PL101710B1 - A method of producing new substituted derivatives of-alfa-phenoxycarboxylic acids - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, podstawionych pochodnych kwasów a-fenoksykarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza reszte weglowodorowa za¬ wierajaca jedno wiazanie nienasycone w pozycji 1, Ph oznacza reszte fenylenowa, RL oznacza resz¬ te alkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub reszte alkilowa a R3 oznacza wolna, zestryfikowana lub zaminowana grupe karboksylowa, jak i ich soli.

Nizszymi resztami alkilowymi sa np.: reszta metylowa, etylowa, propylowa albo izopropylowa zawierajaca lancuch weglowy prosty lub rozgale¬ ziony i zwiazane w dowolnej pozycji reszty buty- lowe, pentylowe albo heksylowe.

Nizszymi iresztarni alkenylowymi sa np. reszty allilowa lub metyloallilowa.

Cykloalifatyczna nienasycona jednokrotnie w pozycji 1, reszta weglowodorowa moze zawierac kilka pierscieni, zwlaszcza dwa, w pierwszym rzedzie jest jednak reszta monocykliczna. Reszty dwupierscieniowe zawieraja korzystnie pierscie¬ nie 5—7-czlonowe, posiadajace od jednego do czterech, a korzystnie dwa wspólne atomy we¬ gla. Tytulem przykladu mozna ewentualnie wy¬ mienic niskoalkilowane reszty: 1,2-dehydrodeksli- nylo-l^owa i l,2-dehydrodeksnylinowa-2, reszte 2-bicyklo/2,2,2/-oktenowa-/2/, reszty 2-bornenylo- we i 2-noTbornenylowe.

Resztami jednopierscieniowymi, . tj. resztami 1-cykloalkenylowymi sa w pierwszym rzedzie 3i0 reszty o 4—12-czlonowym pierscieniu, a korzy¬ stnie o 5—7-czlonowym pierscieniu, jak np. ewen¬ tualnie niskoalkilowana reszta l^cyklobutenylo- wa, i-cykloetenylowa, 1-cyfclodeoenylowa, 1-cy- klododecenylowa albo zwlaszcza ewentualnie rów¬ niez niskoalkiilowane reszty 1-eyklopentenyliowa; 1-cykloheksenylowa albo 1-cykloheptenylowa.

Reszta fenylenowa jest reszta orto- korzystnie meta, a zwlaszcza para fenylenowa i moze za¬ wierac jeden, dwa lub kilka dalszych podstawni¬ ków jednakowych lub róznych. Jako podstawniki mozna np. wymienic: nizsze grupy alkilowe, np. wymienione wyzej atomy chlorowców, jak fluoru, bromu, a zwlaszcza chloru, grupy trójfluoromety¬ lowe, • grupy mitrowe, aminowe, jak np. dwuni- skoalkiloaminowe i acylaminowe, w których resztami acylowymi sa na pirzyklad nizsze grupy alkanoilowe, jak acetylowe, propionylowe albo butyrylowe lub benzoilowe.

Estrami nowych fenoksykwasów sa zwlaszcza estry wytworzone ze zwiazkami hydroksylowymi o wzorze R0OH, gdzie symbol R0 oznacza reszte aromatyczna albo przede wszystkim reszte o cha¬ rakterze alifatycznym, np. reszte weglowodorowa o charakterze alifatycznym, która moze byc jesz¬ cze dalej podstawiona na przyklad w czesci ali¬ fatycznej grupami aminowymi, hydroksylowymi i ewentualnie obecnym pierscieniu aromatycznym — nizszymi resztami alkilowymi, np. wymienio¬ nymi wyzej, nizszymi grupami alkoksylowymi, 101 710101 710 zwlaszcza nizszymi grupami alkoksylowymi za¬ wierajacymi wspomniane nizsze grupy alkilowe, atomami chlorowców, zwlaszcza wymienionych i/lub grupami trójfluorometylowymi.

Resztami aromatycznymi R0 sa zwlaszcza resz- 5 ty fenylowe, które moga byc podstawione,. np. jak wyzej podano.

Jako reszty weglowodorowe p charakterze ali¬ fatycznym odpowiednie sa zwlaszcza takie reszty, których pierwszy czlon zwiazany z podstawio- 10 nym atomem nie jest czlonem ukladu aromatycz¬ nego, takie jak przede wszystkim reszty alifa¬ tyczne, cykibalifatyczne, jak np. reszty alkilowe i alkenylowe, zwlaszcza nizsze reszty tego rodza¬ ju np. juz wymienione reszty cykloalkilowe, np. ^ odpowiadajace juz podanym resztom cykloalko- nylowym, albo reszty arylowe zwlaszcza fenylo- -niskoalkilowe, zawierajace wyzej wspomniane reszty alkilowe.

Resztami weglowodorowymi o charakterze alifa- 20 tycznym zawierajacym jako podstawniki grupy wodorotlenowe, sa przede wszystkim reszty hy- droksyalkilowe, zwlaszcza nizsze reszty y-, a przede wszystkim |}-hydroksyalkilowe, np. Y_hy- droksymetylowa, Y"hyd;roksyprapylowe, a^° P»Y" 25 -dwuhydroksypropylowa. W resztach dwu- i wie- lohydToksyalkilowych grupy wodorotlenowe moga byc równiez zwiazane przez aldehydy lub ketony, przede wszystkim przez nizsze alkanony i nizsze alkanale, jak aceton lub aldehyd mrówkowy, 30 tworzac ugrupowanie ketalowe lub acetalowe.

Jako grupy aminowe stanowiace podstawniki reszt weglowodorowych o charakterze alifatycz¬ nym, odpowiednie sa grupy nie podstawione, jed¬ nak korzystnie jedno- a zwlaszcza dwupodstawio- 35 ne, np. eykloalifatycznymi lub aralifatycznymi resztami weglowodorowymi, takimi jak reszty wyzej wymienione, przy czym pierscienie aroma¬ tyczne moga byc podstawione, jak wyzej podano dla reszty R0 korzystnie jednak alifatyczne, ewen- 4o tualnie przerwane heteroatomem reszty weglowo¬ dorowe, jak: nizsze reszty alkilowe albo nizsze ewentualnie przerwane atomem tlenu, siarki albo azotu reszty alkilenowe. Podstawnikami wymie¬ nionych grup aminowych sa zwlaszcza nizsze gru- 45 py alkilowe. f/Jako zwiazek hydroksylowy o wzorze R0OH, w którym R0 ma wyzej podane znaczenie, korzystny jest nizszy alkanol, jak metanol, etanol, propanol lub izopropanol albo butanol, cykloalkanol, np. 50 cykloheksanol, fenylaniskoalkanol, np. alkohol benzylowy albo fenyloetanol, nizszy alkanodiol albo nizszy alkanotriol, jak glikol etylenowy lub glicerol, albo nizszy aminoalkanol jak nizszy dwu- niskoalkiloaminoalkanol, jak p-dwumetyloamino- 55 etanol albo nizszy alkanol podstawiony grupa ni- skoalkilenoaminowa, albo grupa oksa-, aza- albo tianiskoalkilenoaminowa, jak: ewentualnie, zalki- lowany w pierscieniu * pirolidyno-, piperydyno, morfolino, albo N-niskoalkilopiperazyno-niskoal- 60 kanod, np. p-pirolidynoetanol, p-piperydynoetanol, P-morfolinoetanol, albo (}-/N'-metylo-piperazyno/- -etanol.

W amidach amidowy atom azotu moze byc nie podstawiony, jedno albo dwupodstawiony, np. e5 korzystnie nizszymi resztami weglowodorowymi o charakterze alifatycznym, które moga byc rów¬ niez przerwane przez heteroatomy takie, jak ato¬ my tlenu, azotu lub siarki i/lub moga byc pod¬ stawione np. grupami hydroksylowymi aminowy¬ mi, grupami merkapto lub atomami chlorowca.

W zwiazkach *o dwuwartosciowych resztach we¬ glowodorowych o charakterze alifatycznym, wy¬ razenia „nizszy" lub „njisko" uzywane sa dla reszt zawierajacych nie wiecej niz 8 atomów wegla.

Jako podstawniki w grupie amidowej nalezy wy¬ mienic np. reszty alkilowe, alkenylowe albo alki¬ lenowe, które moga byc równiez przerwane ato¬ mami tlenu, siarki lub azotu i/luib moga byc podstawione np. grupami hydroksylowymi, ami¬ nowymi, grupami merkapto lub atomami- chlo¬ rowców. Jako podstawniki, odpowiednie sa zwla¬ szcza nizsze reszty alkilowe i alkenylowe, jak np. juz wspomniane, nizsze reszty alkilenowe, jak np. reszta butylenowa-/l,4/, pentylenowa-/l,5/, hydroksylenowa-/l,6/ albo heptylenowa-/2,6/, reszty cykloalkilowe lub cykloalkilo-alkilowe albo odpowiadajace im reszty przerwane przez wyzej wymienione heteroatomy, jak np. nizsze reszty alkoksyalkilowe, alkilomerkaptoalkilowe albo jedno- lub dwualkiloaminoHalkilowe, jak np. gru¬ py: 2-metoksyetylowa, 2-etoksyk>wa, 3-metoksy- propylowa, 2-metylomerkaptoetylowa albo dwu- metylo- lub dwuetyloamino-alkilowa, grupy alki- loamino-alkilowe albo oksa-, aza- lub tia-alkile- noamino-alkilowe, przy czym jako reszty alkilo¬ we albo reszty oksa-, aza- lub tia-alkilenowe od¬ powiednie sa np. reszty wymienione wyzej albo reszty wymienione nizej, albo reszty oksa-, aza-, lub tia-alkilenowe o 4—8 atomach wegla i o 5—7- -czlonowym pierscieniu, w których heteroatom oddzielony jest od obu konców lancucha co naj¬ mniej dwoma atomami wegla, jak reszty 3-oksa, 3-aza- lub . 3-tiapentylenowe-/l,5/, 3-metylo-, 3- -etylo-3-aza-heksylenowe-/l,6/, 3-aza-heksylario- wa-/l,6/ albo 4-metylo-4^aza-heptylenowa-/2,6/ al¬ bo podstawione reszty tego typu, jak 3-chloro- etylo-, albo 3-hydroksyetylo-3-aza-pentylenowa- -/1,5/, albo reszty fenylowe lub fenyloalkilowe, które moga byc nie podstawione w reszcie feny¬ lowej albo podstawione przede wszystkim, jak to juz podano dla reszt fenyloniskoalkilowych. Ami¬ dowy atom azotu moze byc równiez podstawiony grupa hydroksylowa lub amidowa.

Grupa aminowa amidów jest wiec w szczegól¬ nosci wolna, jedno- lub dwu-niskoalkilowa grupa aminowa, albo ewentualnie niskoalkilowana przy atomie wegla grupa pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, piperazynowa, N'- -iniskoalkilopiperazynowa, albo N'-/hydroksy-ni- skoalkilo/-piperazynowa, np. grupa N'-metylopi- perazynowa, albo N'-^$-hydroksyetylo/-piperazy- nowa albo N'-fenylopiperazynowa. Wyrazenie „nisko alkilowa przy atomie wegla" oznacza w niniejszym opisie, ze dana reszta jest podstawio¬ na przy atomach wegla nizszymi resztami alkilo¬ wymi, takimi jak juz wymienione, a zwlaszcza resztami alkilowymi o 1—3 atomach wegla.

Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne, przede wszystkim dzialanie obni-101 710 6 zajace poziom trójglicerydów w surowicy, co stwierdzono doswiadczalnie na zwierzetach np. na szczurach, samcach, glodzonych w ciagu 24 godzin przy powtarzanej dawce od 1,0—100 mg/kg per os. Zwiazki te wykazuja równiez dzialanie obnizajace poziom cholesterolu w surowicy, jak to stwierdzono na normalnie zywionych samcach szczurów przy powtarzanych dawkach, 1,0—100 mg/kg per os i psach przy powtarzanych daw¬ kach 10 mg/kg podawanych per os. Nowe zwiaz¬ ki obnizaja równiez poziom lipidów w watrobie, jak to stwierdzono np. u samców szczurów glo¬ dzonych w ciagu 24 godzin, przy powtarzalnej dawce 100 mg/kg per os. A zatem nowe zwiazki mozna stosowac jako srodki obnizajace poziom lipidów. Zwiazki te sa równiez odpowiednie jako materialy wyjsciowe do wytwarzania innych wartosciowych, zwlaszcza farmakologicznie czyn¬ nych substancji.

Wiadomo jest, ze zaleca sie stosowanie szeregu kwasów fenoksyalkanokarboksylowych o podob¬ nej strukturze jako substancji odpowiednich do obnizania poziomu lipidów, takich jak mianowi¬ cie kwas a-[p-chlorofenoxy]-izomaslowy, kwas clofibrynowy i jego ester etylowy, clofibrynian (znany z brytyjskiego opisu patentowego nr 860303), jak i kwasy Y"[P-cy^kloal'kil'ofe,rloksy]"Y" -metyloalkanowe, a zwlaszcza kwas ^-[p-cyfclo- heksylofenoksy]-Y-metylowalerianowy ze szwaj¬ carskiego opisu patentowego nr 471063. Jednak wymienione zwiazki jako srodki obnizajace po¬ ziom lipidów w ustroju nie spelniaja w pelni wymagan lekarzy. Dzialanie tych zwiazków jest zwlaszcza zbyt slabe i zawodne, a przede wszyst¬ kim zbyt znikoma jest ich aktywnosc w regula¬ cji poziomu cholesterolu w surowicy krwi, pozio¬ mu, którego wysokosc ma bezposredni zwiazek z tak rozpowszechnionymi schorzeniami jak stwardnienie tetniczek (arterioskleroza).

Celem wynalazku jest dostarczenie zwiazków o wiekszej aktywnoscia tj. zwiazków silniej obni¬ zajacych poziom trójglicerydów, a przede wszyst¬ kim poziom cholesterolu w surowicy krwi.

Cel ten osiagnieto przez wytworzenie nowych zwiazków o wzorze 1.

W celu oznaczenia zdolnosci obnizania poziomu trójglicerydów (TG), jak i wplywu na poziom cholesterolu (CHOL) wyzej wymienionych zwiaz¬ ków o 'wzorze 1, przeprowadzono badania porów¬ nawcze na zwierzetach, stosujac nizej wymienio¬ ne nowe zwiazki oznaczone numerami I—V i oznaczony nr VI zwiazek porównawczy, tj. kwas " Y~A>-cykloheksylofenoksy/-Y^rnetylowale- rianowy znany z przykladu 16 szwajcarskiego opisu patentowego nr 471063.

I kwas a-[p-/l-cykloheksenylo/-fenoksy]-hepta- nowy; II kwas a-tP-Zl-cykloheptenyloZ-fenoksyl-hepta- nowy; III ester etylowy kwasu a-[p-/l-cykloheptenylo/- -fenoksy]-heptanowego; IV kwas a-[p-/l-cykloheptenylo/-fenoksy]-unde- kanowego i V kwas a-[p-/l-cyklooktenylo/-fenoksy]-hepta- nowy, przy czym jako zwiazek porównawczy uzyto zwiazek nr VI, tj. kwas ^"/P^y^lok^sylofeino- ksy/-Y-metylowalerianowy wytworzony wedlug przykladu 16 szwajcarskiego opisu patentowego nr 471063.

Badania przeprowadzono w sposób nastepujacy: Szczurom laboratoryjnym, samcom, w grupach po 8 osobników podawano, sonde zoladkowa per os, w ciagu 3 kolejnych dni dawki poszczególnych zwiazków w ilosci 50 mg/kg, rozpuszczone w 2 ml/kg glikolu polietylenowego. W czwartym dniu badan zwierzeta doswiadczalne otrzymaly wyzej wymienione dawki substancji czynnej dwukrot¬ nie tj. rano i wieczorem. Grupa kontrolna z osmiu zwierzat kazdorazowo otrzymywala tylko takie same ilosci rozpuszczalnika. Po podaniu tych ostatnich dawek zwierzetom nie podawano juz pozywienia i po 16 godzinach zwierzeta. za¬ bito pobierajac krew do enzymatycznego okresle¬ nia poziomu trójglicerydów (TG) i cholesterolu (CHOL) w surowicy, otrzymujac nastepujace, ni¬ zej podane wyniki (w odniesieniu do zwierzat kontrolnych).

Zwiajzek .

I II III IV V 1 VI TG -(%) —33 —40 -^8 —28 —50 —26 CHOL (%) | —22 —27 | —33 —16 i —42 . 1 +20 1 Szczególnie cenne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza reszte meta- lub zwlaszcza p- -fenylenowa ewentualnie podstawiona nizszymi grupami alkilowymi lub alkoksylowymi, atomami chlorowców i/lub grupami trójfluorometylowymii, Ri oznacza reszte alkilowa, R2 oznacza wodór lub reszte alkilowa, jak i ich estry z alkanolami ewentualnie podstawionymi grupa nisko-alkilo- aminowa, niskoalkilenoaminowa, albo ewentual¬ nie niskoalkilowana przy atomie C grupa pirolii- dynowa, piperydynowa, morfolinowa, tiomorfoli- nowa, piperazynowa, N'-niskoalkilopiperazynowa albo N'-/hydroksyniskoaltalo/-pipeTazynowa, albo z fenyloniskoalkanolarni, oraz ich amidy, w któ¬ rych grupa aminowa jest nie podstawiona grupa aminowa lub jedno- albo dwu-niskoalkiloamino- wa grupa, hydroksyniskoalkiloaminawa, grupa mono- albo niskoalkiloamino-niskoalkiloaminowa, albo ewentualnie niskozalfcilowana przy atomie C grupa pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, piperazynowa, N'-niskoalkilo-pi- perazynowa albo N-/hydroksyniskoalkiilo/-pipera- zynowa, albo fenyloniskoalkiloaminowa.

Cenne sa przede wszystkim zwiazki o wzorze 1, w którym symbol R oznacza ewentualnie zalkilo- wana nizszym alkilem reszte 1-cykloalkenylowa o 4—10, korzystnie o 7- lub 8-czlonowym pier¬ scieniu, symbol Ph oznacza reszte p-fenylanowa ewentualnie podstawiona nizszymi resztami alki¬ lowymi, zwlaszcza metylowymi, nizszymi reszta¬ mi alkoksylowymi, zwlaszcza metoksylowymii, ato- 40 45 50 55 60101 710 8 mami chlorowców, przede wszystkim chloru i/lub grupami trójfluorometylowymi, symbole Rt i R2 oznaczaja nizsze reszty alkilowe, a R3 oznacza wolne lub zestryfikowane jako nizsze alkiloestry, zwlaszcza ester metylowy i etylowy, ester nie- 5 podstawiony fenyloniskoalkilowy, jak ester fetny- lowy i ester fenyloetylowy lub ewentualnie za¬ midowane N-imono lub N,N-dwunisikoalkilowane lub N-fenyloniskoalkilowane grupy karboksylowe i ichsole. 10 Równiez korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym symbol R oznacza reszte 1-cyklon epiteny- lowa, 1-cyklononenylowa, zwlaszcza reszte 1-cy- klooktenylowa, symbol pH oznacza podstawiona rodnikiem metylowym grupe metoksylowa albo 15 chlorek przede wszystkim nie podstawiona resz¬ te p-fenylowa, symbole Rt i R2 oznaczaja grupe etylowa albo korzystnie metylowa, a R8 oznacza grupe karboksylowa Wolna lub wystepujaca jako ester metylowy lub etylowy oraz ich sole jak 20 kwas izomaslowy i kwas a-[p-/l-cyklohepteny- lo/-fenoksy]-izomaslowy, przede wszystkim jed¬ nak kwas a-[p-/l- maslowy o wzorze 2, który nip. u samców szczu¬ ra przy powtarzanych dawkach po 1,0 mg/kg per 25 os powoduje wyrazne obnizenie poziomu lipidów w surowicy.

Nowe zwiazki mozna wytwarzac metodami znanymi. Korzystny sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze odszczepia sie czasteczke dwu- 30 tlenku wegla ze zwiazku o#wzoirze 3, w którym R, Ph, Rj, R2 i Rs maja wyzej podane znaczenie lub z jego soli i w wyniku tego rozkladu uzysku¬ je zwiazek o wzorze 1.

Rozklad mozna prowadzic w znany sposób, 35 zwlaszcza przez ogrzewanie.

Otrzymane zwiazki mozna przeksztalcac w ra¬ mach definicji podanych dla poszczególnych pod¬ stawników zwiazku koncowego i tak mozna wpro¬ wadzic podstawniki, przeksztalcic podstawniki 40 lub je odszczepiac.

Tak wiec n-p. mozna w wytworzonych zwiaz¬ kach wolne, zestryfiikowane i zamidowane grupy karboksylowe R3 przeksztalcac jedne w drugie.

Zestryfikowane grupy karboksylowe i ewentu- 45 al nie zamidowane grupy karboksylowe czyli gru¬ py karbamylowe Rs mozna w zwykly sposób, np. za pomoca hydrolizy, korzystnie w obecnosci mo¬ cnych zasad albo mocnych kwasów, np. wymie¬ nionych powyzej, przeprowadzac w wolne grupy 50 karboksylowe o wzorze -COOH. Jezeli to jest po¬ zadane, to mozna podczas hydrolizy grup karba- mylowych dodawac srodków utleniajacych, np. kwasu azotowego.

Wolne albo zestryfikowane grupy karboksylowe 55 R3 mozna równiez w zwykly sposób przeprowa¬ dzic w grupy karbamylowe, np. za pomoca reak¬ cji z amoniakiem lub z aminami zawierajacymi przy azocie co najmniej jeden atom wodoru i ewentualnie dehydracje przejsciowo powstajacej 60 soli amoniowej.

Wolne grupy karboksylowe mozna estryfikowac w zwykly sposób, np. za pomoca reakcji z odpo¬ wiednim alkoholem, korzystnie w obecnosci kwa¬ su takiego jak kwas mineralny, np. siarkowy al-. 65 bo chlorowodorowy, albo w obecnosci srodka wia¬ zacego wode, jak dwucykloheksylokairbodwuimii- du, albo za pomoca reakcji z odpowiednim zwiaz¬ kiem dwuazowym, np. dwuazoalkanem.

Estryfikacje mozna równiez przeprowadzic przez podanie reakcji soli, korzystnie soli potaso¬ wej kwasu z reaktywnie zestryfikowanym alko¬ holem, np. halogenkiem takim, jak chlorek odpo¬ wiedniego alkoholu.

Wolne grupy karboksylowe mozna równiez, np. w zwykly sposób przeprowadzic w ugrupowania o charakterze halogenku albo bezwodnika kwaso¬ wego, np. za pomoca reakcji z halogenkami fos¬ foru lub siarki, takimi jak chlorek tionylu, pie- ciochlorek fosforu albo trójbromek fosforu, albo z chlorkami kwasowymi takimi, jak estry kwasu chloromrówkowego albo chlorek oksalilu. Ugru¬ powania o charakterze bezwodników lub halo¬ genków kwasowych mozna przeksztalcic nastep¬ nie w grupy estrowe lub karbamylowe w zwykly sposób za pomoca reakcji w odpowiedniki alko¬ holami, ewentualnie w obecnosci srodków wiaza¬ cych kwas takich jak zasady organiczne lub nie¬ organiczne, albo za pomoca reakcji z amoniakiem lub odpowiednimi aminami.

W otrzymanych estrach, których skladnik alko¬ holowy zawiera grupy hydroksylowe, zwiazane z ketonami lub aldehydami na ugrupowanie ke- talowe lub acetalowe, grupy ketalowe i acetalo- we .mozna poddac hydrolizie.

Hydrolize mozna prowadzic w zwykly sposób, zwlaszcza w obecnosci kwasów, np. jednego z wyzej wymienionych, albo kwasu octowego.

Wyzej wymienione reakcje mozna prowadzic w zwykly sposób w obecnosci lub w nieobecnosci rozcienczalników, srodków kondenisujacych i/lub katalizatorów, w temperaturze obnizonej zwyklej lub podwyzszonej, ewentualnie w naczyniu zam¬ knietym i/lub w atmosferze gazu obojetnego.

W zaleznosci od warunków reakcji otrzymuje sie ewentualnie solotwórcze produkty koncowe w postaci wolnej albo w postaci ich soli, który w zwykly sposób mozna przeprowadzic jedno w drugie albo w inne sole. Tak wiec otrzymuje sie kwasne produkty koncowe tj. zawierajace wolna grupe karboksylowa, albo grupe karboksylowa w postaci jej soli z zasadami. Otrzymane wolne zwiazki kwasne mozna w zwykly sposób, np. za pomoca reakcji z odpowiednimi srodkami zasado¬ wymi, przeprowadzac w sole z zasadami, przede wszystkim odpowiednie do stosowania w leczni¬ ctwie sole zasad, np. sole amin organicznych, al¬ bo sole metali. Jako sole metali odpowiednie sa przede wszystkim sole metali alkalicznych lub sole metali ziem alkalicznych, jak sole sodowe, potasowe lub wapniowe. Z tych soli mozna wy¬ dzielac wolne kwasy w zwykly sposób, np. za po¬ moca reakcji ze srodkami kwasnymi. Produkty koncowe o charakterze zasad imozna równiez otrzymywac w postaci wolnej lub w postaci ich soli. Sole zasadowych produktów koncowych moz¬ na przeprowadzac w wolne zasady w znany spo¬ sób, np. za pomoca alkaliów albo wymieniaczy jonów, a otrzymane wolne zasady mozna prze¬ prowadzic w ich sole za^ pomoca reakcji z orga-9 101 710 ndcznymi lub nieorganicznymi kwasami, zwlasz¬ cza z kwasami odpowiednimi do wytwarzania soli farmakologicznie dozwolonych takimi jak np.: kwasy chlorowcowodorowe, kwasy siarkowe, kwasy fosforowe, kwas azotowy, kwas nadchlo¬ rowy, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe albo sulfo¬ nowe, jak kwasy: mrówkowy, octowy, propiono- wy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askróbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, albo pirogronowy, kwas fe¬ nylooctowy, benzoesowy, p-atminobenzoesowy, an- tranilowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy al¬ bo p-aminosalicylowy, emibonowy, metanosulfono- wy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, ety- lenosulfoniowy, kwasy chlorowcobenzenosulfono- we, toluenosulfonowe, naftalenosulfonowe albo kwas sulfanilowy, metionino lub tryptefan, lizy¬ na albo arginina.

Wymienione jak i inne sole mozna równiez sto¬ sowac do oczyszczania nowych zwiazków, np. przez przeprowadzenie wolnych zwiazków w ich sole, wyodrebnienie otrzymanych soli i ponowne przeprowadzenie soli w wolne zwiazki. Ze wzgle¬ du na scisla zaleznosc miedzy nowymi zwiazka¬ mi w postaci wolnej i w postaci ich soli stoso¬ wane w niniejszym opisie okreslenie „wolne zwiazki" obejmuje zarówno wolne zwiazki jak i ich sole.

Nowe zwiazki w zaleznosci od doboru produk¬ tów wyjsciowych, sposobu postepowania oraz w zaleznosci od liczby asymetrycznych atomów we¬ gla, mozna otrzymac w postaci antypodów race- matów albo w postaci mieszanin izomerów.

Otrzymane mieszaniny izomerów mozna roz¬ dzielac na podstawie róznic we wlasciwosciach fizycznych i chemicznych ich skladników w zna¬ ny sposób na oba stereoizomery (diastereoizo- mery), czyste izomery (np. racematy) np. za po¬ moca chromatografii d/lub krystalizacji frakcyj¬ nej.

Otrzymane izomery mozna rozlozyc na antypo¬ dy optyczne za pomoca znanych metod, np. przez krystalizacje z optycznie czynnego rozpuszczalni¬ ka, np. za pomoca drobnoustrojów lub reakcji wolnego kwasu karboksylowego z optycznie czyn¬ na zasada, tworzac sole ze zwiazkiem racemicz- nyrn i rozdzielenie tak wytworzonych soli, np. na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci na diaste- reoizomery; z tych ostatnich mozna nastepnie uwolnic antypody dzialaniem odpowiednich srod¬ ków. Szczególnie odpowiednia do stosowania, optycznie czynna zasada jest np. forma D i L cynchoniny. Korzystnie wyodrebnia sie najbar¬ dziej czynny z obu antypodów.

Otrzymane racematy o charakterze zasadowym mozna równiez rozkladac na antypody optyczne, przez poddanie reakcji racemicznego zwiazku z optycznie czynnym kwasem, tworzacym sole z tym zwiazkiem zasadowym i otrzymane w ten sposób sole, np. na podstawie ich róznej rozpusz¬ czalnosci, rozdzielic na diastereoizomery, z któ¬ rych mozna nastepnie uwolnic antypody dziala¬ niem wlasciwych srodków. Najczesciej stosowa¬ nymi optycznie czynnymi kwasami sa D i L for¬ my kwasów winowego, dwu-o-toluilo-winowego, jablkowego, migdalowego, kamforosulfonowego albo chiinowego.

Wynalazek obejmuje równiez te postacie wyko- nania procesu, w których jako zwiazek wyjscio¬ wy stosuje sie zwiazek otrzymany jako produkt posredni w 'którymkolwiek stadium procesu i na¬ stepnie przeprowadza sie pozostale etapy procesu albo, w których produkt wyjsciowy wytwarza sie w warunkach reakcji, albo w których jeden ze skladników reakcji wystepuje w postaci jego izomerów racematów lub optycznych antypodów i/lub w postaci jego soli.

Tak wiec, np. fenol o wzorze R-Ph-OH, w któ¬ rym R i Ph maja wyzej podane znaczenie mozna poddac reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w któ¬ rym R1? R2 i Rs maja wyzej podane znaczenie lub z jego sola, estrem lub amidem w obecnosci estru kwasu weglowego jak dwuaryloweglan, nip. dwufenyloweglan lub zwlaszcza weglan dwuni- sfcoalkilowego, np. dwumetylowego albo dwuety- lowegCJ. W reakcji tej jako zwiazek przejsciowy otrzymuje sie wyzej wymieniony .mieszany eter kwasu weglowego o wzorze 3, z którego zgodnie z wynalazkiem odszczepia sie nastepnie dwutle¬ nek wegla. Reakcje prowadzi sie korzystnie w podwyzszonej temperaturze, np. 100—200°C, ko¬ rzystnie „180—200°C, ewentualnie w obecnosci ka¬ talizatora przeestryfikowania, jak weglanu meta¬ lu alkalicznego, nizszego alkenolanu sodowego i korzystnie bez dalszego rozcienczalnika.

Mozna jednakze stosowac, jako zwiazek wyj¬ sciowy, zwiazek o wzorze R-Ph-O-COZ, w któ¬ rym Z oznacza zeteryfikowana grupe hydroksylo¬ wa, zwlaszcza lotnym alkoholem lub atom chlo¬ rowca, albo sola tego zwiazku. Lotnym alkoho¬ lem jest zwlaszcza nizszy alkanol, np. metanol lub etanol. Atomem chlorowca jest przede wszyst¬ kim atom chloru lub bromu.

Reakcje te prowadzi sie celowo w odpowied¬ nich warunkach jak przy wyzej opisanych reak¬ cjach, przy czym równiez powstaje taki sam zwiazek posredni.

W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie ce¬ lowo takie produkty wyjsciowe, które prowadza do specjalnie na wstepie wspomnianych grup materialów koncowych, a zwlaszcza do specjalnie opasanych lub podkreslonych materialów konco¬ wych.

Materialy wyjsciowe sa znane, a jesli sa nowe wówczas mozna je wytworzyc znanymi metoda¬ mi.

Jako szczególnie korzystne zwiazki wyjsciowe odpowiednie sa fenole podstawione cykloalifatycz- na reszta weglowodorowa nienasycona i to tylko jednokrotnie w pozycji 1. Zwiazki te mozna wy¬ tworzyc przez poddanie reakcji odpowiedniego cyklicznego ketonu z niskoalkoksyfenylowym zwiazkiem Grignarda i nastepne odszczepienie wody i hydrolityczne odszczepienie grupy nisko- alkiloksylowej za pomoca chlorowodorku pirydy¬ ny.

Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie np. w postaci preparatów farmaceutycznych, w któ¬ rych zwiazek ten wystepuje w postaci wolnej lub 40 45 50 55 60101710 li ewentualnie w postaci soli z metalami alkalicz¬ nymi, w mieszaninie ze stalym lub cieklym nos¬ nikiem organicznym lub nieorganicznym odpo¬ wiednie farmakologicznie do podawania wewne¬ trznego lub pozajelitowego. 5 Jako nosniki odpowiednie sa takie substancje, które nie reaguja z nowymi zwiazkami, talkie jak woda, zelatyna, laktoza, skrobia, alkohol ste- arylowy, stearynian magnezu, talk, oleje^roslinne, alkohole benzylowe, grupy, glikole propylenowe, 10 wazelina albo inne znane nosniki leków. Prepa¬ raty farmaceutyczne moga miec postac tabletek, drazetek, kapsulek, czopków albo moga wystepo¬ wac w postaci cieklej, jako roztwory (np. jako eliksir albo syrop) zawiesiny lub emulsje, ewen- 15 tualnie sterylizowane i/lub zawierajace materialy pomocnicze, jako srodki konserwujace, stabiliza¬ tory, srodki zwilzajace lub emulgatory, zwiazki ulatwiajace rozpuszczanie albo sole zmieniajace cisnienie osmotyczne, albo bufory. Moga one za- 20 wierac równiez inne wartosciowe substancje lecznicze. Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie znanymi metodami.

Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nizej po¬ dane przyklady, w których temperature podano 25 w stopniach Celsjusza.

Przyklad I. 35 g estru etylowego kwasu a- -[p-/l-.cykloheksenylo/-fenoksykarbonylokSy]-izo- maslowego ogrzewa sie w ciagu 12 godzin w at¬ mosferze azotu utrzymujac temperature 250°C 30 i pozostawia do ostygniecia. Pozostalosc zawiera surowy ester etylowy kwasu a-[p-/l-cyklohekse- nylo/-fenoksy]-izomaslowego, identyczny ze zwiaz¬ kiem otrzymanym w przykladzie III. W celu iden¬ tyfikacji ester ten mozna poddac hydrolizie do 35 kwasu a-[p-/l-cykloheksenylo/-fenoksy]-izomaslo- wego o temperaturze topnienia 113—115°C.

Ester etylowy kwasu a-[p-/l-cykloheksenylo/- -fenióksykaribonyloksy]-izomaslowego, uzyty jako zwiazek wyjsciowy mozna otrzymywac wedlug ni- 40 zej podanego sposobu: Do roztworu 15 g fosgenu w 150 ml absolutne¬ go benzenu w temperaturze 0°C wkrajpla sie jed¬ noczesnie 15 g dwumetyloaniliny i roztwór 20 g p- -/1-cykloheiksenylo/-fenolu w 100 ml absolutnego 45 benzenu. Miesza sie w ciagu 3 godzin w tempe¬ raturze pokojowej, a nastepnie w temperaturze 0°C, wyciaga sie 0,1 n roztworem kwasu solnego.

Po wysuszeniu fazy organicznej siarczanem sodo¬ wym, odparowuje sie pod zmmiejszomym cisnie- 50 niem. Zawarty" w pozostalosci surowy karbo-[p- -/l-cykloheksenylo/-fenoksy]-ichlorek rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego toluenu i mieszajac wkrapla sie ten roztwór do 13 g estru etylowego kwasu a-hydroksy-izomaslowego (Beilstein 3, 315) i 8 g 55 absolutnej pirydyny w 50 nil toluenu i nastepnie w ciagu 2 godzin gotuje sie pod chlodnica zwrot¬ na. Otrzymany roztwór wyciaga sie w temperatu¬ rze 0°C 1 n roztworem kwasu solnego, wodoro¬ tlenkiem sodowym i woda, suszy siarczanem so- 60 dowym i oidparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Zawarty w pozostalosci surowy oleisty ester etylowy kwasu a-[p-/l-cykloheksenylo/-fenoksy- karbonyloksy]-i:zomaslowego mozna bezposrednio stosowacdalej. 65 12 Przyklad II. 40 g estru etylowego kwasu a-[pn/l-icykloiheksenylo/-fenoksy1karibfonyloksy]- -heptanowego, w atmosferze azotu, ogrzewa sie w ciagu 12 godzin w temperaturze 250°C, po czym po ostygnieciu poddaje sie dalszej obróbce w znany sposób. Otrzymany osad zawiera surowy ester ety¬ lowy kwasu a - [p-/1-cyklonieksenyloI-ienoksy ]-hep- taoowego o wzorze 5, w postaci oleju.

Ester etylowy kwasu a-[p-/|cykloheksenylo/-fenio- ksyikaribojnyloksypheptaniowego, uzyty jako zwia¬ zek wyjsdiowy, mozna wytworzyc w nastepujacy sposób: Do roztworu 15 g fosgenu w 150 ml absolutnego benzenu, w temperaturze 0°C, wkrapla sie równo¬ czesnie 15 g dwumetyloainiliiny i ro:zitwóir.2i0 g p-/l- -cykloheksenyloMenolu w 100 ml absolutnego ben¬ zenu, po czym miesza sie dalej w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej i ekstrahuje, w tempe¬ raturze 0°C, 0,1 n kwasem solnym. Warstwe or¬ ganiczna suszy sie siarczanem sodu i odparowuje do suchosci pod zminiiejszomym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymuje sie surowy a-i[p-/l-'cyklohe- ksenylo/-fenoksy]-kalribochlorek,, który rozpuszcza sie w 100 ml obojetnego toluenu i do otrzymanego roztworu, mieszajac Wkrapla sie 17,1 g estru ety¬ lowego kwasu a-'hydroksy-enan!towego (Beilstein 3, 342) i 8 g absolutnej pirydyny w 50 ml toluenu, a nastepnie utrzymuje sie mieszanine w ciagu 2 godziin w stanie wrzenia pcd chlodnica zwrotna.

Otrzymany roztwór ekstrahuje sie w temperatu¬ rze 0°C 1 N kwasem solnym, rozcienczonym roz¬ tworem wodorotlenku sodu a nastepnie wóda, po czym suszy siarczanem sodu i odparowuje do su¬ chosci pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozo¬ stalosc otrzymuje sie oleisty, surowy ester etylo¬ wy kwas u a- [p -/1 -cykloiheksenylo/-fen oklsykarbo- nyloksy]-haptanowego, który mozna uzyc bezpo^- sredniio do wyzej opisanej reakcji.

Przyklad III.* Roztwór 7,7 g estru etylowe¬ go kwasu a-i[p-/l-icyklolheksenylo/-fenoiksy]-n-hep- tanowego w 100 ml etanolu i 70 ml 2 N roztworu wodorotlenku sodu pozostawia sie na okres kilku godzin w temperaturze pokojowej, po czym usuwa sie przewazajaca czesc rozpuszczalnika pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc zakwasza stezonym kwasem solnym do pH 3 i ekstrahuje eterem. War¬ stwe eterowa myje sie do obojetnego odczynu, suszy siarczanem sodu i odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Z poaostalosci, po zadaniu eterem naftowym krystalizuje kwas a-[p- -/l-icyklohekisenylo/-fenioksyi-n-heptanowego o wizo- rze 6. Zwiazek topnieje w temperaturze 78— 80°C.

Przyklad IV. Mieszanine 5>3 g p-/l-cyklo- heksenyloZ-fenolu, 4,0 g estru etylowego kwasu 2-hydroksyenantowego (Beilstein 3, 342), 3,6 g we¬ glanu dwuetylowego i 1,4 g bezwodnego weglanu potasu, ogrzewa sie lagodnie pirzy oddestylowywa- niu wywiazujacego sie etanolu przeiz chlodnice powietrzem chlodnica, az do odebrania teoretycznie wyliczonej ilosci alkoholu. Ciepla mieszanine roiz- ciencza sie nastepnie 300 ml wodnego etanolu, zadaje sie 2),8 g weglanu potasu, miesza i w ciagu101 710 13 16 godzin utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, a .nastepnie odparowuje do suchosci.

Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i ekstrahuje eterem. Warstwe wodna oddziela sie i suszy. Przesacz zakwasza sie stezonym kwasem solnym i ekstrahuje eterem. Warsltwe organiczna myje sie woda, suszy i odparowuje. Z pozostalosci po krystalizacji z eteru naftowego otrzymuje sie kwas a-[p-/l-|cykloiheksenylo/-feinoksy]-he(ptainowy o temperaturze 76—80°C. Zwiazek ten jest idem- 14 tyczny ze zwiazkiem wytworzonym wedlug przy¬ kladu III.

P r z y k l a d V. Wedlug sposobów oipisanych w przykladach I—IV' mozna wytwonzyc zwiazki wymienione w tablicy, w której w kolumnie I po¬ dano nazwe zwiazku, a w kolumnie II charak¬ terystyke wlasciwosci fizykochemicznych, gdzie t.t. oznacza temperature, topnienia, t.wnz. oznacza tem¬ perature wrzenia. Temperattury podano w stop¬ niach Celsjusza.

T a b lica 1. 2. 3. 4. . 6. 7. 8. 9. . 11. 12. 13. 14. . 16. 17. 18. 19. . 21. 22. 23. 24. . 26. 27. 28.

I Ester etylowy kwasu a-[ip-/l-cykloheks!enylo/-fenoksy]-icktanowego wolny kwas esder etylowy kwasu a-[p-/l-cyklooktano/-fencksy]-(heptanowego wolny kwas ester etylowy kwasu a-.[p-/l-*cykloioktenyloy-fenoksy]-oktanowego wolny kwas ester etylowy kwasu a-[p-/l-cyklookteinylo/-ifenoksy]-dekanowego wolny kwas ester etylowy kwasu a-[p-/l-cykliOoktenylo/^fenoksy]-dodekanowego wolny kwas ester etylowy kwasu a-[p-/l-cykloheksany10'/-fenoksy]-nonanowe- go wolny kwas ester etylowy kwasu a-[p-/l-|cyklioheksenylo/-fenoksy]-d!odekano- wego wolny kwas ester etylowy kwasu a-[p-/l-cykloheklsenylo/-fenoksy]-undekano- wego -wolny kwas esiter etylowy kwasu a-[p^l-cykloheksenylo/-fenoksy]-dekanowego wolny kwas ester etylowy kwasu •a-'[p-/l-cykl0'heptenylo/-fenoksy]-iizoma9l0'- wego kwas a-['P-/l-cykloheptenyloy-fenoksy]-izomaslowy sól sodowa ester etylowy kwasu a-[p-'/l-cyklohepitenylo/-fenoksy]-izomaslowego kwas a-Y-[P-/l-lCy'kloipeinitenylo/-fenoksy]-izomaslowy sól sodowa ester etylowy kwasu a-[p-/l-cykloheksenylO!/-fenoksy]-propiono- wego kwas a-[p-/1 -cykloheksenylo/-fenok sy ]-propi ornowy ester etylowy kwasu a-[p-/l-cyklododecenylo/-fenofcsy]Hizomaslo- wego kwas a-[p-/ll-cyklododecenylo/-,fenioiksy]-i!zo:maslowy sól sodowa ester etylowy kwasu a-[p-/l-cyklooktenylo/-fenoksy]-izomas;lowego kwas a-[p-^l-cyklooktenylo/^fenoksy]-izomaslowy sól sodowa esiter etylowy kwasu a-[p-/4-meitylo-l-cyklohefcseinylo/-fenoksy]- -liizomaslowego kwas a-[p-/4-metyloi-l-cyklohieksenylio/-fenoksy]-izomaislowy sól sodowa ester etylowy kwasu a-[p-/l-cykloheksenylo-fenoksyj-izomaslowego kwas a-|[|P-/l-cykloheiksenylo/-fenoki3y]Hizomaslowy sól sodowa ester etylowy kwasu a-[p-/l-cykloheksenylo!/-fenoksy]4zowaleria- nowego sól sodowa kwasu a-[p-/l-cykloheksenylo/-fenoksy]-izowaleria- nowegO' ¦esiter etylowy kwasu a-[p-Zl-cykloheksenylo/-walerianowego kwas a-[p-/l-cykloheksenylo/-fenoksy]-walerianowy sól sodowa ester etylowy kwasu a-[p-/ll-cykloheksenylQ/-£enoksy]-maslowegO' II olej t. t. ole; 70-71° t. wrz. 60,4 ^^°o olej t. t. olej 55—57 t. wrz. 0,05 olej t. t. olej t. t. olej t. t olej t. t. olej t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t 45—48 61—63 70—72 70—73 75—78 101—103 278—282 100^102 266—268 127—130 220—230 80—82 273—276 103—105 274—276 95—97 220—225 300 65—67 290—295 ?101 710 16 29. . 31. 32. 33. 34. . 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48' 49. 50.

I kwas a^[p-/-cyik!lotoeksieaiylo/-fenioksy]-Tnaslowy s61 sodowa amid kwasu a-[p-/l-cyikloiheksenylo/-fenoksy]-izoimasilowega ester 2,3,0ni!zopropylidenoglicerolu-l z kwasem a-Dp-Zl-cyklohekse- 1 nylo/-fenoksy]-ilzoniaslowyim ester gliicerolowy-1 kwasu a-[p-/l-cykloheksenylo/-fenoksy]- -izomaslowego kwas a-[4-/l-cykloheksenylo/-3-metylofenoksy]-izomaslowego ester etylowy kwasu a-[4-/l-cykloheksenyloi/-3-metylofenoksy]- 4zomaslowego kwas a-[4/l-cyklioheksynylo-2-rnetylO'fenoksy]-i2iO!m.aslowy ester etylowy kwasu a-[4-/l-eykloheksenylo/l-metylofenoksy]- -izomasiowego kwas a-[pV2^orbornenylo/-fenoksyHzomaslowy ester etylowy kwasu a^[p-/2-noirtoornenylc^-fenoksy]-izomaslowiegio kwas a-[p-/l-cyklodieceriylo/-f©no;ksy]-i|zofmaslowy ester etylowy kwasu a-[p-/l^yklodecenylo/-fenoksy]-izomaslowego ester etylowy kwasu a-[p-/l-cyikloheptenylo/-fenoksy]-ri-iionano!- wego kwas a-fp-Zl-cykloheptienyloZ-feinoksyl-Ti-nonaniowy ester etylowy kwasu a-[p-/l-cykloheptenylo/-fenóksy]Hn- -dekanowego kwas a-[p-/,l-cyklohepiteinylo/-fenoksy/-nnOjekanowy ester etylowy kwasu a-tiP-/l-cyklolhepitenylo/-fenoksy]-[n- -undekanowego kwas a-[p-/l -cykloheptenylo/-fenoksy] -n-undekanowy ester etylowy kwasu a-[p-/l-cykloheptenylo/-fenokBy]-n-oktainoweigo kwas a-|jp-/l-cyklohepteinylo/-fenoksy]-n-oktanowy ester etylowy kwasu a^[p-/l-cykloheptenylo/-fenoksy]-n- -heptainowego kwas a- [p-/l -cykloheptenylo/-fenoksy]-n-heptanowy cd. tabl.

II 1 t. t. 103—105 1 t. t. 280—285 t. t. 67—69 • t. wrz. 150°C/0,06 mcm t. wrz. 190°C/0,05 mm t. wrz. 180°O0,3a5 mm t. wr;z. 190°C/0,05 mm t. wrz. 16Ó°C/0,06 mm t. t. 79—81°C t. wrz. 155^160°C/O,04 mm Hg t. t. 59—60°C t. wrz. 16O^104°C/ /0,04 mm Hg t. t. 69—71°C Hg Hg Hg Hg Hg Przyklad VI. Do mieszaniny 8,2 mil n-pro- pyloaminy i 7 ml trójetyloaniiny w 100 ml abso¬ lutnego tetrahydirofurainu, rniesizajac w temperatu¬ rze —5°C wkrapla sie powoli. 11,7 g chlorku kwa¬ su a-[p-/l-cykloih'eksenylo/-feinyloksy]-izomaslowe- go w 20 ml absolutnego tetrahydrofuranu, po czym miesza sie dalej w ciagu 5 godzin w temperatu¬ rze pokojowej. Nastepnie usuwa sie rozpuszczal¬ nik pod zmniejsLaonym cisnieniem, a pozostalosc w temperaturze 10°C poddaje sie eksitirakcji rozdzia¬ lowej trzema 2€0 ml porcjami chlorku metylenu i 2 N kwasem solnym. Fazy organiczne przemywa •sie wodoroweglanem sodu, a nastepnie woda, su¬ szy i odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z peotanueteru nacfitowego i otrzymuje n-propyloamid kwasu a-[p-/l-cykloheksenylo/-fe- nyloksy]-izomaslowego o wzorze 7, w postaci igiel o temperaturze topnienia 67—69°C. Otrzymany zwia¬ zek okresla wzór uzyty jako zwiazek wyjsciowy chlorek kwasu a-[p-/l-cykloheksenylo/-fenyloksy]- -izomaslowego mozna wytworzyc w nastepujacy sposób: Do zawiesiny 11,9 g soli sodowej kwasu a-[p- -/l-cyklohe|ksenylo/-fenoksy]-izomaslowegó'• w 200 ml absolutnego benzenu, w temperaturze 5°C do¬ daje sie 20 g Ghlortou oksalilu i mieszanine pozo¬ stawia na okres kilkunastu godziih w teimperatai- 40 45 50 55 60 65 rze pokojowej przy zabezpieczeniu przed wilgocia.

Nastepnie odsacza sie wydzielony chlorek sodu i przesacz odlparoiwiuje do suchosci pod zmniejszo¬ nym cisnienliem. W celu calkowitego usuniecia nadmiaru chlorku oiksaliiliu pozostalosc zadaje sie 50 mil benzenu i oidiparowuje do suchosci pod zminiejisizonym ciismienieim, pirzy czym proces ten powtariza sie jeszcze dwukrotnie. Otrzymany su¬ rowy oleisty chiloirek kwasu a-fe>-/l-(cykilohekiseny- lo/-fenyloksy]-izomaslowego stosuje sie bezposred¬ nio do wyzej opisanej reakcji.

Pirzyklad VII. Do mieszaniny 3,0 g 2,3-0-izo- piropylidenogfceiriolu w 20 ml absolutnej pirydyny i 50 ml absolutnego benizieou, mieszajac, w tempe¬ raturze 5°C, dodaje sie powoli 5y5 g chlorku kwa¬ su a-[p-/l-cykloheksenylo/-fenoksy]-izomaslowego w 30 ml absolutnego' benzenu, po ozym miesza da¬ lej w temperaturze pokojowej w ciajgu 8 godzin W celu przeprowadzenia dalszej obróbka dodaje sie 300 ml chdoirofoirirmu i podidaje trzykrotnej eks¬ trakcji w temperaturze 0°C kolejno 500 ml wody, 500 ml 0,01 N kwaisiu solnego i 500 ml wody. Fazy o/rganiczne siuszy sde: siarczaneim sodu i odpairo- > wiuje do suchosci pod zimniejiszonym cisnieniem.

Jaiko piozcstalosc otrzymiuje sie olej'- stanowiacy ester ^S-O-izopropyil^deinogliicerylowy-ll- kwasu a- -[p-/1 hcyiklohekisen y11o/-fenoikisy ]-ifzoimaisfowego, o weorze 8. \101 710 17 18 Przyklad VIII. 3,5 g estriu 2,3-0-iizcpr'Opyli- denoglicerolowego kwasu a-[p-/l-cykloheksenylo/- -sfenokisyl-d^oimiaislciweigo w 40 mil lodowatego kwa¬ su 0'ctoiweigio i 20 mil wody ogrzewa sde krótlko do wrzenia. Otrzymany rcizitwór rozicieniciza sie 300 mil 5 wcdy i oistroiznie zoibojeitsnia w temperaturze 10°C za pomoca nasyconego roztworu chlorku sodiu. Fa¬ zy oirganiiczne przemywa sie do oibojeftineigo odczy¬ nu,, siuiszy siarczanem sodu i odipaircwiuje do siu- olioisci pod zminóejis-zonym cisiniiemlem. Otrzymana 10 pcizcisitaloisc r/Cizpuisziczia sie w eterize kwasu octo¬ wego i poddaje odlbainwdeniu za pomoca filitira.cj.i przez koilumine wypelniona 50 siMIkazelu. Z pozo¬ stalosci citrzyirnaneg po odjparowainru przesaiczu uzyskuje sie cnroimiajtograficiznie czysty eisiter l-'gli- 15 cerolowy kwaisu a-Lp-Zl-cykloiheikseinyloZ-ftenokisy]- -iiiziOimaislcweigo, o wizoTze 9, w poistaici beizlbacnwine- go oilejiu. Otrizymiamy zwiajzeik chairakiteryziuje wid¬ mo w podczerwieni X max 3600 /s/, 3450/s/, 1740/s./ cm"1. 20 Przyklad IX. Do roztworu 5 g izopropylo- aminy i 5 ml trójetyloaminy w 100 ml absolut¬ nego tetrahydrofuranu, w temperaturze —5°C, mieszajac, wkrapla sie powoli roztwór 13 g chlor¬ ku kwasu a-[p-/l-cykloheksenylo/-fenoksy]-hepta- 25 nowego w 25 ml absolutnego tetrahydrofuranu, po czym miesza dalej w ciagu 5 godzin w tempe¬ raturze pokojowej. Mieszanine poreakcyjna odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do su¬ chosci, a otrzymana pozostalosc ekstrahuje chlor- 30 kiem metylenu i 2 N kwasem solnym. Fazy orga¬ niczne przemywa sie nasyconym roztworem wo¬ doroweglanu sodu i woda, suszy siarczanem so¬ du i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do suchosci. Jako pozostalosc otrzymuje sie olej sta- 35 nowiacy surowy izopropyloamid kwasu a-[p-/l-cy- kloheksenylo/-fenoksy]-heptanowego o wzorze 10.

Zwiazek ten po krystalizacji z eteru naftowe¬ go topnieje w temperaturze 86—88°C.

Uzyty jako zwiazek wyjsciowy chlorek kwasu 40 a-[p-/l-cykloheksenylo/-fenoksy]-heptanowego mozna wytworzyc nastepujacym sposobem: Do zawiesiny 12 g soli sodowej kwasu a-[p-/l- -cykloheksenylo/-fenoksy]-heptanowego w 200 rnl absolutnego benzenu, mieszajac w temperaturze 45 °C dodaje sie 25 g chlorku oksalilu i miesza da¬ lej w ciagu kilkunastu godzin w temperaturze po¬ kojowej. Mieszanine poreakcyjna odparowuje siQ do suchosci, pozostalosc wprowadza sie do 200 ml absolutnego benzenu i przesacza przy zabezpie- 50 czeniu przed wilgocia. Przesacz odparowuje sie do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzy¬ mana pozostalosc stanowiaca surowy chlorek kwasu a-[p-/l-cykloheksenylo/-fenoksy]-heptano- wego uzywa bezposrednio do wyzej opisanej re- 55 akcji.

Claims (6)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 60 pochodnych kwasów a-fenoksykarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza cykloali- fatyczna reszte weglowodorowa zawierajaca jedno wiazanie nienasycone w pozycji 1, Ph oznacza reszte fenylenowa, Rj oznacza reszte alkilowa, R« & oznacza atom wodoru lub reszte alkilowa, a R* oznacza wolna, zestryfikowana lub zamidowana grupe karboksylowa i ich soli, znamienny tym, ze odszczepia sie czasteczke dwutlenku wegla 7* zwiazku o wzorze 3, w którym R, Ph, Rlt R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie lub z jego soli i ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na czyste izomery i/lub otrzymane racematy rozdziela nar optyczne antypody i/lub otrzymane zwiazki przeprowadza w ich sole lub otrzymane sole przeprowadza w wolne zwiazki.

2. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych kwasów a-fenoksykarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza cykloali- fatyczna reszte weglowodorowa zawierajaca jedno wiazanie nienasycone w pozycji 1, Ph oznacza reszte fenylenowa, Rj oznacza reszte alkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub reszte alkilowa, a Rj oznacza zestryfikowana grupe karboksylowa i ich soli, znamienny tym, ze odszczepia sie czasteczke dwutlenku wegla ze zwiazku o wzorze 3, w któ¬ rym R, Ph, Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie a R3 oznacza grupe karboksylowa lub z jego soli i otrzymany kwas o wzorze 1 przeksztalca sie w ester, a otrzymana mieszanine izomerów ewentu¬ alnie rozdziela na czyste izomery i/lub otrzymany racemat rozdziela na antypody optycznie czynne i/lub otrzymane wolne zwiazki przeprowadza w sól lub otrzymana sól przeprowadza w wolny zwia¬ zek.

3. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych kwasów a-fenoksykarboksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza cykloali- fatyczna reszte weglowodorowa zawierajaca jedno wiazanie nienasycone w pozycji 1, Ph oznacza reszte fenylowa, Rx oznacza reszte alkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub reszte alkilowa, a R? oznacza wolna grupe karboksylowa i ich soli, znamienny tym, ze odszczepia sie czasteczke dwu¬ tlenku wegla ze zwiazku o wzorze 3, w którym R, Ph, Rt i R2 maja wyzej opisane znaczenie, a R3 oznacza zestryfikowana lub zamidowana gru¬ pe karboksylowa lub z jego soli i otrzymany ester lub amid przeprowadza w odpowiednie kwasy, a ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów rozdziela na czyste izomery i/lub otrzymany race¬ mat rozdziela na antypody optycznie i/lub otrzy¬ many wolny zwiazek przeprowadza w sól, lub otrzymana sól przeprowadza w wolny zwiazek.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze ogrzewa sie ester etylowy-kwasu a-[p-/l-cyklo- oktenylo/-fenoksykarbonyloksy]-izomaslowego, a otrzymany ester alkalicznie zmydla i otrzymuje kwas a-[p~/l-cyklooktenylo/-fenoksy]-izomaslowy, który ewentualnie przeprowadza sie w sól.

5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze ogrzewa sie ester etylowy kwasu a-[p-/l-cyklo- heptenylo/-fenoksykarbonyloksy]-izomaslowego, a otrzymany ester alkalicznie zmydla i otrzymuje kwas a-[p-/l-cykloheptenylo/-fenoksy]-izomaslowy, który ewentualnie przeprowadza sie w sól.

6. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych kwasów a-fenoksykarboksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza cykioali- latyczna reszte weglowodorowa -zawierajaca jedne101 710 19 wiazanie nienasycone w pozycji 1, Ph oznacza reszte fenylowa, Rx oznacza reszte alkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub reszte alkilowa, a R3 oznacza zamidowana grupe karboksylowa lub ich soli, znamienny tym, ze odszczepia sie czasteczke dwutlenku wegla ze zwiazku o wzorze 3, w któ¬ rym R, Ph, Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie 20 a R3 oznacza grupe karboksylowa lub jego soli i otrzymany kwas przeprowadza sie w amid i otrzymana mieszanine izomerów ewentualnie roz¬ dziela sie na czyste izomery i/lub otrzymany ra- cemat rozdziela na antypody optyczne i/lub otrzy¬ many wolny zwiazek przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza w wolny zwiazek. Ri I R-Ph-0-C-R3 N*n R2 CH3 vX //-0-C-COO'rl CH3 mor 2 Fi Ri R-Pn-0-C00-C-R3 HQ-C-R3 Wzór i R5 R2 Wzór 4 (CH2VCH3 O-O-0- CH - C00C2H5 Wzór 5101710 % (CH2)4-CH3 f/ xv0-CH-C00H Wzór 6 CH3 CH3 Wzór 7 CH3x XCH3 0 0 \V^ W I CH3 0-C-C00-CH2-CH-CH2 CH3 Wzór 8 CH30 /f v0-C-C-0-CH2-CH-CH, I L \ x £ I I CH, OH OH Wzór 9 vLHpj/ UH* 0-CH-CONH-CH(CH3)2 Wzór W