PL101229B1 - Sposob wytwarzania nowych 3-aryloksy-3-fenylopropyloamin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 3-aryloksy-3-fenylopropy- loaminy oraz ich soli addycyjnych z kwasami, uzytecznych jako czynniki psychotropowe, szcze¬ gólnie jako srodki przeciw depresji.

Trzeciorzedowe 2-fenoksy-2-fenyloetyloaminy zo¬ staly przedstawione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 106 564. Zwiazki te okreslono jako farmakologicznie uzyteczne srodki dzialajace na centralny uklad nerwowy takie jak srodki pobudzajace, dzialajace bez wyraznego wplywu na oddychanie. Zwiazki te okreslono rów¬ niez jako srodki o wysokiej aktywnosci przeciwhi- staminowej i przeciwcholinergicznej. Szereg trzecio¬ rzedowych 3-fenoksy-3-fenylopropyloamin i czwar¬ torzedowych zwiazków amoniowych opisano _w J. Pharmaceutical Society, Japonia, 93, 508 — 519, 1144 — 53, 1154 — 61 (1973). Zwiazki te przedsta¬ wiono jako srodki rozszerzajace zrenice.

Nie sa znane dotychczas pierwszo- i drugorze- dowe 3-aryiloksy-3-fenylopropyloaminy.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we 3-aryloksy-3-fanylopxopyloaminy o wzorze 1, w którym Rx i R2 oznaczaja niezaleznie atom wo¬ doru lub grupe metylowa, R3 i R4 oznaczaja atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, grupe alki¬ lowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub grupe aUkenylowa 0 3—4 atomach wegla, n i m oznaczaja liczbe 0, 1 lub 2, z tym, ze obydwa n i m nie oznaczaja 2 liczby 0 gdy obydwa podstawniki R± oznaczaja grupe metylowa i obydwa podstawniki R2 ozna¬ czaja atom wodoru, oraz ich sole addycyjne z far¬ makologicznie dopuszczalnymi kwasaimi.

Nowe 3-aaryloksy-3-fenylopropyloaimiiny wykazuja szereg nieoczekiwanie korzystnych wlasciwosci.

W porównaniu z najblizszymi im strukturami 2- -fenoksy-2-fenyloetyloaminami znanymi z opisu patentowego Sit. Zjedn. Am. nr 3 106 564, nowe zwiazki sa znacznie bardziej skuteczne jako in¬ hibitory pobierania serotoniiny.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 3-chloro-;l-fenoksy-propylobenzen o wzorze 2, _w którym R2, R3, R4, n i m maja wyzej podane zna¬ czenie poddaje sie reakcji z amina o wzorze 3 i ewentualnie otrzymany zwiazek przeksztalca w isól addycyjna z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem.

Gdy w powyzszym wzorze R3 i R4 oznaczaja atom chlorowca, grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, aikenyilowa o 3—4 atomach wegla, to przykladami ich sa atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupy takie jak etylowa, izopropylowa, n-propylowa, n- -butylowa, izobutylowa, IIrz.-butylowa, Illrz.-bu- tylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, allilowa, metyloallilowa lub 2- -butenylowa.

Ponizej podano przyklady zwiazków otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku:101 229 3 metanosulfonian 3-Gp-izopropoksyfenoksy)-3-fenylo- .. propyloaminy, p-hydrOksybenzoesan N,N-dwuimetylo-3-(3', 4-dwu- metoksyfenoksy)-3-fenylopropyloanainy, gluitaran 3-(p^IIIrz.-buitylofenoiksy)-3-fenylQplropylo- aminy, cytrynian 3-(2'; 4'^dwuchlorofeinoksy)-£fenylo-2-me- tylloprojpyloamimy, maleinian N,N^wumetylo-3-(in-anizyloksy)-3-feny- lo-1-metylopropyloamiiny, 2,4-diwunibrobenzoesan N,'N-dwumetylo-3-<2', 4'- dwufluorofenoksy)-3-fenyloipro,pyloaminy, dwuwodoroortofosforan 3-(o-etylofenoksy)-3-fenylo- propyloamiiiny, imaleinian N-metylo-3-(2'^chloro-4'-izopropylofeno- ksy)-3Hfenyao^2Mmetylopro(pyloaiminy, bunsztyiniain N,N-dwumetylo-3-(2'-etylo-4'-fluorofe- nck5y)-3-fenylopropyloaminy, fenylooctan N,N^wumeitylo-3^(o^iz(>prOipokisyfeinoik- sy)-3-fenylopfopyloaminy, P-fenylopropioniain N,N^wumetylo-3- noksy)-3-fenylopropyiloaminy, propiolan N^etylo-3-(p-jodofenoksy)-3-fenylo-pro- pyloamainy, kaprynian NHmetylo^3^(3-n-propyilofenQksy)-3-feny- lo-propyloaminy.

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie rów¬ niez farmakologicznie dopuszczalne sole amin o po¬ wyzszym wzorze z nietoksycznymi kwasami. Sola¬ mi ityimi sa sole z kwasami nieorganicznymi taki¬ mi jak kwas solny, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas bromowodorowy, kwas jodo- wodorowy, kwas azotawy lub kwas fosforawy, jak równiez sole z nietoksycznymi kwasami organicz¬ nymi talkiimi jak alifatyczne kwasy jedno- i dwu- karboksylowe, kwasy alkanokarboksylowe podsta¬ wione grupa fenylowa, kwasy hydroksyalkanokar- boksylowe i alkanodwukarboksylowe, kwasy aro¬ matyczne oraz aromatyczne i alifatyczne kwasy sulfonowe.

Do farmakologicznie dopuszczalnych soli naleza wiec siarczany, pirosiarczany, wodorosiarczany, siarczyny, wodorosiarczyny, azotany, fosforany, me- tafosforany, wodorofiosforany, dwuwodorofosforany, pirofosforany, chlorki, bromki, jodki, fluorki, octa¬ ny, propioniany, kapryniany, kaprylany, akrylany, mrówczany, sole kwasu izomaslowego, kaproniany, sole kwasu enantowego, sole kwasu propiolowego, szczawiany, maHomiany, bursztyndany, sole kwasu suberynowego, sole kwasu sebacynowego, fumara- ny, sole kwasu etynodwukarboksylowego-1,2, bu- tynodwukarboksylowego-1,4, benzoesany, chloro- benzoesany, metylobenzoesany, dwunitrobenzoesa- ny, hydroksybenzoesany, metoksybenzoesanyl, ftala- ny, tereftalany, benzenos\ulfóniany, toluenosulfonia- ny, chlorobenzenosulfoniany, ksylehosulfoniany, fenylooctany, fenylopropioniany, sole kwas fenylo- maslowego, cytryniany, mleczany, sole kwasu p-hydroksymaslowegD, sole kwasu glikolowego, jablczany, winiany, metanosulfoniany, propanosul- foniany, naftaleno-1-sulfoniany, raaftaleno-2-sulfo- niany lub sole kwasu migdalowego.

Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wol¬ ne zasady sa oleistymi cieczami o wysokiej tem- peraturze wrzenia, natomiast sole addycyjne z kwa¬ sami stanowia krystaliczne, biale ciala stale.

Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie w nastepuja¬ cym procesie: 3-chioropropylobenzen poddaje sie 6 dzialaniu elektrofilowego czynnika chlorowcujace¬ go, takiego jak N^bromosukcynimid otrzymujac 3- -chloro-1-bromopropylobenzen. Selektywne pod¬ stawienie atom bromu sola sodowa fenolu, na przyklad sola sodowa o-metoksyfenolu (gwajakolu), daje 3-chloro-l-(l-meitoksyfeno:ksy)-propylobenzen okreslany równiez jako 3-chloro-Mo-anizyloksy)- -propylobenzen. Otrzymana 3-chloropochodna pod¬ daje sie reakcji z metyloamina lub dwumetyloami- na i otrzymuje sie badana N-metylo- lub N,N- -dwumetylo-3-(onanizyloksy)-3-fenylopropyloamine.

Ewentualnie chloropochodna poddaje sie bez¬ posrednio reakcji z duzym nadmiarem amoniaku w reaktorze wysokocisnieniowym otrzymujac ami¬ ne pierwszorzedowa.

Zwiazki o wzorze 1, w których podstawniki R2 oznaczaja grupe metylowa otrzymuje sie z odpo¬ wiednich zwiazków wyjsciowych.

Zwiazki o wzorze 1, w których podstawnik R2 2B przylaczony do altomu wegla a lub |3 oznacza grupe metylowa posiadaja dwa asymetryczne ato¬ my wegla. Nalezy do nich atom wegla, do którego przylaczona jest grupa metylowa R2 oraz atom wegla y do którego przylaczona jest grupa feno- so ksylowa i gruipa fenylowa. Stad zwiazki te wy¬ stepuja w czterech postaciach diasttereomerycznych tworzacych dwie pary racemicane, z których go¬ rzej rozpuszczalna oznacza sie jako posilac a-dl, a pare lepiej rozpuszczalna jako postac 0-dl. Kaz- dy z racematów mozna rozdzielic na izomery dii dobrze znanymi sposobami, zwlaszcza przez utwo¬ rzenie soli z optycznie czynnymi kwasami i roz¬ dzielenie otrzymanych soli na drodze krystalizacji.

Zgodnie z danymi dotyczacymi aktywnosci psy- 40 chotropowej, zwiazki wytworzone sposobem wed¬ lug wynalazku hamuja pobierania szeregu fizjolo¬ gicznie aktywnych monoamin. To dzialanie blo¬ kujace stwierdza sie zarówno in vitro z uzyciem znaczonych zwiazków radioaktywnych, okreslajac 45 ilosc monoaminy wlaczonej do synaptosomów z tkanki mózgowej szczura, jak równiez róznymi metodami ^w warunkach in vivo. Do aktywnych fizjologicznie monoamin naleza serotonina, norepi- nefryna i dopamina (3,4-dwuhydroksyfenyloMylo- 50 amina). Aczkolwiek wszystkie zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku hamuja pobieranie monoamin, szereg z nich wykazuje wyjatkowa se¬ lektywnosc polegajaca na tym, ze blokuja pobie¬ ranie jednej monoaminy w stopniu znacznie wyz- 55 szym niz dwu pozostalych.

Tablice I, II i III przedstawiaja wyniki oznaczen in vitro hamowania pobierania monoamin przez zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku.

W kolumnie pierwszej tablic przedstawiono pod- 60 stawnik R 3nfenylopropyloaminy, a w kolumnach 2—4 stezenia zwiazków w mikrogramach na ml powodujace 50 procentowe zahamowanie pobiera¬ nia poszczególnych amin, tj. norepinefryny, sero- toniny i dopaminy.101 229 W naglówku kazdej kolumny podano stosowane w doswiadczeniu stezenia poszczególnych mono- amin.

Tablica I R-0-CH(CeH5)CH2-CH2-N(CH8)2 Tablica III R.O-CHCCeH^Ht-CHj-NHg .

R s \ m-fluorofenyl p-chlorofenyl m-metoksyfenyl m-trójfluoirome- tylofenyl o^bromofenyl m-chlorofenyl p-trójfluorametylo- fenyl o-chlarofenyl o-etylofenyl o-izopropylofienyl o^IIIrz.-butylofenyl o-al-Hlofenyi o-trójfluoirome- tylofenyl o-anizyl p-anizyl o-etoksyfenyil o-fluorofenyl p-fluorofenyl 2,4-dwufluorofenyl S/tezenia powodujace 50% zahamowania pobiera¬ nia aminy, w jig/ml Norepi- nefryna 0,48 uJVE 0,15 0,3 0,2 8 w 0,02 70 0,45 >100 1,5 1,5 ¦ 1 70 0,3 7 3 0,05 100 •0,2 Serc*- tanina 0,1 m-M 0,01 0,03 0,08 0,18 0,1 0,15 0,16 0,2 3,5 >10O 40 0,8 0,16 2,6 1 6 0,3 1 0,3 Dopar mina 0,2 nM | 0,6 ¦w 0,5 >100 2 >100 0,2 >100 >H00 >100 50 >iioo 3,6 >100 0,35 0,45 Tablica II R-O-CHCCeHeJCHj-CHj-NH-CH, R J p-trójfluorometylo- fenyl 1 im^chlarofenyl .fenyl 1 o-allilofenyl o-trójfluorome- tyilofenyl 1 o^anizyl im^anizyl p-anizyl o-fluorofenyl m-fluorofenyl p-fluorofenyl p-chlorofenyl 2,4^dwufluorofenyl Stezenie powodujace 50% zahamowanie pobiera¬ nia aminy w \ig/ml Norepi- nefryna 0,48 jiM 0,07 0,12 0,5 6,0 0,06 0,15 0,16 0,1 0,05 2 0,8 >100 iSero- ftoniiinai 0,1 mM 0,06 0,15 0,25 .1 2,5 0,3 4,5 0,01 3,5 0,8 I 0,2 4,5 Dopa- mdinai . 0,2 \iM \ >100 50 1 >100 >100 0,6 0,45 — 4 0,25 >100 >100 | 16 ao 40 45 50 05 1 s R fenyl o-metoksyfenyl p^trójfluono- metylofenyl Stezenie powodujace 50% zahamowanie pobierania aminy w iig/ml Serotonina 0,lnM 1,27 0A8 0,23 Norepine- fryna 0,48 m^M | 0,60 0,97 16,6 Jak wspomniano, nowe 3-aryloksy-3-fenylopropy- loaminy sa znacznie bardziej skuteczne jako inhi¬ bitory pobierania serotoniny niz znanie 2-fenoKsy- -i2-fenyloetyloaminy. Aktywnosc kilku reprezenta¬ tywnych pierwszo-, dnugo- i trzeciorzedowych pro- pyloamki oraz odpowiednich etyloamin przedsta¬ wia tablica W. Aktywnosc etyloamin w blokowa¬ niu (pobierania serotoniny okreslano w analogicz¬ nych (testach jaik aktywnosc propyloamin. W pierw¬ szej kolumnie tablicy IV podano nazwe zwiazku,' a w kolumnie drugiej stezenie w mikrogramach na mililitr powodujace 50% zahamowanie pobiera¬ nia serotoniny, oznaczone jako EDM. Stezenie sero¬ toniny wynosilo 0,1 jaM• Tablica IV Nazwa zwiazku 4 Dwumetyloaminy N,N-dwumetylo-3Km-fluorofe- noksy)-3-fenylopropyloamina N,N-dwumetylo-3-(p-chlorofe- noksy)-3-fenylopiropyloamina N,N-dwumetylo-3-(m-metoksyfe- noksy)-3-fenylopro^yloamina N,N-dwumetylo-3-(m-tr6jfluoro- metylofenóksy)-3-fenylopro(pylo- amina ] N,N^wumetylo-3-(o-bramofe- noksy)-3-fenylopix>pyloaniina N^-dwumetylo-3- noksy)-3-fenylopropyloamina N,N-dwumetylo-3-(p-tr6jfluoro- metylofenoksy)-3-fenylopropylo- amiiiia N,N-dwumetylo-3-(o-chlorofe- noksy)-3-fenylopropyloamina bromowodorek N,N-dwumetylo- -3-fenoksy-3-fenylopropyloaminy w fig/ml 2 ,01 0,03 0,08 0,18 o;i 0,15 0,16 0,2 0,2101 229 8 cxi. tablicy W 1 1 chlorowodorek N,N-dwumetylo- •* -2-fenoksy-2-fenyloetyloaminy ['jednometyloaminy NHmetylo^-fp-toójfiuarometylo- £enoksy)-3-fenyflOfpropyloamina N-inetylo-3-(m-cMorofenoksy)-3- -fenylopropyloanaina N-metyk)-3-fenofcsy-3-fenylo- propyloamina N-metylo-3- -fenylopropyloamina NHmetylo-3-(mHfliK>rofenoik6y)-3- -fenylopropyloamina chlorowodorek N-nietylo-3- -fenofcsy-3-fenylOiprapyloanihiy 1 chlorowodorek N-metylo-2-fe- I noksy-2-teiyloetyloarniny 1 ¦ ' * Aininy pierwszorzedowe 3- propyloamina 3-(p-trójffluorom€ty]ofenoksy)-3- -fenylopropyloamitia szczawian 3- pyloaminy chlorowodorek 2-teiofcsy-2-feny- loetyloaminy L_ ¦ 1 | 2 1 W ®,6 0,15 ,25 1 0,8 M 2,9 0,88 0£3 - M (nieaktyw¬ ny pray dawce ,2,5 ng/mal ja spadkowi stezenia serotoniny w mózgu wywola¬ nemu iprzez wstrzykniecie 4-cMorometamfelaiminy.

W. doswiadczeniu szczurom wstrzykiwano 4-chloro- amfetamine w ilosci wywolujacej 50^cio procento¬ wy spadek stezenia serotoniny w mózgu. Nastepnie dootrzewnowo wstrzykiwano lek przeciwdzialaja¬ cy, stosujac dawke 15 mg/kg wagi szczura i po 4 godzinach oznaczano poziom serotoniny w mózgu.

W kolumnie 1 tablicy V podano nazwe stosowa¬ nego leku, a w kolumnie 2 poziom serotoniny w mózgu w ng/g tkanki mózgowej. Jako zwiazki kontrolne uzyto dhloroimóipramine i' N-desmetylo- imipramine, gdyz Heeki wsp. (cytowani powyzej) wykazali uprzednio, ze zwiazki te zapobiegaja spad¬ kowi stezenia serotoniny w mózgu wywolanemu przez 4^hloaxmietamifeitamine.

Tablica V Nazwa leku Szczawian N-metylo- tylofenoksy)-3-fenylo- propyloaminy Chloroimipramina Desmetyloimipramina Kontrola, roztwór soli Poziom serotoniny w mózgu w fxg/g 0,33 ± 0,02 0,69 ± 0,02 0,45 ±0,03 0,44 ± 0,03 0,70 ± 0,02 Z porównania przedstawionych w tablicy danych widac, ze wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku propyloaminy sa znacznie bardziej aktywne niz znane etyloaminy. Przykladowo, sól N,N-dwume- tyJo^-fenofc$y-3-fenyloprci)yloaniiny jest dziesiec fazy bardziej aktywna niz odpowiednia etyloamina, sól N-meAylo-3-feiK>fesy-3Hfenylopropyloaminy jest trzy razy bardziej aktywna niz odpowiednia ety¬ loamina, natomiast pierwszorzedowe propyloaminy maja nieporównywalnie lepsze wlasciwosci niz 2- -fenotay-2-tfenyJoetyloaimina, która jest nieaktyw¬ na. Pierwszorzedowa 2-fenoksy-2-fenyloetyloamina nie zostala przedstawiona w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych Am. nr 3106 564, jednakze jej wlasciwosci zbadano dla wykazania, ze propylo¬ aminy sa bardziej aktywne niz etyloaminy, bez wzgledu na to czy sa to aminy pierwszo-, drugo- czy trzeciorzedowe.

Hamowanie, pabierania serotoniny przez zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazu, w warun¬ kach in vivo, przedstawiono w sposób posredni w doswiadczeniu opartym na badaniach Heeka i wsp.

Bdochem. PharmacoL, 20, 707, (1971) którzy wyka¬ zali, ze inhibitory pobierania serotoniny zapobiega- M 60 Jak widac z tablicy V, N^metylo-3- metylofenoksy)-3-nLenylopgQ|>y;loamina w postaci soli z kwasem szczawiowym zapobiega wyczerpywa¬ niu sie serotondny wywolanemu przez iniekcje 4- -chloroamfeitaniiny. Poziom serotoniny w mózgu nie rózni sde od poziomu u szczurów kontrolnych, którym nie podawano zadnych leków. Podobne wy¬ niki otrzymuje sie stosujac odpowiadajace tej ami¬ nie pochodne trzeciorzedowe i pierwszorzedowe, jak szczawian N^Hdwumetylo-3-(p-trójfluoromety- lofenoksy)-3-fenyloparopyloaminy i szczawian 3- -trójfluorometylofenoksy)-3-fenylopropyk>aminy.

Anwhy drugorzedowe zapobiegaja równiez spad¬ kowi'stezenia serotoniny po podaniu a-etylo-4-me- tylo-m-tyraminy lecz nie wplywaja na spadek po¬ ziomu norepinefryny.

Stosowane obecnie leki praeciwdepresyjne z gru¬ py trójcyklicznych dzialaja hamujaco na pobiera¬ nie monoamin przez neurony mózgu, przy czym wiekszosc z nich bardziej, skutecznie hamuje po¬ bieranie norepmeAryny. Wiekszosc zwiazków otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku wykazuje dzialanie podobne, hamujac bardziej skutecznie pobieranie norepinefryny niz serotoniny.'Wyjatka¬ mi sa wymienione wyzej p-trójfluorometylowe p6+101 229 9 chodne dwumetyloaminy, jednoimetyloaminy i nie- podstawiorie aminy hamujace znacznie silniej po¬ bieranie serotoniny niz norepinefryny. Stad, acz¬ kolwiek zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku sa lekami przeciwdepresyjmyimi, oczywiste jest, ze N-imetylo-3^(pHtirój£luorometylofenoksy)-3- -fenylopropyloamina i jej trzeciorzedowe lub pierwszorzedowe analogi wykazuja przeciwdepre- syjne dzialanie innego typu niz obecnie stosowane leki. Zwiazki te znalezc moga równiez zastosowa¬ nie w leczeniu schizofrenii zgodnie z hipoteza Wyatta i wsp., Science, 177, 1124 (1972), którym udalo sie u 6 z siedmiu pacjentów cierpiacych na chroniczna schizofrenie uzyskac pewne zlagodze¬ nie sitanu po doustnym podaniu 1-5-hydroksytry- ptofanu który jest prekursorem serotoniny.

Oprócz dzialania jako czynniki psychotropowe, ;powyzsze zwiazki sa nówniez uzyteczne w leczeniu zaburzen snu, wydolnosci seksualnej, apetytu, ¦ funkcji ukladu miesniowego i wydzielndczego.

Wszystkich tych funkcji fizjologicznych, które sa pod wplywem serotoninergicznego ukladu nerwo¬ wego.

Innym dzialaniem zwiazków wytwarzanych spo-. isobem wedlug.wynalazku jako srodków psychotro¬ powych, zwlaszcza leków przeciwdepresyjnyoh, jest \ ich dzialanie antagonistyczne w stosunku do hipo- itermii wywolanej wstrzykiwaniem apomorfiny, a takze przeciwdzialanie skutkom wywolywanym przez tremoryne i oksytremoryne takim jak hipo- termia. Ponadto, zwiazki te stanowia skuteczne srodki znoszace hipotenmie wywolana przez rezer- pine, przy czym w znacznie mniejszym stopniu za¬ pobiegaja hipotermii wywolanej .przez ten zwiazek.

Pochodne jednometyloaminowe zwiazków o wzo¬ rze 1 sa ogólnie znacznie bardziej aktywne jako czynniki antagonistyczne lub znoszace hipotermie niz ich analogi dwumetyloaminowe.

Test wykazujacy antagonistyczne dzialanie w sto¬ sunku do hipotenmicznego dzialania apomorfiny przeprowadza sie w sposób nastepujacy: myszom wstrzykuje sie dawke apomorfiny wywolujacej ob¬ nizenie temperatury ciala o. okolo 4°C. Zwiazek poddawany testowi. wstrzykuje sie 1/2 godziny przed iniekcja apomorfiny, natomiast temperature mierzy sie 1/2 godziny po tej iniekcji. Stopien dzialania antagonistycznego wyraza sie jako pro¬ centowe zmniejszenie spadku temperatury (w po¬ równaniu t grupa konftrolna) spowodowanego wstrzyknieciem ampomorfiny.

Test okreslajacy dzialanie znoszace efekt hipo¬ termii wywolanej przez rezerpine przeprowadza sie w sposób nastepujacy: grupom myszy wstrzy¬ kuje sie rezerpine i 16,5 godziny pózniej wstrzy¬ muje sie dootrzewnowo wzrastajace dawki leku, przy czym poszczególnym grupom myszy podaje sie rózne dawki. Temperature mierzy sie po go¬ dzinie od iniekcji poddanego testowi leku, a jego skutecznosc okresla sie znowu jako procentowe zmniejszanie hipotermii wywolanej wstrzyknieciem rezerpiny w porównaniu z grupa kontrolna. Wy¬ niki testów przedstawiono w ponizszych tablicach.

Tablica VI przedstawia wyniki testu okreslaja¬ cego dzialanie drugorzedowych amin wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako srodków antago- nistycznych w stosunku do apomorfiny oraz zno¬ szacych efekt hipotermii wywolanej przez rezer¬ pine. Kolumna pierwsza tablic okresla podstawnik przylaczony do atomu tlenu w pozycji 3 lancucha propyloaminowego, kolumny 2—4 przedstawiaja wyrazone w procentach dzialanie antagonistyczne w stosunku do hipotermii wywolanej przez apo- morfine dla dawek 0,3, 1 oraz 3 mg/kg, a kolum¬ ny 5—7 podaja procentowe zniesienie hipotermii wywolanej przez rezerpine, dla tych samych/da¬ wek.

W tablicy VII zamieszczono podobne dane dla dwumetyloaminowych pochodnych o wzorze 1.

Tablica VI R-O-CHCCBHs^Hi^Hg-NH-CHa R Dawka w . * mg/kg fenyl o-allilo- fenyl o-trój- fluoro- metylo- fenyl m 2,4- -dwu- fluoro- jfenyl o-anizyl m-ani- zyl p-anizyl o-fluo- rofenyil m-fluo- rofenyl p-fluo- rofenyl m-chlo- rofenyl pnchlo- rofenyl Dzialanie antagonistyczne w procentach Aipamorfina min przed 0,3 16 ., 19 47 0 13 28 ' 7 11 32 1 36 29 13 ¦ ' 11 53 101 ¦ il5 31 57 53 19 58 29 3 86 120 28 64 121 71 45 87 89 i 66 136 37 Rezerpina ,60 min po 0,3 7 . 13 17 8 13 7 —, — 1 27 11 9 ' 17 55 21 22 fi 12 39 12 • 3 36 429 '* '10 27 53 21 34 32 38 23 S0 40 45 50 55 60 4511 101229 Tablica VII R-0-CH(CiH5)CHf-CH2-NH(CH,)2 12 R Dawka w mg/kg o-etyflofenyl o-iaópropylofenyl o^allilofenyl o-trójfluoiromeitylofenyil p^tarójfluorometylofenyl 2,4-dwufluorofenyl 1 o-anizyl 1 m-amizyll p-anizyl o-etoksyfenyl o-fluótrolenyl mnfluorofenyl p-fluorofenyl o-chlorofenyl m-chlorofenyl p^chlorofenyl o-bromofenyl 1 : 1 Dzialainie antagondstyczne Apomorfina 30 min przed 0,3 .3 •V •• 1 / 117 21 '26 11 -^\2 —-10 28 -^10 : ° • 7 19 1 ' 3 ¦ 20 ¦ 30 • 11 ; *2 . 55 j ¦ ' ~~7 13 11 24 P3 —17 13 43 40 7H 65i 67; 55 m 08 61 \^+ •w a. 41 (116 57 156 ; tt 47 Rezerpina 60 min po 0,3 12 23 14 1 17 120 11 W —l , —l * 3 0 3 13 28 12 16 6 ,16 26 2A 4 11 u 1 ' 35 27 48 67 40 40 40 31 1 1 Znoszenie hipotermii wywolanej przez rezerpi¬ na oraz antagondstyczne dzialanie w stosunku do hipatermicanego dzialania'apamorfmy stanowi test farmakologiczny, w którym stwierdzono aktywnosc stosowanych obecnie srodków przeciwdepresyjnych, szczególnie imipraminy, amitryptyliny, nortrypty^ liny i deametyloiinipramkiy. Tego samego rzediT aktywnosc antagonistyczna w stosunku do hipo- termicznego dzialania apomorfiny, jak i aktywnosc znoszaca hipotermine wywolana przez rezerpine, jak wspomniane wyzej handlowe srodki przeciw- depresyjne wykazuje jeden ze zwiazków o wzorze 1, a mianowicie N-metylo^-(o-metoksyfena&sy)-3- -fenylopropyloamkia. Tak jak imipramina i amiit- ryptylina zwiazek ten stosowany w dawce 10 mg/ /kg po 60 minutach od wstrzykniecia apomorfiny powoduje 100 procentowa redukcje hipotermii. Po¬ dobnie, zwiazek ten wykazuje szczególnie wysoka aktywnosc w znoszeniu hipotermii wywolanej dzia¬ laniem rezerpiny i z tego punktu widzenia jest on równie skuteczny jak wymienione cztery handlo¬ we zwiazki przeciwdepresyjne, gdyz w podobnym stopniu znosi efekt hipotermii mierzonej w 60 i 120 minucie.

Dzialajac jako srodki psychotropowe, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wplywa¬ ja na zachowanie sie zwierzat wytresowanych w róznych schematach zachowania. Dzialanie zwiaz¬ ki-; otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w ter^ typu testach jest zblizone do dzialania zna- nv* eków przeciwdepresyjnych, szczególnie do Ae. .«-y oimipraminy. Na przyklad, N-metylo-3-(o- 55 60 65 -metoksyfenoksy)^-propyloamina zwieksza tempo reakcji golebi w badaniu szybkosci ustalania wzro¬ ku i przerw miedzy tym ustalaniem, efekt ten utrzymuje sie w ciagu\ponad 24 godzin. Podobny wplyw otrzymano stosujac desmetyloimipramme, aczkolwiek mozliwe, ze w tym przypadku ozna¬ czone utrzymywanie sie efektu wynikalo z cwicze¬ nia zwierzat poddanych dzialaniu leku.

W tescie unikowym Sidmana z uzyciem malp dlugoogoniastych z gatunku Saimir, reakcja, zwie¬ rzat zwieksza sie prey dawce N-metylo-3- lByfenoksy)-3-fenylopcopyk>amsny równej 5 mg/kg.

Podobnie reakcja malp w tescie okreslajacym wie¬ lokrotny stosunek skupiania do pauzowania, ulega skróceniu przy dawkach 2,5 lub 5 mg/kg. U golebi podanych dodatkowej tresurze, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wplywaja na zacho¬ wanie w ten sam sposób jak handlowy lek przeciiw- depresyjny, desmetyloimipramina (DMI). W wa¬ runkach wspomnianego testu, leki o aktywnosci te¬ go rodzaju w sposób nieznaczny wplywaja na szybkosc reakcji, lecz odbiciem wzmocnienia re¬ akcji zwierzat jest skrócenie czasu pauzowania.

N-metylo-3-(o-metoksyfenoksy)-3Hfenylopropylo- aimina powoduje ponadto znaczny procentowy wzrost stosunku reakcji do wzmocnienia bodzców przy poziomie dawek stanowiacych jedna czwarta dawek DMI wykazujacych taki sam efekt. Powyz¬ sze wyniki zgodne sa z dzialaniem przeciwdepre* syjnym.

Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, testowane na izolowanych wlóknach miesniowych13 w warunkach typowego postepowania laboratoryj¬ nego, nie wykazuja znacznego dzialania przeciw- serotoniowego, przeciwhistaminowego i przeciw- cholinergicznego. N-irnetylo-3-o(-metoksyfenoksy)-3- -fenylopropyloamina wykazuje róznice w porów¬ naniu z desmetyloimipramina, która dziala 150 ra¬ zy silniej jaiko czynnik przeciwhistaimrnowy i przeciwcholimerigLCzny oraz trzykrotnie silniej ja¬ ko czynnik przeciiwserotoninowy. U kotów podda¬ nych dzialaniu srodków usypiajacych, dozylne wstrzykniecie amiitryptyliny oraz innych handlo¬ wych trójcyklicznych srodków przeciiwdepresyjnych powoduje rozszerzenie kompleksu QiRS elektrokar- diogramu, wskazujace na opóznienie w przewodze¬ niu srodkomorowym. 3-(o^metcksyfenoksy)-3-feny- loproyloamina wywoluje podobne zmiany w obrazie elektrokardiogramu, lecz w stezeniach znacznie wyzszych od tych jakie uzyto stosujac wspomnia¬ ne wyzej handlowe srodki przeciwdepresyjne.

W leczeniu ludzi cierpiacych na róznego rodza¬ ju psychozy z czynnikiem depresyjnym, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku podawac mozna doustnie lub pozajelitowe W kazdym przy¬ padku korzystne jest stosowanie soli z nietoksycz¬ nymi farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.

Do stosowania doustnego sól miesza sie ze stan¬ dardowymi dodatkami farmaceutycznymi i umiesz¬ cza w podluznych kapsulkach zelatynowych. Po¬ dobnie zwiazek miesza sie ze skrobia, srodkami wiazacymi itp., a nastepnie formuje w tabletki, które moga byc ponacinane w celu latwniejszego podawania w okreslonych dawkach.

Do stosowania pozajelitowego, rozpuszczalne w wodzie, farmakologicznie dopuszczalne sole zwiaz* ków rozpuszcza sie w roztworze izotonicznym i podaje domiesniowo, dozylnie lub podskórnie. Do dluzszego stosowania korzystniejsze sa oczywiscie postacie doustne. Poziom stosowanych dawek wy¬ nosic .powinien 1—50 mg podawanych 1—4 razy dziennie przy ogólnej dawce dziennej wynoszacej 1—200 mg (dzien) osobe.

Przedstawione ponizej przyklady ilustruja przed¬ miot wynalazku.

Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku N- -metylo-3-(o-metoksyfenoksy)-3-fenylopropyloami- ny.

Mieszanine reakcyjna zawierajaca 1000 g 3-chlo- romopylobenzenu, 1500 g N-bromosukjcymmidu, 5 g nadtlenku benzoilu i 6 litrów czterochlorku weg¬ la umieszcza sie w 12 litrowej, trójszyjnej okraglo- dennej kolbie wyposazonej w mieszadlo i chlod¬ nice. Mieszanine .reagujaca; podgrzewa sie az do rozpoczecia reakcji egzotermicznej, po czym prze¬ rywa sie ogrzewanie, i wrzenie mieszaniny pod chlodnica zwrotna kontroluje sie stosujac ze¬ wnetrzne chlodzenie.

Po zakonczeniu reakcji, co okresla sie; na pod¬ stawie znikniecia N-bromosukcynimidu, mieszani¬ ne^ oziebia sie i odsacza krystaliczny sukcynimid.

Osad sukcynimidu przemywa sie na saczku czte¬ rochlorkiem wegla. Polaczony przesacz* i cztero¬ chlorek wegla uzyty do przemycia osadu zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc stanowi otrzymany w wyniku reakcji 3-chloro-l-bromopro- 11229 14 pylobenzen, co stwierdza sie metoda magnetyczne¬ go rezonansu jadrowego. Zwiazek ten stosuje bez dalszego oczyszczania. Otrzymuje sie ilosc zwiazku zgodna ze stechiometria reakcji.

Nastepnie wytwarza sie sól sodowa gwajakolu (o-metoksyfenolu) rozpuszczajac 156 g wodorotlen¬ ku sodowego i 485,6 g gwajakolu w 2,5 litra eta¬ nolu. Etanol usuwa sie przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje sie benzen i na- stepnie benaen odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Proces ten powtarza sie wielokrotnie w celu calkowitego wysuszenia soli sodowej gwaja¬ kolu. Otrzymana sól sodowa gwajakolu rozpuszcza sie w okolo 3 litrach 'dwumetylosulfotlenku i roz- twór oziebia do okolo 20°C. Do roztworu wkrapla sie nastepnie w ciagu 3/4 godziny 3-ohloro-J.-bro- mopropyioibenzen utrzymujac temperature okolo °C, mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej, a nastepnie przenosi do kapieli lodowej. Otrzymana warstwe wodna ekstrahuje sie czterokrotnie dwulitrowymi porcja¬ mi heksanu. Ekstrakty heksanowe przemywa sie woda i osusza. Po odparowaniu heksanu pod zmniejszonym cisnieniem jako pozostalosc otrzy- 2i muje sie 5-chloro-l-(o-metoksyfenoksy>propyloben- zen. Zwiazek destyluje sie .pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Tak oczyszczony 3-chloro-l-(o-metoksy- fenoksy)propylobenzen destyfhije w temperaturze 135—<145^C pod cisnieniem 0,03 mm Hg. Strukture m zwiazku sprawdzano za pomoca magnetycznego rezonansu jadrowego.

Mieszanine reakcyjna zawierajaca 200 ml roety- loaminy, 225 ml metanolu i 75 g 3-chloxo-l-(o-roe- toksyfenoksy>propylobenzenu ogrzewa sie w ciagu u 12 godzin w autoklawie w temperaturze 140°C, po czym oziebia sie i usuwa rozpuszczalnik przez od¬ parowanie. Pólplynna (pozostalosc miesza sie ae stezonym wodnym roztworem wodorotlenku sodo¬ wego. Otrzymana mieszanine ekstrahuje sie wieto- m krotnie eterem. Otrzymana N-metylo-3-(o-metofcsy- fenoksy)-3-fenylopropytoamina jest nierozpuszczal¬ na w srodowisku alkaficznym i ekstrahuje sie ja eterem. Esktrakty eterowe laczy sie, przemywa woda i suszy. Eter usuwa sie przez destylacje pod m zmniejszonym cisnieniem otrzymujac jako pozo¬ stalosc amine o zabarwieniu ciemnym. Pozostalosc te rozpuszcza sie w eterze i powoli dodaje 1 rów¬ nowaznik kwasu szczawiowego w metanolu. Szcza¬ wian N-metylo-3--3-fenylopro- m pyloaminy tworzy nierozpuszczalny osad, który od¬ sacza sie, przemywa na saczku eterem i suszy.

Szczawian N-metylo-3-(OHmetoksyfenoksy)-3-£enylo- propyioaminy: ma temperature topnienia 150— 152°C. Widmo magnetycznego rezonansu jadro- ss wego zwiazku jest zgodne z jego zakladana struk¬ tura.

Szczawian N-metoylo-3-(o-metoksylenoksy)-3-fe- nylopropyloaminy rozpuszcza sie podgrzewajac w jak najmniejszej ilosci wody i dodaje wodny roz- tt twór wodorotlenku sodowego. Po schlodzeniu, roztwór alkaliczny ekstrahuje sie wielokrotnie ete¬ rem. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie woda, osusza, a nastepnie usuwa eter przez od¬ destylowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Wy- «5 dzielona N-nietylo-3-(o-metoksyefnoksy)-3-fenylo-15 propyloamine w (postaci wolnej zasady rozpuszcza sie w eterze i roztwór eterowy nasyca suchym, gazowym chlorowodorem. Wytworzony chlorowodo¬ rek N-metylo-3- aminy rekrystalizuje sie z octanu etylu zawieraja¬ cego niewielka ilosc metanolu. Otrzymany i oczysz¬ czony w iten sposób chlorowodorek N-metylo-3-(o- HmetoksyfenO;ksy)-3-fenylopropyloaminy ma tempe¬ rature topnienia 129—131^0.

Powyzszym sposobem otrzymuje sie nastepuja¬ ce N,N-dwumetylo- lub N-metylo-3-(rpodstawione" fenoksy)-3-fenylopropyloaminy: Maleimian N,NHdwumetylo-3-(o-ch(lorofenoksy-3-fe- nyloproipyloaminy o temperaturze topnienia 88— 90°C po rekryetalizacji z mieszaniny octanu etylu- -cykloheksan.

Wyniki analizy: , Obliczono: C 62,14; H5,96; N3,45; Cl 8,73 Znaleziono: C 61,94; H5,67; N3,68; Cl 8,92 Sól N,N-dwumetylo-3-(o-fbrój£luorometylofenoksy)- -3-fenylopropyloaminy z kwasem p^toluenosulfono- wym o temperaturze topnienia 134—136°C po re¬ krystalizacji z octanu etylu.

Wyniki analizy: Obliczono: C 60,59; H 5,70; N 2,83; F 11,50; S 6,47 Znaleziono: C 60,36; H5,52; N3,12; F 11,80; S 6,66 Szczawian N-metyilo-3-fenylo-3-(m-chlorofenoksy) "propyloaminy o temperaturze topnienia 177—179°C.

Wyniki analizy: Obliczono: C 59,10; H5,51; N3,83; Cl 9,69 Znaleziono: C 58,89; H5,45; N4,07; Cl 9,24 Szczawian N,N^dwumetylo-3-fenylo-3-(m-metoksy- fenoksy>propyloa(miiny o temperaturze topnienia 125—128°C.

Wyniki analizy: Obliczono: C 63,99; H6,91; N3,73 znaleziono/ C 63,93; H6,90; N 3,59 Szczawian N,N^dwumetylo-3-fenylo-3- ksy)propyloaminy o temperaturze topnienia 159— 1G1°C. -i Wyniki analizy: Obliczono;, 0,68,55; H7,06; N3,63 Znaleziono: C 68,67; H7,15; N3,83 Maleiril&n N,N-dwumetylo-3-(p-fluoTÓfenoksy)-3-ie- nyloprbpylóaminy o temperaturze topnienia 103— lO^G? .

Wyniki analizy: Obliczono: C 64,77; H6,21; N3,60 Znaleziono: C 64,79; H6,50; N3,82 Szczawian N,N-dwumetyao-3-(m-chlorofenoksy)-3- -fenylopropyloaminy o temperaturze topnienia 150—152°C. (rekrystalizacja z izopropanolu) Wyniki analizy: Obliczono: C 60,08; H5,87; N3,69; Cl 9,33 Znaleziono: C 59,9&; H 6,08; N3,42; Cl 9,60 [229 16 Chlorowodorek N,N-dwumetylo-3-(o-fluoriofenok- sy)-3-fenylopropyloaminy o temperaturze topnie¬ nia 166—168TI. (rekrystalizacja z acetonu i cykloheksanu) Wyniki analizy: Obliczono: C 65,91; H 6;83; N 4,52; Cl 1,1,9; F 6,13 Znaleziono: C 65,78; H6,82; N4,78; Cl 11,70; F 5,99 Szczawian Nnmetyio-3-(fenoksy-3-fenylo-2-metylo- propyloaminy ó temperaturze topnienia 158—160°C (z izopropanolu) Wyniki analizy: Obliczono: C 66,07; H6/71; N 4,06 Znaleziono: C 66,12; H6,72; N4,26 ' ' ' Szczawian N-metylo-3-fenoksy-3-fenylo-l-metylo- ^propyloaminy o temperaturze topnienia 80—100°C z rozkladem (z octanu etylu) Wyniki analizy: Obliczono: C 66,07; H6,71; N4,06 Znaleziono: C 65,85; H6,45; N4,20 Szczawian a dll-N,N-dwumetylo-3-fenoksy-3-fenylo- -1-metylopropyloaminy o temperaturze topnienia 113—116°C.

Wyniki analizy: Obliczono: C 66,84; H7,01; N3,90 Znaleziono: C 67,03; H7,20; N4,13 Szczawian N,N-dwumetylo-3-fenoksy^3-fenylo-2- Hmetyloproyloaminy o (temperaturze topnienia 130—134°C Wyniki analizy: Obliczono: C 66,89; H7,01; N 3,90 Znaleziono: C 66,59; H 7,08; N 3,96 Szczawian N^metylo-3-(m-fluorofenoksy)-3-fenyló- propyloaminy o temperaturze topnienia 177—179°C 40 Wyniki analizy: Otyiczono: C 61,87; H5,77; N4,01; F5,44 Znaleziono: C 62,07; H6,02; N4,23; F5,23 Szczawian N,N-dwumetylo-3sfenylo-3-(o-IIIrzed.- nbutylofenoksy) propyloaminy o * temperaturze top- 45 nienia 146-^149°C - Wyniki analizy: Obliczono:., C 68,88; H 7,78; N 3,49 Znaleziono^: . C 68,59; H 8,04; N 3,69 50 Szczawian - N-imetylo-3-fenylo-3-(p-fluorofenoksy) pw^yloaminy o temperaturze topnienia 159—161°C Wyniki analizy: .

Obliczono: C 61,88; H5,77; N4,01; F5,44 55 Znaleziono: C 61,66; H5,90; N 3,72; F5,70 Chlorowodorek N-metylo-3-fenylo-(o-metoksyfeno- ksy)propyloaminy o temperaturze topnienia 105— 108°C (rekrystalizacja z octanu etylu) 66 Wyniki analizy: Obliczono: C 66,33; H7,20; N4,55; Cl 11,52 Znaleziono: C 66,16; H7,36; N4,41; Cl 11,48 Szczawian N-metylo-3-fenylo-3-(o-f luorofenoksy) 65 propyloaminy o temperaturze topnienia 148—150°C17 Wyniki analizy: Obliczono: C 61,88; H5,77; N4,01; F5,44 Znaleziono: C 61,83; H5,97; N4,14; F5,65 Szczawian N-metylo^3-fenylo-3- propyloaminy o temperaturze topnienia 140—143°C Wyniki analizy: Obliczono: C 63,15; H6,42; N 3,88 Znaleziono: C 62,91; H6,40; N4,17 Szczawian N,N-dwumetylo-3-(o-etylofenoksy-3-fe- nylopropyloaminy o temperaturze topnienia 152— 154°C Wyniki analizy: Obliczono: C 67,54; H7,29; N 3,75 Znaleziono: C 67,33; H 7,05; N 3,98 Szczawian N,NHdwumetylo^3-(o-izopropoksyfenok- sy)-3-fenylopn>pyloaminy o temperaturze topnie- nienda 139—142*^0 Wyniki analizy: Obliczono: C 68,20; H7,54; N 3,61 Znaleziono: C 68,50} H 7,82; N 3,85 Szczawian N-metylo-3-fenylo^p-<*lorofenoksy)pro- pyloaminy o temperaturze topnienia 163—Jp5°C Wyniki analizy: Obliczono: C 59,10; H 5,51; N 3,83; Cl 9,69 Znaleziono: C 59,33; H5,58; N4,07; Cl 9,45 Szczawian N,N-dwumetylo-3-fenylo-3-(p-*chlorofe- noksy)propyloaminy o temperaturze topnienia 1399—141°C Wyniki analizy: Obliczono: C 60,08; H5,84; N3,69; Cl 9,33 Znaleziono: C 60,34; H5,95; N3,88; Cl 9,61 Maleinian N,NHdwumetylo-3-(o-metoksyfenoksy)-3- -fenylopropyloaminy o temperaturze topnienia 93—103°C Wyniki analizy: Obliczono: C 65,82; H6,78; N 3,49 Znaleziono: C 65,83; H6,52; N3,63 Maleiiidan N3-dwumetylo-3-(p-metoksyfenoksy)-3- -fenylopropyloaminy o temperaturze topnienia 101—104°C Wyniki analizy': Obliczono: C 65,82; H6,78; N3,46 Znaleziono: C 65,96; H6,50; N 3,68 Maleinian N-metylo-3n(p-:filuorofeinoksy)-3-fenylo- propyloaiminy o itemperaturze topnienia 112,5— 119°C ^ Wyniki analizy: Oblkszno: C 63,99; H5,91; N 3,73 Znaleziono: C 63,77; H6,19; N3,90 Malednian N-meftylo-3- "' lapropjlto&rmny o temperaturze topnienia 128,5— 135°C Wyniki analizy: Obliczano: C65J10; H6,50; N 3,92 Znaleziono: C 64,94; H6,54; N3,67 .18 Szczawian N,N-diwumetylo-3^o4>romofenoksy)-3- -fenylopropyloaminy o temperaturze topnienia 144—146°C Wyniki analizy: Obliczono* C 53,79; H5,23; N3,30; Br 18,86 Znaleziono: C 53,84; H5,52; N3,38; Br 18,86 Szczawian N-metylo-3-fenylo-3-(o^allilo(fenoksy)- propyloamjiny o tempera/turze topnienia 144—147°C z rozkladem Wyniki analizy: Obliczono: C 67,91; H6,78; * N 3,77 Znaleziono: C 67,90; H6,85; N 3,96 Szczawian N,N-dwumetyio-3-fenylo-3-(m-trójfluo- rometylqfenoksy)propyloaminy o temperatuirze^top- nienia 163—165°C Wyniki analizy: 29 Obliczono: C 58,11; H5,36; N3,39; F 13,79 Znaleziono: C 57,89; H5,26; N3,41; F 13,69 Szczawian N,N^wumetylo-3^o-etoksyfenoksy)-3- -fenylo-própyloaminy o temperaturze topnienia 101—104°C Wyniki analizy: Obliczono: C 64,77; H6,99; N3,60 Znaleziono: C 65,05; H7,00; N 3,88 Szczawian p dl-N,NHdwumetylo^3-fenoksy-3-fenylo- st -1-metylopropyloaminy o temperaturze topnienia 131—133°C Wyniki analizy: Obliczono: C 66,89; H7,01; N3,90 JS Znaleziono: C 66,64; H7,00; N 3,77 Przyklad II. Wytwarzanie 3-fenoksy-3-feny- lopropyloaminy.

Osiem gramów 3H£enoksy-3-fenylochloropropanu 4t przygotowanego sposobem wedlug przykladu I ogrzewa sie^ w wysokocisnieniowym reaktorze w temperaturze 100°C w ciagu 20 godzin w 150 ml cieklego amoniaku. Lotne skladniki mieszaniny reakcyjnej odparowuje sie, a pozostalosc która 45 stanowi utworzona w tej reakcji S-fenoksy-S-tfe- nylopriopyloamina rozpuszcza sde w etanolu i lot¬ ne skladniki ponownie usuwa przez odparowanie.

Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w mie¬ szaninie eteru i 5 N wodnego roztworu wodoro- 51 tlenku sodowego. Faze eterowa oddziela sie i alka¬ liczna faze wodna poddaje trzykrotnej ekstrakcji eterem. Ekstrakty eterowe laczy sie i polaczone ekstrakty przemywa woda. Warstwe eterowa eks¬ trahuje sde nastepnie dwukrotnie 2N wodnym roz- 55 tworem kwasu solnego, amina pierwszorzedowa przechodzi do fazy zakwaszonej. Ekstrakty kiwas^ ne laczy i alkalizuje dodajac nadmiar 5 N' wod¬ nego roztworu wodorotlenku sodowego. Nierozpusz¬ czalna w roztworze zasadowym amine pierwszo- •• rzedowa oddziela sie droga ekstrakcji eterem. Fa¬ ze eterowa oddziela sie, a roztwó* zasadowy pod-^ daje jeszcze dwukrotnej ekstrakcji eterem. Eks¬ trakty eterowe laczy sie, polaczone ekstrakty przemywa nasyconym wodnym- roztworem chlorku 6« sodowego, a nastepnie osusza.19 . Po odparowaniu eteru pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymuje sie 3-fenoksy-3-fenylopropyloamine w postaci oleistej cieczy. Sól z kwasem szczawio¬ wym otrzymuje sie w reakcji aminy rozpuszczo¬ nej W octanie etylu z kwasem szczawiowym roz¬ puszczonym równiez w octanie etylu. Posiada ona temperature topnienia 170—173°C.

Wyniki analizy: Obliczono: * C 64,34; H6*04; N4,41 Znaleziono: C 64,49; H5,80; N4,67 Powyzszym sposobem otrzymuje sie nastepuja¬ ce zwiazki: Szczawian 3-{o-metoksyfenoks£)-3-fenylopropylo- aminy o temperaturze topnienia 118—121°C, Chlorowodorek 3- pyloaminy o temperaturze topnienia 77—78°C Wynikianalizy: % Obliczono: C 65,91; H6,86; N4,77; Cl 12,07 Znaleziono: C 65,13; H7,12; N4,61; Cl 12,12 Szczawian 5-roetylofenoksy)-3-fenylo- nropjdoainiiny o temperaturze topnienia 162—164°C Chlorowodorek 3-(p^trójfluoroTrjetylofenoksy)-3-fe- nylopropyloaminy o temperaturze topniania 130— 133°C Wyniki analizy: ObHczono: C 57,93; H5,17; ^4,22; Cl 10,69; F 17,18 Znaleziono: C 57; H 5,08; N 4,09; Cl 11,1?; F 16,66 Przyklad III. Wytwarzanie sold.

Sole wolnych zasad oprócz chlorowodorków, ma- lemianów i szczawianów, których wytwarzanie ilustruja przyklad Ii II, sporzadza sie rozpusz¬ czajac wolna zasade w eterze i dodajac roztwór eterowy równowaznej ilosci odpowiedniego, nie¬ toksycznego kwasu. Otrzymana w ten sposób sól, na przyklad octan lub benzoesan, jest zwiazkiem nierozpuszczalnym w eterze i mozna ja oddzielic przez saczenie.

Inny sposób polega na rozpuszczeniu zasady ami¬ nowej w etanolu i dodaniu równowaznej ilosci kwasu w roztworze etanolowym. Poniewaz w tym przypadku utworzona sól jest rozpuszczalna w mieszaninie reagujacej, wyodrebnia sie ja przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem* Powyzszym sposobem otrzymuje sie takie sole jak siarczany, bromowodorki, fosforany, wodorofosforany, dwuwodorofosforany octany, so¬ le kwasu metanosulfonowego, bursztyniany, wi¬ niany, cytryniany, benzoesany i sole kwasu p-to- luenosuLfonowego.

Claims (11)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych 3-aryloksy-3-fe- nylopropyloamin o wzorze 1, w którym. Rt i R2 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub grupe me¬ tylowa, Rt i R4 oznaczaja atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, grupe alkilowa o 2—4 ato¬ mach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub erupe alkenyIowa o 3—4 atomach wegla, nim oznaczaja liczbe 0, 1 lub 2, z tym, ze n i m nie oznaczaja jednoczesnie liczby 0 gdy obydwa podstawniki Rt oznaczaja grupe metylowa i obydwa 1 229 20 podstawniki R2 oznaczaja atom wodoru, oraz ich soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalny¬ mi kwasami, znamienny tym, ze 3-chloro^l-fenok- sypropylobenzen o wzorze 2, w którym R2, fo8, R4, 5 n i m maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z amina o wzorze 3, w którym Rt ma wy¬ zej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany zwiazek przeksztalca sie w sól addycyjna z far¬ makologicznie dopuszczalnym kwasem.

2. U 2. Sposób wedlug zastrz. 1. znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N^metylo-3-(o-metoksy- fenoksy)-3-flenylopropyloaiminy, 3-chloro-l-(o-me- toksyfenoksy)propylobenzen poddaje sie reakcji z metyloamina.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania chlorowodorku N-mety- ilo-3-(o-imetoksyfenoksy)-3-fenylopropyloaminy, 3- ^hloro-l-propylot)enzen poddaje sie reakcji z metyloamina, po czym otrzymuje sie sól z kwasem chlorowodorowym.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-metyk)-3-<2,4-dwu- fluorofenoksy)-3-fenylopropyloaminy, 3-chloro-l- 25 -<2,4-dwufluorofenoksy)-propylobenzen poddaje sie reakcjjfz metyloamina.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-anetylo-3-(m-ifliuoro- fenoksy)-3-fenylopropyloaminy, 3-chloro-l-(m-fluo- 30 Tofenoksy)propylobenzen poddaje sie reakcji z me¬ tyloamina.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-metylo-3-(p-trójfluo- rometylofenoksy)-3-fenylopropyloaminy, 3-chloro-l- 35 ^^trójffluoax)metylofenoksy)propyloibenzen poddaje sie reakcji z metyloamina.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania chlorowodorku N-me- tylo-3-(p-trójfluorometylofenoksy)-3-fenylopro- pyloaminy, 3-chloro-l-(p-trójfluorometylofenoksy) propylobenzen poddaje sie reakcji z metyloamina, po czym otrzymuje sie sól z kwasem chlorowo¬ dorowym. 45

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N,N-dwumeitylo-3-(p- 4rójfluorometylofenoksy)-3-fenylopa»pylomainy, 3^chloro-1-{p-itirójfluorometylofenoksy>propyloben- zen poddaje sie reakcji z dwumetyloamkia. 50

9. Sposób wedlug zastrz.. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N,N-dwumetylo-3-(o- nmetoksyfenoksy)-3-fenylopK)pyloaminy, 3-chloro- -l-(o-metoksyfenoksy)propylobenzen poddaje sie reakcji z dwumetyloamdna. 65

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3-(o-metoksyfenoksy)-3- -fenylopropyloaminy, 3-chloro-l-(onmetoksyfenok- sy)propylobenzen poddaje sie reakcji z amonia- M kiem. 60

11. Sposób wedlug zastrz, 1. znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3-(p-trójffluorometylo- fenoksy)-3-fenylopropyloaminy, 3-chloro-l-(p-trój- fluorometylofenoksy)propylobenzen poddaje sie is reakcji z amoniakiem. \101 229 [Rh)rr) Rl R2 ^yO-CH-CH-CH-NCT (Rjn ^v hlzór f (R.L R2 R [R 8)m '^2 r\z ^Jiy-O-CH-CH-Chl-Cl ^ Wzór 2 >R, xRi