PL100995B1 - Sposob wytwarzania srodka wywolujacego niechec do spozywania alkoholu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia srodka wywolujacego niechec do spozywania alkoholu, który moze znalezc zastosowanie w za¬ pobieganiu i leczeniu alkoholizmu oraz zapobiega¬ niu zatruciom alkoholem.

Z pracy Emannuela Revici „Research in Physio- pathology as Basis of Guided Chemotherapy", wy¬ dawnictwo D. van Nostrand Company, Inc. (1961) znane sa siarkowane polinienasycone oleje i siar¬ kowane oleje. W podreczniku tym w § 7, str. 711 podano sposób przygotowywania siarkowanych po- linienasyconych olejów okreslanych terminem „wo- doronadsiarczki". Jednakze w podreczniku tym nie ujawniono, ze moglyby one znalezc zastosowanie jako srodki, wywolujace niechec do spozywania al¬ koholu ani nie podano jakiejs okreslonej mieszan¬ ki.

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze z polinienasyco- nych olejów, kwasów tluszczowych lub trójglice- rydów mozna otrzymac srodek, wywolujacy nie¬ chec do alkoholu^ przez poddanie ich w okreslo¬ nych warunkach, reakcji z siarka dokladnie roz¬ drobniona.

Sposobem wedlug wynalazku srodek wywoluja¬ cy niechec do spozywania alkoholu i ewentualnie zapobiegajacy zatruciom alkoholem wytwarza sie przez poddanie reakcji polinienasyconego oleju, kwasu tluszczowego lub trójglicerydu z siarka, ko¬ rzystnie sublimowana, która wprowadza sie do ole¬ ju w ilosci od okolo 0,l*/o do okolo 2,5% wago- 50 wych, przy czym reakcje prowadzi sie mieszajac reagenty w temperaturze 90—130°C przez okres czasu niezbedny do zwiazania co najmniej 0,lQ/« wagowego siarki w przeliczeniu na ilosc oleju, a nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do tem¬ peratury pokojowej.

W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie rózne polinienasycone kwasy tluszczowe, oleje, lub trój- glicerydy, które reaguja lub lacza sie z subtelnie rozdrobniona siarka. Takie kwasy tluszczowe sa dobrze znane i obejmuja: olej sezamowy, skoniu- gowany kwas linoleinowy, skoniguowany kwas oleostearynowy, olej z ziarn bawelny i mieszaniny kwasów tluszczowych z róznych zródel, np. olej z watroby dorsza, olej rybny itp.

Siarke stosuje sie w postaci przesublimowanej, zwanej czesto kwiatem siarkowym. Sublimowana siarka, otrzymywana w wyniku sublimacji siarki elementarnej, jest substancja powszechnie dostep¬ na na rynku.

Siarkowane oleje lub kwasy tluszczowe wytwa¬ rza sie przez dodanie sublimowanej siarki do ole¬ ju, np. oleju sezamowego, mieszanine ogrzewa sie nastepnie mieszajac do temperatury nie przekra¬ czajacej 130°C. Dobre rezultaty osiaga sie, ogrze¬ wajac mieszanine do temperatury 120—127°C.

Ogrzewanie do temperatury wyzszej niz 130°C po¬ woduje szereg niekorzystnych skutków np. poste¬ pujaca zmiane barwy mieszaniny. Wyzej podana temperatura zostala ustalona dla oleju sezamowe- 100 995100 905 3 go. Zakres korzystnych temperatur prowadzenia procesu siarkowania zmienia sie w zaleznosci od stosowanego oleju, jednakze na ogól temperatura 120°Cf a korzystnie 125°C—127°C jest wystarcza¬ jaca dla wiekszosci olejów, nadajacych sie do te¬ go rodzaju zastosowan.

W przypadku, gdy mieszanine olej-siarka ogrze¬ wa sie w temperaturze nizszej niz okolo 90°C, siarka laczy sie z olejem z trudnoscia i ogrzewa¬ nie przy równoczesnym mieszaniu w takiej tempe¬ raturze nie prowadzi do wytworzenia trwalego po¬ laczenia obu substancji. Dotychczas dobre wyniki uzyskiwano, utrzymujac odpowiednia temperature przez dluzszy czas, od okolo 30 minut do 1 godzi¬ ny. Doswiadczalnie ustalono korzystny wplyw in¬ tensywnego mieszania na przebieg reakcji, zwlasz¬ cza gdy mieszanina nie jest poddawana dlugotrwa¬ lemu ogrzewaniu. Korzystny wplyw tej operacji wynika z doprowadzenia pewnej ilosci powietrza do mieszaniny.

Mieszanine reakcyjna oziebia sie po zakoncze¬ niu reakcji. Zazwyczaj w zaleznosci od ilosci uzy¬ tej siarki, czesc krysztalów siarki pozostaje na dnie naczynia w stanie nieprzereagowanym. Pozostalosc te mozna latwo oddzielic przez odfiltrowanie. Ciecz, otrzymana po przesaczeniu mieszaniny poreakcyj¬ nej, jest gotowa do stosowania po odpowiedniej sterylizacji do wstrzykiwania lub do kapsulkowa- nia do otoczek np. zelatynowych, gdy srodek prze¬ znaczony jest do podawania doustnego.

Czesto korzystne jest ponowne wymieszanie od¬ saczonych krysztalów siarki z otrzymana ciecza, gdyz osiagnac mozna w ten sposób wzrost za¬ wartosci siarki w preparacie. Krysztaly siarki ule¬ gaja powolnemu rozpuszczeniu. Korzystnie jest, gdy krysztaly ulegaja calkowitemu rozpuszczeniu przed zastosowaniem otrzymanego preparatu.

Dobre rezultaty w leczeniu czy zapobieganiu al¬ koholizmowi osiaga sie, stosujac preparaty olejo¬ we, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku za¬ wierajace 0,1—2,5% wagowych siarki w przelicze¬ niu na ilosc oleju. Mozna stosowac preparaty o wyzszej zawartosci siarki, lecz nie jest to ani ko- nieczner ani szczególnie polecane, gdyz zalecana dawke siarki mozna wprowadzac do organizmu, regulujac odpowiednio — zwiekszajac lub zmniej¬ szajac — podawane porcje preparatu. Mozna wy¬ twarzac preparaty, zawierajace przykladowo ma¬ ksymalnie 4—5°/o wagowych siarki, lecz dotychcza¬ sowe doswiadczenia wskazuja, ze nie uzyskuje sie zadnych dodatkowych korzysci, stosujac tak silnie nasycone siarka preparaty i ze zadowalajace wy¬ niki osiaga sie, stosujac preparaty o zawartosci siarki nie wyzszej niz 1,0—2,5%.

Obserwuje sie, jak wykazano ponizej w przykla¬ dzie II, ze stosujac zalecana technike mozna wy¬ twarzac siarkowane oleje nienasycone o zawar¬ tosci siarki nie wyzszej niz 1%.

Zawartosc te mozna podwyzszyc, wprowadzajac ponownie do roztworu wytracone uprzednio, nasy¬ cone olejem krysztaly siarki. Przynajmniej czesc tych krysztalów stopniowo ulegnie, rozpuszczeniu, dzieki czemu wzrasta zawartosc siarki. Stosujac te procedure wskazane jest zmniejszenie wymiarów wytracajacych sie krysztalów siarki, osiagnac to 4 mozna przez intensywne mieszanie mieszaniny po¬ reakcyjnej w trakcie oziebiania jej. Otrzymane w ten sposób mikrokrysztaly siarki dodaje sie na¬ stepnie do roztworu. Mieszanine z niecalkowicie rozpuszczonymi krysztalami siarki mozna kapsul- kowac i podawac doustnie.

Preparaty moga zawierac znacznie ponizej 1% siarki, co jest pozadane zwlaszcza w przypadku, gdy preparat jest przeznaczony do podawania w drodze injekcji. Równiez w przypadku podawania preparatu doustnie dopuszczalna jest niska zawar¬ tosc siarki w preparacie, to jest ponizej 1% wago-s wych, pozadana ilosc siarki jest wówczas podawa¬ na w odpowiednio wiekszej porcji kapsulek.

Dane doswiadczalne wykazuja, ze najkorzystniej¬ sza zawartosc siarki w preparacie wynosi w przy¬ padku srodków doustnych 1%, zas w przypadku zastrzyków 0,1—0,3% wagowych w przeliczeniu na mase uzytego oleju.

Zalecana dawka jest oczywiscie uzalezniona od » indywidualnego stanu pacjenta oraz od celu z ja¬ kim podaje sie srodek. W przypadku leczenia al¬ koholizmu, przykladowo, zalecana jest dzienna dawka 5 kapsulek, zawierajacych po 1 ml siarko- wanego oleju o zawartosci siarki 1—2% przez pier¬ wsze 3 dni kuracji oraz 3—4 takich kapsulek przez dalsze 4 dni. Dawki takie sa na ogól wystarcza¬ jace do zwalczania calkowitego lub zmniejszenia zapotrzebowania chorego organizmu lub apetytu na alkohol. Niechec do alkoholu wystepuje zazwy¬ czaj-u pacjenta juz w ciagu 24 godzin. Ta prosta kuracja moze byc prowadzona przez szereg mie¬ siecy. Jednakze, mozna podawac pacjentowi dodat¬ kowe porcje kapsulkowanego oleju siarkowego w chwilach, gdy odczuwa glód alkoholu.

W przypadku podawania srodków, otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, w postaci zastrzy¬ ków domiesniowych lub dozylnych, korzystne jest stosowanie preparatów, zawierajacych ponizej 0,5% wagowych siarki, najkorzystniej 0,1—0,3% wago¬ wych i wstrzykiwanie kazdorazowo porcji 0,5—3 ml. Stwierdzono doswiadczalnie, ze zastrzyki mo¬ ga byc w pewnym stopniu bolesne, jesli preparat zawiera wiecej niz 0,5% siarki.

Srodek poczatkowo jest bardziej skuteczny, jesli jest podawany w formie zastrzyku. Na ogól, gdy pacjentom podaje sie preparat w postaci zastrzy¬ ku, zalecane jest równoczesne podawanie 3—4 kapsulek, zawierajacych siarkowany olej, dziennie 0 przez okres 1 tygodnia od przyjecia zastrzyku.

W celu wyeliminowania lub zmniejszenia zatruc alkoholem zalecane jest podanie 2—5 kapsulek. Za¬ trucie alkoholem powinno ustapic w ciagu 20—30 minut.

. Zatruciom alkoholem mozna przeciwdzialac, po¬ dajac 1—2 kapsulki, zawierajace po 1 ml siarko¬ wanego oleju o zawartosci siarki 1% wagowy, przed rozpoczeciem spozycia alkoholu lub równo¬ legle z pierwsza porcja spozywanego alkoholu. 0 Przyklad I. Siarkowany olej przygotowano przez zmieszanie 50 g sublimowanej siarki (produkt firmy Fischer Scientific) z 1 litrem oleju sezamo¬ wego. Mieszanine ogrzewano do temperatury 127°C, stosujac stosunkowo intensywne mieszanie za po- j moca powietrza tak dlugo, az cala uzyta ilosc siar-100 995 6 ki zostanie zwiazana przez olej sezamowy. Miesza¬ nine reakcyjna ochlodzono nastepnie do tempera¬ tury pokojowej i na dnie reaktora pojawily sie w trakcie chlodzenia niewielkie ilosci krysztalów siar¬ ki. Krysztaly oddzielono od cieczy przez filtracje i okolo polowy wydzielonych krysztalów zmiesza¬ no ponownie z otrzymana ciecza i pozostawiono do powolnego rozpuszczenia.

Otrzymany siarkowany olej poddano kapsulko- waniu, przy czym kapsulki zawieraly okolo 1 ml preparatu kazda.

Badaniu poddano 50-letniego pacjenta B.G., al¬ koholika, od dwudziestu lat spozywajacego 0,75— —2 litrów wysokoprocentowego alkoholu dziennie.

Pacjent poddawany byl uprzednio rozmaitym za¬ biegom, majacym na celu zwalczanie nalogu (na¬ wet leczenia szpitalnego), lecz bezskutecznie. Pa¬ cjentowi podano 5 kapsulek, wytworzonych w wy¬ zej opisany sposób, pierwszego dnia i zalecono przyjmowanie po 5 kapsulek drugiego i trzeciego dnia oraz po 3 kapsulki dziennie przez dalsze 4 dni.

Pacjent zameldowal o calkowitym braku apety¬ tu na alkohol po pierwszym dniu, przy czym nie¬ chec jego do alkoholu utrzymywala sie przez na¬ stepne dni. Pacjent czul sie przy tym wyjatkowo dobrze.

Przyklad II. Odwazono 4 g siarki i umiesz¬ czono je w kolbie Erlenmeyera. Nastepnie dodano > 200 ml oleju sezamowego. Calosc ogrzewano do 125°C mieszajac do calkowitego rozpuszczenia siar¬ ki. Mieszanine reakcyjna ochlodzono do tempera¬ tury pokojowej, w ciagu 5 godzin. Wydzielone kry¬ sztaly siarki odsaczono na lejku Buchnera, prze¬ myto heksanem do usuniecia pozostalosci oleju i zwazono.

Powyzsze doswiadczenie wykonano 3 razy. Osad siarki wazono oddzielnie dla kazdej próby i za¬ wartosc siarki w wytworzonym preparacie obli¬ czano z róznicy w nastepujacy sposób: Poczatkowa ilosc siarki: 4,00 g.

Ciezar osadu siarki: Próba 1 2,05 g Próba 2 2,00 g Próba 3 1,92 g Procentowa zawartosc siarki w oleju sezamo¬ wym (g/ml): Próba 1 1,02% Próba 2 1,00% Próba 3 0,96% Srednio 0,99% Z danych tych ( wynika, ze otrzymano roztwory, zawierajace po przefiltrowaniu okolo 1% siarki.

Stosujac mieszanine przygotowana wedlug przy¬ kladu II przeprowadzono badania, majace na celu ustalenie skutków podawania preparatu. Badania przeprowadzono na szczurach. Obserwowano, czy istnieje zaleznosc spozycia alkoholu' przez szczury od ilosci przyjetego preparatu.

Zwierzeta do badan otrzymano z Charles River Breeding Laboratories, Inc. z siedziba w Wilming- ton, Massachusetts. szczurom rodzaju zenskiego, umieszczonym w dwóch klatkach po 5 sztuk i 10 szczurom rodza¬ ju meskiego, umieszczonym równiez w 2 klatkach po 5 sztuk podawano dziennie te same ilosci wo¬ dy do picia, wody zawierajacej 8% etanolu i po- l zywienia (puryny).

Dwóm innym grupom zwierzat, z których jedna stanowilo 6 szczurów rodzaju zenskiego, zas dru¬ ga 6 szczurów rodzaju meskiego, podawano takie same jak poprzednio dzienne porcje pozywienia i io czystej wody do picia, lecz nie podawano roztwo¬ ru alkoholu. Zwierzeta te stanowily grupe kon¬ trolna.

Po 23 dniach stosowania takiej diety zwierzeta grup badanych przejawialy chec do alkoholu i sta- le spozywaly podawany im wodny roztwór al¬ koholu.

Losowo wybrano jedna grupe szczurów rodzaju zenskiego i jedna grupe szczurów rodzaju meskie¬ go sposród grup badanych. Zwierzetom tym zmie- niono dzienna diete, podajac im pozywienie wzbo¬ gacone o mieszanine, otrzymana w sposób, przed¬ stawiony w przykladzie II, w ilosci 1 ml/100 g pozywienia (grupa A). Pozostalym dwóm grupom zwierzat podawano w dalszym ciagu pozywienie i napoje w postaci niezmienionej (grupa B).

Obliczono dzienne spozycie wody, roztworu eta¬ nolu i pozywienia na jednego szczura w grupie A, B i w grupie kontrolnej (grupa C).

Zauwazono, ze przybytek wagi, spozycie pozy- wienia i spozycie etanolu w okresie poprzedzaja¬ cym wprowadzenie do diety mieszaniny, otrzyma¬ nej w sposób, opisany w przykladzie II, u szczu¬ rów grupy A byly równomierne, wykresy przed¬ stawiajace rozwój zwierzat mialy przebieg analo- giczny jak obserwowany dla zwierzat grupy B.

Od momentu wprowadzenia srodka, wytwarzane- nego sposobem, opisanym w przykladzie II, obser¬ wowano róznice powyzszych wielkosci dla obu grup zwierzat. 40 W trakcie 23-dniowego okresu poczatkowego wszystkie zwierzeta, nalezace do grup A i B na¬ braly zwyczaju picia alkoholu i po 23 dniach spo¬ zycie alkoholu w obu badanych grupach zwierzat bylo niemal identyczne. Srednie dzienne spozycie 45 roztworu etanolu wynosilo okolo 22 ml na jedne¬ go szczura. Bezposrednio po wprowadzeniu do die¬ ty zwierzat grupy A srodka, wytworzonego w spo¬ sób, opisany w przykladzie II, juz 24 dnia zaob¬ serwowano u tych zwierzat wyrazne i samorzutne 50 zmniejszenie spozycia alkoholu. W ciagu ósmego i dziewiatego dnia po wprowadzeniu preparatu, otrzymanego sposobem wedlug wynalazku, do die¬ ty zwierzat grupy A spozycie alkoholiu spadlo do ,5 ml roztworu alkoholu na jedno zwierze. Sredni 55 spadek spozycia alkoholu w grupie szczurów ro¬ dzaju zenskiego grupy A wynosil 12 ml na iedno zwierze dziennie; spadek ten byl statystycznie istotny. W grupie szczurów rodzaju meskiego za¬ obserwowano sredni spadek spozycia alkoholu o 60 8 ml dziennie na jedno zwierze, co bylo równiez statystycznie istotna wartoscia. Wiekszy spadek spozycia alkoholu w grupie szczurów rodzaju zen¬ skiego wynika poprostu z wiekszej objetosci przyj¬ mowanego przez nie roztworu alkoholu. 65 Nie stosowano zadnych specjalnych zabiegów,100 995 7 8 majacych na celu zniechecenie lub zachecenie zwie¬ rzat do picia alkoholu ani specjalnych srodków, odciagajacych uwage zwierzat w trakcie picia przez nie alkoholu.

Nie obserwowano zadnych ubocznych efektów, wynikajacych ze stosowania srodka, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie II, wszystkie zwie¬ rzeta przetrwaly i rozwijaly sie dalej w sposób .przewidziany przez Charles Biver Breeding La¬ boratories Inc.

Powyzsze doswiadczenia wskazuja wyraznie, ze srodek, wytworzony wedlug przykladu II, zmniej¬ sza w wyrazny sposób spozycie alkoholu przez szczury, przy czym zmniejszenie spozycia naste¬ puje w sposób samorzutny.

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania srodka wywolujacego nie¬ chec do spozywania alkoholu i ewentualnie zapo¬ biegajacego zatruciom alkoholem, znamienny tym, ze polinienasycony olej, kwas tluszczowy lub trój- gliceryd poddaje sie reakcji z siarka, korzystnie sublimowana, wprowadzajac do oleju siarke w ilosci 0,1—2,5% wagowych, przy czym reakcje pro¬ wadzi sie, mieszajac reagenty w temperaturze 90— —130°C przez okres czasu niezbedny do zwiaza¬ nia co najmniej 0,l°/o wagowego siarki w przeli¬ czeniu na ilosc oleju, nastepnie mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, po czym ewentualnie przeprowadza sie dodatkowo od¬ dzielanie wytraconych krysztalów siarki od siar¬ kowego oleju, z których ewentualnie co najmniej czesc umieszcza sie z powrotem w siarkowanym oleju 1 pozostawia do powolnego rozpuszczenia, zas siarkowany olej ewentualnie poddaje sie steryli¬ zacji.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie do zwiazania 0,1—l°/o wago¬ wego siarki w przeliczeniu na ilosc oleju. 10 15 Bltk 2309/76 r. 90 egz. A4 Cena 45 zl