PL101467B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu alfa-fenoksykarboksylowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- nia nowych pochodnych kwasu a-fenoksykarboksy- lowego o ogólnym wzorze 1; w kltórym R oznacza cykloalifatyczna reszte weglowodorowa o jednym wiazaniu nienasyconym w pozycji 1, Ph oznacza reszte fenylenowa, Rj oznacza reszte alkilowa, a R2 oznacza atom wodoru lub grulpe alkdlowa jak i ich estrów, amidów i soli.

Nizszymi resztami alkilowymi sa np.: reszta metylowa, etylowa, propylowa albo iizopropylowa albo zawierajaca lancuch weglowy prosty lub roz¬ galeziony i zwiazana w dowolnej pozycji reszta butylowa^ pentyiowa albo heksylowa.

Cykloalifatyczna1, nienasycona jednokrotnie w pozycji I, reszta weglowodorowa moze byc resz¬ ta wielopierscieniowa, zwlaszcza dwiupierscienio- wa korzystnie jest jednak reszta monocyklicizna.

Reszty dwupierscieniowe zawieraja korzystnie 3—7 czlonowe pierscienie, posiadajace od jednego do czterech, a korzystnie dwa wspólne atomy we¬ gla.

Tytulem przykladu mozna ewentualnie wymie* nic niskoalkilowe reszty I,2^dehydrodekalinylowa-l i lfe<2-dehydrodekanyliinowa-2, reszite 2-dwucyklo- -(2,2,2)-oktenowa-i(2), reszty 2^0001enylowe i 2-nor- bornenylowe.

Resztami jednojpierscieniowymij tj. resztami 1- -cykloalkenylowyimi sa zwtezciza reszty o 4—12 czlonowym pierscieniu!, a korzystnie 5-7 czlono¬ wym pierscieniu, jak np. ewentualnie niskoalkilo- wane reszty 1-cyklobutenylowa, ili-cyklookltenylo- wa, Incyklodecenylowa, l-cyklododecenylowa albo zwlaszcza ewentualnie równiez niskoaJkilowana reszta 1-cyklopentenylowaj, 1-cykloheksenylowa 3 albo 1-cykloheptenylowa.

Reszta fenoksylowa moze zawierac w ipozycjd orto, korzystnie w pozycji meta, a zwlaszcza w po¬ zycji paca, nienasycona w (pozycji 1 cykloalifaltycz¬ na reszte weglowodorowa. Pierscien fenyiowy io moze zawierac jeden, dwa "lub kilka dalszych podstawników jednakowych lub róznych. Jako podstawniki mozna np. wymienic: nizsize grupy alkilowe; nip. wymienione wyzej atomy chlorow¬ ców^ jak fluoru, brom/u, a zwlaszcza chloru, grupy trójfluoromeitylowe, grupy nitrowe, aminowe, jak np. dwuniskoalkiloaminowe i acyloaminowe, w któ¬ rych resztami acylowymi sa na (pnzykiad nizsize grupy alkanoilowe, jak acetylowe, propionytowe albo butyrylowe lub ben/zoilowe.

Estaraimi nowych' fenoksytewasóiw sa zwlaszcza estry wytworzone ze zwiazkami hydroksylowymi o wzorze R0OH, gdzie symbol Rfl oznafeza reszte aromatyczna albo pfrzede wsizysKMlra reszte o cha¬ rakterze alifatycznym, np. reszite weglowodorowa o charakterze alifatycznymi, która moze byc je¬ szcze dalej podstawiona, na przyklad w Cizescii ali¬ fatycznej gruipaimi aminowymi d hydroksylowymi, i w ewentualnie obecnym pierscienliu aromatycz¬ nym — nizszymi resztami aMlowymJi, np. wy- miendonymi wyzej, nizszymi griupa alkoksylowy- 101 467s 101 467 4 mi, zwlaszcza nizszymi grupami alkoksylowynii zawierajacymi wspomniane nizsze grupy alkilowe, atomy chlorowców, zwlaszcza wymienionych i/lub grupami trójifluorometylowyani.

Resztami aromatycznymi R0 sa zwlaszcza reszty fenylowe, które moga byc podstawione, np. jak to podano wyzej.

Jako reiszlty weglowodorowe o charakterze ali¬ fatycznym odpowiednie sa zwlaszcza takie reszty . których pierwszy czlon zwiazany z podstawionym atomem nie jest czlonem ukladu aromatycznego, takie jak przede wszystkim resdty aliifatyczne; cy- kloaidfatyczne i araMatyczne, jak mp. reszity alki¬ lowe i alkenylowe;, zwlaszcza nizsze reszity tego rodzaju, np. juz wymienione reszty cykloaikilo- we» nip. odpowiadajace juz podanym resztom cykloalkenylowyirn, albo reszty arylowe zwlaszcza fenylo-niskoalkilowe, zawierajace wyzej wspom¬ niane nizsze reszity alkilowe.

Resztami Weglowodorowymi o charakterze ali¬ fatycznym zawierajacymi jako podstawniki grupy wodorotlenowe, sa przede wszysitkim reszty hydro- ksyalfcilowe, zwlaszcza nizsze reszty yi, a Przede wszystkim j3-hydrok5yalkilowe, np. j34iydroksy- etylowa, y-ihydroksypropylowa adbo p,Y-diwiuihydro- ksypropylowa. W resztach dwu- i wielohydroksy- alkiiowych grupy wodorotlenowe moga byc rów¬ niez zwiazane przez aldehydy lulb keltony, przede wszystkim przez nizsze alkanony i nizsze aikana- le, jak aceton lufo aldehyd mrówkowy, (tworzac ugrupowania ketalowe i acetalowe.

Jako grupy aminowe stanowiace podstawniki reszt weglowodorowych o charakterze alifatycz¬ nym, odpowiednie sa grupy nieipodstawione, jed¬ nak korzystnie jedno-i, a zwlaszcza; dwupodstawio- ne, np. cykloalifatycznymi lub aralifatycznymi re¬ sztami weglowodorowymi, ifSatoilmi jak reszty wy¬ zej wymienione,1, przy czym pierscienie aromatycz¬ ne moga ibyc podstawione, jak wyzej podano dla reszty R0, korzystnie jednak alifatyczne, ewentu¬ alnie (przerwane heteroatomem reszty weglowodo¬ rowe,, jak nizsze. reszty alkilowe ailbo nizsze ewentuaOnie przerwane atomem tlenu, siarki lufo azotu reszty alkilenowe. Podstawnikami wymienio¬ nych griuip aminowych sa zwlaszcza nizlsize grupy alkilowe.

Jako zwiazek hydroksylowy o wzorze R0OH, w którym R0 ma wyzej podane znaczenie, ko¬ rzystny jest nizszy alkanol, jak metanol, etanol, propanol lulb izopropanoi albo buitanol, cykloal- kanol, np. cykloheksanol, nizszy fenyloalkanoO;, np. alkohol benzylowy albo fenyloeitanoj, nizszy alka- nodiol aUbo nizszy alfcanottriol,. jak glikol etyle¬ nowy lulb glicerol, albo nizszy aminonalfcanol jak nizszy dwuniskoaiMloamlino^alkanol, jak 0-dwu- metyioaiminoetanol albo nizszy alkanol podstawio¬ ny grupa ntiskoalkilenóaminowa, albo grupa oksa-, aza-, albo tia- niskoalkilenoaminowa, jak: ewentu¬ alnie zalkilowahy w pierscieniu piroiidyno- pi- perydyno-, morfolino, albo Nr-niskoalkiloipijpera- zyino-niiskoalkanoli .np. ipnpirolidynoetanól, pnpiipe- rydynoetanol, p-morfolinoetanol, albo |HN'-me- tyloiptijperazyno)-etianol.

W amidach amidowy atom azotu moze byc nie podstawiony, jedno- lub dwupodstawiony, np. ko¬ rzystnie nizszymi reszitami weglowodorowymi o charakterze alifatycznym, które moga byc rów¬ niez przerwane przez heteroaltoimy takie, jak ato¬ my tlenu,, azotu lufb siarki i/lub moga byc pod- . 5 stawione np. grupami hydroksylewymi aminowy¬ mi, gmujpaimi merkapto lub atomalmi chlorowca.

W zwiazkach o dwuwairtosciowych resztach weglowodorowych o charakterze alifatycznym, okreslenia „nizszy" lub „nisko" ;uzywane sa dla reszt zawierajacych nie wiecej niz 8 atomów wegla. Jako podstawniki w grupie amidowej na¬ lezy wymienic np.: reszty alkilowe, aleknylowe, albo alkiUemowe, które moga byc równiez przer¬ wane atomami tlenu,, siarki lub azotu i/luib mo- ga byc podstawione nip. grlulpami hydroksylowymi, aminowymi!, grulpaimi merfcaplto lub aitomami chlo¬ rowców. Jako podstawniki, odlpowiednie sa zwlasz¬ cza nizsze reszty alkilowe i lallkehylowe, jak np. juz wspomniane nizsze reszty alkilowe, jak np. bu- . tylenowa-(l,4), pentylenowa-(l,5), heksylenowa-(l,6) albo hqptylenowa42,6) reszty cykloalkilowe lub cykloalkilo-alkilowe allbo odpowiadajace to reszty przerwane przez wyzej -wymienione heteroatomy, jak np. nizsze reszty alkoksyalkilowel, aikilomer- kaiptoalfcilowe allbo jedno- lub dwualfciloamino- alkilowe, jak np. grupy: ^metoksyetylowa, 2-eto- ksylowa, 3-metoksytpropylowa, 12-Jmeitylomerkaiplto- etylowa, aflJbo dwumetylo-, metyloetyio- lub dwu- etyloaimlino-al'kiiilowe, gnupy laOkilenoaminoalkilcwe «*? alibo oksa.-, aza- lub tia^alkilenoamino-alkilowe, przy czym jako reszty alkilenowe albo~ reszity oksa- aza^ Lub tiia-alkilenowe wchodza w rachube np. reszity wymienione wyzej albo reszty wymie¬ nione nizej, albo reszty oksa-!, aza- lub tia-aiki- lenowe o 4h-S atomach wegla i o 5—7 czlonach w ^pierscieniu, w którym heteroatom oddzielony jest od obu konców lancucha co najjmniej dwo^ ma atomami wegla,, jak reszty — 3-oksa, 3-«za- luib 3-tiaJpentyienowe (1,5), 3-metyio, 3-etylo-3-aza- 40 -hieksylenowe 4Hmetyiloj4Haza-heiptylenowa <(2y6) albo podstawio¬ ne reszity tego typui, jak 3-chloroetylo-, albo 3- -hydroklsyetyio-i3-aza-|pentylenowa (1J5), albo reszity fenylowe lub fenyloalkilowe, które moga byc nie 45 podstawione w reszcie fenylowej alibo podstawio¬ ne przede wszysitkim, jak to juz podano dla reszlt fenyloniskoalkilowych. Amidowy altom azo¬ tu moze byc równiez {podstawiony grupa hydro¬ ksylowa lulb aminowa. 50 a zatem girupa> aminowa amidów jest w szcze¬ gólnosci wolna jedno- lub dwuniskoalkilowana grupa aminowa, albo ewentualnie niskoalkilowana przy atomie wegla gruipa pirolidynowa, pilpery- dynowa, imorfolinowa, tiomorfolihowa, piperazy- 55 nowa, N'-niskoalkilopliperazynowa albo N'-i(hydro- ksyniskoalkilo)-piperynowa, np. grupa N'-metylo- piperazynowa, albo N^p-hydroksyetylo)-piperazy- nowa, aUbo N'-fenylqpiiperazynowa. Wyrazenie „nisko alkilowana przy atomie wegla" oznacza 60 w niniejszym opisie, ze dana reszta jest podsta- wionla, przy atomach wegla nizszymi reszitami alkilowymi!, takiimd jak juz wymienione, a zwlasz¬ cza reszitami alkilowymi o 1'—13 atomach Wegla.

Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci far- 65 rnakologiczne, przede wszystkim dzialanie obniza-5 jace poziom trójglicerydów w surowicy, co stwier- dzono doswiadczalnie na zwierzetach, np. na wy¬ glodzonych w ciajgu 24 godzin samcach szczurów, przy powtarzanej dawce 1,0 — 100 mg/kg per os Zwiazfci te wykazuja równiez dzialanie obnizajace poziom cholesterolu w surowicy, jak to stwierdzo- no nia normalnie zywionych samcach szczurów powtarzanych dawkach 1,0—100 mg/kg per os i u psów przy powitairizanych dawkach 110 mg/kg podawanych per os. Nowe zwiazki obnizaja rów¬ niez poziom Upadów w watrobie, jak ito stwierdzo¬ no np. u samców szczurów glodzonych w ciajgu 24 godzin, przy ipowtairfcalnej daiwce 100 mg/kg per os.

A zatem nowe zwiazki mozna stosowac jako srodki otamiizajace (poziom lipidów. Zwiajzki te sa równiez odpowiednie jako materialy wyjsciowe do wytwa¬ rzania innych wartosciowych, zwlaszcza farma¬ kologicznie czynnych subsltancji.

Wiadomo jesiti, ze zaleca sie stosowanie szeregu kwasów fenoksyaikenokarboiksylowych o podobnej strukturze jako siulbstancji odipowiiedinich do ob¬ nizania poziomu lipidów, takich jak mianowicie kwas a-tp-chlorofenoksyl-izomaisiowy, kwas clo- fibryinowy i jego ester eitylowy. Clofiibrynian z brytyjskiego opisu paitenltowego nr 8603©3i, jak i kwasy Y-DP^ykloalkilofenoksyl-Y-metyloalkano- we, a zwlaszcza kwlas y*|IJPHcy^lon€lIcsyilo^€ino!l05y]- -Y-metylowalerianowy ze szwajcarskiego opisu pa¬ tentowego nir 471063. Jedmiak wymienione zwiazki jako srodki obnizajace poziom lipidów w ustroju nie spelniaja w pelni wymagan lekamzy. Dziala- nie tych zwiazków jest zwlaszcza zbylt slabe i za¬ wodna a przede wszystkim zbylt znikoma jeist ich aktywnosc w regulacji poziomu choleslterolu w surowicy krwi, poziomu, którego wysokosc ma bezjposredni zwiazek z tak rozpowszechnionymi schorzeniami jak stwardnienie tethicizek (arterio- skleroza).

Celem wynalazku jest dostarczenie zwiazków o wiekszej* aktywnosci, tj. .zwiazków silniej obni¬ zajacych poziom trójglicerydów, a przede wsizyst¬ kim pozliom cholesterolu w surowicy krwi. Cel ten osiagnieto przez wytworzenie nowych zwiaz¬ ków o wzorze 1.

;W celu oznaczenia zdolnosci obnizania poziomu trójglicerydów (TG), jak i wplywu ona poziom cholesterolu (CHOL) wyzej wymienionych zwiaz¬ ków o wzorze li przeprowadzono badania porów¬ nawcze na zwierzejtach, stosujac nizej wymienio¬ ne nowe zwiazki oznaczone numerami I—V, i oznaczony nr VI zwiazek porównawczy, tj. kwas Y-(p^yfci<^efeyi<>f€no^y)-7-m'e^3^ow^ nowy znany z (przykladu 16 szwajcarskiego opisu patentowego nr 47110163.

I kwas a-(|p-(ll-cykloheiksenylo)-fenoksy]-hepta- nowy; II kwas a-Cp-(l^ykloheiptenylo)-fenoiksy]-hep(ta- nowy; III ester etylowy kwasu a-|jp- -fenoksy]4ie|ptanoweigo; IV kwas a-tp-fCl-cykloheptenylo)-fenoksyj-iuinde- kanowego i V kwas a-tp-Clncyklookteiny^-fenoksyl-heptano- wyi, przy czym jako zwiazek porównawczy uzyto zwiazek VI tj. kwas Y^^y^h^ylofen°fcsy)-Y- 467 6 -metyiowaleriahowy wytwonzony wedlulg przykla¬ du 1*6 szwiaijcarsMego oipisiu paitenttowego nr 47llj063. iBadainia prowadzono w siposóib nastepujacy: Szczurom laiboraJtoryjnyinA samcom w grupach po 8 osobników podawano, sonda zoladkowa iper os, w ciagu 3 kolejnych dni dawki poszczególnych zwiazków w ilosci 50 mg/kg, rozpusjzczone w 2 ml/kg glikolu polietylenowego. W czwantym dniiu badan zwierzejta doswtiadczalline otnzyimaly wyzej wymienione dawki substancji czynnej diwukrottnie tj. rano i wieczorem. Grupa kcnltrolna z osmiu zwierzat kazdoratzowo otrzymywala tyllko takiie sa¬ me ilosci rozpuszczalnika. Po podaniu tych osltait- nich dawek zwierzetom nie podawano juz pozy¬ wienia i po 116 godzinach zwierzeta zabilto pobie¬ rajac krew do enzymatycznego okreslenia -pozio¬ mu trójglicerydów (TG) i cholesterolu (CHOL) w surowicy otrzymujac wyniki podane w tablicy 1 (w odniesieniu do zwierzat kontrolnych).

Tablica 1 Zwiazek I iii illl IV 1 V 1 VI TG (°/o) ^33 ^40 -48 -h28 —50 -^26 CHOL (9/o) 1 —122 —427 -^33 -ii* —42 +ao Szczególnie cenne sa zwiazki o wzorze 1\, w którym B oznacza ewentualnie niskozalktilowana reszte 1-cykloalkenylowa, Ph oznacza reszlte meta- lub zwlaszcza p-fenylenowa ewentualnie podislta- wiona nizszymi grujpalmi alkilowymi luib alkoksy- lowymi, atomami chlorowców i/lub gruflpami trój- 40 fluorometylowymi, Rj i R2 oznaczaja altomy wo¬ doru lub reszty alkilowe1, jak ii ich ester z niskim alkianolem ewentualnie .podisltawionym grupa nisko- alkiloaminowa, niskoalkilenoaminowa, albo ewen¬ tualnie niskozalkilowsna przy atomie C grupa pi- 45 rolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, itio- morfodinowa, piperazynowa, N'-niskoalkiloplijpera- zynowa albo N^^ydroksyniskoalkiaoJipiiperaizy- nowa, albo z nizszymi fenyjoalkanolami, oraz ich amidy, w których grupa aminowa jeist nie pod- 50 stawiona gru[pa aiminowa lub jedno- albo dwunisko- alkiloaminowa grupa hydroksynnilskoalkiloaminowa, grupa mono- albo dwuniskoalkiloaminowa-nisfco- alkiloaminowa aHJbo ewentualnie niskozalkilowana przy atomie C grupa pirolidynowa, piperydynowa, 55 morfolinowa, tioimorffolincwa, piiperazy^owa, N'nnis- koadkiio-pijperazynowa albo N^hydroniskoalkilo-pi- perazynowa albo fenyloniskoalkiloaminowa.

Cenne sa przede wsizysitkiim zwiazki o wzorze 1, w którym symbol R oznacza ewentualnie zaiki- 60 lowana nlizlszym rodnikielm reiszte 1-cykloalkenylo¬ wa o 4^H10, korzystnie o 5-^8 czlonowym pierscie- niu, symbol Ph oznacza resizte p-£enylenowa ewentualnie .podstawiona nizszymi resataimi alki¬ lowym^ zwlaszcza mdtylowyimi, nizszymi resztami 65 alkoksylowytó, zwlaszcza metoksylowymii, altoma-7 mi chlorowców, przede . wszystkim chloru i/lufo grupami trójfluorometylcwymi, sytmlbole ^ i Ra oznaczaja nizsze reszty alkilowe, w pierwszym rzedzie etylowa lub metylowa i ich esitry nisko- aJkilowe, przede wszystkim ester metylowy lufo etylowy, niepodstawióny ester fenyionasfcoaikilo- wy, jak ester fenylowy, ester fenyloetylowy lub N-raiomo albo N,»N-dwuiriiskoallrilowane lub N-miie- podstawione fenytoiskoalkilowane amidy i ich sole.

Równiez korzyistoe sa zwiaizfci o wzorze 1, w którym symbol R oznacza reszte l-cyfclohepteny- lowa^, 1-cyklononenylowa, zwlaszcza jednak reszte 1-cyklookltenylowa, symlbol Ph oznac!za podsitawio- na rodnikiem metylowym, >grupe rnetoksylowa al¬ bo chlorem albo przede wszystkim nie podsta¬ wiona reszte pnfenylowa, symbole Rj i R2 ozna¬ czaja grupy etylowa albo korzysltnie metylowa, zas symbol Ra oznacza grape rnetoksylowa lub etoksylowa, takie jak kwas a-fP^lncykloheiptenylo)- -fenoksyJnizoimaslowy, przede wszystkim jednak kwas a-Bp^il^yklootatenylo)^feinoksy]Qjzomas1lowy o wzorze 2, który np. u saimców szczura przy powtarzanych dawkach po 1,0 mlgykig per os po¬ woduje wyrazne obnizenie poziomu lipidów w su¬ rowicy. » Sposób wedilug wynalazku polega na tym* ze poddaije sie hydrolizie zwiazek o wzorze 3, w któ¬ rym R}, Ph, Rt i Rj maja znaczenie podatne wy¬ zej przy objasnieniu wzoru 1 a X oznacza gru¬ pe cyjamowa lub trójcMorowcometylowa i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1' w postaci wolnej lub w postaci jego soli ewenltualnie odpowiednio przeksztalca w sól lufo w wolny zwiazek i/lulb w eter albo w aimid i otrzymana mieszanine; izo¬ merów ewentualnie rozdziela na czyste izomery i/lub otrzymany racemiat rozdziela na optyczne antypody.

Sposób wytwarzania takich korzystnych pochod¬ nych kwasu a-fencksykarboksylowego jak kwasu a-[p- kwasu a-(i-cykloheiptenyio)-fenoksy)-izomaslowego polega na-- tym*, ze hydrolizie poddlaije sie niltryl kwasu an[(p-i01-cyklooktenylo)-fenoksy]-izoma^lowe- go lub nitryl kwasu -izomaslowego lufo produkty wytworzone w reakcji p-(l-cyklooktenylo)-fenolu lub p-(l-cykloheptenyloi» -fenolu, z acetonem i chloroformem w obecnosci mocnej zasady, jak wodorotlenek sodu.

Hydrolize dowolnej grupy karboksylowej prze¬ prowadza sie w znany sposób, nip. w obecnosci mocnej zasady, jak wodorotlenek metalu alkalicz¬ nego, np. wodorotlenek sodu albo potasu albo w obecnosci mocnego kwasu, nip. kwasu mineral¬ nego., takiego jak kwas solny.

W otrzyimywanych zwiazkach mozna w riamach zamierzonych produktów koncowych wprowadzac podstawniki, przeksztalcac podstawniki albo je odskczeipfiac. Tak wiec np. mozna w wyltlworzonych zwiazkach wolne grupy karboksylowe przeksztal¬ cac w grupy estryfikowane lub aimidowe.

IWolne albo zesltryfikowane grupy karboksylowe mozna przeksztalcac w zwykly sposób w gfrujpy karbamylowe, np. za pomoca reakcji z aimoniia- kiem lub aminami zawierajacyini przy azocie co n m 8 najmniej jeden aitom wodoru i ewentualnie de- hydiratacje przejsciowo powsitajacej soli amonio¬ wej.

Wolne grupy karboksylowe mozna estryfikowac w zwykly sposólbl, np. za pomoca reakcji z odpo¬ wiednim alkoholem, korzystnie w obecnosci kwa¬ su takiego jak kwas mineralny, np. siarkowy al¬ bo chlorowodorowy, albo w obecnosci srodka wia¬ zacego wode, jak dwucyMoheksylokarbodwuiimidu, albo za pomoca reakcji z odpowiednimi zwiaz¬ kiem diwuazowym, np. dwuazoalkanem. Estryfi¬ kowac mozna równiez przez poddanie reakcji re¬ aktywnie zesitryfskowanego alkanolu^ stanowiace¬ go alkanol zestryfikowany np. kwasdm ohloirowco- wodorowym, np. chlorowodorowym, z sola kwasu o wzorze 1„ korzystnie stanowaica sól z metalem alkalicznym.

(Wolne grupy karboksylowe mozna równiez np. w zwykly siposób przeprowadzac w ugrupowania o charakterze halogenku albo bezwodnika kwa¬ sowego, np. za pomoca reakcji z halogenkami fos¬ foru lub siarki, takimi jak chlorek tionylu, piedio- chlorek fosforu albo trójfbromefc fosforu, albo z chlorkami kwasowymi takimi, jak estry kwasu chloromrówkowego albo chlorek oksalilu. Ugru¬ powania o charakterze bezwodników lub halogen¬ ków kwasowych mozna nastepnie w zwykly spo¬ sób za pomoca reakcji z odpowiednimi alkoholan mi, w razie potrzeby w obecnosci srodków wia- 3(> zacych kwas, takich jak zasady organiczne lub nieorganiczne, albo za pomoca reakcji z amonia- kielm lu!b odpowiednilmi amdnalmi prze|prowadzac w zesltryfikowane gcnulpy karboksylowe wzglednie w griujpy karbamylowe. 55 W otrlzymianyfch estrach* których skladnik alko¬ holowy zawiera grupy hydroksylowe, zwiazane z ketonami lub aldehydami na ugrupowania ke- talowe lub acetalowe!, mozna zihydroiizowac ugru¬ powania ketalowe lufo acetalowe. Hydrolize mozna 40 prowadzic w zwykly sposób, zwlaszcza w obec¬ nosci kwasów?, n(p. jednego z wyzej wymienionych, albo kwasu octowego.

Wyzej wymienione reakcje mozna prowadzic w zwykly sposób w obecnosci lub w nieobecnosci 45 rozcienczalników, srodków koridensujacych i/lufo katalizatorów,, w .telmjperlaituirze obnizonej, zwyklej lub podwyzszonej, ewenltualmie w naczyniu zam¬ knietym i/lub w atmosferze gazu obojetnego.

W zaleznosci od Warunków reakcji Otrzymuje so sie ewentualnie sololtwórcze produkty koncowe w positaci wolnej albo w postaci ich soli, które w zwykly siposób mozna przeprowadzic jedne w drugie albo w inne sole. Tak wiec otrzymuje sie kwasne produkty koncowe, tj. zawierajace wolna 55 grupe karboksylowa, albo grupe karboksylowa w postaci jej soli z zasadami. Otrzymanie wolne zwiazki kwasne mozna w .zwylkly sposób^ nip. za pomoca reakcji z odjpowiednilmi srodkaimli zasado¬ wymi, przeprowadzac w sole z zaisiadiami, przede 60 wszystkim odpowiednie do stosowania w lecznic¬ twie sole zasiatf, np. sole amin organicznych, albo sole metali. Jako sole metali stosuje sie przede wstzylstkiim sole metali alkalicznych lub so¬ le metali alkalicznych, jak sole sodowe, potaso- 65 we, lufo wajpniowe. Z tych soli mozna wydzielic9 101 467 wolne kwasy w zwykly sposób, np. za pomoca reakcji ze srodkami kwasnymi.

Produkty koncowe o charakterze zasad mozna równiez Otrzymac w postaci wodnej lub w postaci ich soli.—Sole zasadowych produktów koncowych mozna przeprowadzac w wolne zasady w znany sposób, np. za pomoca alkaliów albo wymienia^ czy jonów, a otrzymane wolne zasady mozna prze¬ prowadzic w ich sole, za pomoca reakcji z orga¬ nicznymi lub nieorganicznyimi kwasami, zwlaszcza z kwasami odpowiednimi do wytwarzania soli farmakologicznie dozwolonych, takimi jak np.: kwasy chlorowcowodorowe, kwasy siarkowe, kwa¬ sy fosforowe, kwas azotowy, kwas nadchlorowy, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub hetero¬ cykliczne kwasy karboksylowe aJJbo sulfonowe, jak kwasy: mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, " glikolowy, mlekowy, jablkowy, wi¬ nowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydro- ksymaleinowyi albo' pirogronowy, kwas fenylo¬ octowy^ benzoesowy, p-aiminobenzoesowy, antrani- lowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy, albo p- -aminosalicylowyi, ernbonowy, metanosulfoncwy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etyleno- sulfonowy, kiwasy chlorowcobenizenosulfonowe, toluenosulfonow0, naftalenosulfonowe albo kwas sulfanilowy', metionina lub tryptofan, lizyna albo arginina.' Wymienione jak i inne sole mozna, równiez stosowac do oczyszczania nowych zwiazków, np. przez przeprowadzenie wolnych zwiazków w ich sole, wyodrebnienie otrzymanych soli i ponowne przeprowadzenie soli w wolne zwiazki. Ze wzgle¬ du na scisla zaleznosc miedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci ich soli stosowane w niniejszym opisie^ okreslenie „wolne zwiazki" obejmuje zarówno wolne zwiazki jak i ich sole.

Nowe zwiazki w zaleznosci od doboru materia¬ lów wyjsciowych, sposobu postepowania oraz w zaleznosci od liczby asymetrycznych atomów we¬ gla, mozna otrzymywac w postaci antypodów op¬ tycznych, racematów albo w postaci mieszanin izomerów.

Otrzymane mieszaniny izomerów mozna rozdzie¬ lac na podstawie róznic we wlasciwosciach fi¬ zycznych i chemicznych ich skladników w znany sposób na oba stereoizomery (diiastereoizomery), czyste izomery (np. racematy) np. za pomoca chromatografii i/iub krystalizacji frakcyjnej.

Otrzymane izomery mozna rozlozyc na antypody optyczne za pomoca znanych metod, np. przez krystalizacje z optycznie czynnego rozpuszczalni¬ ka, np. za pomoca drobnoustrojów, lub reakcji wolnego kwasu karboksylowego z optycznie czyn¬ na zasada, tworzaca sól ze zwiazkiem racemicz- nym d rozdzielenie tak wytworzonych soli, np. na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci na dia- stereoizomery; z tych ostatnich moznia nastepnie uwolnic antypody dzialaniem odpowiednich srod¬ ków. Szczególnie odpowiednia do uzytku zasada optycznie czynna jest np. forma D i L cynchoni- ny. Korzystnie wyodrebnia sie bardziej czynny z obu antypodów.

Otrzymane racematy o charakterze zasadowym mozna- równiez rozkladac na antypody optyczne, przez poddanie reakcji raceimicznego zwiazku z optycznie czynnym kwasem, tworzacym z tym zwiazkiem zasadowym sole i otrzymane w ten sposób sole, np. na podstawie ich róznej rozpusz- czalncsci, rozdzielic na diasterebizomery, z któ¬ rych mozna nastepnie uwolnic antypody dziala- " niem wlasciwych srodków. Najczesciej stosowany¬ mi optycznie czynnymi kwasami sa D i L formy kwasów winowego, ~ dwu-o-toiuilOHwinowego, jabl- kowego, migdalowego, kamforosulfonowego albo chincwego.

Wynalazek obejmuje równiez te postacie wyko¬ nania procesu, w których jako- wyjsciowy stosu¬ je sie zwiazek otrzymany jako produkt posredni, w którymkolwiek stadium procesu i nastepnie .przeprowadza sie pozostale jego stadia, albo, w których material wyjsciowy wytwarza sie w wa¬ runkach reakcji, albo w których jeden ze sklad¬ ników reakcji znajduje sie w postaci jego izome- rów, racematów lub optycznych antypodów i/lub w postaci jego soli.

Tak wiec mozna np. poddac reakcji fenol o wzo¬ rze R-Ph-OH, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, z aldehydem lub ketonem o wzorze 4; ^5 w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci trój- lub czterohalogenometanu i moc¬ nej zasady. W reakcji tej powstaje posredni zwia¬ zek 'o wzorze 3, w którym X oznacza grupe trój- chlorowcometylowa, która nastejpnie, zgodnie ze sposobem wedlug wynalaizkiu poddaje sie dalsizej hydrolizie do grupy karboksylowej.

Trójchlorowcowa pochodna metanu jest tutaj w pierwszym rzedzie chloroform, moze nia byc równiez l^l-trójchloroaceton, bromoform, 1,1,1- -trójbrómoaceton, jodoform,, chloral, wodzian chlo- ralu, bromal lub wodzian bromalu; czterochlorow- cowymi pochodnymi metanu sa, np. czterochlorek wegla i czterobromek wegla. Mocna zasada jestf przede wszystkim wodorotlenek metalu alkalicz- 49 nego, zwlaszcza wodorotlenek sodowy lub potaso¬ wy. Reakcje prowadzi sie korzystnie w podwyz¬ szonej temperaturze i w obecnosci rozcienczalni¬ ka, którym moze byc równiez nadmiar aldehy¬ du lub ketonu. 45 W sposobie wedlug wynalaziku stosuje sie ce¬ lowo takie produkty wyjsciowe, które prowadza do specjalnie "na wstepie wsponunlianych grup zwiazków koncowych, a zwlaszcza, do specjalnie opisanych lub podkreslonych materialów konco- 50 wych.

Zwiazki wyjsciowe sa znane, a jesli sa nowe, wówczas mozna je wytworzyc znanymi metodami.

Stosowany jako zwiazek wyjsciowy fenol pod¬ stawiony cykloalifatyczna nienasycona i to tylko 55 jednokrotnie w, pozycji 1, reszte weglowodorowa, mozna wytworzyc przez poddanie reakcji od|po- wiedniego cyklicznego ketonu z niskoalkoksyfe- nylowym zwiazkiem Grignarda i nastepnie od- szczepienie wody i hydrolityczne odszczepielnie 60 grupy niskoalkoksylowej za pomoca chlorowodor¬ ku pirydyny.

Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie np. w postaci preparatów farmaceutycznych, w któ¬ rych zwiazek ten wystepuje w- postaci wolnej lub 65 ewentualnie w postaci soli, zwlaszcza dopuszczal-101 467 11 12 nych w lecznictwie soli z metalami alkalicznymi, w mieszaninie z odpowiednim do podawania wew¬ netrznego lub pozajelitowego farmaceutycznym nosnrlkieni organicznym lub nieorganicznym sta¬ lym alibo cieklymi. Do wytwarzania takiego nos¬ nika odpowiednie" sa takie substancje, które nie reaguja z nowymi zwiazkami, takie jak woda, zelatyna, laktoza, skrobia, alkohol stearylowy, stearynian magnezui, talk, oleje roslinne, alkoho¬ le benzylowe, gumy; glikole propylenowe, waze¬ liny albo inne znane nosniki leków.

Preparaty farmaceutyczne moga miec postac tabletek, drazetek, kapsulek, czopków albo moga wystepowac w postaci cieklej, jako roztwory, np. jako eliksir aiibo syrop, zawiesiny lub emullsije, ewentualnie sterylizowane i/lub zawierajace ma¬ terialy pomocnicze; jak srodki konserwujace, sta¬ bilizatory, srodki zwilzajace lub emulgatory, zwiaz¬ ki ulatwiajace rozpuszczanie albo sole zmieniaja¬ ce cisnienie osmoltyczne, allbo bufory. Moga one za¬ wierac równiez inne wartosciowe substancje lecz¬ nicze. Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie zna¬ nymi metodaimi.

Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nizej po¬ dane przyklady, w których temperature podano w stopniach Celsjusza.

Przyklad I. Do 4,8 g nitrylu kwasu a-{p-(l- -cykloheksenylo)-fenoksy]-imaslowego i 4,8 g sproszkowanego wodorotlenku sodowego dodaje sie 20 ml glikolu etylenowego i ogrzewa miesza¬ nine reakcyjna w ciagu 12 godzin w tempera¬ turze r20°C. Po ostygnieciu dodaje sie 500 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie 500 mililitrowymi porcjami eteru. Faze wodna, zakwaszona stezo¬ nym kwasem solnym^ ekstrahuje • sie trzykrotnie 500 mililitrowymi porcjami chloroformu. Fazy organiczne przemywa sie dwa razy 500 miiilitro- wymi porcjami wody, suszy siarczanem sodowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Z pozostalosci, przekrystalizowanej z eteru, otrzymuje kwas a-(p-{dMcykloheksenylo)-£enoksy]- -maslowy o temperaturze topnienia 100^-llOS°C.

Uzyty jako material wyjsciowy!, nitryl kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenoksy]-maslowego, mozna wytwarzac w nastejpujacy sposób: W* 70 ml absolutnego etanolu rozpuszcza sie 1,46 g sodu, a nastepnie 10 g p(lHcyklohekisenylo)- -fenolu i mieszajac wkraipUa sie powoli 8,5 g ni¬ trylu kwasu a-bromomaslowego w temperaturze pokojowej. Nastepnie miesza sie dalej w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej i w ciagu kilkunastu godzin w temperaturze 50°C, po czym mieszajac odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem do sucha', zadaje pozostalosc 300 milillitra- mi eteru i odsacza bromek sodowy. Przesacz ekstrahuje sie dwukrotniep 50 rnililitrowymi porcja¬ mi 2 n roztworu wodorotlenku sodowego w tem¬ peraturze 0°C i suszy siarczanem sodowym. W po¬ zostalosci, po odparowaniu do sucha fazy orga¬ nicznej otrzymuje sie surowy nitryl kwasu aH[ip-(il- ^cykloheksenylo)-fenoksy] ^maslowego w postaci oleju, który bez dalszego oczyszczania stosuje sie bezposrednio do wyzej opisanej hydrolizy.

Przyklad II. Do 8,2 ml n-propyloaminy i 7 ml trójetyloaminy w 100 ml absolutnego tetra- hydrofuranU), mieszajac w temperaturze —5°C, wkratpila sie powoli lii,7 g chlorku kwasu a-[p-(l- -cykUoheksenyloJ-fienyloksylnizomaslowego w 20 ml absolutnego teltrahyfdrofuranu i miesza dalej w temperaturze pokojowej w ciagu 5 godzin. Na¬ stepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc poddaje eksitrakcji, w temperaturze 10°C, trzema 200 ml porcjami chlorku etylenu 2N kwalsu solnego. Warstwy or- ganiczne myje sie kwasnym weglanem sodu i wo¬ da, suszy siarczanam sodu i odparowuje, pod zmniejszonym cishieniem do sucihosci. Po krysta¬ lizacji otrzymanej pozostalosci z pentanu^eteru^ naftowego otrzymuje sie nnpropyloamid kwasu a-i0pn(il!-cykioihekisehylo)-fenOksy]-izo(maslowego o wzorze 5. Zwiazek otrzymano w postaci igiel ^ o temperaturze topnienia 67^69°C.

Chlorek ktwasu a-[p^(l-cykloheksenylo)-fenylo- ksy]-iizomaslowego, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, mozna wytworzyc nastepujaco: Do roztworu ll,8 g sodu w (100 ml absolutnego etanolu, mieszajac, dodaje sie T2,i2 g p-(l^cyklo- heksenylo)-fenoli i do otrzymanego roztworu wkrapla sie 16,7 g eteru etylowego kwasu a-bro- momaslowego: i ogirzewa w ciagu !10 godzin w tem¬ peraturze '50°C. Nastepnie mieszianirie (poreakcyj¬ na odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, zalewa pozostalosc 300 mililitrami eteru, odsacza wydzielony bromek sodu i Wyltirzasa "przesacz z lodowato zimnym EfN roz'tiworem wodorotlenku sodowego i^ woda. Po wysuszeniu siarczanem so¬ dowym i odparowaniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem, destyluje sie pozostalosc w wysokiej prózni, otrzymujac ester etylowy kwasu senylo)-fenoksy]-maslowego jako gestoplynny olej o temperaturze wrzenia 147—150°C (0,02 mm Hg).

Do roztworu CL6 g esitru etylowego kiwa&u a-Op- -(l-cykloheksenyló)-fenoksy]maslowego w 150 ml 40 etanolu dodaje sie 130 ml 2N lugu sodowego i ogrzewa w ciagu 2 godzin, utrzymujac tempera¬ ture 0O°iC. Nastepnie odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, zadaje woda, wyciaga eterem i zakwasza wodna warstwe EN roztworem kwa- 45 su solnego. Wydzielone kryisztaly rozpuszcza sie w eterze, roztwór przernyfwa woda i suszy siarcza¬ nem sodowym. Stala pozostalosc oltazymana po odparowaniu tiego roztworu pod zrnniiejszonym cisnieniem krystalizuje sie z mieszaniny eteru 50 z eterem naftowym. Otrzymuje sie kwas a-[|p^(il- -cykloheksenylo)-fenoksy]-maslowy jako bezbarw¬ ne krysztaly o temperaturze topnienia 103—105°C.

Do sizlamu 1,1,9 g soli sodowej kwasu a-J]pH(!l- -cykloheksenyljo)-fenoksyjmaslowego w £00 ml 55 absolutnego benzenu), dodaje Isie w tem(peraltorze 50Q 00 g chlorku oksaiilu d (pozostawia miesza¬ nine w temperaturze pokojowej, (przy zabezpie¬ czeniu przed (Wilgocia, na okres kilkunastu go¬ dzin. Nastepnie odsacza sie wydzielony cihlorek 60 sodu i odiparowuje przesacz do sucihosci, (pod zmniejszonym cisnieniem. W cedu calkowilteigo usuniecia nadmiaru chlorku oksalilu pozostalosc odparowuje sie trzykrotnie z 50 ml porcjami ben¬ zenu do suchosci, pod zmniejszonym cisnieniem. «5 Otrzymany oleisty, surowy chlorek kwasu 35101 467 13 14 -cyklofeksenylo)-fenyloksy]-izomaslowego mozna uzyc bezposrednio do wyzej opisanej reakcji.

Przyklad IH. 3,0 g zySj-O-izopropylideno-gli- eerolu w 20 ml absolutnej ipirydyny i 50 ml abso¬ lutnego benzenu, mieszajac w temperaturze 5°C, zadaje sie poowli 5,5 g chlorku kwasu a-[p^(l- -cykloheksenylo)-fenoksy]-izoimaslowego w 30 ml absolutnego benzenu i miesza dalej w ciagu 8 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. W celu dalszej obróbki zadaje sie 300 ml chloroformu i /w tem¬ peraturze 0°C ekstrahuje sie tr,zy razy 500 ml porcjami wody, po czym '500 ml 0,01(N kwasu sol¬ nego i ponownie 500 ml wody. Warstwy organicz¬ ne suszy sie siarczanem sodu i odparowuje do suchosci «pod zmniejszonym cisnieniem. Jako po¬ zostalosc otrzymuje sie oleisty ester 2,13-O-izopro- pylideno-glicerolowy^l kwasu nylo)-fenoksyHizoimaslowego o wzorze 6.

Przyklad IV. 3,5 g estru 2,3-O-izopropylide- noglicerolowego kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)- -fenoksy]-izoimaslowego w 40 ml lodowatego kwa¬ su octowego i 20 ml wody ogrzewa sie krótko do wrzenia, (po czym otrzymany roztwór rozcien¬ cza 300 ml wody i w temperaturze 10°C ostroz- 'nie zobojetnia nasyconym roztworem sody i pod¬ daje trzykrotnej ekstrakcji 200 ml porcjami chlor¬ ku metylenu. Warstwy" Organiczne myje sie do obojetnego odczynu w znany sposób^ suszy siar¬ czanem sodu i odparowuje do suchosci pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza w octa¬ nie etylu i odbarwia na kolumnie wypelnionej 50 g zelu krzemionkowego. W pozostalosci otrzy¬ manej po odparowaniu przesaczu z kolumny otrzymuje sie chromatograficznie czysty ester z 1-glicerolu i kwasu a-[jp^(l-cykloheksenylo)-fe- noksy]-izomaslowego o wzorze 7. Zwiazek otrzy¬ muje sie w postaci oleju w widmie iw podczer¬ wieni X maks: 3600 (s); 31450 (s); 1740 (s) cm-1.

Przyklad V. Do 5,5 g nitrylu (kwasu a-[jp-(l- ^cykloheksenylo)-fenoksy]-heptanowego - i 5,5 g sproszkowanego wodorotlenku sodu dodaje sie ml glikolu etylenowego i mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa sie w ciagu 12 godzin w temperatu¬ rze 1!20°C. Po ochlodzeniu mieszanine poreakcyj¬ na zadaje sie 500 mi wody i ekstrahuje dwoma 500 ml porcjami eteru. Wodina warstwe zakwasza sie stezonym kwasem solnym i ekstrahuje trze¬ ma 500 ml porcjami chloroformu. Warstwy orga¬ niczne myje sie dwoma 500 ml porcjami wody, suszy siarczanem sodu i odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Po krystalizacji z eteru naftowego otrzymuje sie kwas ct-[jp-i(l- -cykloheksenylo)-fenoksy]-heptanowy o tempera¬ turze 'topnienia 78—80°C.

Nitryl kwasu a-Op-{l-cykloheksenylo)-fenoksy]- -heptanowego mozna wytworzyc nastepujaco.

W 70 ml absolutnego etanolu rozpuszcza sie 1,46 g sodu, a nastepnie 10 g p-jflncyklohekisenylo)- -fenolu i do otrzymanej mieszaniny, mieszajac, w temperaturze pokojowej, wkrapla sie powoli 11,0 g nitrylu kwasu a-bromoenantowego (porów¬ naj CA. 27, 57168 i 30, 7178). Nastepnie, miesza sie dalej w ciagu "3 godzin w temperaturze poko¬ jowej i w ciagu kilkunastu godzin w tempera* turze 50°C, [po czym odparowuje sie ipod zmniej¬ szonym cisnieniem, do suchosci, pozostalosc za¬ daje 300 ml eteru i odsacza wydzielony bromek sodu. Przesacz poddaje sie dwukrotnej ekstrakcji, w temperaturze 0°C, dwoma 50 ml porcjami 2N roztworu wodorotlenku sodu. Po oddestylowaniu przesaczu do suchosci otrzymuje sie surowy nitryl kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenoksy]-heptano- wego, który bez dalszego oczyszczania mozna poddac wyzej omówionej hydrolizie.

Przyklad VI. Do roztworu 5 g izopropyloami- ny i 5 ml trójetyloaminy w 100 ml absolutnego te- trahydrofuranu, mieszajac w temperaturze —5°C, wkrapla sie powoli roztwór 13 g chlorku kwasu a- -[p-(l-cykloheksenylo)-fenoksy]-heptanowego w 25 ml absolutnego tetrahydrofuranu i mieszanine utrzy¬ muje w temtperaturze pokojowej w ciagu 5 go¬ dzin, a nastelpnie odlparowuje do suchosci, pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu i 2N kwasem sol- nym. Warstwy organiczne myje sie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu ii woda, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymuje sie surowy izopropyloamid kwasu a-[p-(l cykloheksenylo)-fe- noksy]-heptanowego o wzorze 8. Zwiazek ten po krystalizacji z eteru" naftowego topnieje W tem¬ peraturze 86^8i8°C.

Chlorek kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)-tfenoksy]- -^heptanowego, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, mo- zna wytworzyc nastepujaco.

Do zawiesiny 1(2 g soli sodowej kwasu a-[jp>-(l- cykloheksenylo)-fenoksy]-hepitanowego w 200 ml absolutnego benzenu, mieszajac w temperaturze °C, dodaje sie 25 g chlorku oksalilu i (miesza dalej w temperaturze pokojowej w ciagu kilku¬ nastu godzin. Mieszanine poreakcyjna odparowu¬ je sie do suchosci, pozostalosc rozpuszcza w 200 ml absolutnego benzenu, saczy przy zabezpieczeniu przed wilgocia i odlparowuje przesacz pod zmniej- 40 szonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymuje sie chlorek kwasu a-[p-{l-cykloheksenylo)-fenoksy]- -heptanowego, który uzywa sie. bezposrednio do dalszej reakcji.

Przyklad VII. Do mieszaniny a,4 g pn(l- 45 -cykloheksenylo)-fenolu i 7,,7 g wodorotlenku so¬ du w 100 g n-hejksanalu, mieszajac w tempera¬ turze 35°C, wkrapla sie 10 g chloroformu, a na¬ stepnie miesza dalej w 'atmosferze azotu, przy zabezpieczeniu przed wilgocia, w ciagu 1,0 godlzki 50 w temperaturze 70°C. Mieszanine iporeakcyjna po ochlodzeniu do temperatury 25°C poddaje sie trzykrotnej ekstrakcji 500 ml porcjami eteru i 500 ml porcjami IN roztworu wodorotlenku so¬ du. Warstwe wodna, przy chlodzeniu lodem, za- 55 kwasza sie stezonym kwasem solnym do pH 2 i ekstrahuje trzema 100 ml porcjami chlorku me¬ tylenu. Warstwy organiczne imyje sie do obojetne- g odczynu,, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po wielokrotnej 60 krystalizacji pozostalosci podestylacyjnej z eteru naftowego otrzymuje sie kwas nylo)-fenoksy]-n-heptenowy o wzorze 9, topnieja¬ cy w temperaturze 78^80°C.

Przyklad VIII. Do mieszaniny 10,8 g pn(l- 65 -cykloheksenylo)-fenolu i 1,54 g wodorotlenku so-101 467 16 du, w 100 ml acetonu, mieszaljac, w temperaturze °C, wkrapla sie 10 g chloroformu, a nastepnie miesza dalej, w atmosferze azotu, iw ciagu 10 go¬ dzin w temperaturze 70°C. Po ochlodzeniu sie mieszaniny poreakcyjnej do temperatury 26° pod¬ daje sie ja ekstrakcji eterem i IN roztworem wo¬ dorotlenku sodu w 3 porcjach po 500 mil eteru i 500 ml roztworu wodorotlenku. Warstwe wodna, przy chlodzeniu lodem, zakwTasza sie stezonym kwa¬ sem solnym do pH 2 i ekstrahuje trzy razy 100 ml porcjami chlorku etylenu. Warstwy or¬ ganiczne myje sie do obojetnego odczynu, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. CPo kilkakrotnej krystalizacji z eteru naftowego otrzyimuije sie kiwas a-fp-fll-cyklohekse- nylo)-fenoksy]-izomasloiwy o temperaturze .topnie¬ nia 1113—1U!50C.

Przyklad IX. Wedlug siposobu opisanego w przykladach I—VIII mozna wytworzyc nastepujace zwiazki wymienione w tablicy 2, gdzie w kolum¬ nie I -podano nazwe zwiazku, a w kolumnie II wlasciwosci fizykochemiczne otrzymanego zwiaz¬ ku, jak (temperature topnienia okreslona skró¬ tem tt. lub temperature wrzenia okreslona skró¬ tem t.iwrz. podana w stopniach Celsijuisza.

Tablica 2 c.d. tablicy 2 1 T 1. Kwas a44-i(il-cyiklohekse- nylo)-3-metylofenoksy]- -izomaslowy 2. eslter etylowy kiwasu a-[4- -(1-cykloheksenyilo) ^3- tylofenoksy ]-izomaslowego (3. Kwas a^[MlK!ylMohekseny- lo)-2HmetyJofenoksy]-izo- maslowy 1 4. eslter etylowy kwasu -{1 -cykiloheksenylo) -Q nme- tyilofenoksyHzoma&lowego . Kwas a-{p-(2-norbornenylo)- -fenoksy]-izomaslowy 6. eslter etylowy kwasu a-Op- - -lizomasilowego 7. Kwas an[ipH(il-cyklodeceny- lo)-fenoiksy]-dzomalslowy 8. eslter etylowy kwasu cKp- -(1-cykllod,ecenylo)-fenoksy]- ^izomaslowego 9. Kwas anDp-iCl^cykilohekse- nylo)-fenoksy]^dktanowy . ester etylowy kiwasu a-[p^ -(1 -cyklooktenylowy)-fe- noksy]nhepltanowego 11. Kiwas aH[ip^(ilHcytelooklteny- lo)^fenoksyj^okitanowy 12. Kiwas a^p^lncyklookteny- lo)-fenoksy]-dekanowy 113. Kwas a^OpH(l^cyklookteny- lo)-fenoksy]ndodekanowy 14. Kwas a-i[pH(ilHcykloheikse- nylo)-fenoksy]-honanowy II 1 / tt. 70—71 tt. 517—60 t.wrz. 185— 188 fot. S5^-ff7 tjwrz. 0,05 216M219 tlt. 45-H48 tt. 61—63 40 45 50 55 65 I . Kwas an[jp-(!l-cyklohekse- nylo)-fenoksy]-dodekanowy 16. Kwas a-Op-U-cyfclohekse- nylo)-fenoksy]Hundekanowy 17. Kwas a^p-[01^ylklohekse- nylo)-femofcsy]-tielkanowy 18. ester etylowy kiwasu cc-[p- -i(l-cyklohepiienylo)-feno- ksy]-izomaslowago 19. Kwas a-i[p- loMenoksypizomaislowy . Sól sodowa kiwasu a-fip- h(1 -cykllohepitenylo)-feno¬ ksy]-izomasilowego 21. esiter. etylowy kiwasu (1-cyklopentenyflo)-5eno- ksy]-izomasiowego 22. Kwas a-Y~[p-(l-cyklopente- nylo)-fenoksy]-izomaslowy i 1 jego sól sodowa 213. eslter etylowy kjwaisu a-Gp- i(lJcytoloheksenyloMeno- ksy]-propionowego 24. (Kwas aHp^l-cyklohekse- nylo)-fenoksy]Hpiropionowy . Sól sodowa kiwasu a-{jp- 41-cykloheksenylo)-feno¬ ksy]-propionowego, 26. ester etylowy kiwasu a-[jp- -(l^cyklododecenyilo)-fe- nokBy]-izomaslowego 27. Kwas a-i[lpH(lHcyklododece- nylo)-tfenoksy]-izomaslowy I2i8. Sól sodowa kwasu cc-|jp- -(1 ^cyklododecenylo)-feno¬ ksy]-dzomasloiwego 29. eslter etylowy kwasu a-[jp- -(1^cykilookltenylo)jfenoksy]- -izomasiowego SO. Kiwas an[jpntil^cykjlookteny- lo)-ienoksy]4zomaisilowy 91. Sól sodowa kwasu a-[p- ^(l-cyMooktenylo)-fenoksy]- nizomaslowego 32. ester etylowy kwasu an[p- -i(4^metyilo-lHcyklohekseny- lo)-fenoksy]4zomaslowego i33. Kwas a-fpj(4Hmetylo-l-cy- kloheksenylo)-fenoksy]-izo- maslowy d jego sól sodowa '3(4. ester etylowy kiwasu a^[m- -^l-cykloheksenylb)-feno- ksy]-izoimaslowego . Kiwas a-[mn(!l-cykaohekse- nylo)fenoksy]-izolmastowy i jego sól sodowa 36. ester etylowy kwasu a-|p- ^(l-cykloheksenylo)^feno- ksy]-walemianowego II tt. 70—i72 tt. 70—73 tt. 75—78 ' tt. 101—103 tt. 278—282 tlt. 100—102 tt. 266M269 tt. 127—130 tt. 300 tt. 220^230 tt. 80—8(2 tt. 27I3M276 tt. 103-^105 tt. 2i74—erro tt.-95—9717 101 467 18 c.d. tablicy 2 I 37. Kwas ch[p-iC1-cyklonefcse- nylo)-fenclkisy ]lizowalerla¬ mowy 36. Sól scdowa kiwasu a-[jp- -(1Hcykiothekiseinylo)-!f€no- ksy]4zowalerianowego 39. ester eitylowy ktwasu a^[jp- -(1-cykloneksenylo)-feno- ksyjnwailerianowego 40. Kwas a-[p-(l-cyk!lohekse- nylo)-fenokisy]-(walerianowy 41. Sól sodowa kwasu a-Op- -(1 -cykloheksenylo) -deno- 1 ksy]-walerianowego 42. ester etylowy kwasu a^[p- -(i-cyklohekfeenylo)-feno- ksyjmasiowy II :bt. 300 tlt. 65^67 tt. 290—255 '1

Claims (8)

Zastrzezenia (patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych icochodnych kwasu a-fenoksykarboksylowego o ogólnym wzo¬ rze fl, w którym R oznacza cykloalifatyczna resz¬ te weglowodorowa o jednym wiazaniu nienasyco¬ nym w pozycji 1, Ph oznacza reszte fenylenowa, Ri oznacza grupe alkilowa;, R2 oznacza atom wo¬ doru lub grufce alkilowa jak i ich soli, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym R, Ph, B.lt R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a X oznacza grupe cyjanowa lub trójchlorowcometylowa i/lub otrzymana mie¬ szanine izomerów rozdziela na czyste izomery i/lub Otrzymane racematy rozdziela na optyczne antypody i/lub otrzymane wolne zwiazki przepro¬ wadza w ich sole lub otrzymana sól przeksztal¬ ca' W woliny zwiazek.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie nitryl kwasu a-Bp^d-cyklo- ok!tenylo)-fenoksy]-izomaslowego lub 2H[p-(l-cykdo- oktenylo)-fenoksy]-2-metylo-ili, 144irójchloropropan i otrzyimuje kwas a-i[p-(l-cyklo^ktenylo)fenoksy]- -izomasilowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1\ znamienny tym, ze zwiazek o wz&rze 3, w którym R, R1? R3 i Ph maja znaczenie jak w zastrz. 1, X oznacza gru¬ pe trójchiorowcomeftylowa poddaije sie hydrolizie w obecnosci mocnej zasady. 10

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie nitryl kwasu a-i[p-(lHcykilo- heptenylo)-fenoksy]-izomaslowego duto 2^[p4ilncy- klohep!tenyio)-fenoksy]^^metyaoHlt,^l-trój)cnloiropro- pan i otrzyimuje klwas «4tfl-cyMohqpfcenylo)Hfeno- ksy]-izosmaslowy.

5. Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu ct^fenoksykarboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza cykloalifaJtyczna reszte weglo¬ wodorowa o ijednylm wiazaniu nienasyconym w pozycji ii; Ph oznacza reszte fenyilenowa, a RL oznacza grupe alkilowa, R^ oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, jak i soli tych • zwiazków, znamienne tym, ze poddaije sie hydrolizie zwiazek o wzorze 3, w którym \R> Ph, Rt i R2 imaja wy- 15 zej podane znaczenie, X oznacza grujpe cyjano¬ wa lub torójcihloroweometylowa i otrzymany kwas o wzorze 1 przeprowadza w ester w znany sposób i otrzymana mieszanine izomerów ewentualnie rozdziela na czyste izomery i/lub otrzymany ra- 20 cemat rozdziela na opttyczne antypody i/lub otrzy¬ many wolny zwiazek przeksztalca w jego sól 'lub otrzymana sól Iprzeksztalca w wolny zwiazek.

6. Sposób wedlug zastrz. ©, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R, Rlf Ra i Ph maja znaczenie jak w zaisitrz. 5, a X oznacza grape trójchlorowcometylowa poddaje sie hydro¬ lizie w obecnosci mocnej zasady.

7. Sjposób wytwarzania nowych amidów kwasu a-fenoksykariboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza cykloalifatyczna reszlte we¬ glowodorowa o jednym wiazaniu nienasyconym w pozycji li, Ph oznacza reszte fenylowa, a Rj. oznacza grupe alkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa^, jak i soli tych zwiazków, znamienny tym, ze poddaje sie ihyldrolizie zwia¬ zek o wzorze 3, w którym R, Ph, RA i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza girujpe cyja¬ nowa lub trójchlorowcometylowa i otrzymany kwas o wzorze 1 przeksztalca w jego amid, w 40 znany sposólb i otrzymana (mieszanine izomerów ewentualnie rozdziela na czysite izomery i/lub otrzymany racernait rozdziela na optyczne anty¬ pody i/lub Otrzymany wolny -zwiazek przeksztal¬ ca w jego sól lub otrzymana sól przeksztalca 45 w wolny zwiazek.

8. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R, R1(, R2 i Ph maja znaczenie jak w zasttrz. 3 a X oznacza grupe trftjcihiorowcometylowa ipoddaje sie hydro- 50 lizie w obecnosci mocnej zasady. 25 30 35101 4«T R, R-Ph-0-C-C00H I R, W 2 o r 1 CHS (3—O-o-c-cooH CH3 W«LÓr 2 R-Ph-0-C-X i R2 Wzór 3 .'2 RrC=0 Wior 4 CONH-CH,-CH,-CH 2 ^"2 H-LÓr S101 467 CH, CH, ^CH, 9 9 * Vo-c-coo-ch,-ch-ch ch, W?ór 6 (HO ^ \ C-C-0~CH2~CH~CH2 I L I I CK OH OH Wzór 7 (CH2)4 -CH3 V^y-0-CH-CONH-CH(CH3) 3'2 Hzór 8 (CHA -CH3 >- Hzór 9