NO864514L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye thiazoloner. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av nye thiazoloner.

Info

Publication number
NO864514L
NO864514L NO864514A NO864514A NO864514L NO 864514 L NO864514 L NO 864514L NO 864514 A NO864514 A NO 864514A NO 864514 A NO864514 A NO 864514A NO 864514 L NO864514 L NO 864514L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
alkyl
thiazolone
prepared
optionally substituted
Prior art date
Application number
NO864514A
Other languages
English (en)
Other versions
NO864514D0 (no
Inventor
Richard A Schnettler
Winton D Jones Jr
George P Claxton
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO864514D0 publication Critical patent/NO864514D0/no
Publication of NO864514L publication Critical patent/NO864514L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår visse nye thiazploner
for anvendelse for å øke den myocardiale kontraktilkraft.
Disse forbindelser er anvendbare som kardiotone midler ved behandling av hjertesvikt.
Hjertesvikt er en fysiologisk tilstand som resulterer
fra det ventrikulære myocardiums manglende evne til å opprett-holde riktig blodstrømning til det perifere kroppsvev og innbefatter kongestiv hjertesvikt, bakoverrettet og forover-rettet hjertesvikt, høyre ventrikulær og venstre ventrikulaer hjertesvikt, og hjertesvikt med høy ytelse og lav ytelse. Hjertesvikt kan være forårsaket av myocardial ischemia, myocar-dialt infarkt, overdrevent alkoholforbruk, pulmonar embolisme, infeksjon, anemi, arytmier og systemisk hypertensjon. Symp-tomer innbefatter tachycardia, utmattelse under anstrengelser, dyspnea, orthopnea og pulmonart ødem.
Behandling innbefatter enten fjerning eller korreksjon
av den underliggende årsak, eller kontroll av hjertesvikttil-standen. Styring eller kontroll kan utføres ved økning av minuttvolumet eller ved nedsettelse av hjertearbeidsbelast-ningen. Mens arbeidsbelastningen kan reduseres ved reduksjon av fysiske aktiviteter og ved fysisk og emosjonell hvile, har økning av minuttvolum tradisjonelt involvert digitalisbehand-ling. Digitalis stimulerer hjertets kontraktilkraft som øker minuttvolumet og forbedrer ventrikulær tømning. På denne måte normaliserer digitalisterapi venøst trykk og reduserer perifer vasokonstriksjon, sirkulær kongesjon og organ-hypoperfusjon.
Uheldigvis varierer optimale doser av digitalis med pasientens alder, størrelse og tilstand, og det terapeutiske og toksiske forhold er relativt snevert. I de fleste pasienter er den letale dose bare ca. 5 til 10 ganger den minimale effektive dose hvor toksiske effekter begynner å bli synlige ved bare 1,5 - 2,0 ganger den effektive dose. Av disse årsaker må dosen omhyggelig skreddersys for å passe til den individuelle pasient, og hyppige kliniske undersøkelser og elektrokardiogram er nødvendig for å påvise tidlig tegn på digitalisintoksikasjon. Ikke desto mindre er digitalisintoksikasjon rapportert i opptil 1/5 av pasienter på sykehus som gjennomgår behandling. Vasodilaterende terapi øker med minuttvolumet og forbedrer ventrikulær tømming ved redusering av det systemiske blodtrykk mot hvilket hjertet må pumpe. Ved alvorlig hjertesvikt kan imidlertid en vasodilator alene ikke forbedre hjertefunksjonen tilstrekkelig på grunn av den svekkede myocardiale kontrak-tilitet, hvilket nødvendiggjør ledsagende bruk av digitalis. Enn videre er en rask toleranse blitt rapportert å utvikle seg mot virkningen av vasodilaterende behandling hos hjertepasi-enter. Behovet for mindre toksiske og mer effektive kardiotone midler er således innlysende. Det er nå funnet at visse fenylthiazoloner utviser kraftig kardioton aktivitet og har færre toksiske virkninger sammenlignet med digitalis.
Oppfinnelsen angår således thiazoloner av formel 1
hvori
Y er en oxygen- eller svovelgruppe,
er en hydrogen- eller en (C^-C^)-alkylgruppe når R2er R; R2 er en hydrogen- eller en (C^-C^)-alkylgruppe når R, er R;
og
R er en fenylgruppe, eventuelt substituert med ett eller
to medlemmer av gruppen bestående av (C^-C^)-alkyl, (C1-C5)-alkoxy, (C^-C^)-alkylthio, (C^-C^)-alkylsulfinyl, (C-^-C,-) -alkylsulf onyl, hydroxy, halogen, cyano, carboxy, carb(C1-C5)-alkoxy, (C1~C5)-alkanoylamino, imidazolyl eller trifluormethyl, eller med en methylendioxygruppe; eller en 2-, 3- eller 4-pyridylgruppe, eventuelt substituert med hydroxy, halogen, (C^-C^)-alkyl, (C^-C^)-alkoxy, (C^-C^)-alkyl-thio, (C1~C5)-alkylsulfinyl, (C^-C^)-alkylsulfonyl, cyano, carboxy, carb(c1~c5)-alkoxy, (C1~C5)-alkanoylamino eller imidazolyl; eller R er en 2- eller 3-furanyl-, 2- eller 3-thienyl- eller 2- eller 3-pyranyl-gruppe.
Disse forbindelser øker den myocardiale kontraktilkraft og er anvendbare som kardiotone midler ved behandling av hjertesvikt .
Forbindelsene av formel 1 eksisterer i flere tautomere former. I foreliggende beskrivelse er thiazolonene av formel 1 beregnet på å innbefatte også disse tautomerer.
Ringnitrogenet i forbindelsene av formel 1 kan være sub-stituerte med en (C-^-C,-)-alkylgruppe, en alkanoylgruppe slik som en acetylgruppe, eller en benzoylgruppe. Disse nitrogen-substituerte forbindelser er ekvivalente med de usubstituerte forbindelser i første rekke fordi substituenten spaltes ved administrering til pasienten, men også fordi mange av de nitro-gensubstituerte forbindelser uavhengig utviser signifikant evne til å øke myocardial kontraktilkraft og er anvendbare cardiotone midler.
Som anvendt her, betegner uttrykket (C^-Cj-)-alkyl og alkyldelen av alkoxy- alkylthio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, carbalkoxy- og alkanoylamino-gruppene en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 carbonatomer. Eksempler på (C^-C^)-alkylgrupper er methyl, ethyl, isopropyl, butyl, sek-butyl og pentyl. Uttrykket halogen angir en fluor-, klor-, brom- eller jod-gruppe. Imidazolyl betegner 1-, 2-,
3-, 4- eller 5-imidazoly1.
Som tilfellet er for de fleste klasser av terapeutisk aktive forbindelser, er visse undergrupper mer effektive enn andre. I foreliggende tilfelle er de forbindelser av formel 1 hvori Y er en oxogruppe, foretrukne. Også foretrukket er de forbindelser hvori R^ er en (C^-C5)-alkylgruppe eller hvori R2er en (C^-C^)-alkylgruppe. Mer foretrukne er de forbindelser av formel 1 hvori R^er en (C1~C5)-alkylgruppe. R2er en eventuelt substituert fenyl- eller eventuelt substituert pyridylgruppe. De mest foretrukne forbindelser av formel 1 er de hvori R^er en methyl-, ethyl- eller propy1-gruppe og hvori R2er en usubstituert fenylgruppe eller usubstituert 4-pyridyl.
Forbindelsene av formel 1 kan fremstilles etter standardmetoder velkjent innen faget.
Ved en prosedyre omsettes et bromketon av formel 2A eller 2B hvori og R2er som ovenfor definert, med et sulfhydridsalt, slik som natriumsulfhydrid eller fortrinnsvis en sulfhydridekvivalent slik som l-acetyl-2-thiourea, under dannelse av et mercaptan av formel 3A eller 3B
hvori R^og R» er som ovenfor definert. Etterfølgende omsetning med et cyanat- eller thiocyanatsalt resulterer i et thiazolon av formel 1. Sulfhydridekvivalenter kan fremstilles in situ ved omsetning av f.eks. natrium- eller kaliumsulfid med en vandig baseløsning slik som en vandig natriumhydroxydløsning.
Bromketonene av formel 2A og 2B er enten kjent innen faget eller kan lett fremstilles etter standardteknikker. Eksempelvis kan des-bromanalogen av en forbindelse av struk-tur 2A eller 2B behandles med brom. Hvor gruppen tilstøtende til carbonet som skal bromeres er hydrogen eller en (C^-C^)-alkylgruppe, kan en radikalinitiator anvendes for å aktivere bromeringen. Egnede initiatorer innbefatter jernmetall og N-bromsuccinimid. Bromeringen kan også utføres ved tilsetning av konsentrert hydrobromsyre, typisk 48% vandig hydrobromsyre, til en løsning inneholdende des-bromforbindelsen.
Forbindelsene av formel 1 er cardiotone midler som er anvendbare ved behandling av hjertesvikt. Anvendeligheten av forbindelsene av formel 1 som cardiotone midler kan bestemmes ved administrering av testforbindelsen (0,1-100 mg/kg) intra- venøst, intraperitonealt, intraduodenalt eller intragastrisk i en egnet bærer til en bastardhund (av hvilket som helst kjønn). Testhundene bedøves og prepareres ved isolering av en egnet arterie (f.eks. lårarterien eller halsarterien) og vene (f.eks. lår- eller ytre halsvene) og innføring av polyethylenkatetere fylt med 0,1% heparin-Na for å nedtegne arterielt blodtrykk og administrere forbindelsene. Brystet åpnes ved splitting av sternum ved midtlinjen, eller ved et innsnitt ved det venstre femte intercostale rom, og en pericardial krone dannes for å understøtte hjertet. En Walton-Brodie spenningsmåler syes til den høyre eller venstre ventrikkel for å overvåke myocardial kontraktilkraft. En elektromagnetisk strømningssonde kan anbringes rundt roten av den oppadstigende aorta for måling av minuttvolum minus koronar blodstrømning. Et kateter kan også anbringes i venstre atrium eller venstre ventrikkel av hjertet for å nedtegne venstre atrialtrykk eller venstre ventrikulær-trykk. Hjertesvikt fremkalles ved administrering av natrium-pentobarbital (20 til 40 mg/kg) etterfulgt av en kontinuerlig infusjon på 0,25-2 mg/kg/min, eller propranolol-hydroklorid (4 mg/kg) etterfulgt av en kontinuerlig infusjon av 0,18 mg/kg/min til blodet som gjennomstrømmer hjertet. Etter administrering av det ene eller andre av disse hjertedepressive midler øker det venstre atriale trykk dramatisk, og minuttvolumet nedsettes alvorlig. Reversering av disse effekter av testforbindelsen indikerer cardionisk aktivitet.
Forbindelsene kan administreres på forskjellig måte for å oppnå den ønskede effekt. Forbindelsene kan administreres alene eller i form av farmasøytiske preparater til den pasient som skal behandles, enten topisk, oralt eller parenteralt, dvs. intravenøst eller intramuskulært. Mengden av administrert forbindelse vil variere med pasienten, strengheten av hjerte-svikten og administreringsmåte.
For topisk, oral eller parenteral administrering er den cardiotonisk effektive mengde av forbindelsen og den mengde som er nødvendig for å øke myocardial kontraktilkraft fra 0,1 mg/kg kroppsvekt pr. dag til 400 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra 0,3 mg/ kg kroppsvekt pr. dag opp til 120 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
For oral administrering kan en enhetsdose f.eks. inneholde fra 5 til 700 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis 15 til 500 mg aktiv bestanddel. For parenteral administrering kan en enhetsdose inneholde f.eks. fra 5 til 700 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis 15 til 210 mg. Gjentatt daglig administrering av forbindelsene kan være ønskelig og vil variere med pasientens tilstand og administreringsmåte.
Som anvendt her, er uttrykket "pasient" ment å omfatte varmblodige dyr, f.eks. fugler slik som kyllinger og kalkuner, og pattedyr slik som sauer, hester, kveg, griser, hunder, katter, rotter, mus og primater, innbefattende mennesker.
For oral administrering kan forbindelsene formuleres i faste væskeformige preparater slik som kapsler, piller, tab-letter, pastiller, pulvere, løsninger, suspensjoner eller emul-sjoner. De faste enhetsdoseringsformer kan være en kapsel som kan være av vanlig gelatintype inneholdende f.eks. smøremidler og et inert fylltoff, slik som lactose, sucrose og maisstivelse i kombinasjon med bindemidler slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, oppbrytende midler slik som potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel slik som stearinsyre eller mag-ne siums tear at .
For parenteral administrering kan forbindelsene administreres som injiserbare doser av en løsning eller suspensjon av forbindelsene i et fysiologisk akseptabelt fortynningsmiddel med en farmasøytisk bærer som kan være en steril væske slik som vann, alkoholer, oljer og andre akseptable organiske løsnings-midler, med eller uten tilsetning av et overflateaktivt middel og andre farmasøytisk akseptable hjelpestoffer. Eksempler på oljer som kan anvendes i disse preparater, er petroleumoljer og olje av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, f.eks. peanøttolje, soyabønneolje og mineralolje. Generelt er vann, saltvann, vandig dextrose og beslektede sukkerløsninger, ethanol og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylen-glycol eller 2-pyrrolidon, foretrukne væskeformige bærere, i særdeleshet for injiserbare løsninger.
Forbindelsene kan administreres i form av en depot-injeksjon eller implantatpreparat som kan formuleres på en slik måte at det muliggjøres en forsinket frigivelse av aktiv be standdel. Den aktive bestanddel kan presses til pellets eller små sylindere og implanteres subkutant eller intramuskulært som depotinjeksjoner eller implantater. Implantater kan anvende inerte materialer slik som bionedbrytbare polymerer eller syn-tetiske silikoner, f.eks. Silastic<®>, en silikongummi fremstilt av Dow-Corning Corporation.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
4- ethyl- 5- pyridin- 4- yl- 2( 3H) thiazolon
28,8 g (0,1 mol) 1-(4-pyridyl)-l-brom-2-butanon og
13,0 g (0,11 mol) l-acetyl-2-thiourea ble kombinert i 200 ml absolutt ethanol og kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Løsningsmidlet ble fordampet, og residuet ble renset ved kromatografi. Thiolen ble blandet med 8,1 g (0,1 mol) kaliumcyanat og 0,2 mol 10% vandig saltsyre. Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 15 minutter og ble deretter avkjølt. Syren ble justert til pH 6,5 med fast natriumbicarbonat som bevirket ut-felling av produktet.
Eksempel 2
En tablett ble fremstilt fra:
Eksempel 3
En kapsel ble fremstilt fra:

Claims (9)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av thiazoloner av formel
hvori Y er en oxygen- eller svovelgruppe, R^ er en hydrogen- eller en (C-^-Cj-)-alkylgruppe når R^ er R' R2 er en hydrogen- eller en (C-^-C,.)-alkylgruppe når R^ er R; og R er en fenylgruppe, eventuelt substituert med ett eller to medlemmer av gruppen bestående av (C^ -C^ )-alkyl, (C1 -C5 )-alkoxy, (C^-C^)-alkylthio, (C^ -C^ )-alkylsulfinyl, (C^-Cj.) -alkylsulfonyl, hydroxy, halogen, cyano, carboxy, carb(C^ -C^ )-alkoxy, (C-^-C,.)-alkanoylamino, imidazolyl eller trifluormethyl, eller med en methylendioxygruppe; eller en 2-, 3- eller 4-pyridylgruppe, eventuelt substituert med hydroxy, halogen, (C^-C^) -alkyl, (C^-C^)-alkoxy, (C^-C^) -alkyl-thio, (C-L-C5) -alkylsulfinyl, (C^-C^)-alkylsulfonyl, cyano, carboxy, carb (C-^-C^)-alkoxy, (C1 -C5 )-alkanoylamino eller imidazolyl; eller R er en 2- eller 3-furanyl-, 2- eller 3-thienyl- eller 2- eller 3-pyranyl-gruppe, karakterisert ved at et bromketon av formel
hvori R^ og R2 er som ovenfor definert, omsettes med 1 ekvival-ent av et sulfhydridsalt eller annen sulfhydridekvivalent, og at den resulterende reaksjonsblanding behandles med 1 molar-ekvivalent av et cyanat eller thiocyanatsalt i et surt medium.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at sulfhydridekvivalenten er l-acetyl-2-thiourea.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at cyanat- eller thio-cyanatsaltet er kaliumcyanat eller kaliumthiocyanat.
4. Thiazolon fremstilt ved fremgangsmåten ifølge krav 1, 2 eller 3.
5. Thiazolon fremstilt ved fremgangsmåten ifølge krav 1, 2 eller 3, hvori Y er en oxygengruppe.
6. Thiazolon fremstilt ved fremgangsmåten ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at eller 1*2 er en (C-^-C,-)-alkylgruppe.
7. Thiazolon fremstilt ved fremgangsmåten ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at R» er en eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert pyridylgruppe.
8. Thiazolon fremstilt ved fremgangsmåten ifølge krav 1, 2 3, karakterisert ved at R.^ er en methyl-, ethyl- eller propylgruppe.
9. Thiazolon fremstilt ved fremgangsmåten ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at R2 er en usubstituert fenylgruppe eller usubstituert 4-pyridylgruppe.
NO864514A 1985-11-13 1986-11-12 Fremgangsmaate for fremstilling av nye thiazoloner. NO864514L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/797,579 US4670450A (en) 1985-11-13 1985-11-13 Cardiotonic thiazolones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO864514D0 NO864514D0 (no) 1986-11-12
NO864514L true NO864514L (no) 1987-05-14

Family

ID=25171231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO864514A NO864514L (no) 1985-11-13 1986-11-12 Fremgangsmaate for fremstilling av nye thiazoloner.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4670450A (no)
EP (1) EP0223178B1 (no)
JP (1) JPS62114977A (no)
KR (1) KR900000370B1 (no)
CN (1) CN86107814A (no)
AT (1) ATE79617T1 (no)
AU (1) AU596616B2 (no)
CA (1) CA1276936C (no)
DE (1) DE3686473T2 (no)
DK (1) DK540586A (no)
ES (1) ES2034953T3 (no)
FI (1) FI864597A (no)
GR (1) GR3005481T3 (no)
HU (1) HUT45035A (no)
IE (1) IE58295B1 (no)
IL (1) IL80584A0 (no)
NO (1) NO864514L (no)
NZ (1) NZ218238A (no)
PH (1) PH22390A (no)
PT (1) PT83733B (no)
ZA (1) ZA868504B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4927939A (en) * 1985-10-15 1990-05-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Cardiotonic aroylthiazolones
US4734422A (en) * 1985-10-15 1988-03-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic aroylthiazolones and the use thereof
US4868182A (en) * 1986-11-05 1989-09-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Enhancement of prazosin
US4866182A (en) * 1988-02-18 1989-09-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones
US4990519A (en) * 1988-10-24 1991-02-05 Merrell Dow Pharmaceuticals Method of using quinolyloxazole-2-ones as proteinkinase C inhibitors
US4999431A (en) * 1988-10-24 1991-03-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Process for preparing quinoline aldehyde and ketone derivatives
US4886811A (en) * 1988-10-24 1989-12-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Qunolyloxazole-2-ones useful as proteinkinase C inhibitors
ES2131506T3 (es) * 1990-09-21 1999-08-01 Rohm & Haas Dihidropiridacinonas y piridacinonas como fungicidas.
WO1992020337A2 (en) * 1991-05-14 1992-11-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibition of metastasis in patients having cancer with pyridyloxazole-2-ones
CN1038249C (zh) * 1991-08-28 1998-05-06 罗姆和哈斯公司 含有二氢哒嗪酮及其相关化合物的杀菌组合物
CA2404384A1 (en) * 2000-03-30 2001-10-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3538104A (en) * 1969-02-28 1970-11-03 Geigy Chem Corp Pyridyl-2-imidazolones
SU427015A1 (ru) * 1972-04-21 1974-05-05 В. М. Дзиомко , А. В. Иващенко Способ получения замещенных 4-оксазолин-2-онов
GB1435139A (en) * 1972-08-17 1976-05-12 Sumitomo Chemical Co Thiazole derivatives
JPS5238559B2 (no) * 1972-08-17 1977-09-29
US3897410A (en) * 1973-06-04 1975-07-29 Dow Chemical Co Rapid setting non-elastomeric polyurethane compositions prepared in the presence of a mixture of liquid modifiers
JPS5111763A (en) * 1974-07-16 1976-01-30 Sankyo Co 55 chikan 44 okisazorin 22 onno seizoho
JPS5811867B2 (ja) * 1974-11-06 1983-03-04 東京田辺製薬株式会社 ５，５−ジメチル−４−フエニルオキサゾリジン−２−オン誘導体の製造方法
DD127812A1 (de) * 1976-09-14 1977-10-12 Joerg Beger Verfahren zur herstellung von 2-mercapto und 2-alkylmercaptothiazolen
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
IT1109002B (it) * 1977-09-22 1985-12-16 Menarini Sas Derivati del 2 oxazolidone e loro metodi di preparazione
JPS57134417A (en) * 1981-02-14 1982-08-19 Meiji Seika Kaisha Ltd Cardiotonic agent
US4649146A (en) * 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
US4532250A (en) * 1983-11-23 1985-07-30 American Hospital Supply Corporation 5-Heteroarylimidazol-2-ones having cardiotonic activity
US4623651A (en) * 1985-10-15 1986-11-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic heterocyclocarbonyl- and acetyl-thiazolones
US4698353A (en) * 1985-11-13 1987-10-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic heterocyclic oxazolones

Also Published As

Publication number Publication date
AU6493386A (en) 1987-05-21
KR870004971A (ko) 1987-06-02
EP0223178A1 (en) 1987-05-27
PH22390A (en) 1988-08-12
NZ218238A (en) 1989-07-27
IE58295B1 (en) 1993-08-25
IE862991L (en) 1987-05-13
DK540586D0 (da) 1986-11-12
PT83733A (en) 1986-12-01
GR3005481T3 (no) 1993-05-24
ZA868504B (en) 1987-06-24
ES2034953T3 (es) 1993-04-16
DK540586A (da) 1987-05-14
ATE79617T1 (de) 1992-09-15
AU596616B2 (en) 1990-05-10
CN86107814A (zh) 1987-09-30
DE3686473D1 (de) 1992-09-24
NO864514D0 (no) 1986-11-12
PT83733B (pt) 1988-08-17
CA1276936C (en) 1990-11-27
FI864597A0 (fi) 1986-11-12
JPS62114977A (ja) 1987-05-26
IL80584A0 (en) 1987-02-27
EP0223178B1 (en) 1992-08-19
FI864597A (fi) 1987-05-14
DE3686473T2 (de) 1993-01-28
US4670450A (en) 1987-06-02
HUT45035A (en) 1988-05-30
KR900000370B1 (ko) 1990-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO864514L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye thiazoloner.
US4698353A (en) Cardiotonic heterocyclic oxazolones
US4623651A (en) Cardiotonic heterocyclocarbonyl- and acetyl-thiazolones
EP0223177B1 (en) Cardiotonic phenyl oxazolones
AU614029B2 (en) Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones
NO167801B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,2&#39;-bi-1h-imidazolderivater.
EP0292711B1 (en) Cardiotonic tricyclic imidazolones
NO168473B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylthiazoloner.
US4762849A (en) Cardiotonic alkanoylthiazolones
NO157214B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolcarboxylsyrederivater.
US4927939A (en) Cardiotonic aroylthiazolones
US4734422A (en) Cardiotonic aroylthiazolones and the use thereof
NO864086L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroylthiazoloner.