PL101249B1 - Sposob wytwarzania nowych 3-aryloksy-3-fenylopropyloamin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 3-aryloksy-3-fenylopropyloamin oraz ich soli addycyjnych z kwasami, uzytecznych jako czyn¬ niki psychotropowe, szczególnie jako srodki przeciw depresji.

Trzeciorzedowe 2-fenoksy-2-fenyloetyloaminy zo¬ staly przedstawione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 3 106 564. Zwiazki te okreslono jako farmakologicznie uzyteczne srodki dzialajace na centralny uklad nerwowy takie jak srodki pobu¬ dzajace, dzialajace bez wyraznego wplywu na od¬ dychanie. Zwiazki te okreslono równiez jako srodki 0 wysokiej aktywnosci przeciwhistaminowej i prze- ciwcholinergicznej. Szereg trzeciorzedowych 3-feno- ksy-3-fenylopropyloamin i czwartorzedowych zwiaz¬ ków amoniowych opisano w J. Pharmaceutical So- ciety, Japonia, 93, 508 — 519, 1144 — 53, 1154 — 61 (1973). Zwiazki te przedstawiono jako srodki roz¬ szerzajace zrenice.

Nie sa znane dotychczas pierwszo- i drugorzedowe 3-aryloksy-3-fenylopropyloaminy.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe 3-aryloksy-3-fenylopropyloaminy o wzorze 1, w któ¬ rym kazdy podstawnik R2 oznacza niezaleznie atom wodoru lub grupe metylowa, B* i R4 oznaczaja atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, grupe alki¬ lowa 2 — 4 atomach wegla, grupe alkoksylowa 01 — 3 atomach wegla lub grupe alkenylowa o 3 — 4 atomach wegla a nim oznaczaja liczbe 0, 2 1 lub 2 oraz ich sole addycyjne z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.

Nowe 3-aryloksy-3-fenylopropyloaminy sa zna¬ cznie bardziej skuteczne jako inhibitory pobierania serotoniny w porównaniu z najblizszymi im struk¬ turalnie, znanymi 2-fenoksy-2-fenyloetyloaminami.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 3-chloro-l-fenoksy-propylobenzen o wzorze 2, w którym R2, Rj, R4, min maja wyzej podane zna¬ czenie poddaje sie reakcji z azydkiem sodowym, po czym przeprowadza sie redukcje borowodorkiem so¬ dowym i ewentualnie otrzymany zwiazek prze¬ ksztalca sie farmakologicznie dopuszczalna sól ad¬ dycyjna z kwasem.

Gdy w powyzszym wzorze podstawniki R8 i R4 oznaczaja atom chlorowca, grupe alkilowa o 2 — 4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1 — 3 atomach wegla lub alkenylowa o 3 — 4 atomach wegla, to przykladami ich sa atomy fluoru, chloru, bromu, jodu, grupy takie jak etylowa, izopropylowa, n-pro- pylowa, n-butylowa, izobutylowa, llrz.-butylowa, Illrz.-butylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-pTopo- ksylowa, izopropoksylowa, allilowa, metyloallilowa, 2-butenylowa. Ponizej podano przyklady zwiazków otrzymywanych sposobem wynalazku: metanosulfonian 3-(p-izopropoksyfenoksy)-3-fenylo- propyloaminy, glutaran 3-(p-lllrz-butylofenoksy)-3-fenylopropylo- aminy, cytrynian 3-(2', 4'-dwuchlorofenoksy)-3-fe- nylo-2-metylopropyloaminy,101 3 dwuwodoroortofosforan 3-(o-etylofenoksy)-3-fenylo- propyloaminy.

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie rów¬ niez farmakologicznie dopuszczalne sole amin o wzo¬ rze 1 z nietoksycznymi kwasami. Solami tymi sa sole z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas solny, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas siar¬ kowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas azotawy lub kwas fosforawy, jak równiez sole z nietoksycznymi kwasami organicznymi, takimi jak alifatyczne kwasy jedno- i dwukarboksylowe, kwasy alkanokarboksylowe podstawione grupa fenylowa, kwasy hydroksyalkanokarboksylowe i alkanodwu- karboksylowe, kwasy aromatyczne oraz alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe.

Do farmakologicznie dopuszczalnych soli naleza wiec siarczany, pirosiarczany, wodorosiarczany, siar¬ czyny, wodorosiarczyny, azotany, fosforany, meta- fosforany, wodorofosforany, dwuwodorofosforany, pirofosforany, chlorki, bromki, jodki, fluorki, octany, propioniany, kopryniany, kaprylany, akrylany, mrówczany, sole kwasu izomaslowego, kaproniany, sole kwasu enantowego, sole kwasu propiolowego, szczawiany, maloniany, bursztyniany, sole kwasu suberynowego, sole kwasu sebacynowego, fumarany, maleiniany, sole kwasu etynodwukarboksylowego- 1,2, butynodwukarboksylowego-1,4, benzoesany, chlorobenzoesany, metylobenzoesany, dwunitroben- zoesany, hydroksybenzoesany, metoksybenzoesany, ftalany, tereftalany, benzenosulfoniany, toluenosul- foniany, chlorobenzenosulfoniany, ksylenosulfo- niany, fenylooctany, fenylopropioniany, sole kwasu fenylomaslowego, cytryniany, mleczany, sole kwasu /?-hydroksymaslowego, sole kwasu glikolowegojabl- czany, winiany, metanosulfoniany, propanosulfo- niany, naftaleno-1-sulfoniany, naftaleno-2-sulfo- niany lub sole kwasu migdalowego.

Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wolne zasady sa oleistymi cieczami o wysokiej tempera¬ turze wrzenia, natomiast sole addycyjne z kwasami stanowia krystaliczne, biale ciala stale.

Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie nastepujaco: 3-chloropropylobenzen poddaje sie dzialaniu elek- trofilowego czynnika, takiego jak N-bromosukcyni- mid otrzymujac 3-chloro-l-bromopropylobenzen. Se¬ lektywne podstawienie atom bromu sola sodowa fenolu, na przyklad sola sodowa o-metoksyfenolu (gwajakolu), daje 3-chloro-l-(l-metoksyfenoksy)- -(propylobenzen) okreslony tez jako 3-chloro-l-(o- -anizyloksy) propylobenzen.

Otrzymana 3-chloropochodna poddaje sie reakcji z azydkiem sodowym i otrzymuje sie odpowiedni 3-azydo-l-(o-anizyloksy)-propylobenzen. W wyniku redukcji grupy azydowej redukujacym czynnikiem metaloorganicznym, takim jak borowodorek sodowy otrzymuje sie amine pierwszorzedowa.

Zwiazki o wzorze 1, w których podstawniki R2 oznaczaja grupe metylowa otrzymuje sie z odpo¬ wiednich zwiazków wyjsciowych.

Zwiazki o wzorze 1, w których podstawnik R2 przylaczony do atomu wegla, a lub (3 oznacza grupe metylowa posiadaja dwa asymetryczne atomy wegla.

Nalezy do nich atom wegla, do którego przylaczona jest grupa metylowa R2, oraz atom wegla y, do któ¬ rego przylaczona jest grupa fenoksylowa i grupa 249 .;- 4 fenyIowa. Stad zwiazki te wystepuja w czterech postaciach diastereometrycznych, tworzacych dwie pary racemiczne, z których gorzej rozpuszczalna oznacza sie jako postac a-dl a pare lepiej rozpu- szczalna jako postac 0-dl. Kazdy z racematów mozna rozdzielic na izomery dii dobrze znanymi spo¬ sobami, zwlaszcza przez utworzenie soli z optycznie czynnymi kwasami i rozdzielenia otrzymanych soli na drodze krystalizacji.

Zgodnie z danymi dotyczacymi aktywnosci psy¬ chotropowej, zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku hamuja pobieranie szeregu fizjologicznie aktywnych monoamin. To dzialanie blokujace stwierdza sie zarówno w warunkach in vitro z uzy¬ ciem znaczonych zwiazków radioaktywnych, przez okreslenie ilosci monoaminy wlaczonej do synapto- somów z tkanki mózgowej szczura, jak równiez róznymi metodami w warunkach in vivo. Do aktyw¬ nych fizjologicznie monoamin naleza serotonina i norepinefryna. Aczkolwiek wszystkie zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku hamuja po¬ bieranie monoamin, szereg z nich wykazuje wyjat¬ kowa selektywnosc polegajaca na tym, ze blokuja pobieranie jednej monoaminy w stopniu znacznie wyzszym niz dwu pozostalych. W tablicy 1 przedsta¬ wiono wyniki oznaczen in vitro hamowania pobie¬ rania monoamin przez zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku. W kolumnie pierwszej przed¬ stawiono podstawnik R 3-fenylopropyloaminy, a w kolumnach 2 — 4 stezenia zwiazków w mikro- gramach na ml, powodujace 50 procentowe zahamo¬ wanie pobierania poszczególnych amin, tj. norepi- nefryny i serotoniny. W naglówku kazdej kolumny podano stosowane w doswiadczeniu stezenia po¬ szczególnych monoamin.

Tablica 1 R-0-CH(C6H5)CH2-CH2-NH2 R fenyl o-metoksyfenyl p-trójfluorometylofenyl Stezenie powodujace 50% zahamowania pobierania aminy w ^ig/ml Serotonina 0,1 nM 1,27 0,88 0,23 norepine¬ fryna 0,48 nM 0,60 0,97 16,6 Jak wspomniano, nowe 3-aryloksy-3-fenylopro- pyloaminy sa znacznie bardziej skuteczne jako inhi¬ bitory pobierania serotoniny niz znane 2-fenoksy- 60 -2-fenyloetyloaminy. Aktywnosc 3-fenoksy-3-fenylo- propyloamin w porównaniu ze znanymi 2-fenylo-2- -etyloaminaimi przedstawia tablica II. Aktywnosc etyloamin w blokowaniu pobierania serotoniny okreslano w analogicznych testach jak aktywnosc 65 propyloamin.101 249 W pierwszej kolumnie tablicy 11 podano nazwe zwiazku, a w kolumnie drugiej stezenie w mikro- gramach na mililitr, powodujace 50% zahamowanie pobierania serotoniny oznaczone jako ED50. Stezenie serotoniny wynosilo 0,1jaM. cie doustne. Poziom stosowanych dawek wynosic powinien 1 — 50 mg podanych 1 — 4 razy dziennie, przy ogólnej dawce dziennej wynoszacej 1 — 200 mg (dzien) osobe.

Przedstawione ponizej przyklady ilustruja przed¬ miot wynalazku.

Tablica 11 Nazwa zwiazku 3-fenoksy-3-fenylopropyloamina 3-(o-metoksyfenoksy)-3-fenylo- propyloamina 3-(p-trójfluorometylofenoksy) -3-fenylopropylo amina szczawian 3-fenoksy-3-fenylo- propyloaminy chlorowodorek N,N-dwumetylo- -2-fenoksy-2-fenyloetyloaminy chlorowodorek N-metylo-2-feno- ksy-2-fenyloetyloaminy chlorowodorek 2-fenoksy-2-fenyloetyloaminy ED50 w ng/ml 1,27 0,88 0,23 1,1 1,8 2,9 nieaktywny przy dawce 2,5 ^ig/ml | Z porównania danych przedstawionych w tab¬ licy 11 widac, ze wytwarzane sposobem wedlug wynalazku propyloaminy sa znacznie bardziej aktywne niz znane etyloaminy, przy czym ich wlas¬ ciwosci sa nieporównywalnie lepsze niz 2-fenoksy- -2-fenyloetyloaminy, która jest nieaktywna. Pierw¬ szorzedowa 2-fenoksy-2-fenyloetyloamina nie zostala opisana w opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3 106 564, jednakze jej wlasciwo¬ sci zbadano dla wykazania, ze propyloaminy sa bar¬ dziej aktywne niz etyloaminy, bez wzgledu na to czy sa to aminy pierwszo-, drugo- czy trzeciorze¬ dowe.

W leczeniu ludzi cierpiacych na róznego rodzaju psychozy z czynnikiem depresyjnym, zwiazki otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku podawac mozna doustnie lub pozajelitowo. W kazdym przypadku korzystne jest stosowanie soli z nietoksycznymi, farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami. Do sto¬ sowania doustnego sól miesza sie ze standardowymi dodatkami farmaceutycznymi i umieszcza w podluz¬ nych kapsulkach zelatynowych. Podobnie zwiazek miesza sie ze skrobia, srodkami wiazacymi itp., a nastepnie formuje w tabletki, które moga byc ponacinane w celu latwiejszego podawania w okres¬ lonych dawkach. Do stosowania pozajelitowego, roz¬ puszczalne w wodzie, farmakologicznie dopuszczalne sole rozpuszcza sie w roztworze izotonicznym i po^ daje domiesniowo, dozylnie lub podskórnie. Do dluz¬ szego stosowania korzystniejsza sa oczywiscie posta- 55 65 Przyklad I. Wytwarzanie 3-(o-metoksyfenoksy- -3-fenylopropyloaminy.

Roztwór 2,6 g azydku sodowego w 10 ml wody umieszcza sie w 100 ml trójszyjnej kolbie okraglo- dennej wyposazonej w mieszadlo, chlodnice i ter¬ mometr. Do roztworu azydku sodowego dodaje sie roztwór zawierajacy 2,76 g 3-chloro-l-(o-metoksy- fenoksy) propylobenzenu w 30 ml dwumetyloforma- midu i otrzymana mieszanine ogrzewa sie w tem¬ peraturze 95°C w ciagu nocy. Nastepnie mieszanine oziebia sie, rozciencza woda i trzykrotnie ekstrahuje eterem. Ekstrakty eterowe laczy sie, przemywa sie pieciokrotnie woda, nastepnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego i suszy.

Po odparowaniu eteru pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymuje sie bezbarwna ciecz zawierajaca 3-azydo-l-(o-metoksyfenoksy) propylobenzen. Czter¬ dziesci jeden gramów tego zwiazku rozpuszcza sie w 350 ml izopropanolu. Otrzymany roztwór umie¬ szcza sie w 1 litrowej kolbie okraglodennej wypo¬ sazonej w mieszadlo magnetyczne, chlodnice i rurke suszaca. Do roztworu azydku dodaje sie 15,2 grama 96% borowodorku sodowego w postaci stalej. Otrzy¬ mana mieszanine ogrzewa sie w ciagu nocy pod chlodnica zwrotna a nastepnie oziebia. Alkohol od¬ parowuje sie z roztworu pod zmniejszonym cisnie¬ niem, dodaje sie okolo 1,5 litra wody a otrzymana mieszanine zakwasza ostroznie 2 N wodnym roztwo¬ rem kwasu solnego. Otrzymana w powyzszej reakcji 3-(o-metoksyfenoksy)-3-fenylopropyloamina w pos¬ taci chlorowodorku rozpuszcza sie w kwasnej war¬ stwie wodnej. Zakwaszona warstwe wodna ekstra¬ huje sie trzykrotnie eterem. Ekstrakty eterowe po¬ zostawia sie i odzyskuje z nich nieprzereagowane zwiazki wyjsciowe. Kwasna warstwe alkalizuje sie nastepnie wodnym 5 N roztworem wodorotlenku so¬ dowego. Nierozpuszczalna w srodowisku zasadowym amine pierwszorzedowa oddziela sie przez ekstrak¬ cje eterem. Warstwe eterowa oddziela sie, a zalka- lizowana warstwe wodna ekstrahuje jeszcze dwu¬ krotnie eterem. Ekstrakty eterowe laczy sie i prze¬ mywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodo¬ wego. Po odparowaniu eteru pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie okolo 17 g 3-(o-metoksy- fenoksy)-3-fenylopropyloaminy, która przeksztalca sie w sól z kwasem szczawiowym na drodze reakcji rozpuszczonej w octanie etylu aminy z kwasem szczawiowym rozpuszczonym równiez w octanie etylu. Otrzymany szczawian 3-(o-metoksyfenoksy) -3-fenylopropyloaminy po rekrystalizacji z miesza¬ niny octan etylu-cykloheksan posiada temperature topnienia 118 — 121°C. Sól szczawianowa prze¬ ksztalca sie w chlorowodorek przez utworzenie wol¬ nej zasady w roztworze eterowym, a nastepnie jego nasycenie gazowym chlorowodorem. Chlorowodorek ma temperature topnienia 77 — 78°C.101 249 8 Analiza: obliczono: 65,91 C, 6,86 H, 4,77 N, 12,07 Cl znaleziono: 65,13 C, 7,12 H, 4,61 N, 12,21 CL Wyzej opisanym sposobem wytwarza sie szcza¬ wian 3-(p-trójfluorometylofenoksy)-3-fenylopropylo- aminy o temperaturze topnienia 162 — r64°C. Sól szczawianowa przeksztalca sie w chlorowodorek przez utworzenie wolnej zasady, która ekstrahuje sie eterem i nasycenie eterowego roztworu wolnej zasady gazowym chlorowodorem. Chlorowodorek ma temperature topnienia 130 — 133°C.

Analiza: obliczono: 57,93 C, 5,17 H, 4,22 N, 10,69 Cl, 17,18 F znaleziono: 57,66 C, 5,08 H, 4,09 N, 11,15 C\, 16,66 F.

Powyzszym sposobem otrzymuje sie 3-fenoksy- -3-fenylopropyloamine o temperaturze topnienia 170-173°C.

Analiza: obliczono: 64,34 C, 6,04 H, 4,41 N znaleziono: 64,49 C, 5,80 H, 4,67 N.

Przyklad II. Wytwarzanie soli. Sole wolnych zasad oprócz chlorowodorków, maleinianów i szcza¬ wianów, których wytwarzanie ilustruje przyklad 1, sporzadza sie rozpuszczajac wolna zasade w eterze i dodajac roztwór eterowy równowaznej ilosci od¬ powiedniego nietoksycznego kwasu. Otrzymana w ten sposób sól, na przyklad octan lub benzenoesan, jest zwiazkiem nierozpuszczalnym w eterze i mozna ja oddzielic przez saczenie. Inny sposób polega na rozpuszczeniu zasady aminowej w etanolu i dodaniu równowaznej ilosci kwasu w roztworze etanolowym.

Poniewaz utworzona w tym przypadku sól jest roz¬ puszczalna w mieszaninie reagujacej, wyodrebnia sie ja przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem. Powyzszym sposobem otrzymuje sie takie sole jak siarczany, bromowo- IB dorki, fosforany, wodorofosforany, dwuwodorofosfo- rany, octany, metanosulfoniany, bursztyniany, wi¬ niany, cytryniany, benzoesany i p-toluenosulfoniany.

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych 3-aryloksy-3-fe- nylopropyloamin o wzorze 1, w którym kazdy pod¬ stawnik R2 oznacza niezaleznie atom wodoru lub grupe metylowa, R8 i R4 oznaczaja atom chlorowca, grupe trójfluorometyIowa, grupe alkilowa o 2 — 4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1 — 3 atomach wegla lub grupe alkenylowa o 3 — 4 atomach wegla a nim oznaczaja liczbe 0,1 lub 2, oraz ich soli addy¬ cyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwa¬ sami, znamienny tym, ze 3-chloro-l-fenoksy-pirp- pylobenzen o wzorze 2, w którym R2, R8, R4, nim maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z azydkiem sodowym, po czym przeprowadza sie redukcje borowodorkiem sodowym i ewentualnie otrzymany zwiazek przeksztalca w sól addycyjna z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3-(p-trójfluorometylo- fenoksy)-3-fenylopropyloaminy, 3-chloro-l-(p-trój- fluorometylofenoksy) propylobenzen poddaje sie reakcji z azydkiem sodowym, a nastepnie redukuje borowodorkiem sodowym.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3-(o-metoksyfenoksy) -3-fenylopropyloaminy, 3-chloro-l-(o-metoksyfeno- ksy) propylobenzen poddaje sie reakcji z azydkiem sodowym, a nastepnie redukuje borowodorkiem so¬ dowym.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3-fenoksy-3-fenylopro- pyloaminy, 3-chloro-l-fenoksypropylobenzen pod¬ daje sie reakcji z azydkiem sodowym, a nastepnie redukuje sie borowodorkiem sodowym.101 249 ^V0-CH-CH-CH-N< Hzórl (R3 TyO-CH-CH -CH -CL (R«)n ' Wz<)r2