NO834480L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye substituerte 1,4-`dihydropyridiner - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av nye substituerte 1,4-`dihydropyridiner

Info

Publication number
NO834480L
NO834480L NO834480A NO834480A NO834480L NO 834480 L NO834480 L NO 834480L NO 834480 A NO834480 A NO 834480A NO 834480 A NO834480 A NO 834480A NO 834480 L NO834480 L NO 834480L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
oxadiazol
compound
atoms
dihydro
Prior art date
Application number
NO834480A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Schoenafinger
Helmut Bohn
Melitta Just
Piero Martorana
Original Assignee
Cassella Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Ag filed Critical Cassella Ag
Publication of NO834480L publication Critical patent/NO834480L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Protection Of Plants (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Storage Of Fruits Or Vegetables (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåten til fremstilling av nye substituerte 1,4-dihydropyridiner med
formel I
hvori
3 2
R betyr -CC^R , cyano, eller en av de under R angitte betydninger ,
B?- betyr pyridyl eller tienyl, idet pyridyl- eller tienylresten eventuelt har en eller to like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl med 1 til 4 C-atomer, alkoksy med 1 til 4 C-atomer, halogen, trifluormetyl, nitro, cyano, betyr videre
fenyl, som eventuelt har en eller to like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, alkyl med 1 til 4 C-atomer, alkoksy med 1 til 4 C-atomer,
R o betyr resten av en 5-leddet ring med minst en dobbeltbinding
og minst 2 heteroatomer eller heteroatomgrupperinger fra rekken 0, N, NH, S, idet den 5-leddede ring eventuelt har en eller to like eller forskjellige, substituenter fra gruppen alkyl med 1 til 4 C-atomer, alkyltio med 1 til 4 C-atomer, aralkyl med tilsammen 7 til 9 C-atomer, alkoksyalkyl med til sammen 2 til 5 C-atomer, cykloalkyl med 5 eller 6 C-atomer, aminokarbonylmetyltio, metoksy-karbonyl, etoksy-karbonyl, fenyl,
R 3 betyr alkyl med 1 til 6 C-atomer, alkoksyalkyl med 3 til 8 C-atomer,dialkylaminoalkyl med tilsammen 4 til 9 C-atomer, N-aralkyl-N-alkyl-aminoalkyl med tilsammen 10 til 14 C-atomer, cykloalkyl med 5 eller 6 C-atomer,
samt deres syreaddisjonssalter.
De nevnte rester alkyl, alkoksy er også når de fore-kommer i kombinasjon med hverandre eller i andre rester som f.
eks. alkokysalkyl, aralkyl, dialkylaminoalkyl, alkoksykarbonyl eller som substituenter for andre rester, rettlinjet eller for-grenet. Hvis for dem eller for grupperingene som inneholder dem ikke allerede ovenfor er angitt område for deres karbontall inne-
holder de normalt 1 til 4 C-atomer.
De nevnte aralkylrester er spesielt fenalkylrester, nemlig fenylpropyl, fenyletyl eller bensyl, fra fenyletyl og spesielt bensyl er foretrukket.
Halogen betyr vanligvis klor, brom eller fluor, fortrinnsvis klor eller brom, helt spesielt foretrukket klor.
2
R betyr fremfor alt en av de under R angitte betydninger, som f. eks. oksadiazolyl, spesielt 1,3,4-oksadia-zol-2-yl eller 3-bensyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl. Fortrinnsvis betyr R = -CO^R<3>.
R kan være 2-, 3- eller 4-pyridylrest eller en 2-eller 3-tienylrest idet deres rester kan ha en eller to like eller forskjellige substituenter.
R"*" betyr fortrinnsvis fenyl, som eventuelt har en eller to like eller forskjellige substituenter, fortrinnsvis fra rekken klor, brom, fluor, nitro, cyano, metyl, metoksy, trifluormetyl. Eksempler for slike for R stående rester er: Fenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 3-cyanofenyl, 3-metoksyfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 2-trifluormetylfenyl, o-tolyl, m-tolyl eller p-tolyl.
Spesielt foretrukket betyr R"<*>"en med cyan, nitro eller klor monosubstituert eller med klor disubstituert fenyl, idet substituentene fortrinnsvis er tilstede i fenylkjernens 2-og/eller 3-stilling. Helt spesielt foretrukket betyr R<1>2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 3-cyanofenyl, 2-klorofenyl og 2,3-diklorofenyl.
R 2 kan f. eks. være en oksazolyl-, tiazolyl-, imida-zolyl-, triazolyl-, oksadiazolyl-, tiadiazolyl-rest. Som substituenter for restene R 2 kommer det f. eks. i betraktning: Metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, tert.-butyl, bensyl, metyltio, i-propyltio, metoksymetyl, 2-metoksyetyl, aminokarbonylmetyltio, metoksykarbonyl, etoksy-karbonyl, cyklopentyl, cyklo-heksyl, fenyl. Ved de for R 2 ståoende rester av 5-leddede ringer er slike foretrukket som inneholder 2 nitrogenatomer og et oksy-genatom og to dobbeltbindinger som f. eks. 1,3,4-oksadiazol-2-
yl, l,2,4-oksadiazol-5-yl, 1,2,4-oksadiazol-3-yl. Foretrukkete
substituenter er: metyl, etyl, i-propyl, tert.-butyl, bensyl, metyltio, i-propyltio, aminokarbonylmetyltio, metoksymetyl. Spesielt foretrukkede substituenter er: Metyl, etyl og bensyl. Spesielt foretrukket for R 2 er 1,3,4-oksadiazol-2-yl, 5-metyl-l, 3,4-oksadiazol-2-yl, 5-etyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl, 3-metyl-l, 2,4-oksadiazol-5-yl, 3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl, 3-bensyl-1,2, 4-oksadiazol-5-yl.
Ved den for R stående N-aralkyl-N-alkyl-aminoalkyl-rest sitter N-aralkyl-N-alkyl-aminogruppen spesielt ved endeplasserte C-atom av alkylresten, som f. eks. : (2-N-bensyl-N-metyl-amino)-etyl, (2-N-fenetyl-N-metylamino), (2-N-bensyl-N-etyl-amino)-etyl.
fortrinnsvis betyr R 3 alkyl med 1 til 5 C-atomer, alkoksyalkyl med 1 til 4 Cr-atomer i alkoksydelene og 2 til 4 C-atomer i alkyldelen, dialkylaminoalkyl med tilsammen 2 til 6 C-atomer, idet hver av aminogruppens substituerende alkylgruppe
kan ha 1 til 3 C-atomer, og idet ved alkoksyalkylrestenoksy-gruppen og ved dialkylaminoalkylresten dialkylaminogruppen, spesielt sitter ved alkylrestens endeplasserte C-atom. Eksempler for slike foretrukkede rester R 3 er: Metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, neopentyl, 2.metoksy-etyl, 2-i-propoksy-etyl, 2-n-butoksyetyl, 3-metoksy-n-propyl, 2-dimetylamino-etyl. Helt spesielt foretrukket betyr R<3>metyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, tert.-butyl, 2-metoksy-etyl og 2-i-propoksyetyl.
Foretrukkede forbindelser med formel I er slike
hvori restene har en eller spesielt flere av de angitte foretrukkede betydninger. Spesielt foretrukkete forbindelser er slike hvori restene har 1 eller spesielt flere, fortrinnsvis alle av de angitte spesielt foretrukkede betydninger.
Spesielt foretrukkede forbindelser med formel I er
f. eks. forbindelser i de følgende eksempel lz, 2b, 2r, 2s, 2v,
og spesielt 2n og 2z2.
De substituerte 1,4-dihydropyridiner med formel I
kan fremstilles analogt til fremstillingen av andre 1,4-dihydro-pyridinforbindelser, idet det gåes ut fra forbindelser med formel II til VIII
ved at det omsettes med hverandre,
a) 2 mol av en forbindelse med fomrel II og lmol av en forbindelse med formel IV, og
1 mol av en forbindelse med formel III eller
b) 1 mol av en forbindelse med formel II og
1 mol av en forbindelse med formel III, og
1 mol av en forbindelse med formel IV, og
1 mol av en forbindelse med formel V, eller
c) 1 mol av en forbindelse med formel II, og
1 mol av en forbindelse med formel IV, og
1 mol av en forbindelse med formel VI, eller
d) 1 mol av en forbindelse med formel VII og
1 mol av en forbindelse med formel VIII eller
e) 1 mol av en forbindelse med formel V, og
1 mol av en forbindelse med fbrmel IV, og
1 mol av en forbindelse med fomrel VIII
og den dannede forbindelse overføres hvis ønsket på i og for seg kjent måte til et syreaddisjonssalt.
Fremgangsmåtevariantene er varianter eller deltrinn av den kjente Hantzsch'ske pyridinsyntese.
Omsetningen gjennomføres ved alle varianter a) til e) ved romtemperatur, (2 0°C) eller spesielt høy temperatur, f. eks. i et område fra 20 til 120°C. Fortrinnsvis gjennomføres opp-løsningen ved alle varianter a) til e) ved tilbakeløpstemperatur av det anvendte oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddel-blanding. Normalt foregår omsetningen ved normaltrykk, imidlertid også gjennomføres ved et fra normaltrykk avvikende trykk.
Omsetningen gjennomføres i vann eller i inerte organiske oppløsningsmiddel. Egnet oppløsningsmiddel er f. eks. alkoholer, spesielt slike med 1 til 6 C-atomer, som f. eks. meta-nol, etanol, i- og n-propanol, i-, sek- og tert.-butanol, n-, i-, sek-, tert.-pentanol, n-heksanol, cyklopentanol, cyklo-heksanol, etere, spesielt slike med 2 til 8 C-atomer i molekylet, som f. eks. dietyleter, metyl-etyl-eter, di-n-propyl-eter,di-iso-propyl-eter, metyl-n-butyl-eter, etylpropyleter, di-butyl-eter,-tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan, bis-6-metoksyetyl-eter, polyetere, som f. eks. polyetylenglykoler med et molekylvekt inntil ca 600, oligoetylen-glykol-dimetyl-eter, som f. eks. pentaglyme, glykoler eller delvis foretrede glykoler, som f. eks. etylenglykol, propylenglykol, trimetylenglykol, etylenglykol-monometyl-eter, etylenglykol-monoetyl-eter, dietyl-englykol-monoetyl-eter, ketoner, spesielt slike med 3 til 8 C-atomer i molekylet, som f. eks. aceton, metyletylketon, metyl-n-propylketon, dietylketon, 2-haksanon, 3-heksanon, di-n-propylketon, di-iso-propylketon, di-iso-butylketon, cyklopentanon, cyklo-heksanon, bensofenon, acetofenon, alifatiske hydrokarboner som f. eks. lavt- og høytkokende petroletere, aromatiske hydrokarboner som f. eks. bensen, toluen, o-, m- oh p-xylen, pyridin, halogen-erte alifatiske eller aromatiske hydrokarboner, som f. eks. metyl-enklorid, kloroform, karbontetraklorid, etylenklorid, klor-bensen, diklorbensen, nitriler, som f. eks. acetonitril, amider som f. eks. dimetylformamid, N-metyl-pyrrolidon, heksametyl-fosforsyretriamid, sulfoksyder, som f. eks. dimetylsulfoksyd, vann. Også blandinger av forskjellige oppløsningsmidler kan anvendes. Alkoholer eller blandinger av alkoholer med vann er vanligvis foretrukket.
Av de overnevnte fremgangsmåtevarianter for fremstilling av forbindelsene med formel I, er fremgangsmåtevariant
c) foretrukket.
De for fremstilling av forbindelsene med formel I
nødvendig utgangsstoffer med formel II til VIII er kjent, eller
kan lett fremstilles etter de for eventuelle forbindelses-
klasser kjente fremgangsmåter. Enamino-forbindelser med form-lene VI og VIII kan, hvis ikke allerede er kjent, f. eks. fremstilles etter A.C. Cope, J. Amer. Chem. Soc. 67 1017 (1945).
Som eksempler for enaminoforbindelser med formel VI
og VIII skal nevnes: 3-aminokrotonsyremetylester, 3-aminokroton-syreetylester, 3-aminokrotonsyrepropylester, 3-aminokrotonsyre-i-propylester, 3-aminokrotonsyre-n-propylester, 3-aminokrotonsyre-(2-metoksyetyl)-ester. 3-aminokrotonsyre-(3-metoksy-propyl)-ester, 3-aminokrotonsyre-(2-butoksy-etyl)-ester, 3-aminokrotonsyre-(2-butoksy-etyl)-ester, 3-aminokrotonsyre-cyklo-pentylester, 3-aminokrotonsyre-cykloheksylester, 2-(2-amino-propen-l-yl)-4-metyl-5-etoksykarbonyl-tiazol, 2-(2-aminopropen-1- yl)-tiazol, 2-(2-aminopropen-l-yl)-4-fenyl-tiazol, 5-(2-amino-propen-l-yl)-3-metyl-1,2,4-oksadiazol, 5-(2-aminopropen-l-yl)-3-ety1-1,2,4-oksadiazol, 5-(2-aminopropen-l-yl)-tert.-buty1-1,2,4-oksadiazol, 5-(2-aminopropen-l-yl)-3-bensyl-l,2,4-oksadiazol-2-(2-aminopropen-l-yl)-1,3,4-oksadiazol, 2-(2-aminopropen-l-yl)-5-(aminokarbonylmetyltio)-1,3,4-oksadiazol, 2-(2-aminopropen-l-yl )-5-metyl-l,3,4-oksadiazol, 3-(2-aminopropen-l-yl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(2-aminopropen-l-yl)-5-metyl-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-aminopropen-l-yl)-5-bensyl-1,2,4-oksadiazol, 5-(2-amino-propen-l-yl ) -1 , 2 , 4-tiadiazol , 5-(2-aminopropen-l-yl)-3-metyltio-1,2,4-tiadiazol.
De som utgangskomponenter tjenende aldehyder med formel IV kan hvis de ikke allerede er kjent, f. eks*.- fremstilles etter de av E. Mosettig, Org. Reactions VIII 218 ff,
(1954) omtalte metoder. Eksempler for egnede aldehyder med formel IV er: Benzaldehyd, 2-, 3- eller 4-metyl-bensaldehyd, 2-,
3- eller 4-etyl-bensaldehyd, 2-, 3- eller 4-i-propyl-bensaldehyd, 2- , 3- eller 4-tert,-butyl-bensaldehyd, 2-, 3- eller 4-metoksy-bensaldehyd, 2-, 3- eller 4-i-propoksy-bensaldehyd, 2-, 3- eller 4- brom-bensaldehyd, 2-, 3- eller 4-klor-bensaldehyd, 2-, 3-
eller 4-fluor-bensaldehyd, 2-, 3- eller 4-cyano-bensaldehyd, 2-, 3-eller 4-trifluormetyl-bensaldehyd, 2-, 3- eller 4-nitro-bensalde--hyd, 2,4- eller 2,6-dimetyl-bensaldehyd, 2,4- eller 2,6-di-klorbensaldehyd, 2,4- eller 2,6-dibrom-bensaldehyd, 2,4- eller
2,6-dinitrobensaldehyd, 2,4- eller 2,6-dietylbensaldehyd, 3-klor-4-trifluormetyl-bensaldehyd, 3-mety1-4-trifluormetyl-bensaldehyd, 3-metoksy-4-klor-bensaldehyd, 2-metyl-4-cyano-bensaldehyd, pyridin-2-aldehyd, pyridin-3-aldehyd, pyridin-4-
aldehyd, 4-metyl-pyridin-2-aldehyd, 5-metyl-pyridin-2-aldehyd, 6-metyl-pyridin-2-aldehyd, tiofen-2-aldehyd, tiofen-3-aldehyd, 5-nitro-tiofen-2-aldehyd, 5-metyl-tiofen-2-aldehyd, 5-klor-tiofen-2-aldehyd, 5-metoksy-tiofen-2-aldehyd.
De som utgangsforbindelser for formel V nødvendige derivater av aceteddikester kan, hvis de ikke allerede er kjent, fremstilles etter de i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie VII/4, (1968), 230 ff, og av H.O. House og S.K. Larson,
J. Org. Chem. 33 (1968), 61, omtalte fremgangsmåte.
Egnede utgangsforbindelser med formel V er f. eks. cyanaceton, aceteddiksyre-metyl-ester, aceteddiksyreetyl-ester, aceteddiksyre-i-propyl-ester, aceteddiksyre-tert.-butylester, aceteddiksyre-n-heksyl-ester, aceteddiksyre-neo-pentyl-ester, aceteddiksyre-cykloheksyl-ester, aceteddiksyre-2-(dimetylamino)-etyl-ester, aceteddiksyre-3-(dietylamino)-propyl-edter.
De som utgangsstoffer nødvendige ylidenforbindelser
med formel VII kan hvis de ikke allérerede er kjent, fremstilles ifølge Organic Reaktions XV 204, ff (1967).
Eksempler for egnede utgangsforbindelser med formel
VII er: 2-bensyliden-aceteddiksyre-metyl-ester, 2-bensyliden-aceteddiksyre-cyklopentyl-ester, 2-(2-, 3- eller 4-brom-bensyliden)-aceteddiksyre-etylester, 2-(2-, 3- eller 4-nitro-bensyliden)-aceteddiksyre-i-propyl-ester, 2-(2-, 3- eller 4-trifluormetyl-bensyliden)-aceteddiksyre-sek.-butyl-ester, 2-(2-, 3- eller 4-etyl-benzyliden)-aceteddiksyre-neopentyl-ester, 2-(2-, 3-
eller 4-tert.-butyl-bensyliden)-aceteddiksyre-(2-etoksy-etyl-
ester, 2-(2-, 3- eller 4-propoksy-bensyliden)-aceteddiksyre-butylester, 2-(2-, 3- eller 4-klor-bensyliden)-aceteddiksyre-heksylester, 2-(2-, 3- eller 4-diklor-bensyliden)-aceteddiksyre-metyl-ester , 2-(3-metyl-4-cyano-bensyliden)-aceteddiksyre-i-propyl-ester.
Forbindelsene med formel II kan hvis de ikke alle-
rede er kjent, fremstilles etter den i Monatshefte fur Chemie 113, 781 ff (1982) omtalte fremgangsmåte. Egnede utgangsfor-
bindelser med formel II er f. eks. 5-acetonyl-l,2,4-oksadiazol, 3-metyl-5-acetyl-l,2-4-oksadiazol, 3-etyl-5-acetyl-l,2,4-oksa-diazol, 3-tert.-butyl-5-acetyl-l,2,4-oksadiazol, 3-metyltio-5-acetyl-l,2-4-oksadiazol, 3-bensy1-5-acety1-1,2,4-oksadiazol, 2-acetonyl-l,3,4-oksadiazol, 5-metyl-2-acetonyl-l,3,4-oksadia-
zol, 5-i-propyl-2-acetonyl-l,3,4-oksadiazol, 3-acetonyl-l,2,4-oksadiazol, 5-etyl-3-acetonyl-l,2,4-oksadiazol, 5-etyltio-3-acetonyl-1,2,4-oksadizol, 5-fenetyl-3-acetonyl-l,2,4-oksadiazol, 5-acetonyl-l,2,4-tiadiazol, 3-etyl-5-acetonyl-l,2,4-tiadiazol, 3-bensyl-5-acetonyl-l,2,4-tiadiazol.
1,4-dihydropyridinderivater med formel I, kan ved syreaddisjonssalter hvis de inneholder basiske substituenter med uorganiske eller organiske syrer. For dannelse av slike syreaddisjonssalter er det egnet uorganiske eller organiske syrer. Egnede syrer er eksempelvis: Klorhydrogen, bromhydrogen, nafta-lindisulfonsyre, spesielt naftalin-1,5-disulfonsyre, fosfor-, salpeter-, svovel-, oksal-, melke-, vin-, eddik-, salicyl-,
benso-, maur-, propion-, pivalin-, dietyleddik-, malon-, rav-, pimelin-, fumar-, malein-, eple-, sulfamin-, fenylpropion-, glu-con-, ascorbin-, isonikotin-, metansulfon-, p-toluensulfon-,
sitron- eller adipinsyre. Det foretrekkes farmakologisk syre av godtagbare syreaddisjonssalter. Syreaddisjonssalter fremstilles som vanlig ved forening av komponentene hensiktsmessig i egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel. Ved fremstillingen av forbindelsene med formel I kan i første rekke syreaddisjonssaltene fremkomme under opparbeidelsen. Fra syreaddisjonssaltene kan de fri forbindelser med den generelle formel I hvis ønsket på kjent måte utvinnes, f. eks. ved oppløsning eller suspendering i vann og alkaligjøring, f. eks. med natronlut og etterfølgende isolering.
Forbindelser med formel I med forskjellige betydninger av R og R har i 4-stilling av dihydropyridinringen et asymmetrisk karbonatom. Disse forbindelser opptrer derfor som racemat, og i form av optisk aktive enantiomere. For det til-fellet at forbindelsen med formel I har mer enn et asymmetrisk atom, opptrer også diastereomer og deres blandinger. Blandinger av diastereomere og racemiske blandinger av enantiomere lar seg oppdele etter kjente fremgangsmåter i enkeltkomponentene. Blandinger av diastereomere lar seg f. eks. oppdele ved fraksjonert omkrystallisering eller ved hjelp av kromatografiske fremgangsmåter, i de diastereomere. Et racemat lar seg f. eks. omsette med et egnet enantiomerforbindelse og overføre i en diastereomer saltblanding, som deretter f. eks. ved fraksjonert omkrystallisering oppdeles i de enkelte diastereomere salter. Diastereomere salter oppspaltes deretter på kjent måte i de enantiomere forbindelser.
Det er allerede kjent at bestemte 1,4-dihydro-pyridiner har interessante farmakologiske egenskaper (F. Bossert, W. Vater "Die Naturwissenschaften" 58, 578, (1971). Vanligvis
er de kjente virksomme forbindelser 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonestere.
Overraskende ble det nå funnet at de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel I, som i 5-stilling ikke har esterfunksjon, har spesielt interessante kardiovaskulære virk-ninger. Som høyvirksomme kalsiumantagonister hemmer de den på grunn av kalsium i muskelcellen frembragte kontraksjon og har en blodtrykkssenkende og antianginøs virkning, kan således bi-dra til blodtrykkssenkning og hjerteavlastning. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen lar seg altså blandt annet anvende ved høyt blodtrykk og ved angina pectoris og er således en berikelse av farmasien.
Forbindelsene med formel I og deres farmakologiske godtagbare syreaddisjonssalter kan deretter administreres til mennesker som helbredelsesmiddel alene eller i blanding med hverandre eller i form av farmasøytiske tilberedninger som mulig-gjør en enteral eller parenteral anvendelse, og som aktiv be-standdel inneholder virksom dose av minst en forbindelse med formel I, eller et syreaddisjonssalt herav, ved siden av vanlig farmasøytisk, ufarlige bære- og tilsetningsstoffer. Tilbered-ningene inneholder normalt ca. 0,5 til 90 vekt% av den terapeutiske virksomme forbindelse.
Helbredelsesmidlene kan administreres oralt, f. eks. i form av piller, tabletter, lakktabletter, drageer, granulater, hård- og mykgelatinkapsler, oppløsninger, siruper, emulsjoner eller suspensjoner, eller aerosolblandinger. Administreringen kan imidlertid også foregå rektalt, f. eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f. eks. i form av injeksjonsoppløs-ninger, eller perkutant, f. eks. i form av salver eller tink-turer .
Fremstilling av de farmasøytiske preparater foregår på i og for seg kjent måte, idet farmasøytiske inerte, uorganiske eller organiske bærestoffer anvendes. For fremstilling av piller, tabletter, drageer, og hårdgelatinkapsler, kan man f. eks. anvende laktose, maisstivelse eller derivater herav, talkum, stearinsyre eller deres salter, etc. Bærestoffer for mykgelatinkapsler og suppositorier er f. eks. fettvoks, halv-fast og flytende polioler, naturlige eller herdede oljer etc.
Som bærestoffer for fremstilling av oppløsninger og siruper
egner det seg f. eks. vann, sakkarose, invertsukker, glykose, polyoler etc. Som bærestoffer for fremstilling av injeksjons-oppløsninger egner det seg f. eks. vann, alkoholer, glyserol, polyoler, planteoljer etc.
De farmasøytiske preparater kan ved siden av de virksomme stoff og bærestoffer dessuten inneholde tilsetnings-stoffer som f. eks. fyllstoffer, drøye-,spreng-, binde-, glide-, fukte-, stabiliserings-, emulgerings-, konservering-, søtnings-, farve-, smaks- eller aromatisering-, fortykning-, fortynningsmiddel, pufferstoffer, videre oppløsningsmidler eller oppløsnings-formidlere, eller midler til å oppnå en depoteffekt, samt salter til endring av detOEmotiske trykk, overtrekksmidler eller anti-oksydanter. De kan også inneholde 2 eller flere forbindelser med formel I og/eller deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter, dessuten andre terapeutiske virksomme stoffer.
Andre terapeutisk virksomme stoffer er f. eks.: B-reseptorblokkerere som f. eks. propanolol, pindolol, metro-prolol, antianginøse midler, som f. eks. karbokromen eller mol-sidonin, beroligelsesmiddel, som f. eks. barbitursyrederivater, 1,4-bensodiazepiner og meprobamat, diuretika, som f. eks. kloro-tiazid, hjertetoniserende midler som f. eks. digitalispreparater, blodtrykkssenkende midler som f. eks. hydralazin, dihydrazin,. prazosin, klonidin, rauwolfia-alkaloider, midler som senker fett-syrespeilet i blodet, som f. eks. bezafibrat, fenofibrat, middel for tromboseprofylax, som f. eks. fenoprocoumon.
Forbindelsene med formel I, deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter, og farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene med formel I eller deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter, som virksomt stoff, kan anvendes på menneske ved bekjempelser resp. forebyggelse av sykdommer,
som frembringes ved innstrømning av kalsium i muskelcellene, og som kan bekjempes ved administrering av kalsiumantagonister. Således kan det eksempelvis anvendes som antihypertensive hel-bredelsesmidler de forskjelligste former av høyt blodtrykk ved bekjempelse resp. forebyggelse av angina pectoris osv., samt ved behandling av cerebrale perifere gjennomblødningsforstyrrel-ser. Doseringen kan varieres innen vide grenser, og er i et-hvert enkelt tilfelle å tilpasse den individuelle tilstand. Vanligvis er ved oral administrering en dagsdose på ca. 0,01 til 2 mg/kg, fortrinnsvis 0,05 til 5 mg/kg legemsvekt passende til oppnåelse av virksomme resultater. Ved intravenøs applikasjon utgjør dagsdosen vanligvis ca. 0,001 til 10 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 til 5 mg/kg legemsvekt. Dagsdosen oppdeles normalt, spesielt ved applikasjon av større mengder i flere, f. eks. 2, 3 eller 4 deladministreringer, eventuelt kan det alt etter individuelt forhold være nødvendig å avvike fra den angitta dagsdose oppad eller nedad.
Eksempel 1
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(3-metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyremetylester.
3,02 g 3-nitrobenzaldehyd, 2,3 g aminokrotonsyremetylester og 2,8 g 3-metyl-5-acetonyl-l,2,4-oksadiazol oppvarmes i 30 ml isopropanol i 5 timer til kokning. Etter av-kjøling frasuges det utfelte faste stoff, og omkrystalliseres fra etanol.
På analog måte lar det seg fremstille:
a) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(3-metyl-l, 2 , 4-oksadiazol-5-yl) -pyridin-3-karboksylsyremetyl-ester, sm.p. 252 til 254°C, b) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(3-metyl-1,2,4-oksadizol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(-2-metoksy-etyl)-ester, sm.p. 214 til 216°C, c) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-5-(3-metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyremetylester,
sm.p. 220 til 222°C,
d) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(3-metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etyl)-ester, sm.p. 196 til 199°C, e) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(pyrid-3-yl)- 5-{3-metyl-1,2,4-oksaziazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyremetylester,
sm.p. 248 til 250°C,
f) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-fenyl-5-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyremetylester, sm.p. 198
til 2 0 0°C,
g) 1,4-dihdyro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-5-(3-metyl-l, 2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etyl)-ester. sm.p. 177 til 180°C, h) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-metoksyfenyl)-5-(3-etyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyremetylester,
sm.p. = 180 til 183°C,
i) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(3-tert.-butyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyremetylester, sm.p. = 197 til 199°C,
k) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-klorfenyl)-5-(3-metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyremetylester, sm.p. = 211 til 213°C, 1) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-klorfenyl)-5-(3-metyl-l ,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyremetylester, sm.p. = 228 til 230°C,
m) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(4-klorfenyl)-5-(3-metyl-l ,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyremetylester, sm,p, = 227 til 229°C,
n) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-fenyl-5-(3-isopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(3-metoksy-propyl ) -ester , sm.p. 194 til 196°C,
o) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(tert.-butyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-butoksyetyl)-ester, sm.p. 211 til 213°C,
p) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-5-(3-bensy1-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-dimetylamino-etyl)-ester, sm.p. 205 til 207°C,
q) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(3-metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-dimetylamino-etyl)-ester, sm.p. 170 til 172°C,
r) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(3-metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-iso-propoksy-etyl)-ester, sm.p. 147 til 149°C,
s) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(3-metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-butylester, sm.p. 221 til 223°C,
t) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-cyanofenyl)-5-(3-metyl-l ,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etyl)-ester, sm.p. 175 til 178°C,
u) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-dimetoksyfenyl)-5-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etyl)-ester, sm.p. 165 til 167°C,
v) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(3-metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-isoporpyl-ester, sm.p. 194 til 196°C,
w) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(3-metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-isobutylester, sm.p. 158 til 159°C,
x) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-klorfenyl)-5-(3-metyl-l ,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre(2-metoksy-etyl)-ester, sm.p. 185 til 187°C,
y) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-dimetoksyfenyl)-5-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etyl)-ester, sm.p. 205 til 207°C,
z) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-isobutylester, sm.p. 213 til 215°C,
zl) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-ami-nokarbonyl-metyltio-1,3,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-metylester, sm.p. 246 til 248°C,
z2) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(2-aminokarbonylmetyltio-1,3,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karbok-sylsyremetylester, sm.p. 216 til 218°C.
Eksempel 2
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etyl)-ester.
3,02 g 3-nitrobenzaldehyd, 3,18 g aminokrotonsyre-(2-metoksy-etyl)-ester og 2,52 g 2-acetonyl-l,3,4-oksadiazol oppvarmes i 30 ml etanol 5 timer til kokning. Etter avkjøling frasuges det faste stoff og omkrystalliseres fra eddikester. Etter gjentatt omkrystallisering fra etanol, fåes 2,3 g faststoff av sm.p. 208°C.
På tilsvarende måte kan det fremstilles:
a) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-metylester, sm.p. 266
til 268°C,
b) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-metylester,
sm.p. 26 0 til 2 62°C,
c) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(5-metyl-l ,3,4-oksadiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-metylester,
sm.p. 267 til 269°C,
d) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(5-metyl-l ,3,4-oksadiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etyl)-ester, sm.p. 234 til 236°C, e) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-metyl-ester, sm.p. 238 til 240°C, f) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-trifluormetylfenyl)-5-(5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-metylester, sm.p. 207 til 208°C, g) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-klorfenyl)-5-(5-metyl-l ,2,4-oksadiazol-3-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-metylester,
sm.p. 214 til 216°C,
h) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-metoksyfenyl)-5-(5-metyl-l ,2,4-oksadiazol-3-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-isopropylester, sm.p. 180 til 182°C, i) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-metylfenyl)-5-(5-metaoksymetyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-etylester, sm.p. 165 til 168°C, k) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(5-nitrotienyl)-5-(5-bensyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-isobutylester, sm.p. 201 til 203°C, 1) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-5-(3-metyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-propyl)-ester, sm.p. 185 til 188°C,
m) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-cyanofenyl)-5-(3-metyltio-1,2,4-tiadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-n-butyl-ester, sm.p. 170 til 172°C,
n) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5- (1,3,4-oksadiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-isopropylester, sm.p. 190 til 192°C,
o) l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-5-(l,3,4-oksadiazol-2-yl)-pyridin-3- karboksylsyre-(2-metoksy-etyl)-ester, sm.p. 168 til 170°C,
p) l,4-dihydro-2-,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl) -5 (1, 3,4-oksadiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etyl)-ester, sm.p. 173 til 175°C,
q) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-neopentylester, sm.p. 196 til 198°C,
r) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(3-ben-
zyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-metyl-
ester, sm.p. 145 til 147°C,
s) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(3-bensyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-metyl-ester, sm.p. 205 til 207°C,
t) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-5-(3-ben-zyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-metylester, sm.p. 189 til 191°C,
u) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-trifluormetylfenyl)-5-(3-bensyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-metylester, sm.p. 179 til 181°C,
v) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(3-ben-zyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etyl) -ester, sm.p. 108 til 111°C,
w) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-klorfenyl)-5-(3-benzyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-metylester,
sm.p. 143 til 145°C,
x) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(3-ben-zyl-1,2,4-oksadiaol-5-yl)-pyridin-4-karboksylsyrenitril, sm.p. 238 til 240°C,
y) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(2-metoksy-etyl)-ester xadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etyl)-ester, sm.p. 101 til 103°C,
z) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(pyrid-3-yl)-5-(3-benzyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-isopropylester, sm.p. 157 til 160°C,
zl) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(2-metyl-(1,3,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-isopropokay-etyl)-ester, sm.p. 163 til 165°C,
z2) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-isopropylester,
sm.p. 166 til 168°C.
Eksempel 3
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-di-(3-metyl-l,2,4-oksa-diazol-5-yl)-4-(2,3-diklorfenyl)-pyridin
1,75 g 2,3-diklorbenzaldehyd, 2,8 g 3-metyl-5-aceton-yl-1,2,4-oksadiazol og 1,2 g 25 %-ig vandig ammoniakkoppløsning,
oppvarmes i 50 ml etanol natten over til kokning. Det faste stoff som faller ut etter avkjøling ved 0°C, frasuges og omkrystalliseres fra etanol.
Sm.p. 255 til 256°C.
På analog måte lar det seg fremstille:
a) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-di-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)-4-(3-nitrofenyl)-pyridin sm.p. 254 til 256°C, b) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-di-(5-metyl-l,2,4-oksa-diazol-3-yl)-4-(p-tolyl)-pyridin, sm.p. 304 til 306°C, c) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-di-(3-mety1-1,2,4-tia-diazol-5-yl)-(2,3-diklorfenyl)-pyridin, sm.p. 231 til 233°C, d) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-di-(5-metoksyrnetyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-4-(2-trifluormetylfenyl)-pyridin, sm.p. 196 til 198°C, e) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-di-(3-bensyl-l,2,4-oksadi; zol-5-yl)-4-(pyroidin-2-yl)-pyridin, sm.p. 248 til 249°C, f) 1,4-dihydro-2,6- dimetyl-3,5-di-(4-metyl-5-etoksy-karbonyl-1,3-tiazol-2-yl)-4-(3-nitrofenyl)-pyridin, sm.p. 227
til 229°C.
Eksempel 4
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3,5-diklorfenyl)-5-(3-etyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etyl) -ester
0,93 g 3-etyl-5-acetonyl-l,2,4-oksadiazol70,96 g 8-aminokrotonsyre-metoksyetylester og 0,95 g 3,5-diklorbenso-aldehyd oppvarmes i 30 ml isopropanol i 8 timer under tilbake-løp. Etter inndampning utrøres det oljeaktige residuu med dietyleter, idet etter hvert inntrer krystallisering. Det faste stoff frasuges og omkrystalliseres fra isopropanol. Utbytte:
1,7 g, sm.p. 178 til 180°C.
På tilsvarende måte lar det seg fremstille:
a) 1,4-dihydro-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-5-(3-etyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etyl)-ester, sm.p. 206 til 208°C, b) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(3-ety1-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-karboksylsyre(2-metoksy-etyl)-ester, sm.p. 153 til 155°C, c) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(3-etyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-metyl-ester, sm.p. 190 til 192°C, d) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(4-nitrofenyl)-5-(3-etyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksyetyl)-ester, sm.p. 171 til 173°C, e) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,4-diklorfenyl)-5-(3-etyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etyl)-ester, sm.p. 165 til 167°C, f) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3,4-diklorfenyl)-5-(3-etyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etyl)-ester, sm.p. 178 til 180°C, g) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-beomfenyl)-5-(3-etyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etyl)-ester, sm.p. 184 til 186°C, h) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,5-dimetylfenyl)-5-(3-etyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etyl)-ester, sm.p. 157 til 159°C, i) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-klor-6-nitrofenyl)-5-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etyl)-ester, sm.p. 162 til 164°C, k) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-etyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksyetyl)-ester, sm.p. 224 til 226°C, 1) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-etyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-metylester, sm.p. 236 til 238°C,
m) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(2-etyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etyl) -eater, sm.p. 166 til 168°C,
n) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-etyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-isobutylester, sm.p. 204 til 206°C,
o) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-(N-bensyl-N-metylamino)-etylester), sm.p. 166 til 168°C,
p) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(3-ben-zyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-isobutylester, sm.p. 121 til 124°C,
q) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(3-ben-zyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-tert.-bu-tylester, sm.p. 131 til 133°C,
r) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(5-i-propyltio-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-cykloheksylester, sm.p. 189 til 191°C,
s) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(5-cyklo-heksyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-cyklo-pentylester, sm.p. 201 til 202°C,
Eksempel 5
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(4-metyl-5-etoksykarbonyl-tiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyremetylester.
A) 2,3 g 2-(2-aminopropen-l-yl)-4-metyl-5-etoksykarbonyl-tiazol, 1,5 g 3-nitrobenzaldehyd og 1,2 g aceteddiksyremetyl-ester oppvarmes i 30 ml etanol 3 timer under tilbakeløp. Den avkjølte blanding blandes med petroleter og omrøres natten over ved værelsestemperatur idet det faller ut en utfelling, denne omkrystalliseres fra etanol. Utbytte 1,8 g, sm.p. 203 til 205°C. B) Det som utgangsprodukt nødvendige 2-(2-aminopropen-l-yl ) -4-metyl-5-etoksykarbonyl-tiazol kan fremstilles som følger: 34,8 g aminokrotonsyre-tioamid, 49,5 g 2-kloraceteddik-syreetylester og 45 ml trietylamin oppvarmes i 20 minutter i 15 0 ml etanol under tilbakeløp. Deretter lar man blandingen avkjøle til værelsestemperatur og fortynner blandingen med vann idet det dannes en utfelling. Denne frasuges og omkrystalliseres fra isopropanol.
Utbytte: 38,3 g, sm.p. 98 til 100°C.
På tilsvarende måte lar det seg fremstille:
a) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(4-metyl-5-etoksykarbonyl-tiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-isopropylester, sm.p. 168 til 170°C, b) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(4-metyl-5-etoksykarbonyl-tiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etyl)-ester, sm.p. 150 til 152°C, c) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(4-metyl-5-etoksykarbonyl-tiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-(N-bensyl-N-metylamino)-etylester), sm.p. 148 til 150°C, d) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)5-(4-fenyl-tiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-metylester, sm.p. 202
til 215°C.
Eksempel 6
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(3-bensyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-sek.-butyl-ester.
1,75 g 2,3-diklorbenzaldehyd, 2,2 g 3-acetonyl-l,2,4-oksadiazol, 1,6 g aceteddiksyre-sek.-butylester og 1,2 g 25 %-ig vandig ammoniakkoppløsning oppvarmes i 50 ml etanol i 6 timer til kokning. Etter inndampning blir det tilbake et oljeaktig residuu som utrøres med eter/petroleter og etter hvert krystalli-seres. Det dannede faste stoff omkrystalliseres deretter med eddiksyreetylester/isopropanol, sm.p. 116 til 117°C.
Eksempel 7
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-5-(4-metyl-5-etoksykarbonyl-tiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-metylester.
2,3 g 2-(2-amino-propen-l-yl)-4-metyl-5-etoksy-karbonyltiazol og 2,5 g 2-nitrobenzylidenaceteddiksyre-metylester oppvarmes i 4 timer i isopropanol til kokning. Ved avkjøling natten over, faller det ut en utfelling som omkrystalliseres fra etanol. SM.p. 191 til 192°C.
I de følgende eksempler omtales det farmasøytiske preparater:
Eksempel 8
Gelatinmykkapsler, inneholdende 5 mg virksomt stoff pr. kapsel:
Eksempel 9
Injeksjonsoppløsning inneholdende 1 mg virksomt stoff pr. ml:
Eksempel 10
Emulsjon inneholdende 10 mg virksomt stoff pr. 5 ml:
Eksempel 11
Rektale legemiddelform, inneholdende 8 mg virksomt stoff pr. suppositorium
Eksempel 12
Tabletter inneholdende 5 mg virksomt stoff pr. tablet-
Eksempel 13
Drageer, inneholdende et virksomt stoff ifølge oppfinnelsen og et annet terapeutisk virksomt stoff
Eksempel 14
Drageer, inneholdende et virksomt stoff ifølge oppfinnelsen og et annet terapeutisk virksomt stoff
Eksempel 15
Kapsler inneholdende et virksomst stoff ifølge oppfinnelsen og et annet terapeutisk virksomt stoff.
Den kalsiumantagonistiske virkning av forbindelsen med formel I ble fastslått etter en modifisert metode av God-fraind og Kaba (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 196, (Suppl.) 35 til 49, 1972) og av Schumann et al (Naunyn-Schmideberg's Arch, Pharmacol. 289, 409 til 418, 1975), Derved polariseres spiral-strimler av arteria pulmonalis fra marsvin etter equilibrering i kalsiumfritt tyrodeoppløsning med 4 0 mmol kalium. En til-setning av 0,5 mmol CaCl2utløser da kontraksjonen. Den re-lakserende virkning av prøvestoffet fastslås ved kumulativ til-setning i k log 10 avtrinnede konsentrasjoner. Fra konsentra-sjonsvirkningskurven (absziss: -log mol/l prøvestoff, ordinat: %hemming av maksimal kontraksjon middelverdi av 4 til 6 kar-strimler) fastslås prøvestoffets konsentrasjon hvilket hemmer kontraksjonen rundt 50 % (= OC50mol/1). I det i følgende tabell er det angitt de således oppnådde ICC-.-verdier. Ved sammenlig--9 50 ning med IC5Q-verdien 3*10 for den kjente forbindelse Nifedi-pin (=1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-di-(karboksylsyremetylester), DE-B-16 70 827, ligger verdiene på forbindelsene med formel I, til dels betraktelig gunstigere.

Claims (17)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye substituerte 1,4-dihydropyridiner med formel I
hvori 3 3 R betyr -C02 R , cyano eller en av de under R angitte betydninger , R" <1> " betyr pyridyl eller tienyl, idet pyridyl- eller tienylresten eventuelt har 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl med 1 til 4 C-atomer, alkoksy med 1 til 4 C-atomer, halogen, trifluormetyl, nitro, cyano, videre fenyl, som eventuelt har 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, alkyl med 1 til 4 C-atomer, alkoksy med 1 til 4 C-atomer, R 2 betyr resten av en 5-leddet ring med minst en dobbeltbindxng med minst 2 heteroatomer eller heteroatomgrupperinger fra rekken 0, N, NH, S, idet den 5-leddede ring eventuelt har 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl med 1 til 4 C-atomer, alkyltio med 1 til 4 C-atomer, alkyl med tilsammen 7 til 9 C-atomer, alkoksyalkyl med til sammen 2 til 5 C-atomer, cykloalkyl med 5 eller 6 C-atomer, aminokarbonylmetyltio, metoksy-karbonyl, etoksykarbonyl, fenyl. R 3 betyr alkyl med 1 til 6 C-atomer, alkoksyalkyl med 3 til 8 C-atomer, dialkylaminoalkyl med til sammen 4 til 9 C-atomer, N-aralkyl-N-alkyl-aminoalkyl med til sammen 10 til 14 C-atomer, cykloalkyl med 5 eller 6 C-atomer samt deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at idet det gåes ut fra forbindelser med formel II til VIII
omsettes med hverandre i et oppløsningsmiddel ved temperaturer fra værelsestemperatur inn til oppløsningsmiddelets tilbakeløps-temperatur, a) 2 mol av en forbindelse med formel II og 1 mol av en forbindelse med formel IV og 1 mol av en forbindelse med formel III eller b) 1 mol av en forbindelse med formel II og 1 mol av en forbindelse med formel III og 1 mol av en forbindelse med formel IV, og 1 mol av en forbindelse med formel V, eller c) 1 mol av en forbindelse med formel II og 1 mol av en forbindelse med formel IV og 1 mol av en forbindelse med formel VI, eller d) 1 mol av en forbindelse med formel VII og 1 mol av en forbindelse med formel VIII, eller e) 1 mol av en forbindelse med formel V og 1 mol av en forbindelse med formel IV og 1 mol av en forbindelse med formel VIII . og de dannede forbindelser med formel I overføres hvis ønsket på kjent måte til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det fåes forbindelser med formel I, hvor R betyr - CO^ R 3 , og R 3 betyr alkyl med 1 til 5 C-atomer, alkoksyalkyl med 1 til 4 C-atomer i alkoksy-delen, og 2 til 4 C-atomer i alkyldelen, dialkylaminoalkyl med tilsammen 3 til 6 C-atomer, idet hver av de i aminogruppe substituerende alkylgrupper har 1 til 3 C-atomer.
3.. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og/eller 2, karakterisert ved at utgangsforbindelser velges således at det fåes forbindelser med formel I hvor R" <*> " betyr fenyl, som eventuelt har 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra rekken klor, brom, fluor, nitro, cyano, metyl, metoksy, trifluormetyl.
4. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 tiL 3, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det fåes forbindelser med formel I, hvori R 2betyr oksadiazolyl eller en med metyl, etyl, i-propyl, tert.-butyl, bensyl, metyltio, i-propyltio, aminokarbonyltio, metoksymetyl, substituert oksadiazolyl.
5. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 4, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det fåes forbindelser med formel I, hvori R <2> betyr 1,3,4-oksadiazol-2-yl, 5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl, 5-etyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl, 3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl, 3-etyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl, 3-bensyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl.
6. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det fåes forbindelser med formel I, hvori R betyr 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 3-cyanofenyl, 2-klorofenyl eller 2,3-diklorofenyl.
7. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 6, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det fåes forbindelser med formel I, hvori R 3 3 betyr -CO-jR og R betyr metyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, tert.-buytl, 2-metoksy-etyl, 2-(i-propoksy)-etyl.
8. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 7, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det oppstår forbindelsene 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-isobutylester. I
9. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 7, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det oppstår forbindelsen 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklrofenyl)-5-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-metyles.tex.
10. Fremgangsmåten ifølge et eller flere av kravene 1 til 7, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det oppstår forbindelser 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(3-bensyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3- karboksylsyre-metylester.
11. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 7, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det oppstår forbindelsen 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4- (2,3-diklorfenyl)-5-(3-bensyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-metylester.
12. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 7, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det oppstår forbindelser 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(3-bensyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etyl)-ester.
13. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 7, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det oppstår forbindelsene 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-isopropylester.
14. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 7, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det oppstår forbindelser 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)-pyridin-3-karboksylsyre-isopropylester.
15. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 14, karakterisert ved atl mol av en forbindelse med formel II og et mol av en forbindelse med formel IV og 1 mol av en forbindelse med formel VI omsettes med hverandre.
16. Anvendelse av de etter en fremgangsmåte ifølge krav 1 til 15 fremstilte substituerte 1,4-dihydro-pyridiner som farmakologiske virksomme stoffer til bekjempelse og forebyggelse av angina pectoris, høyt blodtrykk av cerebrale og perifere gjennom-r blødningsforstyrrelser.
17. Anvendelse av de etter en fremgangsmåte ifølge krav 1 til 15 fremstilte substituerte 1,4-dihydro-pyridiner som kalsiumantagonit i farmasøytisk tilberedning.
NO834480A 1982-12-20 1983-12-06 Fremgangsmaate til fremstilling av nye substituerte 1,4-`dihydropyridiner NO834480L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823247118 DE3247118A1 (de) 1982-12-20 1982-12-20 Neue substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO834480L true NO834480L (no) 1984-06-21

Family

ID=6181182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO834480A NO834480L (no) 1982-12-20 1983-12-06 Fremgangsmaate til fremstilling av nye substituerte 1,4-`dihydropyridiner

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4558058A (no)
EP (1) EP0116708B1 (no)
JP (1) JPS59118783A (no)
KR (1) KR840006969A (no)
AT (1) ATE19776T1 (no)
AU (1) AU562583B2 (no)
CA (1) CA1194480A (no)
CS (1) CS241144B2 (no)
DD (1) DD215548A5 (no)
DE (2) DE3247118A1 (no)
DK (1) DK562683A (no)
ES (1) ES528175A0 (no)
FI (1) FI834451A (no)
GR (1) GR79484B (no)
HU (1) HU194556B (no)
NO (1) NO834480L (no)
PH (1) PH20327A (no)
PL (1) PL140526B1 (no)
SU (1) SU1360585A3 (no)
ZA (1) ZA839382B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4414213A (en) * 1982-03-22 1983-11-08 Mead Johnson & Company Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use
DE3431152A1 (de) * 1984-08-24 1986-03-06 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung optisch aktiver, substituierter 1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel
DE3431862A1 (de) * 1984-08-30 1986-03-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
US5326772A (en) * 1984-09-28 1994-07-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Diaryl compounds for their use
JPS6191185A (ja) 1984-10-11 1986-05-09 Sumitomo Seiyaku Kk 新規なオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体
DE3443179A1 (de) * 1984-11-27 1986-05-28 Cassella Ag, 6000 Frankfurt 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4650805A (en) * 1985-12-02 1987-03-17 Warner-Lambert Company 4-(1,2,5,6-Tetrahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines and 4-(hexahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines having anti-psychotic activity
US4920225A (en) * 1986-12-22 1990-04-24 Laboratoires Syntex S.A. Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives
EP0296316B1 (de) * 1987-03-27 1993-09-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere
SE8703881D0 (sv) * 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
FR2627696B1 (fr) * 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
DE3807895A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-21 Knoll Ag Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker
US5276150A (en) * 1989-05-31 1994-01-04 Fujirebio Inc. 1,4-dihydropyridine derivatives
FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US6531158B1 (en) 2000-08-09 2003-03-11 Impax Laboratories, Inc. Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients
US7312337B2 (en) * 2004-09-30 2007-12-25 Eastman Kodak Company Oxadiazoles and their manufacture
DE102006044696A1 (de) * 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL31990A (en) * 1968-04-26 1974-05-16 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Pyridyl 1,2,4-oxadiazole derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
DE1963186C3 (de) * 1969-12-17 1979-02-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Schwefelhaltige 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester
DE2005116C3 (de) * 1970-02-05 1980-02-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Symmetrische 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester
CA962269A (en) * 1971-05-05 1975-02-04 Robert E. Grahame (Jr.) Thiazoles, and their use as insecticides
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2747513A1 (de) * 1977-10-22 1979-05-03 Bayer Ag Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen
US4144343A (en) * 1978-01-04 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Heterocycle substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines
DE2847236A1 (de) * 1978-10-31 1980-05-14 Bayer Ag Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3022030A1 (de) * 1980-06-12 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
US4414213A (en) * 1982-03-22 1983-11-08 Mead Johnson & Company Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use

Also Published As

Publication number Publication date
SU1360585A3 (ru) 1987-12-15
CA1194480A (en) 1985-10-01
FI834451A0 (fi) 1983-12-05
KR840006969A (ko) 1984-12-04
PL245200A1 (en) 1985-02-27
ATE19776T1 (de) 1986-05-15
US4558058A (en) 1985-12-10
EP0116708B1 (de) 1986-05-14
DE3247118A1 (de) 1984-06-20
GR79484B (no) 1984-10-30
ES8406193A1 (es) 1984-08-01
DK562683D0 (da) 1983-12-06
DK562683A (da) 1984-06-21
FI834451A (fi) 1984-06-21
DD215548A5 (de) 1984-11-14
AU2253383A (en) 1984-06-28
CS241144B2 (en) 1986-03-13
ZA839382B (en) 1984-08-29
DE3363545D1 (en) 1986-06-19
HU194556B (en) 1988-02-29
EP0116708A1 (de) 1984-08-29
JPS59118783A (ja) 1984-07-09
PL140526B1 (en) 1987-05-30
PH20327A (en) 1986-12-02
ES528175A0 (es) 1984-08-01
CS961383A2 (en) 1985-07-16
AU562583B2 (en) 1987-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO834480L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye substituerte 1,4-`dihydropyridiner
WO1997046556A1 (en) OXADIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS SELECTIVE β3 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY
JP2008545767A (ja) 多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびｓｉｐ受容体リガンドとしてのそれらの使用
CA2178413A1 (en) Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
WO2012061459A1 (en) Heterocyclic compounds as s1p1 agonists for the treatment of autoimmune and vascular diseases
CN112409293A (zh) 苯并噻嗪酮化合物及其制备方法与作为抗结核药物的应用
DK149852B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3-aminosydnoniminer eller et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
AU2015337407B2 (en) Compound having GPR119 agonistic activity, method for preparing the same, and pharmaceutical composition including the same as effective component
US4705786A (en) Novel oxadiazolyl-1,4-dihydropyridines useful as antihypertensive agents
US4888333A (en) Allymercaptoacetylsydnonimines, processes for their preparation, and their use
US5424326A (en) Phenyl-1,2,5-oxadiazolecarboxamide-2-oxides, their preparation and their use
US4760147A (en) Optically active, substituted 1,4-dihydropyridines and their use as medicaments
US5486531A (en) Hydroxymethylfurazancarboxylic acid derivatives
WO1998033791A1 (en) Dihydropyrimidone derivatives as npy antagonists
US4681891A (en) Dihydro-2,6-dimethyl pyridines, formulations and method of use for treating angina pectoris, high blood pressure or disturbances of cerebral or peripheral blood flow
US5374640A (en) Pyridyl-1,2,5-oxadiazolecarboxamide-2-oxides
CA2097258A1 (en) Phenylfuroxans
US5360812A (en) Fused 1,2,5-oxadiazole-2-oxides and their use
DE3709352A1 (de) 1,4-dihydropyridinmischung
CA2052726A1 (en) 3- piperazinosydnone imines, process for their preparation and their use
DE4401150A1 (de) Furazancarbonsäurederivate
KR20240060524A (ko) 신규 옥사디아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 인지기능 개선용 조성물
IE911619A1 (en) Substituted 3-aminosydnone imines, processes for their¹preparation and their use