PL100574B1 - Sposob otrzymywania ryfampicyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia ryfampicyny, znanego antybiotyku przeciw¬ gruzliczego.

Z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 342 810 i 3 542 762 znany jest sposób otrzymywania ryfampicyny przez kondensacje 3^formyloryfamycyny SV z l-amino-4-metylopipe- razyna w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak octan etylu lub cztero- wodorofuran. Otrzymany produkt wyodrebnia sie przez krystalizacje. Reakcja kondensacji przebie¬ ga szybko (okolo 2 godzin w temperaturze poko¬ jowej i odpowiednio krócej w temperaturze pod¬ wyzszonej) i z dobra wydajnoscia. Jednak czesto pod koniec reakcji, lecz jeszcze przed rozpocze¬ ciem wlasciwej krystalizacji, wytworzona ryfampi- cyna wytraca sie samorzutnie ze srodowiska reak¬ cji w postaci bardzo drobnego, tworzacego gesty mul osadu, którego odsaczenie jest wyjatkowo trudne. Otrzymany w ten sposób produkt nie na¬ daje sie do przerobu na odpowiednie formy leku, np. kapsulki, ze wzgledu na swoja postac (bardzo drobny pyl), jak równiez ze wzgledu na zbyt wysoka zawartosc zanieczyszczen (szybko wytra¬ cajace sie i bardzo male krysztaly okluduja duza ilosc zanieczyszczen znajdujacych sie w miesza¬ ninie poreakcyjnej). W takim przypadku prowa¬ dzenie dalszej wlasciwej krystalizacji jest niemoz¬ liwe, a przerób uzyskanego osadu na krysztaly o wymaganych rozmiarach i czystosci wymaga przeprowadzenia skomplikowanych operacji, które prowadza do znacznych s/trat produktu.

Reakcje kondensacji zwiazków karbonylowych z aminami podlegaja katalizie kwasowej,, przy czym szczególnie efektywnym katalizatorem jest _ kwas octowy. Watpliwe bylo jednak zastosowanie kwasu octowego w przypadku wytwarzania ry- fampicyny, poniewaz wobec znacznej szybkosci reakcji kondensacji uzycie katalizatora nie bylo io konieczne, a imoglo spowodowac zanieczyszczenie produktu (kwas octowy jest stosunkowo malo lo¬ tny i usuniecie go na drodze suszenia wymaga dluzszego czasu).

Nieoczekiwanie okazalo sie, ze prowadzenie reakcji kondensacji w obecnosci kwasu octowego zapobiega przedwczesnej krystalizacji ryfampicyny.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 3-formyloryfamycyne SV poddaje sie kondensacji z 1-amino-4nmetylopiperazyna w obojetnym roz- puszczalniku organicznym w obecnosci kwasu oc¬ towego. Otrzymana ryfampicyne wyodrebnia sie znanymi metodami.

W obecnosci kwasu octowego nie wystepuje wy¬ razniejsze skrócenie czasu trwania reakcji kon- densacji, brak wiec w tym przypadku typowego dzialania katalitycznego. Zwiekszona jest nato¬ miast wydajnosc reakcji przy jednoczesnym zmniejszeniu ilosci powstajacych zanieczyszczen ((produktów ubocznych). Najwazniejszym efektem zastosowania kwasu octowego bylo jednak umoz- ,, 100 574100 574 3 liwienie wytwarzania produktu o odpowiedniej ja¬ kosci, to jest umozliwienie prowadzenia reakcji kondensacji, a nastepnie krystalizacji produktu bez obawy wytracania sie osadu o nieodpowied¬ nich wlasciwosciach. Prawdopodobnie obecnosc kwasu octowego zwieksza rozpuszczalnosc ryfam- picyny w rozpuszczalnikach stosowanych jako sro¬ dowisko reakcji (na przyklad w octanie etylu) i przez to zapobiega jej wytracaniu.

Kwas octowy korzystnie stosuje sie w ilosci od 0,5 do 1,5 mola na mol 3-formyloryfamycyny SV.

Przy zbyt duzych ilosciach ikwasu octowego zaha¬ mowaniu moze ulec równiez wlasciwa krystaliza¬ cja, a wyodrebniony produkt moze zawierac ten kwas w ilosciach przekraczajacych dopuszczalne normy.

Jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosu¬ je sie rozpuszczalniki takie, jak nizsze estry alki¬ lowe kwasu octowego, nizsze chlorowane weglo¬ wodory lub cykliczne etery, a takze ioh miesza¬ niny. Korzystnie reakcje prowadzi sie w octanie etylu.

Otrzymana jako produkt reakcji ryfampicyne wyodrebnia ¦ sie znanynii metodami, zwlaszcza na drodze krystalizacji. Krystalizacje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym stosowa¬ nym jako srodowisiko kondensacji albo w jego mieszaninie z innym rozpuszczalnikiem. Korzystnie stosuje sie mieszanine octanu etylu z acetonem lub chlorku metylenu z czterowodorofuraneim. Stoso¬ wane do krystalizacji rozpuszczalniki lub ich mie¬ szaniny moga zawierac wode, korzystnie w ilosci kilku procent objetosciowych.

Sposób wedlug wynalazku jest blizej objasniony nastepujacymi przykladami.

Przyklad I. Do mieszaniny 100 ml octanu etylu i 4 ml Ikwasu octowego, ogrzanej do tempe¬ ratury 40—45°C, dodaje sie 50 g 3-for mycyny SV, a nastepnie 8,0 g l-amino-4-metylo- piperazyny. Po uplywie 45 minut dodaje sie 400 ml acetonu i schladza do temperatury —8°C. Otrzy¬ muje sie 50 g ryfampicyny (zawartosc oznaczona metoda spektrofotometryczna — 99%).

Przyklad II. Do mieszaniny 250 ml octanu etylu i 5 ml kwasu octowego, ogrzanej do tempe¬ ratury 40—45°C, dodaje sie 50 g 3-fonmyloryfa- mycyny SV, a nastepnie 8,0 g l-amino-4-metylo- piperazyny. Po uplywie 45 minut dodaje sie 380 ml acetonu i 25 ml wody, po czym schladza sie do temperatury 0°C. Otrzymuje sie 50 g ryfampicyny (zawartosc oznaczona metoda spektrofotometrycz- na — 98%).

Przyklad III. Do roztworu 70 g 3-formylo- ryfaimycyny SV w mieszaninie 168 ml chlorku metylenu i 112 ml czterowodorofuranu dodaje sie ,6 ml kwasu octowego oraz 11,2 g l-amino^^ne- tylopiperazyny. Roztwór miesza sie w temperatu¬ rze 40°C w ciagu 30 minut, a nastepnie schladza do temperatury —20°C. Otrzymuje sie 51 g pro¬ duktu o zawartosci oznaczonej imetoda spektrofo- tometryczna wynoszacej 99%.

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób otrzymywania ryfampicyny przez kon¬ densacje 3-formyloryfaimycyny SV z l-amino-4- -metylopiperazyna w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, znamienny tym, ze reakcje konden¬ sacji prowadzi sie w obecnosci kwasu octowego, a produkt wyodrebnia sie znanymi metodami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas octowy stosuje sie w ilosci 0,5—1,5 mola na imol 3-formyloryfamycyny SV.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie octan etylu. WZGraf. Z-d nr 2, zam. 67/79, nakl. 100 egz. Cena 45 zl