. Sól sodowa kwasu 3-aceto- ksymetylo-7 |3-(2-hydroksyimino-2-)tienylo-2-(aceta- mido)cefem-3-karboksylowego-4, izomer syn a) Chlorek 2-dwuchloroacetoksyimino-2-(tienylo- -2-)acetylu, izomer syn 27,2 g pieciochlorku fosforu dodaje sie porcjami w ciagu ca 2Q minut do mieszanej i chlodzonej na lazni lodowej zawiesiny 37,0 g kwasu 2-dwuchloro- acetaoksyimino-2-(tienylo-2-)octowego (izomer syn) w 370 ml chlorku metylenu. Mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, przy czym rozpuszcza sie caly osad. Rozpuszczal- • nik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i z pozostalosci odparowuje sie benzen w temperaturze °. Postepowanie powtarza sie i otrzymuje sie chlorek 2-dwuchloroacetoksyimino-2-(tienylo-2)ace- tylu (izomer syn) w postaci oleju, który bezposre¬ dnio stosuje sie w nastepnym przejsciu. b) Ester t-butylowy kwasu 3-acetoksymetylo-7-p- -(2-dwuchloroacetoksyimino-2-)tienylo-2(acetamido) cefem-3-karboksylowego-4, izomer syn Roztwór chlorku 2-dwuchloroacetaóksyimino-(tie- nylo-2) acetylu (izomer syn) w 300 ml octanu ety¬ lu dodaje sie do mieszanego roztworu estru t-buty¬ lowego kwasu 3-acetoksymetylo-7-aminocefem-3- -karboksylowego-4 (43 g) i 34 ml tlenku propylenu w 400 ml octanu etylu o temperaturze 20°C. Po¬ czatkowo wytraca sie osad lecz rozpuszcza sie po¬ nownie. Odpowiednio chlodzac i ogrzewajac roz¬ twór utrzymuje sie jego temperature pomiedzy i 30°C. Po uplywie 4 godzin roztwór przemywa sie 2 n kwasem solnym, nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego, woda i solanka, su¬ szy sie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.

Wymieniony w tytule ester otrzymuje sie w posta- s ci oleju, który bezposrednio stosuje sie w nastep¬ nym przejsciu. c) Kwas 3-acetoksymetylo-7P-(2-dwuchloroaceto- ksyimino-2-tienylo-2-(acetamido)cefem-3-karboksy¬ lowy-, izomer syn Na roztwór estru t-butylowego kwasu 3-acetoksy- metylo-7-P-(2-dwuchloroacetoksyimino-)tienylo-2- -acetamido)cefem-3-karboksylowego w 20 ml anizo- lu dziala sie 100 ml kwasu trójfluorooctowego. Roz¬ twór utrzymuje sie w ciagu 5 minut w tempera- turze 20°C, po czym zateza sie go pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w temperaturze 35°C. dodaje sie octanu etylu i roztwór ponownie zateza sie w celu wydzielenia osadu. Octan etylu odparowuje sie z pozostalosci jeszcze trzykrotnie i uzyskany osad zbiera sie i przemywa eterem. Otrzymuje sie 37 g, to jest z wydajnoscia 53%, izomeru syn wymie¬ nionego w tytule kwasu o A.max(etanol) 263 nm (e 14 800) t (DMSO-d6) wartosci obejmuja —0,19 (dublet, J 8 Hz, NH), 3,02 (singlet, CHClg) 7,94 (singlet, OCOCH3). d) Kwas 3-acetoksymetylo-70-(2-hydroksyimino-2- -)tienylo-2-(acetamido)cefem-3-karboksylowy-4, izo¬ mer syn 36,1 g kwasu 3-acetoksymetylo-7p-(2-dwuchloro- so acetoksyimino- 2)tienylo- 2 (acetamido)cefem- 3-kar- boksylowego-4 (izomer syn) rozdziela sie w ca 250 ml octanu etylu i 200 ml nasyconego^ roztworu kwasnego weglanu sodowego. Warstwa rozdziela sie i roztwór octanu etylu ekstrahuje sie dwukrot- nie roztworem kwasnego weglanu sodowego. Po¬ laczone ekstrakty przemywa sie octanem etylu, na¬ stepnie zalewa sie octanem etylu i ostroznie za¬ kwasza sie stezonym kwasem solnym. Warstwy rozdziela sie i warstwe wodna dwukrotnie eks- 40 trahuje sie octanem etylu. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda i solanka, suszy sie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci ca 60 ml. Roztwór ten wkrapla sie do ca 1500 ml mie¬ szanej nafty o temperaturze wrzenia 40—60°C i 45 zbiera sie wytracony plowozólty osad. Otrzymuje sie 27,5 g, to jest z wydajnoscia 95% izomeru syn wymienionego w tytule kwasu. e) Sól sodowa kwasu 3-acetoksymetylo-7|3-(2-hy- droksyimino-) tienylo- 2 (acetamido) cefem- 3 -karbo- 50 ksylowego-4, izomer syn Roztwór 12,6 g soli sodowej kwasu 2-etylopen- takarboksylowego w 120 ml octanu etylu dodaje sie w temperaturze 20°C do mieszanego roztworu 27,3V g kwasu 3-acetoksymetylo-7p-(2-hydroksyimi- 55 no- 2 -)tienylo- 2 (acetamido)cefem-3 -karboksylowe- go-4 (izomer syn) w 270 ml octanu etylu. Miesza¬ nine utrzymuje sie w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 0°C i odsacza sie jasny, plowo zólty osad, który przemywa sie octanem etylu i eterem. Po 60 wysuszeniu pod próznia otrzymuje sie 25,1 g, to jest z wydajnoscia 87,5% wymienionej w tytule soli sodowej o (a)D + 78,5° (c 1, 1 DMSO), A,max (bufor pH 6) 261 nm (e 15 200), X zalamania 285 nm 65 lub C-5H) 2,64 (d, J 4 Hz, tienylowa C—5 H lub102 925 27 28 C—3 H), 2,84 (dd, J 4 i 5 Hz tienylowa C—4 H), 4,12 (d, J 5 Hz, C—7 H), 4,78 (d, J 5 Hz, C^6 H ,08 i 5,28) 2 ds, rozgalezienia kwartetu, J 12 Hz, C—3 CH2), 6,33 i 6,65 (2 ds, rozgalezienia kwartetu J 18 Hz, C—2 CH2) i 7,91 (s, OCOCH3).

Przyklad XVII. kwas 7|3-(2-hydroksyimino-2- -fenyloacetamido)-3 -(5-metylo- l,3,4-tiadiazolilo-2-) ftometylocefem-3-karboksylowy-4, izomer syn a) Kwas 7P-formamido-3-(5-metylo-l,3,4-tiadiazo- iiló-2-)tiometylocefem-3-karboksylowy-4 Roztwór 24,0 g kwasu 7|3-formamido-3-acetoksy- metylocefem-3-karboksylowego-4 i 10,56 g 5-me¬ tylo-l,3,4-tiadiazolotiolu-2 w 600 ml 1 m buforu fosforanowego o pH 6,4 ogrzewa sie w ciagu 4,5 godziny w temperaturze 60°C. Roztwór chlodzi sie do temperatury 20°C i dodajac kwasu fosforowego doprowadza sie jego pH do wartosci od 6 do 5.

Roztwór ekstrahuje sie octanem etylu, dodajac kwasu fosforowego do warstwy wodnej ustala sie pH na wartosc 2 i produkt ekstrahuje sie octa¬ nem etylu. Ekstrakt przemywa sie solanka, suszy sie, zateza pod zmniejszonym cisnieniem do ma¬ lej objetosci i miesza sie z nafta. Uzyskany osad zbiera sie, suszy i otrzymuje sie 9,36 g wymienio¬ nego w tytule zwiazku o ( imax(hufor pH 6) 271 nm (e 11400) x wartosci (D20 + Na HC03) obejmuja 1,74 (s, CHO), 4,30 (d, J 4,5 Hz, C—7 H), 4,88 (d, J 4,5 Hz, C—6 H) i 7,25 (s, CH8). b) Ester dwufenylometylowy kwasu 7P-formami- do- 3-(5 -metylo-1,3,4 -tiadiazolilo- 2)tiometylocefem- - -S-karboksylowego-4, Na roztwór 8,5 g kwasu 7f5-formamido-3-(5-me- tylo-l,3,4-tiadiazolilo-2)tiómetylocefem-3 -karboksy- lpwego-4 w 300 ml tetrahydrofuranu dziala sie nadmiarem roztworu dwufenylodwuazometanu w 300 ml nafty i mieszanine utrzymuje sie w ciagu 16 godzin w temperaturze 20°C. Dodaje sie kilka kropli kwasu octowego i rozpuszczalniki odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskany, zólty syrop rozpuszcza sie w octanie etylu i prze¬ mywa sie nasyconym roztworem kwasnego wegla¬ nu sodowego. Wytraca sie 7,5 g osadu, który su¬ szy sie pod próznia. Próbke 5,77 g wilgotnego osa¬ du rozpuszcza sie w chlorku metylenu oraz roz¬ twór suszy sie i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc krystalizuje sie z metanolu i o- trzymuje sie 5,08 g wymienionego w tytule estru o temperaturze topnienia 108°C (rozklad), A.max (EtOH) 268 nm (e 12 400), % (CDC13 + niewiele pSMO-d,y wartosci obejmuja 1,50 (d, J 9 HZ, NH), 1,72 (s. HCO, 6,30 (singlet, C—2 CH,) i 7,31 (singlet, CH3). c) Chlorowodorek estru dwufebylometylowego kwasu 7P-amino-4-3-(5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2) tiometylocefem-3-karboksylowego-4 1,8 ml tlenochlorku fosforu wkrapla sie w ciagu 2 minut do mieszanej i ochlodzonej do temperatu¬ ry 0°C zawiesiny 4,1 g estru dwufenylometylowego kwasu 7P-formamido-3-(5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2) iiometylocefem-3-karboksylowego-4 w suchym "metanolu. Po uplywie 30 minut, zólty roztwór za¬ teza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozo¬ stalosci dodaje sie octanu etylu i uzyskany osad zbiera sie i przemywa eterem. Otrzymuje sie wy¬ mieniony w tytule chlorowodorek o A.max (EtOH) 266 nm (e 11300), Vm« (Nujol) obejmuje 2590 (NH8+), 1778, (/?-laktam): i 1710 cm"i (ester), wartosci x (DMSO-de) obejmuja 0,50 (plas- ' 5 ki m, NH3), 2,3—2,7 (m, protony fenylowe), 3,02 (s, CHpH2), 4,66 + 4,76 (m, C—7 H i C—6 H), 5,39+ +5,69 (ds, rozgalezienia kwartetu, J 13 Hz, C—3 CH2S), 6, 15 (singlet, C—2 CH2) i 7,36 (singlet, CH3). d) Ester dwufenylometylowy kwasu 7p-aminó- -karboksylowego-4 5 g chlorowodorku estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 7p-amino-3-(5-metylo-l,3,4- -tiadiazolilOT2)tiometylocefem-3-karboksylowego-4 wytrzasa sie z nasyconym roztworem kwasnego we¬ glanu sodowego i octanem etylu. Warstwy rozdziela sie i warstwe wodna ekstrahuje sie octanem etylu.

Polaczone ekstrakty octanu etylu przemywa sie roztworem kwasnego weglanu sodowego i solanka, suszy sie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.

Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i eteru i otrzymuje sie 2,75 g wymienionej w tytule wolnej zasady o temperaturze topnienia 152°C (rozklad), lmax (EtOH) 268 nm (e 9000), vmax (CHBr3) obejmuja 3400 i 3335 (NH2), 1772 (P-laktam), 1720 (ester), wartosci x (CDC13) 2,50— « —2,75 (m, protony fenylowe), 3,00 (s, CHpH2), 7,31 (singlet, CH3) i 8,22 (s, NH2). e) Kwas 7(3-(2-hydroksyimino-2-fenyloacetoamido)- -3 -(5 -metylo-1,3,4 -tiadiazolilo-2 )tiometylocefem- 3- -karboksylowy-4, izomer syn 1 ml roztworu chlorku 2-dwuchloroacetoksyimi- no-2-fenyloacetylu (izomer syn) w 3,8 ml octanu ety¬ lu wprowadza sie w ciagu 5 minut do mieszanej za¬ wiesiny 1,73 g estru dwufenylometylowego kwasu 70-amino-3(5-metylo-1,3,4 -tiadiazolilo-2 -)tiometylo- cefem-3-karboksylowego-4 w 20 ml octanu etylu zawierajacego 0,9 ml-tlenku propylenu, w tempe¬ raturze 20°C. Po zakonczeniu dodawania, roztwór pozostawia sie na 1 godzine, nastepnie rozciencza 40 sie octanem etylu oraz przemywa sie 2 n kwasem solnym, roztworem kwasnego weglanu sodowego, woda i solanka. Roztwór suszy sie i po odparowa¬ niu uzyskuje sie 2,76 g czerwonej pianki, 2,6 g tej pianki rozpuszcza sie w 5 ml anizolu i zadaje sie 45 20 ml kwasu trójfluorooctowego. Po uplywie 5 mi¬ nut, roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu.

Roztwór przemywa sie woda i ekstrahuje sie roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego. Polaczone 50 ekstrakty wodne przemywa sie octanem etylu, za¬ kwasza 2 n kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Polaczone ekstrakty przemywa sie solanka, suszy sie, zateza pod zmniejszonym cisnieniem do malej objetosci i wkrapla sie do ca 500 ml mie- 55 szanej nafty..Otrzymuje sie 1,38 g zóltego osadu wymienionego w tytule kwasu o (a)D —79° (c, 1,2 DMSO), A.max (bufor pH 6) 256 nm (e 19 250), vmax (Nujol) obejmuje 3650—2100 (zwiazana grupa OH), 3250 (NH), 1769 (P-laktam), 1660 + 1525 cm'1 60 (CONH), r (DMSO-d6) 0,33 (d, J 8 Hz, CONH), 2,2— —2,7 (m, protony fenylowe), 4,12 (dd, J 5 i 8 Hz, C—7 H), 4,78 (d, J 5 Hz, C—6 H), 5,43+5,77 (2 ds, rozgaleziony kwartet, J 13, Hz C—3 CHa), 6,17+ +6,41 (2 ds, rozgalezione kwartety, J 18 Hz, C—2 W CH2) i 7,30 (s, CH3).102925 29 30 Ogólne sposoby otrzymywania kwasów 7p-(2^hy- droksyimino- 2 ^aryiloacetamido)- 3-(podstawionych) metylo-cefem-3-karboksylówych-4.

Otrzymywanie produktów posrednich, estrów 2- -dwuchloroacetoksyiminowych , Sposób A. Do roztworu 1 równowaznika estru t-butylowego lub dwufenylometylowego kwasu 7(3- -amino- 3-(podstawionego)metylocefem- 3-karboksy- lowego-4 w octanie etylu wkrapla sie mieszajac w temperaturze pokojowej, roztwór 1 do 1,5 równo¬ waznika odpowiedniego chlorku 2-dwuchloroace- toksyimino-2-aryloacetylu (izomer syn lub an/ti) w octanie etylu. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 do 2 godzin. Wytracony chlorowodorek estru kwasu 7- -amino- 3-(podstawionego)metylocefem- 3-karboksy- lowego-4 odsacza sie. Przesacz przemywa sie ko¬ lejno 2 n kwasem solnym, woda, chwile nasyco¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodowego i so¬ lanka. Organiczna warstwe suszy sie, odparowuje i otrzymuje sie ester 2-dwuchloroacetoksyiminowy w postaci pianki lub oleju.

Sposób B. Do roztworu 1 równowaznika estru t-butylowego lub dwufenylometylowego kwasu 7(J- -amino-3 -(podstawionego)metylocefem-3 -karboksy^ lowego-4 i 3 do 1'5 równowazników tlenku propy¬ lenu w octanie etylu (w przykladzie VII stosowano chlorek metylenu) wkrapla sie mieszajac, w tem¬ peraturze pokojowej, roztwór 1,05 do 1,25 równo¬ waznika wlasciwego chlorku 2-dwuchloroacetoksy- imino-2-aryloacetylu (izomer syn) w octanie etylu.

Mieszanine miesza sie az do zakonczenia reakcji, zazwyczaj 40 minut do 2 godzin w temperaturze pokojowej (okreslenie na podstawie chromatogragii cienkowarstwowej). W celu uzyskania pozadanego estru, roztwór poddaje sie nastepnie obróbce opi¬ sanej w czesci A.

Sposób C. Roztwór 1 do 1,1 równowaznika chlor¬ ku 2-dwuchloroacetoksyimino-2-aryloaeetylu (izo¬ mer syn) w octanie etylu wkrapla sie w tempera¬ turze pokojowej do mieszanej zawiesiny 1 równo¬ waznika soli estru dwufenylometylowego kwasu 7p-amino-3-acyloksymetylocefem-3-karboksylowegO- -4 z kwasem p-toluenosulfonowym i 8 do 20 równo¬ wazników tlenku propylenu w octanie etylu. Mie¬ szanine miesza sie jeszcze w ciagu 20 minut do 2 godzin i uzyskany rozwtór poddaje sie obróbce opi¬ sanej w czesci A w celu otrzymania estru.

Sposób D. Reakcje przeprowadza sie wedlug spo¬ sobu C, z tym, ze zamiast octanu etylu i tlenku propylenu stosuje sie mieszanine acetonitrylu i dwumetyloacetamidu (zastosowanie tylko w przy¬ kladzie XXV).

Usuwanie grup zabezpieczajacych w pólproduk¬ tach estrowych.

Sposób E. T-butylowy lub dwufenylometylowy ester 2-dwuchloroacetoksyiminowy, uzyskany we¬ dlug sposobu A lub B, rozpuszcza sie w kwasie trójfluorooctowym przy uzyciu 7 do 15 ml kwasu na gram estru, roztwór pozostawia sie na okres do 10 minut w temperaturze pokojowej i odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy produkt poddaje sie czasem destylacji azeotropo- wej z benzenem w celu usuniecia sladów kwasu trójfluorooctowego. Surowy produkt rozpuszcza sie w octanie etylu i ekstrahuje sie nasyconym roz¬ tworem weglanu sodowego. Wodne ekstrakty prze¬ mywa sie octanem etylu, zakwasza sie 2 n kwa¬ sem solnym i ekstrahuje sie octanem etylu. War¬ stwe organiczna oddziela sie, suszy, odparowuje sie do malej objetosci i wkrapla sie do wiekszej ilosci dobrze mieszanej nafty o temperaturze wrze¬ nia 40—60°C. Zbiera sie uzyskany, bezpostaciowy osad i po wysuszeniu pod próznia otrzymuje sie kwas 7^-(2-hydroksyimino-2-aryloacetamido)-3-(pod- stawiony>metylocefem-3-karboksylowy-4.

Sposób F. Na ester uzyskany wedlug sposobów A do D, rozpuszczony w anizolu w ilosci 1 do 15 ml estru na gram anizolu, dziala sie w tempera¬ turze pokojowej kwasem trójfluorooctowym w ilo- sci 4—10 ml kwasu na gram estru. Po uplywie —10 minut kwas trójfluorooctowy odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozadany kwas wydziela sie sposobem E.

Sposób otrzymywania soli estru dwufenylomety- lowego kwasu 7|3-amino-3-acyloksymetylocefem-3- -karboksylowego-4 z kwasem p-toluenosulfonowym, stosowanych jako substancje wyjsciowe w przykla¬ dach XXIV do XXVII. a) Ester dwufenylometylowy kwasu 3-piwaloilo- ksymetylo-7P-(tienylo-2-)acetamidocefem-3-karbo- ksylowego-4 Roztwór 2,4 g pirydyny w 5 ml suchego tetrahy- drofuranu dodaje sie w temperaturze 20°C do mie¬ szanego roztworu 3,12 g estru dwufenylometylowe- 3i go kwasu 3-hydroksymetylo-7|3-(tienylo-2)acetami- do-cefem-3-karboksylowego-4 i 7,2 g chlorku pi- waloilowSgo w 150 ml suchego tetrahydrofuranu.

Roztwór miesza sie w ciagu 16 godzin w tempera¬ turze 20°C, przesacza sie i zateza pod zmniejszo- nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w octa¬ nie etylu i przemywa sie kolejno roztworem kwa¬ snego weglanu sodowego, 2 n kwasem solnym, roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego, woda i so¬ lanka. Roztwór suszy sie i zateza pod zmniejszo- 40 nym cisnieniem. Uzyskany osad rozciera sie z ete¬ rem i otrzymuje sie 2,7 g, to jest z wydajnoscia 75°/o wymienionego w tytule estru o ( 1,4, CHC13), ^zalamania (etanol) 235 (e 14100), 257 (e 8 300) i 263 nm (8 8 050), Vma (CHBrs), 1787 (0- 45 -laktam) 1722 (ester, 1680 i 1519 cm"1 (CONH) wartosci t (CDC13) obejmuja 8,81 (singlet C (CH3)S).

Podobnie otrzymuje sie: b) Ester dwufenylometylowy kwasu 3-benzoilo- ksymetylo-7-p-(tienylo- 2-)acetamidocefem- 3-karbo- 50 ksylowego-4 Wydajnosc 88°/o, Xma*(EtOH) 223 nm (e 28 600), Wamania 260 (e 9 800) i 278,5 nm (e 7 300), vmax (CHBr3) 1795 (|3-laktam), 1729 (ester), 1690 i 1516 cm-1 (CONH) wartosci t (CDC1S) obejmuja 2,3—3,1 55 4,62+6,02 (2 dublety J 14 Hz, C—3 CH2OCO). c) Ester dwufenylometylowy 3-krotonoiloksyme- tylo-7(3-(tienylo-2-r)acetamidocefem-3-karboksylowe- go-4 60 Wydajnosc 52%, (a)D + 7,2° (c 0,8 CHC13), A,zalamania (etanol) 237,5 nm (e 14 400) i 260 nm (* 8000), vmax (CHBr3) 1783 (P-laktam), 1719 (ester), 1680 i 1510 cm-1 (CONH), wartosci t (CDC1*) obej¬ muja 6,19 (singlet, tienylowa-CHj) i 8,12 (duble^ 65 J 2 Hz, CH=CHCH3).102 925 31 32 d) Ester dwufenylometylowy kwasu 3-izobutyry- loksymetylo-7|3-(tienylo-2-)acetamidocefem-3-karbo- ksylowego-4 Wydajnosc 75% (a)D + 4,° (c 0,9 CHC13), ^zalamania (EtOH) 235 (8 13 400), 257 (8 7 900) i 261,5 nm (e 7 750), vmax (CHBr3) 1767 ((3-laktam), 1710 (ester), 1667 i 1500 cm"1 (CONH), wartosci t(CDCl3) obejmuja 6,19 (singlet, tienylowa CH2), 8,89 (du¬ blet, J 6,5 Hz, (CH3)2CH). e) Sól estru dwufenylometylowego kwasu 7|3-a- mino-3-piwailoksymetylocefem-3-karboksylowego-4 z kwasem p-toluenosulfonowym Roztwór 6,2 g pieciochlorku fosforu w 80 ml chlorku metylenu dodaje sie do ochlodzonego do temperatury —10°C i mieszanego roztowru 6,0 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-piwaloiloksy- metylo-7 p-(tienylo-2 -)acetamidocefem-3 -karboksy- lowego-4 i 9,6 ml pirydyny w 80 ml chlorku mety¬ lenu. Po uplywie 30 minut wprowadza sie 100 ml metanolu z taka szybkoscia aby utrzymac tempe¬ rature —10°C. Nastepnie roztwór pozostawia sie do ogrzania do temperatury 20°, pozostawia sie na okres 3 godzin w tej temperaturze i chlodzi sie do temperatury 0°C. Do energicznie mieszanego roz¬ tworu dodaje sie 140 ml 2 n kwasu solnego. Roz¬ twór miesza sie jeszcze w ciagu 1 godz., oddziela sie warstwe chlorku metylenu i przemywa ja ko¬ lejno 2 n kwasem solnym, roztworem kwasnego weglanu sodowego, woda i solanka, suszy sie i za- teza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostajaca zy¬ wice rozpuszcza sie w 10 ml octanu etylu i dziala sie na nia roztworem 1,89 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 10 ml octanu etylu. Z ochlodzonego roztworu wytracaja sie krysztaly, które zbiera sie i przemywa octanem etylu i ete¬ rem. Otrzymuje sie 4,34 g, to jest z wydajnoscia 66%, wymienionej w tytule soli o (cc)d+5,90 (c 1, DMSO), A.max(etanol) 261,5 nm (e 7 700) Wamania 267,5 (e 7 400) i 226,5 nm (8 16 600). vmax. (CHBr3) 2600—2800 (NH3+), 1800 (|3-laktam) i 1731 cm-i (ester), wartosci x (CDC13) obejmuja 2,20+2,98 (2 dublety, J 8 Hz, protony aromatyczne grupy tolu- eno sulfonowej) i 8,89 (singlet, C(CH3)3).

Podobnie otrzymuje sie: f) Sól estru dwufenylometylowego kwasu 7|3-a- mino-3-benzoiloksymetylocefem-3-karboksylowego-4 z kwasem p-toluenosulfonowym Wydajnosc 75%, igly, (a)D+9,5° (c 0,94 DMSO), Xm«x (etanol) 221 (e 32 200) i 262 nm (s 9 100), vmax (Nujol) 2600—2800 (NH3ip, 1804 (0-laktam) i 1730 cm-1 (ester), wartosci t (DMSO-d6) obejmuja 4,79+ +4,99 (2 dublety), rozgalezienia kwartetu (J 14 Hz, C—3 CH2) i 7,70 (singlet, CH3). g) Sól estru dwufenylometylowego kwasu 7|3-a- mino- 3-krotonoiloksymetylocefem- 3-karboksylowe- go-4 z kwasem p-toluenosulfonowym Wydajnosc 54%, (a)D+7,3° (c. 0,89 DMSO), A.max (etanol) 261,5 nm (e 8 000), Wamania'266 nm (e 7000), vmax (CHBr3) 2600—2700 (NH,+), 1790 (p-laktam), 1720 i 1221 cm-1 (ester), wartosci % (CDC13) obej¬ muja 2,20+2,89 (2 dublety, rozgalezienia kwartetu) J 8 Hz, protony aromatyczne grupy p-toluenosul- fonowej) i 8,11 (dublet dublet, J 6,5 i 1,5 Hz, CH=CH—CH)3. h) Sól estru dwufenylometylowego kwasu 7p-a- mino- 3-izobutyloksymetylocefem- 3 -karboksylowe- go-4 z kwasem p-toluenosulfonowym Wydajnosc 65%, (a)D+5,3° (c 1,21, DMSO), \max (EtOH) 262 nm (e 8 000), vmax (CHBr3) 1780 ((3-lak¬ tam), 1718 cm-1 (ester), wartosci x (CDC13) obej¬ muja 2,21, 2,99 (2 dublety J 8 Hz, p-toluenosulfo- nian) i 8,91 (dublet, J 6 Hz, (CH3)2CH).

Przyklad XVIII, a) Ester t-butylowy kwasu io 7(3-(2-dwuchloroacetoksyimino-2-fenyloacetamido-3- -metylocefem-3-karboksylowego-4 (izomer syn) Wydajnosc 75%, jasno-zólta pianka, Xmax(CHBr3) 3*00 (NH), 1782 ((3-laktam), 1712 (ester), 1782 i 1693 cm-1, (CONH), wartosci t (DMSO-d6) obejmuja 1,15—2,60 (multiplet, protony aromatyczne), 3,03 (singlet, CHC12), 8,03 (singlet, C—3 metylowa), 8,54 (singlet, ester t-butylowy), otrzymywane sposobem A. b) Kwas 7|3-(2-hydroksyimino-2-fenyloacetamido) -3-metylo-cefem-3-karboksylowy-4 (izomer syn za- wierajaca ca 10% izomeru anti) Wydajnosc 88%, ?imax(Nujol) 3270 (NH), • 1760 ((3-laktam) 2600—1710 (C02H), 1670 i 1530 cm"1 (CONH), wartosci % (DMSO-d6) 0,36 (dublet, J 9 Hz, NH izomeru syn), 2,15 (dublet, J 9 Hz, NH izomeru anti), 2,25—2,65 (multiplet, protony aro¬ matyczne), 7,92 (singlet, CH3), otrzymywany sposo¬ bem E.

Przyklad XIX. a) Ester dwufenylometylowy kwasu 7|3-(2-dwuchloroacetoksyimino-2-fenyloace- 3o tamido-3-tiometylocefem-3-karboksylowego-4 (izo¬ mer syn) Olej, Xmax(CHBr3) 3500 (CH), 1790 ((3-laktam), 1726 9 ester, 196 i 1520 cm"1 (CONH), t (DMSO-d6) 2,1—2,8 (multiplet, protony aromatyczne), 3,05 (sin- glet, ester dwufenylometylowy) 4,05 (kwartet, J 9 Hz i 4,5 Hz, C—7 H), 4,85 (dublet) J, 4,5 Hz, C—6), 6,45 (plaski singlet, C—2 i C—3 CH2) 8,2 (singlet, SCH3) otrzymywany sposobem A. b) Kwas 7(3-(2-hydroksyimino-2-fenyloacetamido)- 4o -3-tiometylometylocefem-3-karboksylowych-4 (izo¬ mer syn). (a)D+47,5° (c 1, DMSO), Xma* (bufor fosforanowy o pH 6 255 nm (e 18 400), vmax (Nujol) 3270 (NH i CH), 1752 (|3-laktam) 1660 i 1518 cm-1 (CONH), t 45 (DMSO-d6) 0,35 (dublet J 9 Hz, NH), 2,3 do 2,7 (multiplet, protony aromatyczne), 4,15 kwartet, J 9 Hz i 4,5 Hz, C—7 H), 4,7 (dublet, J 4,5 Hz, C—6 H), 6,35 (plaski singlet, C—2 i C—3 CH3) z, 98 (singlet, SCH3), otrzymywany sposobem E. 50 Przyklad XX. a) Ester dwufenylometylowy kwasu 7|3-(2-dwuchloroacetpksyimino-2-fenyloace- tamido)-3-winylocefem-3-karboksylowego-4 (izomer syn) Zólta pianka, vmax (CHBr3) 3500 (CH), 3380 (NH), 55 1770 ((3-laktam), 1720 (ester), 1685 i 1510 cm"1 (CONH), wartosci r (CDC13) obejmuja 2,2—2,85 (multiplet, protony aromatyczne), 4,0—5,0 (multi¬ plet, C—6 H, C—7 H i winylowa-CH2), 6,40 (plas¬ ki singlet, C—2 CH2), otrzymywany sposobem B. 6o b) Kwas 7/?-(2-hydroksyimino-2-fenyloacetamido)- -3-winylocefem-3-karboksylowy-4 (izomer syn) Bialy osad, wydajnosc 45% (a)D —72° (c 0,85 DMSO), Xmax (bufor pH 6) 285 nm (e 16 400), Vmax (Nujol) 3270 (NH i OH), 1754 ((3-laktam), 1710 65 (COzH), 1660 i 1520 cm"1 (CONH), wartosci102 925 33 34 t (DMSO-d6) obejmuja (dublet, J 9 Hz, NH>, 2,3— —2,6, (multiplet protony aromatyczne), 3,03 (kwar¬ tet J 11 Hz i 18 Hz, CH=CH2), 4,37 i 4,66 dwa du^ blety J 11 Hz i 18 Hz, CH=VH2>, 6,08 i 6, 41 (dwa dublety) (rozgalezienia kwartetu (J 18 Hz, C—2 CH2), otrzymywany sposobem E.

Przyklad XXI. a) Ester t-butylowy kwasu 3-acetoksymetylo-7|3-(2-dwuchloroacetoksyimino-2-) tienylo-2-(acetamido)cefem-3-karboksylowego-4 (i- zomer syn) wydziela sie sposobem A w postaci oleju i sposobem F usuwa sie grupy zabezpieczajace, otrzymuje sie: , : b) Kwas 3-acetoksymetylo-7P-2(hydroksyimino-2-) tienylo-2(acetamido)cefem-3-karboksylowy-4 (izo¬ mer syn) 0,36 g bezpostaciowego osadu, (a)D +57° (c 0,8, DMSO), Xmax (etanol) 263 nm (e 13 900), vmax (Nu¬ jol) 3280 (NH), 1772 O-iaktam), 1720 (octan) i 1662 i 1530 cm-1 (CONH), wartosci T(DMSO-d6) obej¬ muja 0,23 (dublet, J 8 Hz, NH), 2,36 (dublet du¬ blet, J 115Hz, tienylowa C—5 H),^2,82 (multiplet, tienylowa C—3 H i C—4 H), i 7,93 {singlet, OCOCHg). , V Przyklad XXII. a) Ester dwufenylornetyIowy kwasu 3-azydometylo-7P-(2-dwuchloroacetoksyimi- no - 2 -fenyloacetamido)cefem - 3 -karboksylowego- 4 (izomer syn) Wydajnosc 46°/o, osad, Xmax (EtOH) 254 nm Ce 18 000), vmax (CHBr3) 3420 (NH), 2128 (NH3), 1800 (P-laktam), wartosci TfCDCla) obejmuja 2,1—2,85 (multiplet, protony aromatyczne), 3,79 (singlet CHC12) metoda B, w wyniku usuwania grup zabez¬ pieczajacych sposobem F otrzymuje sie: b) Kwas 3-azydómetylo-7fM2-hydroksyiminó-2- -fenyloacetamido)cefem-3-karboksylOwy-4 (izomer syn) Wydajnosc 85%, (a)D +70° (c 0,84, DMSO), Jmax (bufor fosforowy o pH 6) 253,5 nm (s . 18 800), vmax (Nujol) 3260 (NH2), 2096 (N3) 1762 (p-laktam), 1650 i 1520 cm-1 (CONH), wartosci t(DMSO-d6) obejmuja 0,30 (NH), 2,3—2,65 (protony aromatyczne), ,57 i 6,06 (2 dublety, J 13 Hz, C—3 CH2).

Przyklad XXIII, a) Ester dwufenylometylo- wy kwasu 7-^-(2-dwuchloroacetoksyimino-2-fenylo- acetamido)-3-metoksymetylocefem-3-karboksylowe- go-4 (izomer syn) 2,31 g, to jest wydajnosc 94%, jasno zólta pianka, (a) +24° (c 0,8 DMSO), ^max (EtOH) 256 nm (£ 17 800), vmax (Nujol) 1790 (0-laktam), 1725 (COzR), 1698 i 1520 cm-1 (amid), wartosci t (DMSO-d6) obejmuja 2,40—2,75 (multiplet, protony aromatycz- * ne), 3,75 (singlet —CHC12), 6,80 (singlet, —OCH3), otrzymany sposobem B, grupy zabezpieczajace usu¬ wane sposobem F, otrzymuje sie: b) Kwas 7-0-(2-hydroksyimino-2-fenyloacetamido)- -3-metoksy-metylocefem-3-karboksylowy-4 (izomer syn) Osad, wydajnosc 55%, (a)D+77° (c 1,02, DMSO), Xmax(EtOH) 253 nm (e 16 800), vmax (Nujol) 1785 (P-laktam), 1730 (—C02H), 1678 i 1580 cm"1 (amid), wartosci t (DMSO-d6) obejmuja 0,35 (dublet J 9 Hz, NH), 2,3—2,6 (multiplet, protony aromatyczne), 4,14 (kwartet J 9 Hz i 4,5 Hz C—7 H), 4,79 (du¬ blet J 4,5 HZ, C—6 H), 6,80 (singlet, OCH3).

Przyklad XXIV. a) Ester dwufenylometylowy kwasu 7P-(2-dwuchloroacetoksyimlno-2-fenyloaceta^ » mido)-3-piwaloiloksymetylocefem-3-karboksylowe- go-4 (izomer syn) Otrzymuje sie go sposobem C w postaci oleju i s po bezposrednim usunieciu grup zabezpieczajacych sposobem F otrzymuje sie: b) Kwas 7^-(2-hydroksyimino-2-fenyloacetamidc- -3-piwaloiloksymetyliocefem-3-karboksylowy-4 (izo¬ mer* syn) Wydajnosc 74%, zólty osad, (cr)D +62° (c, 1, DMSO), A.max (fosforan pH 6) 253,5 nm (e 17 200), Vmax (Nujol) 3700—2200 (zwiazana grupa OH), 1771 (P-laktam), 1710 (ester i kwas karboksylowy), 1665 i 1526 cm-1 (CONH), wartosci t (DMSO-d6) obej- muja 0,34 (dublet J 8 Hz NH) 2,3—2,65 (multiplet,, protony aromatyczne), i 8,82 (singlet, C(CH3)3).

Przyklad XXV. a) Ester dwufenylometylowy kwasu 3-benzioiloksymetylo-7p-(2-dwuchloroaceto- ksyimino-2-fenyloacetamido)cefem-3-karboksylowe- g<>-4 Sposobem D wydziela sie mieszanine izomerów syn i anti. Sposobem F usuwa sie grupy zabezpie¬ czajace i kwasy wydziela sie metoda preparatyw- nej chromatografii warstwowej na plytkach z sili- kazelu (254 P. Merc) przy uzyciu mieszaniny chlo¬ roformu, metanolu i kwasu octowego w stosunku 90:7:5 (objetosciowym). Jako wolniejszy skladnik otrzymuje sie: - ' b) Kwas 3-benzoiloksymetylo-7|3-(2-hydroksyimi- no-2-fenyloacetamido)cefem-3-karboksylowy-4 (izo^ mer syn) (a)D +54,5° (c 1, DMSO), imax (fosforan pH 6) 236,5 nm (e 22 200), zalamania 250 nm (e 19 600), Vmax (Nujol) 3680 do 2200 (zwiazana grupa OH), 1770 (|3-laktam), 1710 (kwas karboksylowy i ester), 1680 i 1515 cm-1 CONH, wartosci x (DMSO-d6) obejmuja 0,32 (dublet, J 8, Hz, NH) 2,00—2,50 (mul¬ tiplet, protony aromatyczne) i 6,16 i 6,38 (2 dublety) rozgalezienia* kwartetu (J 18 Hz, C—2 CH2) oraz 4D szybciej poruszajacego sie skladnika uzyskuje sie 77 g odpowiedniego izomeru anti o Xmax (fosforan o pH 6) 233 nm (22 500), zalamania 255 nm (e 15 000), vmax (Nujol) 1770 (P-laktam), 1700 kwas karboksy¬ lowy i ester) 1650 i 1520 cm-1, wartosci r(DMSO- 45 -d6) obejmuja 1,01 (dublet, J 8 Hz, NH) l,9±—2,50 (multiplet, protony aromatyczne) i 6,14 i 6,33 (2 dublety) (rozgalezienia kwartetu! J 18 Hz; C—2 Hz) Przyklad XXVI. Kwas krotonoiloksymetylo-7 P- 2-(hydroksyimino- 2-fenyloacetamido)cefe.- 3-kar- 50 boksylowy-4 (izomer syn) jako bezpostaciowy osad 60*/o, («)d +54° (c 1,0, DMSOjf, U/max pH 6 fosforan) 252 nm (e 16 700), vmax (Nujol 1774) p- -laktam), 1710 (C02H), 1670 i 1530 cm"1 (CONH), wartosci t (DMSO-d6) obejmuja 0,35 (dublet, J 8 55 Hz, NH) 2,3 do 2,7 (multiplet, protony aromatyczne) 3,03 (dublet kwartet, J 15 i 7 Hz; CH=CH—CHs 4,09 (dublet J 15 i 1 Hz, CH=CH—CH3). 8,14 (du¬ blet dublet, J 7 i 1 Hz. CH=CH—CH3) wytworzy przez kombinacje sposobu C i F, posredni ester byl uzyty bez okreslenia.

Przyklad XXVII, a) Ester dwufenylometylo¬ wy kwasu 7|3-(2-dwuchloroacetoksyimino-2-fenylo- acetamido-3-izobutyrolksy metylocefem 3-karbo- ksylowego-4 (izomer syn) wyodrebniony jako guma ( 6035 102 925 36 (e 13 300), vn»x (GHBrs) 3380 (NH 1790) (0-laktam), 1695 i 1518 cm-1 (CONH), wartosci t(CDCl3) obej¬ muja 2,0—2,9 (multiplet; NH i aromatyczne proto¬ ny) 3,47 (singlet, CHCla) 8,88 (dublet) 7 Hz; (gem dwumetylo) stosujac sposób C. Usuniecie grup za¬ bezpieczajacych wykonuje sie sposobem F. b) Kwas 7(3-(2-hydroksyimmo-2-fenyloacetaniido)- - 3 -izobutyryloksymetylocefem- 3 -karboksylowy - 4, (izomer syn) Osad, wydajnosc 87%, ( Xm«x (EtOH) 253 nm (e 14100), vmax (Nujol) 3280 (NH), 1770 (p-laktam), 1660 i 1520 cm"1 (amid), wartosci t (DMSO-d6) obejmuja 0,33 (dublet J 9 Hz, NH), 2,3—2,6 (multiplet, protony aromatyczne i u, 86 (dublet 7 J Hz, C(CH3)2).

Przyklad XXVIII, a) Ester t-butylowy kwa¬ su 3-acetoksymetylo-7/?- (2-)4- chlorofenylo)2-dwu- chloroacetoksyiminoacetamido)cefam-3-karboksylo- wego-4 (izomer syn) otrzymuje sie sposobem B i wydziela sie w postaci zóltej pianki. Po usunieciu grup zabezpieczajacych sposobem F uzyskuje sie: b) Kwas 3-acetoksymetylo-7|3-2-(4-chlorofenylo-2- -hydroksyiminoacetamido)cefam -rS-karboksylowy- 4 (izomer syn) Qsad, calkowita wydajnosc w przeliczeniu na 7-p-aniinoester wynosi 16%, (a)D + 62° (c 1,0 DMSO), Xmax (bufor pH 6) 258 nm (e 20 900), vmax (Nujol) 3280 (NH*, 1770 (|3-laktam), 1660 i 1524 cm"1 (CONH), wartosci t (DMSO-d6) obejmuja 0,33 (du¬ blet J 9 Hz, NH) i 7,98 (singlet, OCOCH3).

Przyklad XXIX. a) Ester t-butylowy kwasu 3-acetoksymetylo-7- 0 (2-dwuchloroacetoksyimino-2- -naftylo-l'-acetamido)cefem-3-karboksylowego-4 (izomer syn) Wydziela sie sposobem B w postaci osadu, wy¬ dajnosc 70%, (a)D + 32° (c 0,75, DMSO), A.max (EtOH) 270 nm (e 13 050), vmax (CHBr3) 3540 (OH), 3380 (NH), 1784 (p-laktam), 1738 cm"1 (OCOCH3) wartosci t (CDC13) 3,68 (singlet, CHQ2), 7,03 (sin¬ glet OCOCH3), 8,46 (singlet, C(CH3)3). Po usunieciu grup zabezpieczajacych sposobem F otrzymuje sie: b) Kwas 3-acetoksymetylo-7P-2-hydroksyimino-2- -naftylo-l'-acetamido)cefem-3-karboksylowy-4 (izo¬ mer syn) Wydajnosc 97% (a)D + 44° (c 0,72, DMSO), Xmax (bufor fosforanowy o pH 6) 260 nm (e 11 850), vmax (Nujol) 1770 (p-laktam) 1714 cm"1 (OCOCH3), war¬ tosci t (DMSO-dJ obejmuja 0,22 (dublet- J 9 Hz, NH), 1,3—2,5 (multiplet, protony aromatyczne), 7,94 (singlet, OCOCH3).

Przyklad XXX. Kwas 7-P-(2-hydroksyimino- -2-)tienylo-2-acetamido- 3-(5 metylo- 1,3,4-tiadiazoli- lo-2-)tiometylocefem-3-karboksylowy-4, (izomer syn)- Roztwór 0,585 g chlorku 2-dwuchloroacetoksyimi- nio-2-(tienylo-2-)acetylu w 5 ml octanu etylu do¬ daje sie w temperaturze 20°C do mieszanej zawie¬ siny 1 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-0- -amino-3-(5-metylo- l,3,4-tiadiazolilo-2)tiometyloce- fem-3-karboksylowego-4 w 10 ml octanu etylu i 1 ml tlenku propylenu. Po uplywie 30 minut caly osad rozpuszcza sie. Roztwór przemywa sie 2 n kwasem solnym, nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego, woda i solanka, suszy sie i po zatezeniu otrzymuje sie 1,567 g surowego estru dwufenylometylowego kwasu 7-|3-(2-dwuchlQroace- toksyimino-2-)tienylo-2 (acetamido)-3-(5 -metylo-1,3, 4-tiadiazolilo-2-)tiometylocefam-3-karboksylowego-4 w postaci solwatowanej pianki, Xmax(EtOH) 267,5 nm (E2 240), wartosci t (CDCy obejmuja 3,00 (sin¬ glet, CHPh2), 3,75 (singlet, CHC12) i 7,35 (singlet, CH3).

Do roztworu 1,387 g powyzszego estru w 2 ml anizolu dodaje sie w temperaturze 20°C 8 ml kwasu trójfluorooctowego. Po uplywie 5 minut roz¬ twór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu. Rozpusz^ czalnik odparowuje sie i pozostalosc ponownie roz¬ puszcza sie w octanie etylu. Roztwór przemywa sie woda i ekstrahuje roztworem kwasnego weglanu sodowego. Polaczone ekstrakty przemywa sie oc¬ tanem etylu, dodajac stezonego kwasu solnego u- stala sie wartosc pH=l,9 i ekstrahuje sie octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie woda i solanka su¬ szy sie i po zatezeniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem uzyskuje sie pianke. W wyniku rozcierania z eterem otrzymuje sie 0,50 g puszystego osadu wy¬ mienionego w tytule zwiazku o ( DMSO), \m*x (bufor o pH 6) 271,5 nm (e 17 600), ag vmax (Nujol) obejmuje 3250 (NH), 1780 (p-laktam), 1600+1710 (CO2H) i 1674+1548 cm-i (CONH) wartosci t (DMSO-d6) 0,24 (dublet, J 8 Hz,^ NH) 2,37 i 2,82 (protony grupy tienylowej) 4,12 (dublet dublet, J 5 i 8 Hz, C—7 H), 4,76 (dublet, J 5 Hz, C—6 H), 5,40 i 5,75 (2 dublety rozgalezienia kwar¬ tetu, J 13 Hz, C—3 CH2), 6,13+6,40 <2 dublety rozgalezienia kwartetu, J 18 Hz, C—2 CH2) i 7,29 (singlet, CH3).

Przyklad XXXI. Kwas 3, acetoksymetylo-7-0- -(2-hydroksyimino- 2-fenyloacetamido)cefem- 3-kar- boksylowy-4 (izomer syn) Do mieszanego roztworu 2,72 g kwasu 3-acetó- ksymetylo-7-P-amino-cefem-3-karbóksylowego-4 1 1,85 g kwasnego weglanu sodowego w $0, ml wody 40 wkrapla sie w ciagu 5 minut, mieszajac, w tem¬ peraturze 5°C, roztwór chlorku 2-dwuchloroaceto- ksyimino-2-fenyloacetylu (izomer syn) w 5 ml ace¬ tonu. Mieszanine miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu godziny, przy czym ustala sie war- 45 tosc pH=4,0. Aceton usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu. Ekstrakty przemywa sie 2 n kwasem solnym i nasycona solanka, suszy sie i zateza do objetosci ca 5 ml. Roztwór oziebia sie do temperatury —30°C go na okres 15 minut, saczy sie i osad przemywa sie zimnym octanem etylu i spirytusem naftowym o temperaturze wrzenia 40—60°C. Po wysuszeniu o- trzymuje sie 1,2 g, to jest z wydajnoscia 23%, wy¬ mienionego w tytule kwasu solwatowanego octa- nem etylu o ( .18 400), vmax (Nujol) 3260 (NH), 1760 (p-laktam), 1710 (octan), 1650 i 1550 cm-1 (amid), wartosci x (DMSO-d6) obejmuja 0,33 (dublet ^T 9 Hz, NH), 2,3—2,65 (multiplet, protony aromatyczne), 7,96 (sin¬ glet, CH3CO).

Przyklad XXXII. Kwas 3-acetoksymetylo-7|3- -(2-hydroksyimino-2-fenyloacetamido)cefem-3-kar- boksylowy-4 (izomer syn) Do zawiesiny 4,8 g soli kwasu 3-acetoksymetylo- -7-aminocefem-3-karboksylowego-4 z kwasem p-37 102 925 38 -toluenosulfonowym w 25 ml mieszaniny acetoni- trylu i dwumetyloacetamidu o stosunku 6 : 1 wkrapla sie mieszajac, w temperaturze pokojowej 3 m roztwór chlorku 2-dwuchloix>acetoksyimino-2- -fenyloacetylu (izomer syn) w 5 ml acetonitrylu.

Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej az do uzyskania homogenicznego roz¬ tworu i nastepnie wylewa sie do wodnego, nasy¬ conego roztworu kwasnego weglanu sodowego. Roz¬ twór przemywa sie octanem etylu, zakwasza sie 2 n kwasem solnym do wartosci pH=l,0 i eks¬ trahuje sie octanem etylu. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy i zateza sie do objetosci ca 10 ml. Zatezony roztwór wkrapla sie do ener¬ gicznie mieszanego spirytusu naftowego o tempe¬ raturze wrzenia 40—60°C. Uzyskany, gumowaty osad miesza sie z 50 ml octanu etylu, roztwór przesacza sie i wkrapla sie do 300 ml spirytusu naftowego. Wytracony osad odsacza sie i po wy¬ suszeniu otrzymuje sie 1,47 g, to jest z wydaj¬ noscia 29%, wymienionego w tytule kwasu o (cx)d + 57° (c, 0,7 DMSO), *max (EtOH) ^53,5 nm (e 800), Przyklad XXXIII. Kwas 7-P-(2-hydroksyiml- lio-2-fenyloacetamido-3-metylocefem-3-karbQksylo- wy-4 (izomer syn) Roztwór 34,8 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 5 ml suchego metanolu zobojetnia sie wobec fenoloftaleiny przy uzyciu metanolami sodowego w metanolu. Roztwór ten wprowadza sie do roz¬ tworu 201 g estru t-butylowegó kwasu 7-P-fenylo- glk)ksamido-3-metylocefem-3-karboksylowego-4 w ml suchego metanolu i mieszanine miesza sie w ciagu 2 dni w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml octanu etylu i przemywa sie woda, suszy i po od¬ parowaniu uzyskuje sie 220 mg zóltej pianki. Sub¬ stancje rozdziela sie metoda preparatywnej chro¬ matografii na plytkach w silikazelu rozwijanych "/o-owym objetosciowo octanem etylu w benze¬ nie i otrzymuje sie 46 g substancji wyjsciowej, 22 mg estru t-butylowego kwasu 7-P-(2-hydroksyimi- no-2-fenylo-acetamido)-3 -metylocefem-3 -karboksy- lowego-4 (izomer syn) i 94 mg wolniejszej frakcji, w której nie stwierdza sie wystepowania pierscie¬ nia -laktanowego. 20 mg pozadanego estru wy¬ trzasa sie w ciagu 10 minut w temperaturze poko¬ jowej z 1 ml kwasu trójfluoropctowego i po odpa¬ rowaniu otrzymuje sie 15 mg wymienionego w ty¬ tule kwasu. Kwas ten identyfikuje sie przez po¬ równanie z oryginalna próbka na podstawie chro- matogramu cienkowarstwowego i widma NMR; t (DMSO-d6) ",38 (dublet, J 8 Hz grupa NH izo¬ meru syn, 2,25—2,65), multiplet, protony grupy fe- nylowej i 7,95 (singlet, CH3).

Wyjsciowy eter wytwarza sie nastepujacym spo¬ sobem: 0,37 g chlorku fenyloglioksylilowego dodaje sie do roztworu 0,54 g estru t-butylowego kwasu 7-P-amino-3-metylocefem-3-karboksylowego-4 w ml octanu etylu i roztwór miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 1,5 godziny az do za¬ niku substancji wyjsciowej (oznaczenie metoda chromatografii cienkowarstwowej). Mieszanine po¬ reakcyjna rozciencza sie octanem etylu i przemy¬ wa sie kolejno nasyconym roztworem kwasnego Weglanu sodowego, woda i solanka. Warstwe or^ ganiczna suszy sie i odparowuje i uzyskuje si$ 0,80 g oleju, który powoli krystalizuje. Po krysta¬ lizacji z cykloheksanu otrzymuje sie 0,49 g, to jest z wydajnoscia 62e/o, estru t-butylowegó kwasu 7- -fenyloglioksamido-3-metylocefem-3 -karboksylowe^ go-4 o temperaturze topnienia 141—143°C (a)n + • + 122° (c 1, etanol), Xmax (CtiBr8) 1781 cm-* (p- -laktam), wartosci t (CDC13), obejmuja 1,5—1*75 (protony aromatyczne), 2,0—2,7 (protony aroma¬ tyczne), 17,89 {singlet, CHs) 845, (singlet, t-butylowy).

Kwas 7-P-(2-acetoksyimino-2-fenyloacetamidO)-3- -acetoksymetylocefem-3-karboksylowy-4, izomer syn Do roztworu 1,5 ml pirydyny w 20 ml octanu etylu dodaje sie 0,5 g kwasu 3-acetoksymetylo-7P- -(2-hydroksyimino- 2-fenyloacetamido)cefem- 3-kar- boksylowego-4 (izomer syn). Mieszanine miesza sie i skrapla do roztworu 1,0 ml chlorku acetylu w ml octanu etylu oraz miesza sie jeszcze w ciagu minut Mieszanine wylewa sie do wody, oddzie¬ la sie warstwa octanu etylu i przemywa 2 n kwa¬ sem solnym, woda oraz ekstrahuje sie wodnym, nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowe¬ go. Polaczone ekstrakty wodne zakwasza sie, eks¬ trahuje sie octanem etylu, ekstrakty suszy sie i za¬ teza do objetosci ca 5 ml. Zatezony roztwór wkrap¬ la ^ie do 250 ml mieszanego spirytusu naftowego.

Wytracony osad zbiera sie i po wysuszeniu otrzy¬ muje sie 0,32 g, to jest z wydajnoscia 58Vo, wymie¬ nionego w tytule kwasu o (a)D + 83° (c 0,8 DMSO) ^maz (bufor o pH 6) 258 nm (e 20 800), Vmax (Nujol) 3270 (NH), 1780 (P-laktam), 1680 i 1546 cm-* (CONH), wartosci x (DMSO-de) obejmuja —0,10 (dublet, J 8 Hz, NH) 2,2 do 2,6 (multiplet, protony aromatyczne), 7,78 (singlet, =N.O.COCHs), 7,94 (sin¬ glet, OCOCHj).

Przyklad XXXIV. Kwas 3-acetoksymeitylo-7- -P-(2-chloroacetoksyimino-2-fenyloacetamido)cefem-. -3-karboksylowy-4 Do roztworu 7 ml chlorku chloroacetylu w ,7 ml octanu etylu dodaje sie porcjami mieszajac 0,488 g kwasu 3-acetoksymetylo-7-P-(2-hydroksyimino-2- -fenyloacetamido)-cefem-3-karboksylowego-4. Uzy¬ skany roztwór pozostawia sie na okres 2 godzin w temperaturze pokojowej. 'Nastepnie wylewa sie go do energicznie mieszanego spirytusu naftowego (300 ml) o temperaturze wrzenia 40—60°C. Uzyska¬ ny osad przemywa sie kilkakrotnie eterem nafto¬ wym, saczy sie, ponownie przemywa eterem naf¬ towym i suszy. Otrzymuje sie 0,453 g, tó jest z wy¬ dajnoscia 79°/o, zóltego osadu wymienionego w ty¬ tule kwasu o ( for fosforanowy o pH=6) 254 nm, (e 16 700), vamx (CHBr3) 3421 (NH), 1792 (P-laktam), 1699 i 1521 cm-i (CONH), wartosci t (DMSO-d6) obejmuja —0,13 (dublet, J 8 Hz, NH), 5,36 (singlet CHaCl), 7;96 {singlet, OCOCH3).

Przyklad XXXV. Kwas 3-acetoksymetylo-7- -p -(2-etoksykarbonyloksyimino-2-fenylo-acetamidó) cefem-3-karboksylowy-4, izomer syn Roztwór 05 g kwasu 3-acetoksymetylo-7-p-(2-hy- droksyimino- 2-fenyloacetamido) cefem- 3-karboksy- lowego-4, (izomer syn) w 20 ml nasyconego roz¬ tworu kwasnego weglanu sodowego wytrzasa sie przez chwile z roztworem 1 ml io 95 40 45 50 55 BO102 925 39 40 etylu w 10 ml octanu etylu. Wodna warstwe od¬ dziela sie i wytrzasa z drugim roztworem 1 ml chloromrówczanu etylu w 10 ml octanu etylu, od¬ dziela sie ja ponownie, dwukrotnie przemywa oc¬ tanem etylu, zakwasza sie i ekstrahuje octanem etylu. Polaczone ekstrakty wodne suszy sie i za- teza do objetosci ca 5 ml. Zatezony roztwór skrap¬ la sie do 200 ml mieszanej nafty. Osad odsacza sie i po wysuszeniu otrzymuje sie 0,45 g, to jest z wydajnoscia 77%, wymienionego w tytule kwasu o pH=6) 258 nm (e 21 800), vmax (Nujol) 3270 (NH), 1776 (P-laktam), 1679 i 1535 cm"1 (CONH), war¬ tosci t (DMSO-dg) obejmuja —0,13 dublet, J 8 Hz, NH), 2,2 do 2,5 (multiplet, protony aromatyczne), ,68 (kwartet, J 8 Hz, ÓCH,CH8) 7,96 (singlet, OCOCH8), 8,70 (triplet, J 8 Hz, OCH2CH,).

Przyklad XXXVI, a) Ester dwufenylometylo- wy kwasu 3-acetoksymetylo-7-P-(2-benzoiloksyimi- no-2-fenyloacetamido)cefem-3-karboksylowego-4, izo mer syn Do roztworu 1,0 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-acetoksymetylo-7-P-(2-hydroksyimino-2-fe- nyloacetamido)cefem-3-karboksylowego-4 i 1,5 ml pirydyny w 30 ml octanu etylu dodaje sre 1,5 ml chlorku benzoilu i mieszanine pozostawia sie na okres 1 godziny w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie, roztwór przemywa sie 50 ml 2 n kwasu solnego i nasyconego solanka, suszy sie nad siar¬ czanem sodowym i zateza sie do objetosci ca 5 ml.

Zatezony roztwór wkrapla sie do 350 ml nafty o temperaturze wrzenia 40—60°C i wytracony osad saczy sie, przemywa nafta i suszy. Otrzymuje sie 1.0 g, to jest z wydajnoscia 85D/o, zóltego osadu wymienionego w tytule estru o (a)D + 6,4° (c 0,94, DMSO) Xmax (EtOH) 259 nm (e 26 700), Vmax(CHBr3) 1780 (P-laktam), 1640 i 1522 cm-i (CONH), wartos¬ ci t (DMSO-d6) obejmuja —0,27 (dublet, J 8 Hz, NH), 1,8 do 2,8 (multiplet, protony aromatyczne) 8.01 (singlet, OCOCH3). b) Kwas 3-acetoksymetylo-7-P-(2-benzoiloksyimi- no-2-fenyloacetamido)cefem-3-karboksylowy-4, izo¬ mer syn Roztwór 0,85 g estru dwufenylometylowego kwa¬ su 3-acetbksymetylo-7-p -(2-benzoiloksyimino-2-fe- nyloacetamido)cefem-3-karboksylowego-4 (izomer syn) w 10 ml kwasu trójfluorooctowego i 10 krop¬ lach anizolu pozostawia sie na okres 10 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, pozosta¬ losc rozpuszcza sie w octanie etylu i ekstrahuje kwasnym weglanem sodowym. Polaczone ekstrak¬ ty zakwasza sie 2 n kwasem solnym i ekstrahuje sie octanem etylu. Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie solanka, suszy sie i odparowuje do objetosci ca 10 ml. Zatezony roztwór wkrapla sie do mieszanej nafty. Wytracony osad saczy sie i po wysuszeniu otrzymuje sie 0,39 g, to jest z wydaj¬ noscia 60%, wymienionego w tytule kwasu o (a)D + 31° (c 0,94, DMSO) A.max (EtOH) 260 nm (6 26 000) vmax (Nujol) 3270 (NH), 1784 cni"1 (P-lak¬ tam), wartosci % (DMSO-d6) obejmuja —0,27 (du¬ blet, J 8 Hz, NH), 1,75—2,6 (multiplet, protony aromatyczne) 7,06 (singlet, OCOCH3).

Substancje wyjsciowa stosowana wedlug opisu a) przygotowuje sie w nastepujacy sposób: Do roztworu 2,0 g kwasu 3-acetoksymetylo-7-P- (2 -hydroksyimino- 2-fenyloacetamido) cefem- 3-kar- boksylowego-4 (izomer syn) w 50 ml tetrahydrofu- ranu, utrzymywanego w temperaturze 37°C, wpro¬ wadza sie porcjami, do chwili az purpurowe zabar¬ wienie utrzymuje sie w ciagu 1 godziny, roztwór dwufenylodwuazometanu w nafcie o temperaturze io wrzenia 60—80°C. W celu rozlozenia nadmiaru dwufenylodwuazometanu dodaje sie kwasu octo¬ wego, po czym roztwór odparowuje sie do sucha, pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, prze¬ mywa sie kwasnym weglanem sodowym i solanka oraz suszy sie i odparowuje. Pozostalosc rozciera sie ze spirytusem naftowym, uzyskany osad saczy sie i po wysuszeniu otrzymuje sie 1,93 g, to jest z wydajnoscia 69%, estru dwufenylometylowego kwasu 3-acetoksymetylo-7-p-(2-hydroksyimino-2^ -fenyloacetamido)cefem-3-karboksylowego-4 o (a)D + 25° (c 1, DMSO), Xmax (EtOH) 253 nm (e 16 150), vmax (CHBr3) 3610 (OH), 1796 cm"1 (p-laktam), wartosci t (DMSO-d6) obejmuja 0,27 (dublet, J 9 Hz, NH), 8,03 (singlet, OCOCH,).

Przyklad XXXVII, a) Ester dwufenylomety- lowy kwasu 3-acetoksymetylo-7-P-(2-)4-nitrobenzo- iloksyimino)- 2-fenyloacetamido) cefem- 3-karboksy- lowego-4, izomer syn Do roztworu 1,5 g estru dwufenylometylowego so kwasu 3-acetoksymetylo-7-p-(2-hydroksyimino-2- -fenyloacetamido)cefem-3^karboksylowego-4 (izo* mer syn) i 0,5 ml pirydyny w 100 ml octanu etylu dodaje sie 0,42 g chlorku 4-nitrobenzoilu i uzyska¬ ny roztwór miesza sie w ciagu 1 godziny w tem- peraturze pokojowej. Dodaje sie nastepne porcje 0,042 g, 0,015 g i 0,20 g chlorku kwasowosci mie¬ szanine reakcyjna miesza sie jeszcze w sumie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Nastep¬ nie roztwór przemywa sie 2 n kwasem solnym i 40 solanka, suszy sie i po zatezeniu do objetosci ca ml wkrapla sie do mieszanego spirytusu nafto¬ wego o temperaturze wrzenia 40—60°. Uzyskany osad odsacza sie i po wysuszeniu otrzymuje sie 1,1 g, to jest z wydajnoscia 58%, wymienionego w ty- 45 tule estru o A.max (EtOH) 263 nm (e 29 000), vm«x (CHBr3) 3400 (NH), 1780 (P-laktam), 1395 i 1525 (N02), 1687 i 1515 cm"1 (CONH), wartosci r (CDC1S) obejmuja 1,70 i 2,71 (dwa dublety, J 8 Hz, wzór 31) 2,1—2,85 (multiplet, protony aromatyczne) 8,03 50 (singlet, OCOCH3). b) Kwas 3-acetoksymetylo-7-P-(2-)4-nitrobenzo- iloksyimino-2-fenyloacetamido)cefem- 3-karboksylo- wy-4, izomer syn Roztwór 1,0 g estru dwufenylometylowego kwa- 55 su 3-acetoksymetylo-7-P-(2-)4-nitrobenzoiloksyimi- no)- 2-fenyloacetamido) cefem - 3-karboksylowego- 4 (izomer syn) w 10 ml kwasu trójfluorooctowego po¬ zostawia sie na okres 10 minut w temperaturze pokojowej. Kwas trójfluorooctowy odparowuje sie oo pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc roz¬ puszcza sie w octanie etylu i ekstrahuje wodnym, nasyconym roztworem weglanu sodowego. W trak¬ cie ekstrakcji kwasnym weglanem wytraca sie osad, który zbiera sie, przemywa woda i octanem es etylu i rozdziela sie w ipctanie etylu i 2 n kwa-41 102 925 42 sie solnym. Warstwy rozdziela sie i górna warst¬ we/przemywa' sie woda, suszy, zateza sie do-ob¬ jetosci ca 10 ml i wkrapla sie do 200 ml miesza¬ nej nafty o temperaturze wrzenia 40—60°C. Wy¬ tracony osad odsacza sie i po wysuszeniu otrzymu¬ je sie 0,150 g, to jest z wydajnoscia 20% kwasu 3-acetoksymetylo-7-/?-(2-)4-nitrobenzoiloksymino)-2 -fenyloacetamido)ceferri-3-karboksylowego-4 (izo- riter syn) o (a)D + 17° (c 0,8 DMSO), Xmax (EtOH) 266,5 nm (e 33 000), vmai (Nujol)- 3270 (NH) 1780 (p-laktam) 1520 i 1338 (N02), 1675 i 1520 cm"1 (CONH), wartosci x (DMSO-d6) obejmuja 1,58 i 1,69 (dwa dublety, J 8 Hz, p-podstawiona grupa fenylo- wa), 2,1 do 2,5 (multiplet, protony aromatyczne) 7,79 (singlet, OCOCH3).

Przyklad XXXVIII. Kwas 3-acetoksymetylo- -7^-(2-etyiokarbamyloksyimino-2-fenyloacetamido) cefem-3-karboksylowy (izomer syn) ¦ -" Do 5 ml izocyjanianu etylu dodaje sie 0,9 g kwasu 3-acetoksymetylo-7-P-(2-hydroksyimino-2- -fenyloacetemido)cefem-3-karboksylówego-4, sol- watowanego octanem etylu (izomer syn) i miesza¬ nine miesza sie, w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze pokojowej. W ciagu 2 godzin dodaje sie na¬ stepne porcje po 5 ml izocyjanianu. Mieszanine po¬ zostawia sie na okres 1 godziny i wylewa sie do 250 ml nafty o temperaturze wrzenia 50—60°C.

Uzyskany osad przemywa sie starannie nafta i su¬ szy sie, a nastepnie rozpuszcza sie w octanie etylu i ekstrahuje roztworem kwasnego weglanu sodo¬ wego. Roztwór ten przemywa sie octanem etylu, zakwasza 2 n kwasem solnym i ekstrahuje octa¬ nem etylu. Polaczone ekstrakty suszy sie, do spi¬ rytusu naftowego. Osad odsacza sie i po wysusze¬ niu otrzymuje sie 0,4 g, to jest z wydajnoscia 47%, wymienionego w tytule kwasu o (a)D + 50°C (c 0,85, DMSO), Xmax (bufor o pH 6) 257,5 nm (e 21200), vmax (Nujol) 1782 (p-laktam), 1675 i 1520 cm-i (CONH), wartosci x (DMSO-d6) obejmuja 0^04 (dublet, J 8 Hz, NH), 2,0—2,6 (multiplet, pro¬ tony aromatyczne) 6,7—7,1 (multiplet, NHCH2CH3) i 8,89 (triplet, J 9 Hz, CH2CH3). \ Przyklad XXXIX. Kwas 3-acetoksymetylo-7- -P(2-)2-chloroetylo(karbamyk>ksyimino-2 -fenyloace- tamido)cefem-3-karboksylowy-4, izomer syn Do roztworu 1,0 g kwasu 3-acetoksymetylo-7-|3- -(2-hydroksyimlno-2 -fenyloacetamido)cefem-3 -kar- boksylowego-4 (izomer syn), solwatowanego octa¬ nem etylu, w 21 ml dwumetyloformamidu zawie¬ rajacego 0,425 g trójetyloaminy dodaje sie 0,274 g 2-chloroetyloizocyjanianu i mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej.

Mieszanine reakcyjna zakwasza sie 1 n kwasem solnym i ekstrahuje sie octanem etylu. Polaczone ekstrakty ekstrahuje sie wodnym, nasyconym roz¬ tworem- kwasnego weglanu sodowego. Polaczone ekstrakty wodne zakwasza sie 2 n kwasem solnym i ekstrahuje sie octanem etylu, suszy sie, zateza i energicznie mieszajac wkrapla sie do nafty. Wy¬ tracony osad odsacza sie, rozpuszcza w 10 ml oc¬ tanu etylu i wkrapla sie do 300 ml nafty. Osad óasacza sie i po wysuszeniu otrzymuje sie 0,76 g, to jest z wydajnoscia 74%, wymienionego w tytule kwasu o (ci)d + 28° (c 1,0 DMSO), Xmax (bufor fos¬ foranowy o Ph 6) 257,5 nm (e 20 780), vmax (Nujol) 3270 (NH), 1780 (P-laktam), 1660 1 1520 cm"1 (amid) wartosci t (DMSO-d6) obejmuja —0,10 (dublet, J 8 Hz, NH), 6,2—6,7 (multiplet, C—2 CH2 + —CH2CH2 Cl), 7,95 (singlet OCOCH3).

Przyklad XL. Ester benzylo-2-fenyloetylo- amoniowy kwasu 3-acetoksymetylo-7-P-(2-hydro- ksyimino-2-fenyloacetamido)cefem-3-karboksylowe- go-4, izomer syn ; Do roztworu 0,084 g kwasnego weglanu sodowe- go w 20 ml wody dodaje sie 0,507 g kwasu 3-ace- tóksymetylo-7-(3-(2-hydroksyimino-2-fenyloQcetami- do)cefem-3-karboksylowego-4, solwatowanego octa¬ nem etylu. Na roztwór ten dziala sie roztworem 0,396 g octanu benzylo-2-fenyloetyloamoniowego w 10 ml wody. Wytraca sie bialy osad, który miesza sie w ciagu 15 minut, odsacza, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 0,2 g, to jest z wydajnoscia 32%, wymienionej w tytule soli o Xmax (bufor fo** sforanowy o pH=6) 254 nm (e 18 000, vmax (Nujol) 1773 (P-laktam), 1650 i 1550 cm"1 (CONH), wartos¬ ci t obejmuja (DMSO-d6) 0,4 (dublet, J 8 Hz, NH) 2,3—2,71 (multiplet, protony aromatyczne), 7,99 (singlet, OCOCH3).

Przyklad XLI. Kwas 3-acetoksymetylo-7-P- -(2^ydroksyimino-2-)tienylo-3-acetamido)cephem-3- -karboksylowy-4 (izomer syn) Do oziebionego lodem 1,59 g roztworu estru t-bu- tylu kwasu 3-acetoksymetylo-7-P-aminocephem-3- -karboksylowego-4 i 3,5 ml tlenu propylenu w 15 ml octanie etylu dodaje sie mieszajac 5,3 ml 1 m roztworu chlorku 2-dwuchloroaceto amino-2-(tie- nylo-3)acetylu (izomer syn) w octanie etylu. Po 11/2 godzin- w temperaturze 20°C roztwór prze¬ mywa sie 2 n HC1, nasyconym roztworem kwasne- go weglanu sodu : solanka. Warstwe organiczna suszy sie i odparowuje otrzymujac ester t-butylu kwasu 3-acetoksymetylo-7-(2-dwuchloroacetoksy- imino-2 -(tienylo-3 -/acetamido)cephem-3 -karboksy- lowego-4 (izomer syn) w postaci bialej pianki (2,8 40 g, 100%), (a)D + 47° (c 0,9 DMSO), Xmax (etanol) 253 nm (e 13 900), vmax (CHBr3) 3580 (CH) 3410 (NH), 1790 (P-laktam), 1728 (OCOCH3) 1720 (COO But) i 1700 i 1520 cm"1 (CONH); wartosci t(CDC13) obejmuja 2,11 do 2,7 (m; protony tienylowe), 7,92 45 (s; OCOCH3) 8,48 (s; But). Roztwór 2,7 g estru p-butylu w 25 ml kwasie trójfluorooctowym pozo¬ stawia na 15 minut, po czym odparowuje i pozo¬ stalosc destyluje azeotropowo z benzenem. Olej rozpuszcza sie w octanie etylu i ekstrahuje nasy- 50 conym roztworem kwasnego weglanu sodowego.

Roztwór wodny zakwasza sie do pH=l 2 n HC1 i ekstrahuje octanem etylu. Polaczone fazy orga¬ niczne suszy sie i odparowuje do malej objetosci, która dodaje sie do nadmiaru benzyny (temperatu- 55 ra wrzenia 40—60°) i otrzymuje biale cialo stale.

Po przesaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie kwas 3-acetoksymetylo-7-P-(2-hydroksyimino-2-)tienylo-3 -(acetamido)cephem-3-karboksylowy-4 (izomer syn) 1,5 g 6a,3% ( 60 (bufor fosforanowy pH 6) 256,5 nm (e 18 350), vmax (Nujol) 3280 (NH i OH), 1770 (p-laktam), 1726 (OCOCH3), 1662 i 1522 (CONH) cm"1, wartosci r (DMSO-d6) obejmuja 0,36 (d; J 8 Hz) —NH— 2,3 do 2,7 (m; protony tienylowe) 4,12 (dd, J 8, 5 Hz; 7H), 65 4,77 (d, J 5 Hz, 6H) 7,96 (s, OCOCH3).102 925 43 44 Przyklad XLII. Kwas 3-acetoksymetylo-7-P- -(2-hydroksyimino-2-) furylo-2 (acetamido)cephem- -3-karboksylowy-4 (izomer syn) Do oziebionego lodem roztworu 1,76 g estru t-bu- tylowego kwasu 3-acetoksymetylo-7-P-aminocep- hem-3-karboksylowego-4 i 4 ml tlenku propylenu w 15 ml octanie etylu dodaje sie mieszajac 5,37 ml 1 m roztworu chlorku syn-2-dwuchloroaceto- ksyimino-2-furylo-2/acetylu w octanie etylu. Po 1 godzinie w 20° C roztwór przemywa sie kolejno 2 n HC1, nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego i solanka. Warstwe organiczna suszy sie i odparowuje otrzymujac ester t-butylowy (izomer syn) w postaci zóltej pianki (3,04 g, 100%) ( - +66,5° (c 0,9 DMSO), Xmax (etanol) 270 nm (e 16 700), vmax (CHBr,), 3300 (NH), 1780 (0-laktam), 1726 (OCOCH,n i COC^Bu), i 1680 i 1530 cm"1 (CONH), wartosci t obejmuja 2,31, 2,88 i 3,39 (mul¬ tiplety, protony furylowe) 3,76 (s; CHC12) 7,92 (s; OCOCHs), 8,48 (s; Bu*). 2,94 g roztworu powyzszego estru t-butylowego kwasu acetoksymetylo-7-p-(dwuchloroacetoksy- imino- 2-)furylo- 2(-acetamido)Hcephem-3Hkariboksy- lowego-4 (izomer syn) w 20 ml kwasu trójfluoro- octowego pozostawia sie na 15 minut, nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie i pozostalosc oddes- tyiowuje sie azeotropowo z benzenem. Olej roz¬ puszcza sie w octanie etylu i ekstrahuje sie nasy¬ conym roztworem kwasnego weglanu sodowego.

Roztwór wodny zakwasza sie do PH=1 2 n kwa¬ sem solnym i ekstrahuje sie octanem etylu. Pola¬ czone fazy organiczne suszy sie i odparowuje do malej objetosci, która dodaje sie do nadmiaru ben¬ zyny (temperatura wrzenia 40—60°) i otrzymuje biale cialo stale, które odsacza sie i suszy otrzy¬ mujac kwas 3-acetoksy-metylo-7-0-(2-hydroksyimi- no-2-)furylo-2(acetamido)cephem-3-karboksylowy-4, (1,68 g, 76°/o), (a)D + 69° (c 1,2 DMSO), Xma* (pH 6 bufor) 269 nm (e 16 300), vmax (Nujol) 1782 (P-iak- tam), 1728 (OCOCH3) 17,20 i 2600 (—COOH) i 1680 i 1536 cm-1 (CONH), wartosci x (DSMÓ-de) obej¬ muja 0,33 (d, J 8 Hz; NH), 2,19 i 3,36 (2s, protony furylowe), 6,28 i 6,52 (2 dublety, rozgalezienie kwartetu, J 18 Hz; C—2CH,) i 7,95 (s; OCOCH3).

Przyklad XLIII. Kwas 3-acetylotiometylo-7- - 0 -(2 -hydroksyimino- 2-)tienylo-2 -(acetamido) cep- hem-3-karboksylowy-4 (izomer syn) 1,03 g chlorowodorku estru dwufenylometylowe- go kwasu 3-acetylometylo-7-P-aminocephem-3-kar- boksylowego-4 dzieli sie pomiedzy 30 ml octanu etylu i 30 ml wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu. Warstwe octanu etylu oddziela sie przemy¬ wa nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy i przesacza. Otrzymany roztwór^iraktuje sie 2,15 ml 1 m roztworu chlorku 2-dwuchloroaretoksyimino-2 -tienylo-2/acetylu (izomer syn) w octanie etylu i 0,5 ml tlenku propylenu i miesza sie w tempera¬ turze 21° przez 40 minut, w którym to czasie po¬ jawia sie osad i powtórnie sie rozpuszcza. Roz¬ twór przemywa sie kolejno wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu, woda nasyconym roz¬ tworem chlorku sodu i suszy sie. Po usunieciu roz¬ puszczalnika pod próznia otrzymuje sde 1,42 g sza¬ rawobialej pianki. Pianke te rozpuszcza sie w 2 ml anizolu i dodaje 8 ml kwasu trójfluorooctowego.

Po 5 minutach w temperaturze 10°C reagenty usu¬ wa sie pod próznia i otrzymana zywice dzieli sie pomiedzy octan etylu i wodny roztwór kwasnego weglanu sodu. Warstwe organiczna powtórnie eks- trahuje sie roztworem kwasnego weglanu sodu i polaczone warstwy wodne przemywa octanem ety¬ lu. Warstwe wodna zakwasza sie do pH=2 2 n kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Eks¬ trakty przemywa sie roztworem nasyconym chloar- ku sodu, suszy i usuwa rozpuszczalnik pod próz¬ nia otrzymujac zwiazek wymieniony w tytule jako jasno brazowa pianke .(0,97 g) (a)D 52° (c 1,04, DMSO), Xmax (pH. 6 bufor) 266 nm (e 13 400) vm« (Nujol) 2600, 1720 (C02H), 1770 (0-laktam), 1740 (SCOCH,), 1660 i 1520 (C02NH), wartosci x (DM- SO-d6) obejmuja wartosci 0,30 (d, J 9; NH), 2,40, 2,84 (m, ttenylo-2) 7,66 (m, SCOCH3). Ester uzywa¬ ny jako material wyjsciowy do powyzszej acylacji otrzymuje sie w sposób nastepujacy: * ao (a) Ester dwufenylometylowy kwasu 3-acetylo- thiometylo-7-P-formamidocefem-3-karboksylowego- -4, ip-tlenek. / Roztwór estru dwufenylometylowego kwasu 3- -bromometylo-7-P-formamidocephen- 3-karboksylo- wego-4, 5,0 g 1-tlenku w 30 ml N,N-dwumetylofor- mamidu traktuje sie 4,0 ml kwasu etanotiolowego i 1,4 ml trójetyloaminy i mieszanine reakcyjna miesza sie przez 1,6 godziny w temperaturze +19°C. Zólty roztwór wlewa sie do 100 ml wody 80 i 100 ml octanu etylu i zbiera sie otrzymane nie¬ rozpuszczalne cialo stale, przemywa octanem etylu i suszy pod próznia nad pieciotlenkiem fosforu, otrzymujac ester dwufenylometylowy kwasu 3-ace- tylotiometylo- 7-|3-formamidocephem- 3-karboksylo^ wego-4, 1 P-tlenek (2,422 g) 49°/o temperatura top¬ nienia 198—199° (z rozkladem), (a)D (c, 1,0 DMSO), A.max (EtOH) 273 nm (e 10 300), vmax (CHBr3) 3430 (NH), 1803, (P-laktam) 1725 (C02R) 1695, 1505 (CONH), 1042 cm-* (SO), x (DMSO-d6), 1,66 (d; 19, 40 NH), 1,78 (s; CHO), 2,59 (m, fenyl), 3,01 (s, CHPh2), 7,68 (s; SCH3). (b) Ester dwufenylometylowy kwasu 3-acetylo- tiometylo-7-p-formamidocephem-3-karboksylowego- -4 Mieszany roztwór estru dwufenylometylowego kwasu 3-acetylotiometylo-7-P-formamidocephem-3- -karboksylowego-4, 1,00 g 1 (3-tlenku w 15 ml su¬ chego N,N-dwumetyloformamidu oziebia sie do temperatury —5°C i traktuje 0,67 g jodku potasu i: 0,315 g chlorku acetylu. Brazowy roztwór miesza sie przez 5 minut w temperaturze 0°C, nastepnie przez 30 minut po usunieciu lazni lodowej. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 0,60 g roztworu kwasnego siarczynu sodu w 12 ml wody i zólta zawiesine miesza sie przez 5 minut w temperatu- " rze 20°C a nastepnie wlewa do 200 ml wody i eks¬ trahuje dwuchlorometanem. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy i usuwa sie rozpusz¬ czalnik pod próznia, otrzymujac ester dwufenylo¬ metylowy kwasu 3-acetylotiometylo-7-P-formami- docephem-3-karboksylowego-4 w postaci jasno zól¬ tego proszku (0,92 g 94"/o), ( A.max 268 nm (EtOH) 8950. & (c) Chlorowodorek estru dwufenylometylowego 50 SI45 102 925 46 kwasu 3-acetylotdometylo-7-P-aminocephem-3-kar- boksylowego-4 Mieszanine zawiesine 0,505 g estru dwufenylo- metylowego kwasu 3-acetylo tiometylo-7-p-formami- docephem-3-karboksylowego-4 w 3 ml mieszaniny metanol: eter (1:1) w temperaturze 0° traktuje sie przez 10 minut 0,468 g tlenochlorku fosforu. Na¬ stepnie usuwa sie laznie wodna i mieszanine kon¬ tynuuje przez dalsze 20 minut do otrzymania kla¬ rownego roztworu. Mieszanine reakcyjna ziebi sie do temperatury 0° po czym pojawia sie krystalicz¬ ny osad. Nastepnie dodaje sie 15 ml eteru i osad odsacza sie, przemywa eterem i suszy pod próznia otrzymujac chlorowodorek estru dwufenylomety- lowego kwasu 3-acetylotiometylo-7-P-aminocephem- -3-karboksylowego-4 (0,456 g, 89*/o) jako biale mi- krokrysztalki); temperatura topnienia 155^160° (z rozkladem) (a)D—91° (c 0,83 w DMSO), Xma* (EtOH) 268 nm (s 8 700), vmax (Nujol) 1770 (P-laktam), 1720 (C02R), 1702 cm"1 (SCOCH,) wartosci x (DMSO-d«) obejmuja 2,60 (m; Ph), 3,02 (s, CHPhj), 7,66 (s, SCOCH3).

Przyklad XLIV. Kwas 3-krotonoilobksymety- lo-7-p-{2-hydroksyimino-2-)!tienylo-2-acetamido/cep- hem-karboksylowy-4 (izomer syn) Molarny roztwór chlorku 2-dwuchloroacetoksy- imino-2-(tienylo-2-)acetylu (izomer syn) w 2,15 ml octanu etylu dodaje sie do 0,933 g roztworu estru dwufenylometylowego kwasu 7-P-amino-3-kroto- noUooksymetylocephem-3-karboksylowego-4 w 15 ml octanu etylu zawierajacego 0,6 ml tlenku pro¬ pylenu. Po 30 minutach, roztwór przemywa sie 2 n kwasem solnym, roztworem kwasnoweglanu so¬ du, woda i solanka, suszy sie i zateza do formy piany otrzymujac te w ilosci 1,575 g. 1,464 g roz¬ tworu tej pianki w 2 ml anizolu traktuje sie kwa¬ sem trójfluorooctowym w temperaturze 20°C. Po minutach roztwór zateza sie. Pozostalosc oleista rozpuszcza sie w octanie etylu i roztwór przemy¬ wa sie woda. Roztwór octanu etylu ekstrahuje sie nastepnie trzykrotnie rozcienczonym roztworem kwasnego weglanu sodu. Polaczone ekstrakty prze¬ mywa sie octanem etylu i zakwasza do PH=2 ste¬ zonym kwasem solnym. Roztwór ekstrahuje sie oc¬ tanem etylu i ekstrakt przemywa sie woda i solan¬ ka, suszy i zateza i otrzymuje pianke. Do pianki dodaje sie octanu etylu i otrzymuje krysztaly, któ¬ re odsacza sie i przemywa octanem etylu otrzy¬ mujac wymieniony w tytule oksym, ( w DMOS fcmaat (pH 6 bufor fosforanowy) 261 nm (e 16 270) vmax (Nujol) obejmuje 1775 (p-laktam), 1733 (nienasycony ester), 1658 i 1545 (CONH i 960 cm-1 (trans-CH=VH) wartosci t (DMSO-d6) obej¬ muja 0,26 (dublet 8 Hz, NH), 2,38,1,83 (2 multiplety; protony tiehylowe) 6,29 i 6,49 (dublety J 18 Hz; C--2H2), 8,13 (dublety J 7 i 1 Hz —CH=CH—CH3).

Przyklad XLV. Kwas 7-p-(2-hydroksyimino- - 2-)tienyio- 2-(acetamido) - 3-(l -fenylotetrazolilo- 5- -tiometylo)-cephem-3-karboksylowy-4 (izomer syn) Roztwór chlorku 2-dwuchloroacetoksyimino-2- -(tienyk>-2)acetylu (izomer syn) w 7 ml 15% roz¬ tworu, to jest okolo 3,5 mola dwuchlorku metyle¬ nu dodaje sie przez 5 minut do mieszanego roz¬ tworu 1,779 g chlorowodorku estru dwufenylome¬ tylowego kwasu 7-P-amino-3-(l-fenylotetrazoilo-5- -tiometylo)cephem-3-karboksylowego-4 i 1,5 ml tlenku propylenu w 25 ml suchego dwuchlorku me¬ tylenu. Po mieszaniu przez dalsze 20 minut w tem¬ peraturze 23° roztwór przemywa sie kolejno nasy- conym roztworem kwasnego weglanu sodowego, woda i solanka (po 25 ml kazdego roztworu) i su¬ szy sie, odparowuje do formy' otrzymujac 2,62 g pianki. Roztwór tej pianki w 10 ml benzenu o- czyszcza sie chromatograficznie na diatomicie sto- sujac jako eluent mieszanine benzenu i octanu ety¬ lu w stosunku 10:1. Odpowiednie frakcje laczy sie i odparowuje sie pod próznia do sucha otrzy¬ mujac 1,27 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-P-(2-hydroksyimino-2 -)tienylo-2 -acetamido-3 -(1 - -fenylotetrazoilo- 5 -tiometylo> -cephem-karboksylo- wego-4 w postaci pianki: Roztwór tej pianki w 5 ml kwasu trójfluorooctowego i 1 ml anizolu trzy¬ ma sie w temperaturze 23°C przez 5 minut i roz¬ puszczalniki usuwa sie pod próznia w temperatu- rze 40°C. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml octa¬ nu etylu. Roztwór ekstrahuje sie roztworem kwas¬ nego weglanu sodu i ekstrakt alkaliczny zalewa sie 100 ml octanu etylu i zakwasza sie do pH=2 2n kwasem solnym. Faze organiczna oddziela sie i przemywa woda oraz solanka suszy sie i odparo- ' wuje otrzymujac 750 mg pianki Roztwór tej pian¬ ki w octanie etylu dodaje sie do benzyny otrzymu¬ jac zwiazek wymieniony w tytule w postaci jasno zóltego stalego produktu (469 mg, 29%). (o)D ao —51,4° (c 0,91, aceton), Xmax (pH 6 bufor fosforano¬ wy) 264 nm (e 19 500), vmax (Nujol) 3320 (NH), 1784 (p-laktam), 1722 (C02H) i 1674 i 1530 cm-i (CONH), wartosci t (DMSO-ds) obejmuja 0,26 (NH, dublet, J S Hz), 2,31 (s; Ph), 4,13 (c 7—H, podwójny du- blet, J 5 i 8 Hz), 4,82 (C 6—H, dublet, J 5 Hz), 5,39 i 5,73 (kwartet, J 13 Hz; C—3 CHj), i 6,28 (s; C—2 CHa).

Ester aminowy stosowany jako material wyjscio¬ wy w powyzszej acylacji otrzymuje sie w podobny 40 sposób jak amino-ester opisany w przykladzie LV zastepujac tylko 5-merkapto-2-fenylo-1,3,4-oksadia- zol 5-merkapto-l-fenylotetrazolem, w wyniku cze¬ go otrzymuje sie chlorowodorek estru dwufenylo¬ metylowego kwasu 7-p-amino-3-(l-fenolotetrazoli- 45 lo-5-tiometylo)-cephem-3-karboksylowego-4 Xmaz (EtOH) 251,5 nm (e 10 000), vmax (CHBrs) 1782 (p- -laktam) i 1720 cm"1 (COjR) wartosci t (DMSO-dJ obejmuja 2,32 (PH—N) 4,73 (C—6 H i C—7 H), 5,32 i 5,68 (C—3 CH2, kwartet, J 14 Hz), i 6,10 (C—2 50 CHa).

Przyklad XLVI. Kwas 7-P-(2-hyó^ksyimino- -2-tienylo-2-acetamido- 3-) 1-metylotetrazóilo- 5-tio- metylo7cephem*3-karboksylowy-(izomer syn) 6 ml l5*/o roztworu, to jest okolo 3 mole chlorku 55 2-dwuchloroacetoksyimino-2-(tienylo-2)-acetylu (izo¬ mer syn) w suchym dwuchlorku metylenu dodaje sie przez 5' minut do 1,-24 g roztworu estru dwufe¬ nylometylowego kwasu • 7-p-amino-3-l-metylotetra- ^ zoHlo-5-tiometylo/cepham-3-karboksylowego-4 i 0,8 80 ml tlenku propylenu w 20 ml dwuchlorku mety¬ lenu. Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze 23° dodaje sie wodny roztwór kwasnego weglanu sodu i fazowa mieszanine miesza, sie przez dalsze minut. Faze organiczna oddziela sie, przemywa 65 solanka, suszy i odparowuje otrzymujac 2,0 g102 925 47 48 pianki. Roztwór tej pianki w 20 ml benzenu oczy¬ szcza sie chromatograficznie na ziemi okrzemkowej stosujac jako eluent mieszanine benzenu octan etylu 5 :1. Odpowiednie frakcje laczy sie i odpa¬ rowuje pod próznia otrzymujac 1,6£ g estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 7|3-(2-hydroksyimino-2-) tienylo-2(acetamido)-3-(l-metalotetrazQlilo- 5-tiome- tylo)-cephem-3-karboksylówego-4 jako pianki. Roz¬ twór tej pianki w 6 ml kwasu trójfluorooctowego i 1,5 ml anizolu trzyma sie w temperaturze 23° przez minut i rozpuszczalniki usuwa w temperaturze 40° (2 mm Hg).

Pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml octanu etylu i roztwór ekstrahuje sie roztworem kwasnego we¬ glanu sodu. Alkaliczny ekstrakt pokrywa sie octa¬ nem etylu, zakwasza sie do pH=2 2 n kwasem solnym. Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, solanka i rozpuszczalnik odparowuje sie pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie, roz¬ twór traktuje sie pewna iloscia wegla aktywnego i saczy przez warstwe ziemi okrzemkowej; prze¬ sacz suszy sie i odparowuje otrzymujac 1,085 g pianki. Roztwór tej pianki w octanie etylu wpro¬ wadza sie do benzyny otrzymujac kwas wymienio¬ ny w tytule w postaci bezbarwnego bezpostaciowe¬ go ciala stalego (852 mg, 71'%), ( aceton), Xmax (pH bufor fosforanowy) 267,5 nm (e 18 000), vmai (Nujol) 3290 (NH), 1780 (P-laktam), 1720 (GOzH) i 1670 i 1530 cm^1 (CONH), wartosci t (DMSO-d6) obejmuja 0,25 (NH, dublet, J 8 Hz), 4,1* (C—7 H, dublet dublet, J 4,5 i 8 Hz), 4,79 (C—6 H dublet, J 4,5 Hz), 6,05 (CH3).

Przyklad XLVII. Kwas 7-0-(2-hydroksyimi- no-2)furylo- 2(acetamido)-3-(l-metylotetrazoilo- 5- -tiómetylo)-cephem-3-karboksylowy-4 (izomer syn) (a)^—102° (c 0,9 aceton), A.max (pH 6 bufor fosfora¬ nowy) 273,5 nm (e 201 700) vma* (Nujol) 3280 (NH), 1780 (P-laktam), 1720 (C02H) i 1674 i 1530 cm"1 (CONH), wartosci t (DMSO-d6) obejmuja 0,33 (NH, dublet J 8 Hz i 6,07 (CH3). Ester wyjsciowy do acy- lacji w przykladzie LII i LIII otrzyrriuje sie w na¬ stepujacy sposób: (a) Ester dwufenylometylowy kwasu 3-(l-metylo- tetrazolilo- 5 -tiometylo)- 7- |3 -(2 -tienyloacetamido)- -cephem-3-karboksylowego-4 Roztwór 17,505 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-bromometylo-7-P-(2-tienyloacetamido)-eep- hem-3-karboksylowego-4 i 3,486 g 5-merkapto^l- -metylotetrazolu w 250 ml suchego tetrahydrofu- ranu miesza sie w temperaturze 10Q i dziala na niego przez 5 minut roztworem 4,16 trójetyloami- ny w 50 ml suchego tetrahydrofuranu. Otrzymana zawiesine miesza sie przez dalsze 45 minut (tem¬ peratura w tym czasie wzrasta do okolo 20°C) a nastepnie dodaje sie przez 5 minut do mieszanej mieszaniny 50 ml 2 n kwasu solnego, 700 ml wody, 700 ml solanki i 1,5 1 octanu etylu. Faze organicz¬ na oddziela sie, przemywa 2n kwasem solnym, wo¬ da i solanka, dodaje niewielka ilosc wegla aktyw¬ nego I saczy przez warstwe ziemi okrzemkowej.

Przesacz suszy sie i odparowuje otrzymujac 20,6 g pianki. Pianke te rozpuszcza sie w 200 ml goracego metanolu i roztwór oziebia sie otrzymujac ester w postaci bezbarwnych plytek (14,391 g, 77,5tyo), taiax (ELOH) 264 nm (e 8 700) vmax (CHBr3) 3420 (NH), 1780 (P-laktam), 1710 (COzR), i 1680 i 1502 cm-1 (CONH), wartosci x (CDC13) obejmuja 3,40 (NH, dublet, J 9 Hz C—7 H, dublet dublet, J 5 i 9 Hz). 5,02 (C—6 H, dublet, J 5 Hz 6,19 (CH3), , (b) Ester dwufenylometylowy kwasu 7|3-(amino-3 -)-l-metylotetrazolilo- 5-tiometylo/cephem- 3-karbo- ksylowy-4 Zawiesine 416 mg pieciochlorku fosforu w 10 ml suchego dwuchlorku metylenu miesza sie w tem^ peraturze 23°C i dodaje sie roztwór 0,ltf ml piry¬ dyny. Ciepla zawiesine miesza sie przez 10 minut oziebia sie do temperatury 0° i traktuje przez 10 minut roztworem 619 mg estru dwufenylometylo- wego kwasu 3-(l-metylotetrazolilo-5-tiometylo)-7- -P-(2-tionyloacetamido)-cephem-karboksylowy-4 w ml dwuchlorku metylenu. Po mieszaniu przez dalsze 45 minut podczas którego temperatura wzra¬ sta do 23°C roztwór dodaje sie przez 5 minut do mieszanej i oziebionej do temperatury 0° miesza¬ nine 5 ml metanolu i 15 ml dwuchlorku metylenu* Otrzymany roztwór miesza sie przez dalsze 10 mi¬ nut i przemywa 20 ml In kwasu solnego i miesza sie przez 30 minut z 50 ml nasyconego roztworu kwas- 2g nego weglanu sodowego. Faze organiczna oddziela sie i przemywa 25 ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu i dodaje pewna ilosc wegla aktywnego. Mieszanine odsacza sie przez warstwe ziemi okrzemkowej i przesacz odparowu- je sie otrzymujac 640 mg zywicy, która rozciera sie z 20 ml eteru i otrzymuje sie amine jako sza- robiale cialo stale (403 mg, 81,5%), Xm« (CHCU) 268,5 nm (e 7 700), vmax (CHBr3) 3416 i 3350 (NH2), 1780 ((3-laktam) i 1720 cm-* (C02R), wartosci 8g (CDC13) obejmuja 5,00 i 5,15 (C—6 H i C—7 H^dwa dublety, J 5 Hz), 14 (CH3^) i 7,59 (NH2).

Przyklad XLVIII. W podobny sposób jak w przykladzie LII acylowanie estru dwufenylomety¬ lowego kwasu 7-P-amino-3-(5-metylo-l,3,4-tiadiazo- lilo-2)tiometylocephem-3-karboksylowego-4 chlor¬ kiem syn-2-tiwuchloro-acetoksyimino-2-(furylo-2)a- cetylu i odbezpieczenie daje kwas 7-fM2-hydroksy- imino-2-)furylo- 2(acetamido)- 3-(5 -metylo- 1,3,4-tia- diazolilo-2)tiometylocephem-3-karboksylowy-4 (izo- 45 mer syn) wartosci t (DMSO-d6) obejmuja 0,36 (d, J 9 Hz, NH) 2,23, 339 (25, protony furylowe), 4,19 (dd, J 5 i 9 Hz, C—7 H), 4,83 (d, J 5 Hz, C—6 H), ,45, 5,90 (kwartet J 14 Hz, C—3 CH2), 6,21, 6,44 (kwartet J 18 Hz, C—2 H2) 7,33 (s, CH3). 50 Przyklad XLIX. Kwas 7-P-2-hydroksyimino- - 2-(tienylo- 2-)acetamido(- 3- 5-fonylo-l,3?4-oksadia- zolilo-2-tiomety lo)-cephem-3-karboksylowy-4 (izo¬ mer syn) 7 ml 15%-owego roztworu chlorku 2-dwuchloro- 55 acetoksyimino-2^(tienylo-2)acetylu (izomer syn) w dwuchlorku metylenu dodaje sie przez 5 minut do mieszanego roztworu 1,779 g chlorowodorku estru dwufenylometylowego kwasu 7-|3-amino-3-(5-feny- lo- 1,3,4-oksadiazolilo- 2-tiometylo-cephem- 3-karbo- 60 ksylowego-4 i 1,5 ml tlenku propylenu w 25 ml suchego dwuchlorku metylenu. Po mieszaniu przez dalsze 30 minut, roztwór przemywa sie nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu, woda i solanka (po 25 ml kazdego) suszy oraz odparowu- 85 je do postaci otrzymujac 2,34 g pianki. Roztwór tei 40102925 49 5* pianki w#l0 ml benzenie oczyszcza sie chromato¬ graficznie na ziemi gkrzemkowej uzywajac miesza¬ nine benzenu i octanu etylu (10:1) jako eluent.

Odpowiednie frakcje laczy sie i odparowuje do su¬ cha pod próznia, a pozostalosc rozciera sie z 25 ml eteru otrzymujac ester dwufenylometylowy kwasu 7-(2-hydroksyimino-2-)tienylo-2-/cephem-3- -karboksylowego-4 jafeo bezbarwne pryzmy (670 mg 41%). Zawiesine 810 mg tego estru w miesza¬ ninie 3 ml kwasu trójfluoroootowego i 0,8 ml ani- zolu wytrzasa sie w temperaturze 23° az cale cialo stale rozpusci sie (okolo 10 minut). Reagenty odparowuje sie w temperaturze 30°C (2 nm Hg) i pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu. Roztwór ekstrahuje sie wodnym roztworem kwasnego we¬ glanu sodu, ekstrakt alkaliczny pokrywa sie octa¬ nem etylu i zakwasza do pH=2, 2 n kwasem sol¬ nym. Faze organiczna oddziela sie i przemywa woda, solanka i rozpuszczalnik odparowuje sie pod próznia.

Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie, roztwór miesza sie z weglem aktywnym i filtruje przez warstwe ziemi okrzemkowej; przesacz suszy sie i odparowuje do postaci Otrzymujac 470 mg pianki.

Roztwór tej pianki w octanie etylu wprowadza sie do benzyny i otrzymuje sie zwiazek wymieniony w tytule jako bezbarwne bezpostaciowe cialo stale (410 mg, 66%), (a)^-118° (c 1,08, aceton), Xmax (pH 6 bufor fosforanowy) 274 nm (£ 28 800), vmax (Nu¬ jol) 3280 (NH), 1786 (p-laktam), 1720 (COzH) i 1672 i 1530 cm-1 (CONH), wartosci t (DMSO-d6) obej¬ muja 0,24 (NH, d iblet, J 8 Hz), 5,14 (C—7 H, du¬ blet podwójny), (J 4,5 i 8 Hz), 4,78 (C-6 H, dublet J 4,5 Hz). Aminoester stosowany do powyzszej acy- lacji otrzymuje sie w sposób nastepujacy: Chlorowodorek estru dwufenylometylowego kwa¬ su 7-p-amino-3-(5-fenylo-l,3,4-oksadiazolilo-2'-tio- metylu)cephem-3-karboksylowego-4 Roztwór 10,07 g estru dwufenylometylowego kwa¬ su 3-bromometylo-7-3-formamidocephem-3-karbo- ksylowego-4-ip-tlenek i 3,564 g 5-merkapto-2-feny- lo-l,3,4-oksadiazolu w 250 ml suchego N,N-dwume- tyloformamidu miesza sie w temperaturze 0°C i zadaje przez 10 minut, roztworem 3,2 ml trójety- loaminy w 20 ml N,N-dwumetyloformamidu. O- trzymany roztwór miesza sie przez dalsze 21/2 godziny podczas którego to czasu temperatura wzrasta do okolo 20°C i nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie w temperaturze 40° pod próznia.

Pozostalosc dzieli sie pomiedzy 250 ml dwuchlor- ku metylenu i 150 ml wody, laze organiczna od¬ dziela sie, przemywa 2n kwasem solnym, woda i solanka i suszy oraz odparowuje rozpuszczalnik otrzymujac ester dwufenylometylowy kwasu 7-0- -formamido-3-(5-fenylo-l,3,4joksadiazolilo-2-tiome- tyló)cephem-3-karboksylowego-4-ip-tlenku — jako oranzowe cialo stale (12,076 g). Zawiesine tego ma¬ terialu w 250 ml suchego dwuchlorku metylenu miesza sie w temperaturze —20° i zadaje przez 10 minut roztowrem 5,7 ml trójbromku fosforu w 25 ml dwuchlorku metylenu. Otrzymany roztwór mie¬ sza sile przez dalsza godzine w temperaturze —10° do —15° i nastepnie dodaje przez 10 minut do mie¬ szanej i oziebionej do tertiperatury 0° mieszaniny dwuchlorku metylenu i nasyconego roztworu kwa¬ snego weglanu sodu. Dwufazowy uklad miesza sie przez dalsza godzine w temperaturze okolo 23°; faze organiczna oddziela sie i przemywa nasyco- ¦ nym roztworem kwasnego weglanu sodu, solanka i' dodaje wegla aktywnego. Zawiesine filtruje sle i przesacz suszy oraz odparowuje pod próznia o- trzymujac ester dwufenylometylowy kwasu 7-0- -formamido- 3- 5-fenylo-l,3,4-oksadiazolilo- 2-tiome- tylo/cephem-3-karboksylowego-4 otrzymujac 11,231 g pianki. Zawiesine tej pianki w mieszaninie 100 ml metanolu 100 ml eteru miesza sie w tempera¬ turze 0° i zadaje przez 20 minut 3,4 ml tlenochlor¬ ku fosforu. Po mieszaniu przez dalsze 3 godziny zawiesine wlewa sie do 200 ml eteru otrzymujac wymieniony w tytule chlorowodorek jako jasno brazowe cialo stale (8,707 g, 77%), >imax (EtOH) 272 nm (e 21200), vmax (Nujol) 1790 (p-laktam) i 1720 cm-1 (COzR) wartosci x (DMSO-d6) obejmuja aft 4,70 (C—6 H i C—H), 5,42 i 5,65 (C—3 CH, kwar¬ tet J 13 Hz).

Przyklad L. * Kwas 3-acetoksymetylo-7-P-(2- ,-etoksykarbonylooksyimino-2-)tienylo-2(acetamido) cephen-3-karboksylowy-4 (izomer syn) Do roztworu 0,6 g soli sodowej kwasu 3-aceto- ksymetylo- 7-p-(hydroksyimino- 2-)tienylo- 2-(aceta- mido)cephem-3-karboksylowego-4 (izomer syn) w 25 ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego wegla¬ nu sodu dodaje sie roztwór 1,5 ml chloromrówczanu etylu w 20 ml octanu etylu i calosc energicznie wy¬ trzasa przez 1 minute. Fazekwasnego weglanu od¬ dziela sie i wytrzasa z druga porcja 1,0 ml chloro¬ mrówczanu etylu w 20 ml octanu etylu. Faze kwasne¬ go weglanu oddziela sie, przemywa octanem etylu, za- kwasza i ekstrahuje octanem etylu. Polaczone eks¬ trakty suszy sie i zateza do okolo 5 ml koncen¬ tratu dodaje sie kroplami mieszajac do 200 ml benzyny (temperatura wrzenia 40—60°). Wytraco¬ ny staly produkt odsacza sie i suszy i otrzymuje 40 kwas wymieniony w tytule (0,47 g) (a)D+42° (c 0,9 DMSO), ^max (pH bufor fosforanowy) 265 nm (c 16 900), vmax (Nujol) 3290 (NH), 1784 (P-laktam), 1740 (octan) 1690 i 1550 cm"1 (CONH), wartosci t (DMSO-d6) obejmuja 0,16 (d,.J 9 Hz; NH, 2,08, 45 2,53, 2,74 (trzy kwartety; protony tienylowe), 5,70 (kwartet, J 8 Hz; —CH2CH,), 7,96 (s. OAc), 8,72 (t.

J 8 Hz, —CH2CHa).

Przeklad LI. Kwas 7-p-(2-acetoksyimino-2- -)tien?lo-2-(acetamido)-3-acetoksy-metylocephem-3- 50 -karboksylowy-4 (izomer syn) Roztwór 0,7 g soli sodowej kwasu 3-acetoksyme- tylo- 7- P -(hydroksyimino- 2-)tienylo- 2-(acetamido)- cephem-3-karboksylowego-4 (izomer syn) w 20 ml wody miesza sie z 50 ml octanu etylu i pH warst- 55 wy wodnej doprowadza sie do 1 za pomoca 2n HC1. Faze octanu etylu oddziela sie, laczy z octa¬ nem etylu po ekstrakcji fazy wodnej, suszy sie i odparowuje otrzymujac olej. Olej rozpuszcza sie w 28 ml octanu etylu zawierajacym 2,1 g pirydy¬ no ny i dodaje do niego kroplami, mieszajac w tem¬ peraturze pokojowej, roztworu 1,4 g chlorku ace¬ tylu w 14 ml octanu etylu. Po mieszaniu przez 12 minut mieszanine wlewa sie do 2 n kwasu solnego, oddziela warstwe octanu etylu, przemywa woda i 0 ekstrahuje nasyconym wodnym roztworem kwas-102 925 51 52 nego weglanu sodu. Ekstrakty laczy sie i przemy¬ wa octanem etylu, zakwasza 2 n kwasem solnym i ekstrahuje trzy razy octanem etylu. Polaczone ekstrakty organiczne suszy sie, zateza do 5 ml i dodaje kroplami do 250 ml benzyny (temperatura wrzenia 40—60°). Wytracony staly produkt odsa¬ cza sie i suszy otrzymujac kwas wymieniony w tytule (0,5 g; 6S*Vo), Xmax (pH 6 bufor fosforanowy) 265 nm (£ 15 500), vmax (Nujol) 3270 (NH), 1780 (p- rlaktam), 1736 (octan), 1680 i 1540 cm"1 (CONH) wartosci x (DMSO-d6) obejmuja 0,15 (d, J 9 Hz, NH), 2,08, 254, 2,73 (protony tienylowe) 7,79 (s; =NOCOCH3) 7,94 (singlet, OCOCH3).

Przyklad LII. Kwas 3-acetoksymetylo-7-|3- -(2-62-chloroacetylocarbanoilooksyimino)-2-(tienylo- -2-/acetamido)cophem-3-karboksylowy-4 (izomer syn) Roztwór 0,89 g soli sodowej kwasu 3-acetoksyme- tylo-7-^-(2-hydroksyimino-2-)tienylo -2-(acetamido) cephem-3-karboksylowego-4 (izomer syn) w 11 ml dwumetyloformamidzie zawierajacy 0,22 g trójety- loaminy traktuje sie 0,25 g 2-chloroetyloizocyjania¬ mi. Roztwór zostawia sie w temperaturze pokojo¬ wej przez 30 minut, a nastepnie w temperaturze* ° przez dalsza godzine. Roztwór wylewa sie do zimnego o temperaturze 5°C 2 n kwasu solnego, ekstrahuje trzy razy octanem etylu i polaczone ekstrakty przemywa sie 2 n kwasem solnym, woda i nastepnie ekstrahuje sie trzy razy zimnym o temperaturze 5° nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu. Polaczone wodne ekstrak¬ ty przemywa sie octanem etylu, zakwasza 2 n kwasem solnym i szybko ekstrahuje octanem ety¬ lu. Polaczone ekstrakty suszy sie, zateza do okolo ml i koncentrat dodaje kroplami do 250 ml ben¬ zyny (temperatura wrzenia 40—60°). Wytracony sta¬ ly produkt odsacza sie i suszy otrzymujac kwas wymieniony w tytule (0,8 g; 76°/o) (a)D+33° (c 0,7 DMSO) ^max (pH 6 bufor fosforanowy) 264 nm (8 17 200) vmax (Nujol) 1786 (P-laktam) 1734 (octan), 1882 i 1508 cm-i (CONH), wartosci t (DMSO-d6) obejmuja —0,12 (dublet J 9 Hz; NH) 2,12, 2,56,2,74 (trzy kwartety, protony tienylowe), 7,97 (s; OCOCH) Przyklad LIII. Kwas 3-acetoksymetylo-7-P- -(2-hydroksyimino-2)-pirydylo-4(acetamido)cephem -3-karboksylowy-4 sól kwasu trójfluorooctowego (izomer syn) (a) ester t-butylowy kwasu 3-acetoksymetylo-7-0- -(pirydylo-4-acetoamido)cephem-3-karboksylowego- -4 Zawiesine 6,0 g chlorowodorku chlorku pirydylo-4- -acetylu w 50 ml octanu etylu zawierajacego 12 ml tlenku propylenu miesza sie, oziebia sie w lodzie i za¬ daje kroplami roztworu 5,0 g estru t-butylowego kwasu 3-acetoksymetylo-7-j3-aminocephem-3-karbo- ksylowego-4 w 50 ml octanu etylu. Mieszanine miesza sie w temperaturze 20°C przez 20 godzin i na¬ stepnie przemywa nasyconym roztworem kwasne¬ go weglanu sodu i ekstrahuje 2 n kwasem solnym.

Ekstrakt wodny przemywa sie octanem etylu, ne¬ utralizuje nasyconym roztworem kwasnego wegla¬ nu sodu i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu, od¬ parowuje do malej kolbki gdzie zaczyna sie krystali¬ zacja. Krystaliczny staly produkt przemywa sie dob¬ rze benzyna lakowa (temperatura wrzenia 40^60*) i suszy otrzymujac ester wymieniony w tytule jako ciemno zólty proszek (5,4 g, 80% liczac na amine).

Czesc stanowiaca 250 mg produktu, krystalizuje powtórnie z octanu etylu w postaci bialych igiel (170 mg). (a)D+94° (c 0,9 DMSO) \max (EtOH) 256,5 nm (e 9 900) vmax (CHBr3) 3412 (NH), 1784 (p-lak- tam), 1736 (OAc), 1722 (C02R), 1690 i 1512 cm"1 (CONH), wartosci t(d6-DMSO) 0,81 (d, J 8 Hz, NH), io 1,47 i 2,68 (2 d, J 5 Hz, protony aromatyczne), 4,27 (kwartet J 8 i 5 Hz, C—7 H), 4,85 (d, J 5 Hz, C—6, H) 6,01 i 5,36 (2 d, J 13 Hz; C—3 CH2), 6,38 (s; CH2CONH), 6,39 (s; C—2 CHJ, 7,96 (s; OCOCH8) i 8,50 (s; C(CH3)3). (b) ester t-butylowy kwasu 3-acetoksymetylo-|3- -(2-hydroksyimino)pirydylo- 4-acetamido)cephem- 3- -karboksylowego-4 Roztwór 3,0 g estru t-butylowego kwasu 3-aceto- ksymetylo-7-|3-(pirydylo-4-acetamido)cephem-3-kar- boksylowego-4 w 30 ml kwasu octowego miesza sie krótko oziebia w lodzie i zadaje kroplami przez 3—4 minuty roztworem 1,38 g azotynu sodu w 10 ml wody. Mieszanine miesza sie w temperaturze °C przez 30 minut i rozciencza nastepnie woda i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemywa sie nasyconym roztworem kwasnego we¬ glanu sodu i woda a nastepnie suszy sie nad siar¬ czanem magnezu. Odparowanie prawie do sucha daje pozostalosc, która rozpuszcza sie w minimal- nej objetosci acetonu i dodaje kroplami do miesza¬ nej benzyny lakowej (temperatura wrzenia 40— —60°). Otrzymane cialo stale zbiera sie, przemywa benzyna lakowa i suszy otrzymujac podany w ty¬ tule oksym w postaci bialego proszku (2,9 g, 91%, który na podstawie NMR okazal sie mieszanina syn-) anti (30 : 70). 2,5 g mieszaniny oksymów chromatografuje sie na silikazelu i eluuje mieszanina metanol-chloro- form (1 :49) otrzymujac wymieniony w tytule 40 zwiazek (izomer anti 1,09 g, 44% z mieszaniny).

Dalsze eluowanie metanolem-chloroformem (1 : 49) daje produkt, który rozpuszcza sie w acetonie i dodaje do mieszanej benzyny (temperatura wrzenia 40—60°) uzyskujac ester t-butylowy kwasu 3-ace- 45 toksy-metylo-7-|3-(2-hydroksyimino)pirydylo-4-(ace- tamido)cephem-3-karboksylowego-4 (izomer syn) (0,81 g, 32% mieszaniny), (a)D+57 (c 1,11 DMSO), ^max (EtOH) 253,5 nm (e 17 600), vmax (Nujol) 3220 (NH) 1784 (p-laktam), 1744 (OAc), 1710 (C02R) 1640 sg i 1526 cm-1, t (d6-DMSO) 2,26 (s; NOH), 0,27 (d; J 8 Hz, NH), 1,33 i 2,47 (2 d, protony aromatyczne), 4,04 (kwartet, J 5 i 8 Hz C—7 H) 4,71 (d, J 5 Hz), C—6 H" 4,98 i 5,33 (2 d, J 13 Hz; C—3 CH,) 6,20 i 6,53 (2 ,d, J 18 Hz; C—2 CH2) 7,94 (s, OCOCHs), 55 8,49 (s, C(CH3)3). (c) Ester syn-t-butylu (0,6 g) w 15 ml kwasu trójfluorooctowego zostawia sie w temperaturze20° przez 15 minut a nastepnie odparowuje do sucha.

Pozostalosc zadaje sie acetonem i rozpuszczalnik 60 usuwa pod próznia powtarzajac ten proces jeszcze raz. Pozostalosc w acetonie dodaje sie do benzyny (temperatura wrzenia 40—60°).

Wytracony produkt zbiera sie i suszy uzyskujac kwas 3-acetoksymetylo-7-P-(2-hydroksyimino-2-)pi- e5 rydylo-4-(acetamido)cephem-3rkarboksylowy-4 sói53 102 925 54 kwasu trójfluorooctowego (izomer syn), (66 g 99%) (o0d+47,5° (c 0,84, DMSO), Xmax (pH 6 bufor) 248,5 nm (e 17 000) vmax (Nujol) 3250 (NH), 1722 (0-lak- tam), 1720 (OAc), 1660 (CF3CO,—), 1660 i 1530 cm-i (CONH), t (d6-DMSO) 0,16 (d, J 8 Hz — NH), 1,14 i 2,20 (multiplety, protony aromatyczne) 4,06 (kwartet J 5 i 8 Hz; C—7 H), 4,71 (d, J 5 Hz; C—6 H), 4,92 i 5,24 (2 d, J 13 Hz; C2CH2), 6,25 i 6,61 (2 d, J 18 Hz; C—2 CH2), 7,93 (s; COOCH3).

Claims (7)

Zastrzezenia patentowe

1. Spr^ób wytwarzania nowych pochodnych ce- falosp<">vyny o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna ^a atom wodoru lub Ru, gdzie Ru oznacza kart.ocykliczna lub heterocykliczna grupe arylowa, glupe cykloalkilowa, przy czym kazda z tych grup moze byc podstawiona jednym lub wiecej atomami chlorowca, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alki¬ lowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa alkiloamino- wa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, nizsza grupa alkanoilowa, nizsza grupa alkanoiloamidowa, niz¬ sza grupa alkoksylowa lub nizsza grupa alkilotio, grupa cykloalkadienylowa lub grupa niearomatycz¬ na albo mezojonowa, lub R oznaeza grupe RU(CH2) mQn(CH2)p, w której Ru ma wyzej podane znacze¬ nie, a m oznacza 0 lub cyfre 1 do 4, n oznacza 0 lub 1, p oznacza cyfre od 1 do 4, Q oznacza S, 0 lub grupe NR2, w którym R2 oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa lub arylowa, lub R oznacza grupe o wzorze CnH2n+i, w którym n oznacza cyfre od 1 do 7, przy czym grupa ta moze byc prosto¬ lancuchowa lub rozgaleziona i moze byc przerwa¬ na atomem tlenu lub siarki lub grupe NR2, w któ¬ rej R2 ma wyzej podane znaczenie lub jest podsta¬ wiona grupa cyjanowa, karboksylowa, alkoksykar¬ bonylowa, hydroksylowa, lub karboksykarbonylowa. (HOOC.CO) lub atomem chlorowca, lub R oznacza grupe CnH2n—i, w której n oznacza cyfre od 2 do7, która to grupa moze byc prostolancuchowa lub rozgaleziona i moze byc ewentualnie przerwana atomem tlenu lub siarki lub grupe o wzorze NR2, w której R2 ma wyzej podane znaczenie, lub R oznacza grupe o wzorze CnH2n-3, w której n ozna¬ cza cyfre od 2 do 7 lub R oznacza grupe cyjanowa, amidowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa, Ra oznacza atom wodoru, karboksylowa grupe acylo- wa RcCO zawierajaca od 1—20 atomów wegla, w której Rc oznacza grupe alifatyczna, cykloalifatycz- na, aryloalifatyczna lub aromatyczna, taka jak gru¬ pa przylaczona do grupy karbonylowej poprzez atom tlenu, atom siarki lub grupe iminowa lub kazda z tych grup podstawiona atomem chlorow¬ ca, takim jal£ fluor, chlor, brom lub jod, grupa aminowa, podstawiona grupa aminowa, nitrowa, alkilowa o 1—6 atomach wegla, lub alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe karbamoilowa, tiokar- bamoilowa lub karbamoilowa albo tiokarbamoilowa podstawione grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla lub chlorowcoalkilowa, B oznacza >S lub >S-*0, P oznacza grupe metylowa, etylowa lub grupe o wzorze 7, w którym R3 i R4, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja kazdy -atom wodoru, grupe alifatyczna, cykloalifatyczna o 5—7 atomach wegla, grupe aromatyczna o 6—12 atomach wegla, nitrylowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa lub grupe o wzorze —CH2Y, w którym Y oznacza gru¬ pe o wzorze 8, w którym n oznacza 0 lub cyfre od 1—5, a Rd jezeli n oznacza od 2 do 5 moze byc ta¬ kie samo lub rózne i oznacza grupe alifatyczna, a- rylowa, aryloalifatyczna, alkoksymetylowa, formy- Iowa, acyloksymetylowa, acyloksylowa, zestryfi- kowana grupe karboksylowa, grupe alkoksylowa, aryloksylowa, aryloalkoksylowa, alkilotiolowa, a- rylotiolowa, aryloalkilotiolowa, cyjanowa, hydro¬ ksylowa, karbamoilowa, nizsza grupe N-jednoal- kilokarbomoilowa, nizsza grupe N,N-dwualkilo- karbamoilowa, nizsza grupe N-(hydroksyalkilo)kar- bamoilowa lub nizsza grupe karbamoiloalkilowa, lub Y oznacza grupe azydowa, aminowa lub acylo- amidowa, lub Y oznacza pochodna otrzymana przez reakcje zwiazku, w którym Y oznacza grupe azy¬ dowa z acetylenowa, etylenowa lub cyjanowa gru¬ pa dwupolarna lub Y oznacza grupe o wzorze 9, w którym R8 i R4, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, grupe cyjanowa, niz¬ sza grupe alkilowa, fenylowa, podstawiona grupe fenylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa. nizs-za grupe jedno- lub dwuaryloalkoksykarbonylowa, niz¬ sza grupe alkilokarbonylowa, nizsza grupe aryloalki- lowa lub grupe cykloalkilowa o 5—6 atomach wegla, a R5 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, fenylowa, podstawiona grupe fenylowa, nizsza grupe aryloalkilowa lub grupe cykloalkilowa o 5—6 ato¬ mach wegla, lub Y oznacza grupe o wzorze —S(0)nR1, w którym R1 oznacza grupe alifatyczna, aryloalifatyczna, alicykliczna, aromatyczna lub he¬ terocykliczna, a n oznacza 0, 1 lub 2, lub Y ozna¬ cza grupe o wzorze —OR*, w ktróej R* oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, nizsza grupe alkinylowa, nizsza grupe cykloalkilowa, nizsza grupe cykloalkiloalkilowa, grupe arylowa, nizsza grupe aryloalkilowa, grupe heterocykliczna, nizsza grupe alkiloheterocyklicz- na, przy czym kazda z tych grup moze byc pod¬ stawiona jedna lub wiecej grupami, takimi jak nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio¬ lowa, atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, gru¬ pa nitrowa, hydroksylowa, acyloksylowa, karboksy¬ lowa, karboalkoksylowa, nizsza grupa alkilokarbo¬ nylowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, nizsza gru¬ pa alkoksysulfonylowa, grupa aminowa, nizsza gru¬ pa alkiloaminowa, lub acyloamidowa lub Y ozna¬ cza grupe acetoksylówa albo grupe o wzorze —O.COR9, w którym R9 oznacza grupe organiczna o ciezarze atomowym co najmniej 16, taka jest gru¬ pa o wzorze CnH2n+1, której n oznacza cyfre od 1 do 7, przy czym grupa ta moze byc prostolancucho¬ wa lub rozgaleziona i ewentualnie przerwana ato¬ mem tlenu lub siarki lub grupa iminowa lub pod¬ stawiona grupa cyjanowa, karboksylowa, alkoksy¬ karbonylowa, hydroksylowa, karboksykarbonylowa (HOOC.CO), atomem chlorowca lub grupa amino¬ wa lub R9 oznacza grupe o wzorze CnH2n-i, w któ¬ rej n oznacza cyfre od 2 do 7, przy czym grupa ta moze byc prostolancuchowa lub rozgaleziona i ewentualnie przerwana atomem tlenu, siarki lub grupa iminowa, lub R9 oznacza Rv, które oznacza karbocykliczna lub heterocykliczna grupe arylowa, cykloalkilowa, podstawiona grupe arylowa lub pod¬ stawiona grupe cykloalkilowa lub R9 oznacza grupe 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60102 925 55 56 o wzorze Rv(CH2)m, w której Rv ma wyzej podane znaczenie, a m oznacza cyfre od 1 do 4 lub Y oz¬ nacza grupe o wzorze —O.CO.ZR9, w której Z oz¬ nacza atom tlenu lub siarki, a R9 ma wyzej po¬ dane znaczenie lub Y oznacza grupe o wzorze —O.CO.NH(CH2)mX, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca takiego jak chlor, brom, jod lub fluor, a m oznacza cyfre od 1 do 4 lub nie¬ toksycznych pochodnych tego zwiazku, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym B i P maja wyzej podane znaczenie, R1 oznacza atom wodoru lub grupe blokujaca grupe karboksylowa, a linia przerywana laczaca pozycje 2, 3, i 4 wykazuje, ze zwiazek ten moze byc zwiazkiem cefemo-2 lub ce¬ femo-3 lub jego sól addycyjna kondensuje sie z czynnikiem acylujacym odpowiadajacym kwasowi o wzorze 3, w którym R i Ra maja wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeprowadza sie jedna z takich reakcji jak konwersja produktu ce¬ femo-2 do odpowiedniego izomeru cefemo-3, usu¬ niecie grupy blokujacej grupe karboksylowa lub potraktowanie zwiazku, w którym B oznacza S-*0 czynnikiem redukujacym, otrzymujac zwiazek, w którym B oznacza >S, po czym ewentualnie odzyskuje sie zwiazek o wzorze 1, korzystnie po konserwacji do nietoksycznej pochodnej albo w postaci izomeru syn albo mieszaniny izomerów za¬ wierajacych co najmniej 75% izomeru syn.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik acylujacy stosuje sie chlorek kwaso¬ wy lub bromek kwasowy kwasu o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie z ograni¬ czeniem, ze Ra nie oznacza atomu wodoru.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 kondensuje sie czynnikiem a- cylujacym w obecnosci czynnika wiazacego kwas, stanowiacego trzeciorzedowa amine, nieorganiczna zasade lub tlenek etylenu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 kondensuje sie z kwasem o wzorze 3 w obecnosci czynnika kondensujacego, stanowiacego karbodwuimid, karbonylodwuimida- zol lub sól izoksazoliniowa.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 kondensuje sie z pochodna tworzaca amid kwasu o wzorze 3, który jest syme¬ trycznym lub mieszanym bezwodnikiem lub zakty- wowanym estremo wzorze 4, w którym R i Ra maja znaczenie podane w zastrz. 1 a W oznacza grupe azydowa, oksysukcynimidowa, oksybenztriazolowa, pentrachlorofenoksylowa lub p-nitrofenoksylowa.

6. gposób wytwarzania nowych pochodnych ce- falosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym B oz¬ nacza S, R oznacza atom wodoru lub Ru, gdzie Ru oznacza karbocykliczna lub heterocykliczna grupe arylowa, przy czym kazda z tych grup moze byc podstawiona jednym lub wiecej atomami chlorow¬ ca, grupa, hydroksylowa, nizsza grupa alkilowa, grupa nitrowa, aminowa, nizsza grupa alkanoilowa, nizsza grupa alkanoiloamidowa, nizsza grupa alko- ksylowa lub nizsza grupa alkllotiolowa, grupe cy- kloheksadienylowa lub niearomatyczna grupe me- zojonowa, lub R oznacza grupe Ru(CH2)mQn(CHi)p gdzie R4 ma wyzej podane znaczenie a m oznacza 0 lub wartosc liczbowa od 1 do 4, n oznacza 0 lub 1, p oznacza wartosc liczbowa od 1 do 4, a Q oz¬ nacza S, O lub NH, lub R^oznacza grupe CnH2n+i gdzie n oznacza wartosc liczbowa od 1 do 7, przy czym grupa ta moze byc prosta lub rozgaleziona i moze byc przerwana atomem tlenu lub siarki lub podstawiona grupa cyjanowa, karboksylowa, alko^ ksykarbonylowa, hydroksylowa lub karboksykar- bonylowa o wzorze (HOOCCO) albo atomem chlo¬ rowca, albo R oznacza grupe CnH2n-i gdzie n oz¬ nacza wartosc liczbowa od 2 do 7 przy czym gru¬ pa ta moze byc prosta lub rozgaleziona i moze byc przerwana atomem tlenu lub siarki, lub R oznacza grupe CnH2n-^3 gdzie n oznacza wartosc liczbowa od 2—7 albo R oznacza grupe cyjanowa, amidowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa, Ra oznacza atom wodoru lub grupe formylowa, acetylowa, chloroacetylowa, dwuchloroacetyiowa, trójchloro- acetylowa, fluoroacetylowa, dwufluoroacetylowa lub trójfluoroacetylowa, P oznacza grupe winilowa lub grupe —CH2Y, w którym Y oznacza atom chloru, bromu lub jodu, grupe acetoksylowa, azy¬ dowa lub ugrupowanie eterowe, tioeterowe lub IV- -rzed. aminowe korzystnie pirydyniowe lub jego nietoksyczne pochodne, znamienny tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2 w którym B oznacza S, P ma wyzej podane znaczenie, R1 oznacza atom wodoru lub grupe blokujaca grupe karboksylowa a linia przerywana laczaca pozycje 2-, 3-, lub 4^ wykazuje, ze zwiazek ten moze byc zwiazkiem ce¬ femo-2 lub cefemo-3 lub jego sól addycyjna z kwasem, kondensuje sie z czynnikiem acylujacym odpowiadajacym kwasowi o wzorze 3 w którym R i R9 maja wyzej podane znaczenie po czym ewentualnie przeprowadza sie jedna z takich reak¬ cji jak konwersja produktu cefemo-2 do odpowied¬ niego izomeru cefemo-3, usuniecie grupy blokujacej grupe karboksylowa po czym zadany zwiazek o wzorze 1 odzyskuje sie ewentualnie po konwersji od nietoksycznej pochodnej albo w postaci izomeru syn lub mieszaniny izomerów zawierajacych co najmnej 75% izomeru syn.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym P oz¬ nacza grupe o wzorze —CHjOCOR11, w której R11 oznacza grupe o wzorze CnH2n+i, w którym n oznacza cyfre od 2 do 7, przy czym grupa ta mo¬ ze byc prostolancuchowa lub rozgaleziona i moze byc przerwana atomem tlenu lub siarki lub grupa iminowa lub podstawiona grupa cyjanowa, karbo¬ ksylowa, alkoksykarbonylowa, hydroksylowa lub karboksykarbonylowa lub atomem chlorowca lub R11 oznacza grupe CnHtn^-j, w której n oznacza cyfre od 2 do 7, przy czym grupa ta moze byc prostolan- cuchowa lub rozgaleziona i moze byc przerwana atomem tlenu, siarki lub grupa iminowa lub R11 oznacza Rv, które oznacza karbocykliczna lub hete¬ rocykliczna grupe arylowa, grupe cykloalkilowa, albo grupy arylowa lub cykloalkilowa, podstawione grupa hydroksylowa, atomem chloru, fluoru, grupa metylowa, nitrowa, aminowa, metoksylowa, eto- ksylowa lub etylotiolowa, lub R11 oznacza grupe o wzorze Rv(CH8)m, w której Rv ma wyzej podane znaczenie, a m oznacza cyfre od 1 do 4 lub R11 oznacza grupe metylowa podstawiona jednym lub wiecej atomami chlorowca lub grupa aminowa. 10 15 20 25 30 35 40 45 50102 925 3 R C CO. NH—, fBs R.C.CO.W fi Q«/-P { ~CH<« V a COOH ORa '0Ra WZÓR U WZÓR 7 WZÓR Ti 0=C=N •'9 ^TTpLP " COOR* fn cT~~"T * . WZÓR 8 COOR1 WZÓR 5 R3 WZÓR2 | R.C.COOH -C.CO.R5 II \k R-C-C00H ^ R \ 0R3a WZÓR 9 ^ORa WZÓR 6 R C CO~ WZÓR 3 U' RC.CO.NH 1 ^B| , ORa I WZÓR 10 COOH WZÓR 13 R. C. CO.NH- II \ - Rc.conh—, r^BN \ . o^—n—I 3 WZÓR 11 ORa COOH WZÓR 14 R.C. CO.NH- II f QhA WZÓR 12 WZÓR 15102 925 R6^ C = C >8 WZÓR 16 Ru C. CO NH- N \ OH 0^ H^^—C^OCO. CH3 COOH WZÓR 19 ¦CHo. C. CO. R^ R3 WZÓR 17 Ru.C.CONH- N V ^-s OH N^^s^—CH2.OCOR 9 COOH WZÓR 20 R.C.C0NH II H O CH20H COOH WZÓR 18 Ru. C. CONH- ^ N o^ N\,^J—CH2OCOCH3 O.CO.R T COOH WZÓR 21 Ru C.CONH- o*—ny^' OH COOH WZÓR 22 N \ CH2SW "2N-]-rD)z COOR 1 WZÓR 25 Ru.C.CONH- II N \ OH 0^ NV>^-CH2SR( COOH WZÓR 23 D Cno H,N—, ~j—r v^ N" COOR' WZÓR 26 R10C.CONH- N n^ N^^-CH2R" \ T ORa COOH WZÓR 24 0=C=N- o- WZÓR 27 1 . COOR1102 925 R. CO. CO. NH- S x-r> COOR' WZOR 28 R. CK CO. NH- I COOH WZÓR 29 R. C CO. NH- il N ORa o*—N COOH WZOR 30 V3-N02 H H WZOR 31