PL100330B1 - Sposob wytwarzania nowych 3-fenoksy-3-fenylopropyloamin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 3-fenoksy-3-fenylopropyloamin oraz ich soli addycyjnych z kwasami, uzytecznych jako czynniki psychotropowe, szczególnie jako srodki przeciw depresji.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3106564 przedstawiono trzeciorzedowe 2-feno- ksy-2-fenyloetyloaminy. Zwiazki te okreslono jako farmakologicznie uzyteczne srodki dzialajace na centralny uklad nerwowy, oraz skuteczne jako czynniki pobudzajace, dzialajace bez wyraznego wplywu na oddychanie.

Zwiazki te wykazuja równiez wysoka aktywnosc jako srodki przeciwhistaminowe i przeciwcholinergiczne. Kilka trzeciorzedowych 3-fenoksy-3-fenylopropyloamin i czwartorzedowych zwiazków amoniowych opisano w J.

Pharmaceutical Society, Japonia, 93, 508-519, 1144- 53, 1154-61 (1973). Zwiazki te dzialaja jako srodki rozszerzajace zrenice.

Stwierdzono, ze nowe 3-fenoksy-3-fenylopropyloaminy sa znacznie bardziej skuteczne jako inhibitory pobierania serotoniny w porównaniu z najblizszymi im strukturalnie znanymi zwiazkami, to jest 2-fenoksy-2-fe- nyloetyloaminami.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe 3-fenoksy-3-fenylopropyloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym kazdy podstawnik R2 oznacza niezaleznie atom wodoru lub grupe metylowa, R3 i R4 oznaczaja atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, grupe alkilowa o 2-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla lub grupe alkenylowa o 3-4 atomach wegla, ni m oznaczaja liczbe 0, 1 lub 2, z tym, ze ni mnie oznaczaja jednoczesnie liczby 0, gdy obydwa podstawniki R2 oznaczaja atom wodoru, oraz ic li sole addycyjne z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze N,N-dwumetylo-3-fenylo-3-chlorowcopropyioamiiie o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z fenolem o ogólnym wzorze 4, w którym R3, R4, min maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany zwiazek przeksztalca w sól z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem.

Gdy w powyzszym wzorze R3 i R4 oznaczaja atom chlorowca, grupe alkilowa o 2-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla lub alkenylowa o 3-4 atomach wegla, to przykladami tych podstawników sa atomy fluoru, chloru, bromu, jodu, grupy takie jak etylowa, izopropylowa, n-propylowa, n-butylowa, izobutyló- wa, IIrz.-butylowa, Illrz-butylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, allilowa, metyloallilowa lub 2-butenylowa.2 100 330 Przykladami zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku sa nastepujace pochodne: p-hydroksybenzoesan, NjN-dwumetylo-S^S^^^dwumetoksyfenoksy^S-fenylopropyloaminy, maleinian N N-dwumetylo-3-(m-anizyioksy)-3-fenylo-l-metylopropyloaminy, 2,4-dwunitrobenzoesan N^I-dwumetylo-3-(2,,4,-dwufluoroibncksy)-3"fenylopropyloaminy, bursztynian N,N-dwumetylo-3-(2'-etylo-4*-fluorofenoksy)-3-fenyiopropyioaminy, fenylooctan N,N-dwumetylo-3-(o^izopropoksyfencksy)-3*fenylopropyloaminy, oraz j8-fenylopropionian NJl-dwumetylo-S^o-bromofenok^^S-fenylopropyloaminy* Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie równiez farmakologicznie dopuszczalne sole amin o wzorze 1 z nietoksycznymi kwasami. Solami tymi sa sole z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas azotowy, kwas fosforowy kwas siarkowy, kwas bromowodorowy, kwasjodowodorowy, kwas azotawy lub kwas fosforawy, jak równiez sole z nietoksycznymi kwasami organicznymi, w tym z alifatycznymi kwasami jedno- i dwukarboksylowymi, kwasami alkanokarboksylowymi podstawionymi grupa fenylowa, kwasami hydro- ksyalkanokarboksylowymi i alkanodwukarboksylowymi, z kwasami aromatycznymi oraz z alifatycznymi i aroma¬ tycznymi kwasami sulfonowymi.

Do farmakologicznie dopuszczalnych soli naleza siarczany, pirosiarczany, wodorosiarczany, siarczyny, wodorosiarczyny azotany, fosforany, jedno- i dwuwodorofosforany, metafosforany, pirofosforany, chlorki, bromki, jodki, fluorki, octany, propioniany, kapryniany, kaprylany, akrylany, mrówczany, sole kwasu izomaslo- wego, kaproniany, sole kwasu enantowego, sole kwasu propiolowego, szczawiany, maloniany, bursztyniany, sole kwasu suberynowego, sole kwasu sebacynowego, fumarany, maleiniany, sole kwasu etynodwukarboksylowe- go-1,2, benzoesany, sole kwasu butynodwukarboksylowego-1,4, chlorobenzoesany, metylobenzoesany, dwunitro- benzoesany, hydroksybenzoesany, metoksybenzoesany, ftalany, tereftalany, benzenosulfoniany, toluenosulfonia- ny, chlorobenzenosulfoniany, ksylenosulfoniany, fenylooctany, fenylopropioniany, sole kwasu fenylomaslowe- go, cytryniany, mleczany, sole kwasu /Miydroksymaslowego, sole kwasu glikolowego, jablczany, winiany, metanosulfoniany, propanosulfoniany, naftaleno-1 -sulfoniany, naftaleno-2-sulfoniany, oraz sole kwasu migdalo¬ wego.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa w postaci wolnych zasad oleistymi cieczami o wysokiej temperaturze wrzenia, natomiast w postaci soli addycyjnych z kwasami stanowia biale substancje krystaliczne.

Szczególnie korzystny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze /J-dwumetyloamincpro- piofenon otrzymany w reakcji Mannicha poddaje sie redukcji do N,N dwiimetylo-S-fenylo^-hydroksypropylo- aminy. Zastapienie grupy hydroksylowej atomem chlorowca takim jak atom chloru daje N,N-dwumetylo-3-feny- lo-3-chloropropyloamine. Reakcja otrzymanej chloropochodnej z odpowiednio podstawionym fenolem, prowadzi do wytworzenia zwiazku o wzorze 1.

Zwiazki o wzorze 1, w których podstawnik R2 znajdujacy sie przy atomie wegla a w stosunku do atomu azotu, oznacza grupe metylowa otrzymuje sie w reakcji ketonu fenylo-2-propenylowego z dwumetyloamina (patrz. J.Am.Chem.Soc, 75, 4460 (1953). Otrzymany 3-dwumetyloaminobutyrofenon redukuje sie do N,N-dwu- metylo-3-hydroksy-l-metylo-3-fenylopropyloaminy. Zastapienie grupy hydroksylowej atomem chloru, a nastep¬ nie reakcja chloropochodnej z sola sodowa odpowiednio podstawionego fenolu prowadzi do wytworzenia pochodnej N,N-dwumetylowej posiadajacej w lancuchu propyloaminowym grupe a-metylowa.

Zwiazki, w których podstawnik R2 znajdujacy sie przy weglu 0 oznacza grupe metylowa, wytwarza sie w reakcji Mannicha z zastosowaniem propiofenonu, formaldehydu i dwumetyloaminy. Otrzamany a-metylo-0- dwumetyloaminopropiofenon poddaje sie takiej samej reakcji redukcji jak opisano powyzej otrzymujac hydroksypochodna. Zastapienie grupy hydroksylowej atomem chloru, a nastepnie reakcja otrzymanej chloropo¬ chodnej z sola sodowa fenolu prowadzi do wytworzenia dwumetyloaminy o wzorze 1.

Zwiazki o wzorze 1 w których podstawnik R2 przylaczony do atomu wegla a lub 0 oznacza grupe metylowa, posiadajaca dwa asymetryczne atomy wegla, to znaczy atom wegla, do którego przylaczona jest grupa metylowa R2. oraz wegiel 7, do którego przylaczona jest grupa fenoksylowa i grupa fenylowa. Stad zwiazki te wystepuja w czterech postaciach diasteroizomerycznych tworzacych dwie pary racemiczne, slabiej rozpuszczal¬ na, oznaczona a dl oraz lepiej rozpuszczalna, oznaczona /3-dl. Kazdy z racematów mozna rozdzielic na izomery dii znanymi sposobami, zwlaszcza poprzez .utworzenie soli z optycznie czynnymi kwasami i rozdzielenie otrzymanych soli przez krystalizacje.

Zgodnie zdanymi dotyczacymi aktywnosci psychotropowej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku hamuja pobieranie szeregu fizjologicznie aktywnych jednoamin. To dzialanie blokujace stwierdza sie zarówno w warunkach in vitro z uzyciem znaczonych zwiazków radioaktywnych, okreslajac ilosc monoaminy wlaczonej do synaptozonów z tkanki mózgowej szczura, jak równiez róznymi metodami w warunkach in vivo.

Do aktywnych fizjologicznie monoamin naleza serotonina, norepinefryna i dopamina (3,4-dwuhydroksyfenylo- etyloamina).r 100 330 3 Aczkolwiek wszystkie zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku hamuja pobieranie jednoamin, szereg z nich wykazuje unikalna selektywnosc polegajaca na tym ze hamuja pobieranie jednej monoaminy w stopniu znacznie wyzszym niz dwu pozostalych. Tablica 1 przedstawia wyniki hamowania pobierania ruonoamin przez zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku. W kolumnie pierwszej tablicy przedstawiono podstawnik R 3-fenylopropyloaminy o wzorze 3, a w kolumnach 2-4 stezenia zwiazków w mikrogramach na ml powodujace 50% zahamowania pobierania poszczególnych amin tj. norepinefryny, serotoniny i dopaminy.

W naglówku kazdej kolumny podano stosowane w doswiadczeniach stezenia poszczególnych monoamin.

Tablica 1 Zwiazek o wzorze3 -,-¦¦¦¦ ¦¦'•-¦? Stezenie powodujace 50% zahamowania pobierania aminy f, R wup/ml ¦ Norepinefryna Serotonina Depamina 0,48mM 0,1mM 0,2 mM m-fluorofenyl p-chlorofenyl m-metoksyfenyl m-trójfluorometylofenyl o-bromofenyl m-chlorofenyl p-trójfluorometylofenyl o-chlorofenyl o-etylofenyl o-izopropylofenyl o-IIIrz.-butylofenyl o-allilofenyl o-trójfluorometylofenyl o-anizyl p-anizyl o-etoksyfenyl o-fluorofenyl p-fluorofenyl 2,4-dwufluorofenyl 0,15 0,3 0,2 8 - 0,02 . 70 0,45 >100 1,5 1,5 1 70 «,3 7 3 0,05 >100 0,2 0,01 0,03 0,08 0,18 0,1 0,15 0,16 . 0,2 3,5 >100 40 0,8 0,16 2,6 1 6 0,3 1 ,0,3 0,6 1,3 0,5 >100 2 100 0,2 >100 >100 >100 50 >100 3,6 >100 0,35 , 0,45 Innym dzialaniem zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako srodków psychotropowych, szczególnie jako leków przeciwdepresyjnych, jest ich dzialanie antagonistyczne w stosunku do hipotermii wywolanej iniekga apomorfiny jak równiez przeciwdzialanie skutkom wywolywanym przez tremoryne ioksytremoryne, takich jak hipotermia. Ponadto, zwiazki te sa skuteczne jako srodki znoszace hipotermie wywolana rezerpina, przy czym w mniejszym stopniu zapobiegaja hipotermii wywolywanej przez ten zwiazek.

Test na antagonistyczne dzialanie w stosunku do hipotermii wywolanej apomorflna przeprowadza sie w nastepujacy sposób. Myszom wstrzykuje sie dawke apomorfiny wywolujaca obnizenie temperatury ciala o maksimum 4°C. Badany zwiazek wstrzykuje sie 1/2 godziny przed iniekcja apomorfiny, natomiast temperature mierzy sie 1/2 godziny po iniekcji. Stopien dzialania antagonistycznego okresla sie jako procent zmniejszenia spadku temperatury, w porównaniu z grupa kontrolna, spowodowanego wstrzyknieciem apomorfiny. Test okreslajacy dzialanie znoszace hipotermie wywolana przez rezerpine przeprowadza sie w sposób nastepujacy.

Grupom myszy wstrzykuje sie rezerpine i 16,5 godziny pózniej wstrzykuje sie dootrzewnowo wzrastajace dawki leku, przy czym poszczególnym grup myszy podaje sie rózne dawki. Temperature mierzy sie po godzinie od wstrzykniecia leku poddanego testowi i jego dzialanie okresla sie procentowym zmniejszeniem hipotermii wywolanej wstrzyknieciem rezerpiny, w porównaniu z grupa kontrolna. Wyniki testów podano w tablicy 2, która przedstawia dzialanie trzeciorzedowych amin wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako srodków antagonistycznyeh w stosunku do apomorfiny oraz znoszacych hipotermie wywolana przez rezerpine. Kolumna pierwsza przedstawia znaczenie podstawnika przylaczonego do atomu tlenu w pozycji 3 lancucha propyloaminy, kolumny 2—4 przedstawiaja dzialanie antagonistyczne w stosunku do hipotermii wywolanej przez apomorfine, wyrazone w procentach, dla dawek 0,3, 1 i 3 mg/kg a kolumny 5-7 podaja procentowe zniesienie hipotermii wywolanej rezerpina dla tych samych dawek.4 100 330 Tablica 2 Zwiazek o wzorze 3.

Dzialanie antagonistyczne w procentacn Apomortina Rezerpina : R 30 min.przed 60 min. po Dawka w mg/kg 0,3 1 3 10 0,3 1 3 10 o^etylofenyl o-izopropyJofenyl 3 o-allilofenyl o-trójfluorometylofenyl p-trójflurometylofenyl 2,4-dwufluorofenyl o-anizyl m-anizyl p-anizyl o-etoksyfenyl o-fluorofenyl m-fluorofenyl p-fluorofenyl o-chlorofenyl m-chlorofenyl p-chlorofenyl o-bromofenyl Jak wspomniano,nowe 3-fenoksy-3-fenylopropyloaminy, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, sa znacznie bardziej skuteczne jako inhibitory pobierania serotoniny niz znane 2-fenoksy-2-fenyloetyloaminy.

Akt^^wnosc reprezentatywnych 3-fenoksy-3-fenylopropyloamin w porównaniu ze znanymi 2-fenoksy-2-fe- nyloetyloaminami przedstawia tablica 3.

Aktywnosc etyloamin w blokowaniu pobierania serotoniny okreslono w analogicznym tescie jak wyzej opisany dla oznaczania aktywnosci propyloamin.

W pierwszej kolumnie tablicy 3 podano nazwe zwiazku, a w kolumnie drugiej stezenie w mikrogramach na mililitr powodujace 50% zahamowania pobierania serotoniny, oznaczone jako ED50. Stezenie serotoniny wynosilo 0,1 /iM.

Tablica 3 Nazwazwiazku EDf0 w Mg/ml N,N-dwumetylo-3-(m-fluorofenoksy)-3-fenylopropyloamina 0,01 N,N-dwumetylo-3*(p-chlorofenoksy)-3"fenylopropyloamina 0,03 N,N-dwumetylo-3-(m-metoksyfenoksy>3-fenylopropyloamina 0,08 N,N-dwumetylo-3-(m-trójfluorometylofenoksy)-3-fenylo- piopyloamina 0,18 N,N-dwumetylo-3-(o-bromofenoksy>3-fenylopropyloamina 0,1 N,N-dwumetylo-3-(m-chlorofenoksy)-3-fenylopropyloamina 0,15 N,N-dwumetylo-3-(p-trójfluorometylofenoksy>-3-fenylo- propyloamina 0,16 N,N-dwumetylo-3-(o-allilofenoksy>3-fenylopropyloamina 0,8 N,N-dwumetylo-3-(o-fluorofenoksy)-3-fenylopropyloanjina 0,3 N,N-dwnmetylo-3-(p-fluorofenoksy)-3-fenylopropyloamina 1 N,N-dwumetylo-3-(2,4-dwufluorofenoksy)-3-fenylopropylo- amina 0,3 N,N-dwumetylo-2-fenoksy-2-fenyloetyloamina •HCL 1,8 N-metylo-2-fenoksy-2-fenyloetyloamina •HC1 2,9 2-fenoksy-2-fenyloetyloamina • HC1 ^ nieaktywna przy 2,5 17 21 26 11 12 26 0 7 19 39 11 32 55 -7 13 11 24 63 -17 13 43 40 74 65 • 67 55 98 61 -5 76 31 41 116 57 66 85 47 12 24 23 14 17 11 17 -1 -1 3 9 13 28 12 16 6 16 26 24 4 11 18 27 ?o 48 67 40 40 49 21 29 30100 330 5 Z porównania danych przedstawionych w tablicy 3 wynika, ze wytwarzane sposobem wedlug wynalazku propyloaminy sa znacznie bsurdziej aktywne niz znane etyloaminy, przy czym ich wlasciwosci sa nieporównywa¬ lnie lepsze niz 2-fenoksy-2-fenyloetyloamiriy, która nie jest aktywna. Pierwszorzedowa 2-fenoksy-2-fenyloetylo- amina nie zostala opisana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3106564, jednakze jej wlasciwosci zbadano dla wykazania, ze wlasciwosci propyloamin sa o wiele lepsze niz odpowiednich etyloamin, bez wzgledu na to czy sa to aminy pierwszo-, drugo- czy trzeciorzedowe.

W badaniach ludzi cierpiacych na róznego rodzaju psychozy z czynnikiem depresyjnym, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac doustnie lub pozajelitowo, w kazdym przypadku korzystniejsze jest stosowanie soli zwiazków z nietoksycznymi, farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami. Do stosowania doustnego sól miesza sie ze standardowymi dodatkami farmaceutycznymi i umieszcza w podluznych kapsulkach zelatynowych. Zwiazek mozna tez mieszac ze skrobia, srodkami wiazacymi itp., a nastepnie formowac tabletki, które moga byc ponacinane w celu latwiejszego podawania w okreslonych dawkach. Do stosowania pozajelitowe¬ go, rozpuszczalne w wodzie, farmakologicznie dopuszczalne sole zwiazków rozpuszcza sie w roztworze izotonicz- nym i podaje domiesniowo, dozylnie lub podskórnie. W przypadku dluzszego stosowania korzystniejsze jest podawanie doustne.

Stosowane dawki powinny wynosic 1-50 mg przy podawanych 1—4 razy dziennie , przy ogólnej dawce dziennej wynoszacej 1-200 mg/dzien/osobe.

Przedstawione ponizej przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.

Przyklad I.

Wytwarzanie NJ^-dwumetylo-3-(p-trójfluorometylofenoksy)-3-fenylopropyloaminy Okolo 600 g chlorowodorku /kiwumetyloaminopropiofenonu przeksztalca sie w wolna zasade, w reakcji z 1,5 N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Wolna zasade rozpuszcza sie w eterze, warstwe eterowa oddziela sie i osusza, a nastepnie usuwa z niej eter pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc zawierajaca j9-dwumetyloaminopropiofenon rozpuszcza sie w dwóch litrach czterowodorofuranu. Otrzymany roztwór dodaje sie stopniowo, wytrzasajac, do roztworu zawierajacego cztery sole boroetanu w czterech litrach czterowodorofu¬ ranu. Mieszanine reakcyjna wytrzasa sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie sól boroetanu w jednym litrze czterowodorofuranu i mieszanine reakcyjna ponownie wytrzasa wciagu nocy w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie dwa litry wodnego roztworu kwasu solnego w celu rozlozenia nadmiaru boroetanu. Czterowodorofuran odparowywuje sie, zakwaszony roztwór ekstrahuje dwukrotnie jednofi- trowymi porcjami benzenu i ekstrakty bpnzenowe sie odrzuca. Nastepnie zakwaszony roztwór alkalizuje sie nadmiarem 5 N wodnego roztwpru wodorotlenku sodowego. Zasadowy roztwór ekstrahuje sie trzykrotnie dwulitrowymi porcjami benzenu. Ekstrakty benzenowe oddziela sie i laczy, polaczone ekstrakty przemywa sie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego a nastepnie osusza. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniej szonym cisnieniem otrzymuje sie 442 g N,N-dwumetylo-3-fenylo-3-hydroksypropyloaminy.

Roztwór zawierajacy 442 g N,N-dwumetylo-3-fenylo-3-hydroksypropyloaminy w 5 litrach chloroformu nasyca sie suchym gazowym chlorowodorem. Do roztworu chloroformowego dodaje sie nastepnie 400 ml chlorku tionylu z taka szybkoscia aby utrzymac zwrotne dzialanie chlodnicy. Roztwór ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nastepnych 5 godzin. Po odparowaniu chloroformu oraz innych lotnych skladników pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie chlorowodorek N,N-dwumetylo-3-fenylo-3-chloropropy- loaminy, który odsacza sie i osad na saczku przemywa dwukrotnie 1500 ml porcjami acetonu. Przemyte krysztaly waza okolo 500 g ich temperatura topnienia, z rozkladem, wynosi 181- 183°C. Dodatkowo z acetonu otrzymuje sie 30 g zwiazku droga stosowanej zwykle krystalizacji. Strukture powyzszego zwiazku sprawdza sie metoda magnetycznego rezonansu jadrowego oraz przez siarczkowanie.

Roztwór zawierajacy 50 g p-trójfluorometylofenylu, 12 g stalego wodorotlenku sodowego i 400 ml metanolu umieszcza sie w butli okraglodennej, wyposazonej w mieszadlo magnetyczne, chlodnice oraz rurke suszaca. Mieszanine reakcyjna wytrzasa sie az do rozpuszczenia wodorotlenku sodowego. Nastepnie dodaje sie 29,8 chlorowodorku N,N-dwumetylo-3-fenylo-3-chloropropyloaminy. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 5 dni a nastepnie oziebia. Metanol odparowuje sie, a otrzymana pozostalosc dysperguje w mieszaninie eteru i 5 N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa dwukrotnie 5 N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i trzykrotnie woda. Warstwe eterowa osusza sie, eter odparowywuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac jako pozostalosc N,N-dwumetylo-3-(p- trójfluorometylofenoksy)-3-fenylopropyloamine.

Wolna zasade przeksztalca sie w odpowiednia sól z kwasem szczawiowym rozpuszczajac 32 g aminy w octanie etylu i dodajac roztwór 9 g kwasu szczawiowego w octanie etylu. Utworzony szczawian N,N-dwumetylo- -3-trójfluorometylofenoksy-3-fenylopropyloam iny po rekrystalizacji z octanu etylu ma temperature topnienia 117-119°C z rozkladem.6 100 330 Analiza: obliczono: 58,11C, 3,36 H 3,39 N, 13,79 F znaleziono: 58,19 C, 3,49 H, 3,59 N, 13,85 F Wyzej opisanym sposobem wytwarza sie nastepujace N,N-dwumetylo-3-fenoksy-3-fenylopropyloaminy z podsta¬ wiona grupa fenoksylowa.

Maleinian N,N-dwumetylo-3-(o-chlorofenoksy)-3-fenylopropyloaminy o temperaturze topnienia 88~90°C po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu-cykloheksan.

Analiza: obliczono: 62,14 C, 5,96 H, 3,45 N 8,73 Cl znaleziono: 61,94 C, 5,67 H, 3,68 N; 8,92 Cl Sól N,N-dwumetylo-3-(o-trójfluorometylofenoksy)-3-fenylopropyloaminy z kwasem p-toluenosulfonowym o temperaturze topnienia 134-136°C po rekrystalizacji z octanu etylu.

Analiza: obliczono: 60,59 C 5,70 H, 2,83 N 6,47 11,50 F znaleziono: 60,36 C, 5,52 H, 3,12 N, 6,66 S 11,80 F N,N-dwumetylo-3-fenylo-3-(m-metoksyfenoksy)propyloaminy Szczawian 125-128°C.

Analiza: Szczawian 159~161°C.

Analiza: Szczawian 139-141°C.

Analiza: Maleinian 98-103°C.

Analiza: obliczono: 63,99 C, 6,91 H, 3,73 N leziono: 63,93 C, 6,90 H, 3,59 N N,N-dwumetylo-3-fenylo-3-(o-allilofenoksy)propyloaminy obliczono: 68,55 C 7,06 H, 3,63 N znaleziono: 68,67 C, 7,15 H, 3,83 N N,N-dwumetylo-3-fenylo-3-(p-chlorofenoksy)-propyloaminy obliczono: 60,08 C, 5,84 H, 3,69 N, 9,33 Cl znaleziono: 60,34 C, 5,95 H, 3,88 N, 9,61 Cl NN-dwumetylo-3-(o-metoksyfenoksy)-3-fenylopropyloaminy 101 Maleinian -104°C.

Analiza: Szczawian 144-146°C.

Analiza: obliczono: 65,82 C, 6,78 H, 3,49 N znaleziono: 65,83 C, 6,52 H, 3,63 N NJl-dwumetylo-3-(p-metoksyfenoksy)-3-fenylopropyloaminy obliczono: 65,82 C, 6,78 H, 3,49 N znaleziono: 65,96 C, 6,50 H, 3,68 N N,N-dwumetylo-3-(o-bromofenoksy)-3-fenylopropyloaminy o temperaturze topnienia o temperaturze topnienia o temperaturze topnienia o temperaturze topnienia o temperaturze topnienia o temperaturze topnienia obliczono: 53,79 C, 5,23 H, 3,30 N, 18,86 Br znaleziono: 53,84 Cr 5,52 H, 3,38 N, 18,86 Br Szczawian N^-dwumetylo-3-fenylo-3-(m-trójfluorometylofenoksy)propyloaminy o temperaturze topnienia 163-165°C.

Analiza: Szczawian 146-149°C.

Analiza: obliczono: 58,11 C, 5,36 H, 3,39 N, 13,79 F znaleziono: 57,89 C, 5,26 H, 3,41 N, 13,69 F N N-dwumetylo-3-fenylo-3-(o-IIIrz.-butylofenoksy)propyloaminy o temperaturze topnienia obliczono: znaleziono: 68,88 C, 68,56 C; 7,78 H, 8,04 H, 3,49 N 3,69 N100 330 7 Szczawian N,N-dwumetylo-3-(o-etylofenoksy)-3-fenylopropyloaiTiiny o temperaturze topnienia 152~1540C.

Analiza: obliczono: 67,54 C, 7,29 H, 3,75 N znaleziono: 67,33 C, 7,05 H, 3,98 N Szczawian N,N-dwumetylo-3-(o-izopropoksyfenoksy)-3-fenylopropyloaminy o temperaturze topnienia 139-142°C. • Analiza: obliczono: 68,20 C, 7,54 H, 3,61 N znaleziono: 68,50 C, 7,82 H, 3,85 N Maleinian N,N-dwumetylo-3-(p-fluorofenoksy)-3-fenylopropyloaminy o temperaturze topnienia 103-108°C.

Analiza: obliczono: 64,77 C, 6,21 H, 3,60 N znaleziono: 64,79 C, 6,50 H, 3,82 N Szczawian N,N-dwumetylo-3-(m-chlorofenoksy)-3-fenylopropyloaminy o temperaturze topnienia 150—152°C (po rekrystalizacji z izopropanolu).

Analiza: obliczono: 60,08 C, 5,87 H, 3,69 N, 9,33 Cl znaleziono: 59,90 C, 6,08 H, 3,42 N, 9,60 Cl Chlorowodorek N,N-dwumetylo-3-(o-fluorofenoksy)-3-fenylopropyloaminy o temperaturze topnienia 166—168°C (po rekrystalizacji z mieszaniny aceton — cykloheksan).

Analiza: obliczono: 65,91 C, 6,83 H, 4,52 N, 11,99 Cl 6,13 F znaleziono: 65,78 C, 6,82 H, 4,78 N, i:,,70Cl 5,99 F Szczawian a-dl-N,N-dwumetylo-3-fenoksy-3-fenylo-l-metylopropyloaminy o temperaturze topnienia 113-116°C.

Analiza: obliczono: 66,84 C, 7,01 H, 3,90 N znaleziono:67,03 C, 7,20 H, 4,13 H Szczawian N,N-dwumetylo-3-fenoksy-3-fenylo-2-metylopropyloaminy o temperaturze topnienia 130-134?C.

Analiza: obliczono: 66,89 C, 7,01 H, 3,90 N znaleziono: 67,03 C, 7,08 H, 3,96 N Szczawian N,N-dwumetylo-3-(o-etoksyfenoksy)-3-fenylopropyloaminy o temperaturze topnienia 101-104°C.

Analiza: obliczono: 64,77 C, 6,99 H, 3,60 N znaleziono: 65,05 C, 7,00 H, 3,88 N Szczawian j3-dl-N,N-dwumetylo-3-fenoksy-3-fenylo-l-metylopropyloaminy o temperaturze topnienia 131-133°C.

Analiza: obliczono: 66,89 C, 7,01 H, 3,90 N znaleziono: 66,64 C, 7,00 H, 3,77 N, Przyklad II. Wytwarzanie soli.

Sole wolnych zasad, oprócz chlorowodorków, maleinianów i szczawianów, których sposób wytwarzania ilustruje przyklad I, sporzadza sie rozpuszczajac wolna zasade w eterze i dodajac roztwór eterowy równowaznej ilosci odpowiedniego nietoksycznego kwasu. Otrzymana w, ten sposób sól na przyklad octan lub benzoesan, jest zwiazkiem nierozpuszczalnym w eterze i mozna ja oddzielic pizez saczenie. Inny sposób polega na rozpuszczeniu zasady aminowej w etanolu i dodaniu równowaznej ilosci kwasu w roztworze etanolowym. Poniewaz wytworzona w tym przypadku sól jest rozpuszczalna w mieszaninie reakcyjnej, wyodrebnia sie ja przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem. Powyzszym sposobem otrzymuje sie takie sole jak siarczany, bromowodorki, fosforany, wodorofosforany, dwuwodorofosforany, octany, sole kwasu metanosulfonowego, bursztynowego, winowego, cytrynowego, benzoesowego i p-toluenosulfonowego.8 J00 330

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych 3-fenoksy-3-fenylopropyloamin o wzorze 1 w którym kazdy Rj oznacza niezaleznie atom wodoru lub grupe metylowa, R3 i R4 oznaczaja atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, alkilowa o 2-4 atomach wegla, alkoksylowa o 1-3 atomach wegla lub alkenylowa o 3-4 atomach wegla amin oznaczaja liczbe 0,1 lub 2, z tym, ze obydwa n i m nie oznaczaja liczby 0 jezeli obydwa podstawniki R2 oznaczaja atom wodoru oraz ich soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, ze N,N-dwumetylo-3-fenylo-3-chlorowcppropyloamine o wzorze 2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z fenolem o wzorze 4, w którym R3, R4, min maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany zwiazek przeksztalca sie w sól addycyjna z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N,N-dwumetylo-3-(p- trójfluorometylofenoksy)-3-fenylopropyloaminy, N,N-dwumetylo-3-fenylo-3-chloropropyloamine poddaje sie reakcji z p-trójfluorometylofenolem.

3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania chlorowodorku N,N-dwur metylo-3-(p-trójfluorometylofenoksy)-3 fenylopro pyloaminy, N,N-dwumetylo-3-fenylo-3-chloropropyloamine poddaje sie reakcji z p-trójfluorometylofenolem, po czym otrzymuje sie sól z kwasem chlorowodorowym.

4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N,N-dwumetylo-3-(o-me- toksyfenoksy)-3-fenylopropyloaminy, N,N-dwumetylo-3-fenylo-3-chloropropyloamine poddaje sie reakcji z o- metoksyfenolem. F2 F2 CH 0-CH-CH-CH-N^ 3 Wzór i R2 R I2 l chlorowiec-CH-CH-CH-N i,2, r. >,/CH3 \ CH, Wzór Z CH CH Wzór 3 (W, R-O-CH-CH.-CH.-NC' 3 C6H5 Ln3 Wrór4 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl