Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych 1,4-dihydropirydyn oraz ich soli addycyjnych z kwasami, wykazujacych cenne wlasciwosci farmaceutyczne.Nowe zwiazki sa objete ogólnym wzorem 1, w którym R oznacza grupe -COsR*, grupe cyjanowa, lub ma znaczenie podane dla R*, R1 oznacza rodnik pirydylowy lub tienylowy, przy czym rodnik pirydylowy lub tienylowy ewentualnie ma 1 lub 2 jednakowe lub rózne podstawniki ze zbioru, obejmujacego grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, grupe nitrowa i grupe, cyjanowa, oraz oznacza rodnik fenylowy, który ewentualnie ma 1 lub 2 jednakowe lub rózne podstawniki ze zbioru, obejmujacego atom chlorowca, grupe nitrowa, grupe cyjanowa, grupe trójfluorometylowa, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla i grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza grupe 5-czlonowego pierscienia o co najmniej Jednym wiazaniu podwójnym i o co najmniej 2 heteroatomach lub ugrupowa¬ niach heteroatomów ze zbioru, obejmujacego O, N, Nfi i S, przy czym ten 5-czlonowy pierscien ewentualnie ma 1 lub 2 jednakowe lub rózne podstawniki ze zbioru, obejmujacego grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1—4 atomach wegla, grupe aralkilowa o lacznie 7—9 atoniach wegla, grupe alfcoksyalkilowa o lacznie 2—5 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5 lub 10 15 30 6 atomach wegla, grupe aminokarbonylometylotfo, grupe metoksykarbonylowa, grupe etoksykarbo- nylowa i grupe fenylowa, a R* oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe alkoksy- alkilowa o 3—8 atomach wegla, grupe dwuaMo- aminoalkilowa o lacznie 4—0 atomach wegla, grupe N-aralkilo-N-alkiloaminoalkilowa o lacznie 10—14 atomach wegla lub grupe cykloalkilowa o 5—6 atomach wegla.Omawiane rodniki alkilowe i grupy alkoksylowe, takze gdy wystepuja one wzajemnie polaczone lub w innych grupach, takich jak grupa alkofcgy- alkilowa, aralkilowa, dwualkiloaminoalkilowa, alkoksykarbonylowa, albo wystepuja jako podstaw¬ niki innych grup, sa prostolancuchowe lub roz¬ galezione. O ile dla nich lub dla zawierajacych je ugrupowan nie zostaly jeszcze poprzednio podane zakresy ich ilosci atomów wegla, to zwykle zawie¬ raja one 1—4 atomów wegla.Omawiane rodniki aralkilowe sa zwlaszcza rodnikami fenalkilowymi, mianowicie rodnikiem fenylopropylowym, fenyloetyiowyro lub benzylo¬ wym, sposród których korzystnym jest rodnik fenyloetylowy, a zwlaszcza rodnik benzylowy.Atom chlorowca z reguly oznacza atom chloru, bromu lub fluoru, korzystnie chloru lub bromu, a zwlaszcza chloru.R ma przede wszystkim znaczenia podane dla R* np. oznacza grupe joksadiazolilowa, zwlaszcza grupe l,3,4-oksadiazol3~2~owa lub 3-benzylo~l,2,4- 14#526140 526 oKsadiazolil-5-owa. Korzystnie R oznacza grupe o wzorze -CO2R3.R1 moze byc rodnikiem 2-, 3- lub 4-pirydylowym albo 2- lub 3-tienylowym, przy czym rodniki te moga wykazywac jeilen lub dwa jednakowe lub 5 rózne podstawniki., R1 oznacza korzystnie rodnik fenylowy, który ewentualnie ma jeden lub dwa jednakowe lub rózne podstawniki, korzystnie ze zbioru, obejmu¬ jacego atom chloru, bromu, fluoru, grupe nitrowa, 10 cyjanowa, metylowa, metoksylowa i trójfluoro- rhetylowa. Przykladem takiego rodnika R1 sa rodnik fenylowy, 2-chlorofenylowy, 3-chlorofenylo- lowy, 4-chlorofenylowy, 2,3-dwuchlorofenylowy, 2-nitrofenylowy, 3-nitrofenylowy, 3-cyjanofenylowy, 15 3-metoksyfenylowy, 3-trójfluorometylofenylowy, 2- -trójfluorormetylofenylowy, o-tolilowy, m-tolilowy lub p-tolilowy.Szczególnie korzystnie R1 oznacza rodnik fenylo¬ wy jednokrotnie podstawiony grupa cyjanowa, 20 nitrowa lub atom chloru, albo dwukrotnie podsta¬ wiony atomami chloru, przy czym podstawniki te korzystnie zajmuja polozenie -2 i lub -3 w piers¬ cieniu fenylowym. Zwlaszcza zas R1 oznacza rodnik 2-nitrofenylowy, 3-nitrofenylowy, 3-cyjanofenylowy, 25 2-chlorofenylowy i 2,3-dwuchlorofenylowy.R2 moze byc irip. grupa oksazolilowa, tdazolilowa, imidazolilowa, triazolilowa, oksadiazolilowa lub tiadiazolilowa. Jako podstawniki grupy R2 wchodza w rachube np. rodnik metylowy, etylowy, n^propy^ 30 Iowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, III- -rz.-butylowy, benzylowy, grupa metylotio,' grupa izopropylotio, grupa metoksymetylowa, grupa 2-metoksyetylowa, grupa aminokarbonylometylotio, grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, 05 cyklopentylowa., cykloheksylowa lub fenylowa.W przypadku rodników R2, stanowiacych 5-czlono- we- ' pierscienie, korzystnymi zawieraja dwa atomy azotu, jeden atom tlenu i dwa* wiazania podwójne, a mianowicie rodnik 40 1,3,4-Oksadiazolil-2-owy, 1,2,4-oksadiazolil-5-owy lub l,2,4,-oksadiazolil-3-owy. Korzystnymi podstawni¬ kami sa: rodnik metylowy, etylowy izopropylowy, Ill-rz.-butylowy, benzylowy, grupa metylotio, grupa izopropylotio, grupa aminokarbonylometylotio lub 45 grupa 'metoksymetylowa. Szczególnie korzystnymi podstawnikami »sa: rodnik metylowy, etylowy lub benzylowy. Szczególnie korzystnie R2 oznacza rodnik l,3,4-oksadiazolil-2-owy, 5-metylo-l,3,4-oksa- diazolil-2-owy, 5-etylo-l,3,4-oksadiazolil-2^owy, 3- 50 -metylo-l,2,4-oksadiazolil-5-owy, 3-etylo-l,2,4-oksa- diazolil-5-owy lub 3-benzylo-l,2,4^oksadiazolil-5- -owy.W przypadku N-aralkilo-N-alkiloaminoalkilowego rodnika R3 grupa N-aralkilo-N-alkiloaminowa 55 zajmuje polozenie zwlaszcza przy krancowym atomie wegla rodnika alkilowego, i rodnik R3 stanowi wówczas np. rodnik (2-N-benzylo-N^mety- loamiino)-etylowy, (2-N-fenyloetylo-N-metyloamino) -etylowy lub (2-N-benzylo-N-etyloamino)-eitylowy. 60 Korzystnie R3 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej i o 2—4 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe dwualkiloamino- alkilowa o lacznie 3—6 atomach wegla, przy czym 65 kazdy z rodników alkilowych, podstawiajacych grupe aminowa, moze wykazywac 1—3 atomów wegla, i przy czym w przypadku rodnika alkoksy- alkilowego grupa alkoksylowa, a w przypadku rodnika dwualkiloaminoalkilowego grupa dwu- alkiloaminowa, zajmuja polozenie zwlaszcza przy krancowym atomie wegla rodnika alkilowego.Przykladami takich korzystnych rodników R3 sa rodnik metylowy, etylowy, n^propylowy, izopropy¬ lowy, n-butylowy, izobutylowy, Il-rz.-butylowy, Ill-rz.-butylowy, neopentylowy, 2^metoksyetylowy, 2-izopropyloksyetylowy, 2-n-butoksyetylowy, 3-me- toksy-n-propylowy lub 2-dwumetyloaminoetylowy.Szczególnie korzystnie R3 oznacza rodnik metylowy, nnpropylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylo¬ wy, Ill-rz.-butylowy, 2-metoksyetylowy i 2-izopro- poksyetylowy.Wyrózniajacymi sie zwiazkami o wzorze 1 sa takie, w których rodniki maja jedno lub zwlaszcza kilka z .podanych korzystnych znaczen. Szczególnie wyrózniajacymi zwiazkami sa takie, w których rodniki maja jedno lub zwlaszcza kilka, a w szcze¬ gólnosci wszystkie z podanych, szczególnie korzys¬ tnych znaczen. f .Szczególnie wyrózniajacymi sie zwiazkami o wzorze 1 sa np. zwiazki z nizej podanych przykla¬ dów Iz, Ilb, lir, Hs, IIv, a zwlaszcza z przykladów lin i IIz2/.Nowe podstawione 1,4-dihydropirydyny o wzorze 1 mozna otrzymywac,analogicznie do wytwarzania innych zwiazków 1,4-dihydropirydynowych.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru. 1, polega wedlug wynalazku na tym, ze w srodowisku rozpuszczal¬ nika w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna razem poddaje sie reakcji 1 mol zwiazku o wzorze 2, i 1 mol zwiazku o wzorze 3, i 1 mol zwiazku o wzorze 4, a otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem. ¦.-.¦».- Sposób .ten stanowi wariant znanej syntezy pirydynowej Hantzsch'a.Reakcje prowadzi sie w temperaturze :pokojowej (20°C) lub zwlaszcza w podwyzszonej temperaturze, np. w temperaturze 20—120,oC. Korzystnie reakcje prowadzi sie pod chlodnica zwrotna w tempera¬ turze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalnikowej. Zwykle reakcja zachodzi pod cisnieniem normalnym, ale mozna ja tez prowadzic pod cisnieniem iróznym od cisnienia normalnego.Reakcje te przeprowadza sie w srodowisku wodylub w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa np. alkohole, zwlaszcza alkohole o 1—6 atomach wegla, takie jak metanol, etanol, izo- i n-propanol, izo-, II-rz.- i Jll-rz.-butanol, n-, izo-, II-rz.- i Ill-rz.-pentanol, n-heksanol, cyklopentanoi lub cykloheksanol, etery, zwlaszcza etery o 2^-8 atomachl wegla w czasteczce, takie jak ;8-eter etylowy, eter imetylowoetylowy, eter n-pro^ylowy, eter izopropylowy, eter metylowo-n-butylowy, eter etylowopropylowy, eter butylowy, tetrah,ydror140 526 furan, 1,4-dioksan, 1,2-dwumetoksyetan lub eter dwu-|3-metoksyetylowy, polietery, takie: jak glikole polietylenowe o masie czasteczkowej co najwyzej okolo 600, dwumetylowe etery glikoli oligoetyleno- wych, takie jak eter o nazwie handlowej Fenta- glyme, glikole i czesciowo zeteryfikowane glikole, takie jak glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol trójmetylenowy, jednometylowy eter glikolu etylenowego, jednoetylowy eter glikolu etyleno¬ wego, jednoetylowy eter glikolu etylenowego, jednoetylowy eter glikolu dwuetylenowego, ketony, zwlaszcza ketony o 3—10 atomach wegla w czas¬ teczce, takie jak aceton, metyloetyloketon, metylo- -n-propyloketon, dwuetyloketon, heksanon-2, hek- sanon-3, dwu-n-propyloketon, dwuizopropyloketon, dwuizobutyloketon, cyklopentanon, cykloheksanon, benzofenon, acetofenon, alifatyczne weglowodory, takie jak nisko- i wysokowrzace etery naftowe, aromatyczne weglowodory, takie jak benzen, toluen, o-, ni- i p-ksylen lub piryna, chlorowcowane alifatyczne lub aromatyczne weglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla chlorek etylenu, chlorobenzen lub dwu- chlorobenzen, nitryle, takie jak acetonitryl, amidy, takie jak dwumetyloformamid, N-metylopirolidon lub szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy, albo woda. Stosowac mozna takze mieszaniny róznych rozpuszczalników. Z reguly korzystne sa alkohole lub mieszaniny alkoholi z woda.Substraty o wzorze 2—4, niezbedne do wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze 1, sa znane lub moga byc latwo wytwarzane sposobami znanymi dla danej klasy zwiazków. Enaminowe zwiazki o wzo¬ rze 4, jesli jeszcze nie sa znane, mozna wytwarzac np. wedlug A. C. Cope, J. Amer. chem. Soc. 67, 1017 (1945).Do przykladów zwiazków enaminowych o wzorze 4 zaliczaja sie: 3-aminokrotonian metylowy, 3-ami- nokrotonian etylowy, 3-aminokrotonian propylowy, 3-aminokrotonian izopropylowy, 3-aiminokrotonian n-propylowy, 3-aminokrotonian 2-metoksyetylowy, 3-aminokrotonian 3-metoksypropylowy, 3-amino¬ krotonian 2-butoksyetylowy, 3-aminokrotonian 2- -butoksyetylowy, 3-aminokrotonian eyklopentylo- wy, 3-amionkrotonian cykloheksylowy, 2-/2-amino- propen-1-ylo/-4-metylo-5-etoksykarbonylotiazol, 2- -/2-aminopropen-l-ylo/-4-fenylotiazol, 5-/2-amino- propen-l-ylo/-3-metylo-l,2,4-oksadiazol, 5-/2-amino- propen-l-ylo/-3-etyloHl,2,4-oksadiazol, 5-/2-amino- propen-l-ylo/-3-III-rz.-butylo-l,2,4-oksadiazol, 5-/2- -aminopropen-l-ylo/-3-benzylo-l,2,4,oksadiazol, 2- -/2-aminopropen-l-ylo/-l,3,4-oksadiazol, 2-/2-amino- propan-l-ylo/-5-/aminokarbonylometylotio/-l,3,4- -oksadiazol, 2-/2-aminopropen-l-ylo/-5-metylQ-l,3,4- -oksadiazol, 3-/2-aminopropen-l-ylo/-l,2,4-oksadia- zolj3-/2-aminopropen-l-ylo/-5-metylo-l,2,4-oksadia- zol, 3-/2-aminopropen-l-ylo/-5-benzylo-l ,2,4-oksa- diazol,5-/2-aminopropen-l-yloM,2,4-tiadiazol i 5- -/2-aminopropen-l-ylo/-3-metylotio-l,2,4-tiadiazol.Jako j substrat stosowane aldehydy o wzorze 3, jesli dotychczas nie byly znane, mozna wytwarzac np. metodami opisanymi przez E. Mosettig'a w Org. Reactions VIII, strona 216 i nastepne (1054). Przykladami odpowiednich aldehydów 30 o wzorze 3 sa: benzaldehyd, 2-, 3- lub 4-metylo- benzaldehyd, 2-, 3- lub 4-etylobenzaldehyd, 2-, 3- lub 4-izopropylobenzaldehyd, 2-, 3- lub 4-III-rz.- -butylobenzaldehyd, 2-, 3- lub 4-metoksybenzal- 5 dehyd, 2-, 3- lub 4-izopropoksybenzaldehyd, 2-, 3- lub 4-bromobenzaldehyd, 2-, 3- lub 4-chlorobenzal- dehyd, 2-, 3- lub 4-fluorobenzaldehyd, 2-, 3- lub 4-cyjanobenzaldehyd 2-, 3- lub 4-trójfluorometylo- benzaldehyd, 2-, 3- lub 4-nitrobenzaldehyd, 2,4- lub io 2,6-dwumetylobenzaldehyd, 2,4 lub 2,6-dwuchloro- benzaldehyd, 2,4- lub 2,6-4wubromobenzaldehyd, 2,4- lub 2,6-dwunitrobenzaldehyd, 2,4- lub 2,6- -dwuetylobenzaldehyd, 3-chloro-4-trójfluorometylo- benzaldehyd, 3-metylo-4-trójfluorometylobenzalde- 15 hyd, 3-metoksy-4-chlorobenzaldehyd, 2-metylo-4- -cyjanobenzaldehyd, 2-formylopirydyna, 3-formy- lopirydyna, 4-formylopirydyna, 2-formylo-4-metylo- pirydyna, 2-formylo-5-metylopirydyna, 2-formylo- -6-metylopirydyna, 2-formylotiofen, 3-formylotiofen, 20 2-formylo-5-nitrotiofen, 2-formylo-5^metylotiofen, 5-chloro-2-formylotiofen i 2-formylo-5-metoksytio- fen.Zwiazki o wzorze 2, jesli dotychczas nie byly ^ znane, mozna wytwarzac sposobami opisanymi w Monatshefte fur Chemie 113, strona 781 i nastepne (1982). Odpowiednimi substratami o wzorze 2 sa np. 5-acetonyio-i,2,4-óksadiazol, 3- -metylo-5-acetylo-l ,2,4-oksadiazol, 3^etylo-5-acety- lo-l,2,4-oksadiazol, 3-III-rz.4ttitylo-5-acetylo-l,2,4- -oksadiazol, 3-metylotio-5-acetyk)-l,2,4-oksadiazol, 3-benzylo-5-acetylo-l,2,4-oksatiiazol, 2-acetonylo- -1,3,4-oksadiazol, 5-metylo-2-acetonylo-l,3,4-oksa- diazol, 5-izopropylo-2-acetonylo-l,3,4-oksadiazol, 3- -acetonylo-l,2,4-oksadiazol, 5-etylo-3-acetonylo- 1,2,4-oksadiazol, 5-etylotió-3-acetonylo-l,2,4-oksa- diazol, 5-fenyloetylo-8-acetonylo-l,2,4-oksadiazol 5-acetonylo-l,2,4-tiadiazoI, 3-etylo-5-acetonylo-l,2,4- -tiadiazol i 3-benzylo-5-acetonylo-l,2,4-tiadiazol. *0 Pochodne 1,4-dihydropirydyny o wzorze 1, jesli maja zasadowe podstawn#Lir tworza sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.Do tworzenia takich soli addycyjnych z kwasami nadaja sie kwasy nieorganiczna i organiczne, np. 45 chlorowodór, bromowodór, kwasy naftalenodwu- sulfonowe, zwlaszcza kwas . naftaienodwusulfono- wy-1,5, kwas fosforowy, azotowy, siarkowy, szcza¬ wiowy, mlekowy, winowy, octowy, salicylowy, benzoesowy, mrówkowy, pipopionowy, piwalinowy, 50 dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimeli- nowy, fumarowy, maleinowy, jablkowy, sulfamino¬ wy, fenylopropionowy, glukonowy, askorbinowy, izonikotynowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfo- nowy, cytrynowy lub adypinowy. Korzystne sa 55 farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Sole addycyjne z kwasami wytwarza sie jak zwykle na drodze zlaczenia skladników, celowo w srodowisku odpowiedniego rozpuszczal¬ nika lub rozcienczalnika. W przypadku syntezy 60 zwiazków o wzorze 1 mozna najpierw, w toku obróbki, otrzymywac sole addycyjne z kwasami.Z tych soli addycyjnych z kwasami mozna ewentualnie w znany sposób otrzymywac wome zwiazki o ogólnym wzorze 1, np. na drodze •• rozpuszczenia lub sporzadzenia zawiesiny w wodzie140 526 i zalkalizowania, np. za pomoca lugu sodowego, oraz nastepnego wyodrebnienia.Zwiazki o wzorze 1, w którym R i R2 maja rózne znaczenia, wykazuja W polozeniu -4 piers¬ cienia hidropirydyny asymetryczny atom wegla. * Zwiazki te wystepuja przeto jako racematy i w postaci optycznie czynnych enancjomerów.W przypadku, gdy zwiazki o wzorze 1 maja wiecej niz jeden asymetryczny atom wegla wystepuja równiez diastereoizomery i ich mieszaniny. Mie- ie szaniny diastereoizomerów i racemiczne miesza¬ niny enancjomerów mozna w znany sposób rozdzielac na poszczególne skladniki. Mieszaniny diastereoizomerów mozna np. droga frakcjonowa¬ nego przekrystalizóWania lub za pomoca chroma- 15 tograficznych sposobów rozdzielac na diastereoizo¬ mery. Racemat mozna np. droga reakcji z odpo¬ wiednim zwiazkieni enancjomerycznym przepro¬ wadzic w diastereoizomeryczna mieszanine soli, która nastepnie np. droga frakcjonowanego prze- * krystalizowania mozna rozdzielic na poszczególne diastereoizomeryczne sole. Te diastereoizomeryczne sole nastepnie w znany sposób rozszczepia sie na zwiazki enancjomerycznev Wiadomo, ze okreslone 1,4-dihydropirydyny ** wykazuja interesujace wlasciwosci farmakologiczne [F. Bossert, jW. Yatjer „Die Naturwissenschaften" 58, 578, (1071$)]. Znane czynne zwiazki stanowia z reguly, esjry kwasu 1,4-dihydaropirydynodwu- karboksylowego^3,5..-it. 3° Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe zwiazki o wzorze 1, które w polozeniu -5 nie maja funkcyjnej grupy? estrowej, wykazuja szczególnie interesujace dzialania sercowo-naczyniowe. Jako silnie dzialajace srodki antagonistyczne wobec w wapnia powstrzymuja one skurcz wywolywany przez wapn, w komórce, miesniowej, wykazuja dzialanie obnizajaca cisnienie tetnicze oraz prze- ciwdusznicowe, i tak np. moga przyczyniac sie do obnizenia cisnienia 'tetniczego i odciazenia miesnia * sercowego. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna zatem m. fn. stosowac w przy¬ padku nadcisnienia tetniczego1 i dusznicy bolesnej przeto stanowia one .powazne wzbogacenie skarb¬ nicy srodków farmakologicznych. « Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne 1 kwaisami mozna ludziom w tehi leczniczym podawac same, w postaci ' wzajemny^ mieszanini lub w postaci preparatów farmaceutycznych/ które pozwalaja na w stosowanie ¦ dójelitowe lufo pozajelitowe i które jako aktywny skladnik zawieraja skuteczna dawke co najmniej jednego zwiazku o wzorze 1 lub co najmniej" jednej jego soli addycyjnej z kwasem oraz znane, farmakologiczne dopuszczalne nosniki * i dod&tki. Preparaty ter!zaw'eraja zwykle okolo 0,5—90% wagowycn zwiagftu terapeutycznie czyn¬ nego^ . ' ¦ ¦*¦' Leki te mozna podawac doustnie, np. w postaci pigulek, tabletek, tabletek lakierowanych,' drazetek, w granulatów^ twardych i miekkich kapsulek zela¬ tynowych,•• roztworów, syropów, emulsji, zawiesin lub mieszanek aerozolowych. Aplikowanie moze tez nastepowac doodbytniczo, np. w postaci czopków, albo pozajelitowo, np. wj postaci ;roztworów do & wstrzykiwan, albo przez skóre, np. w postaci masci lub nalewek.Wytwarzanie preparatów farmaceutycznych nas¬ tepuje w znany sposób, przy czym stosuje sie farmaceutycznie obojetne nosniki nieorganiczne lub organiczne. Do wytwarzania pigulek, tabletek, drazetek i twardych kapsulek zelatynowych mozna stosowac np. laktoze/skrobie kukurydziana lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole, itp. Nosnikami dla miekkich kapsulek zelatynowych i czopków sa np. tluszcze, woski, pólstale i ciekle poliole, naturalne lub utwardzone oleje, itp.Jako nosniki do wytwarzania roztworów i syropów nadaja sie np. woda, sacharoza, cukier inwerto¬ wany, glukoza, itoliole,^ itp. Jako nosniki do wytwarzania roztworów do wstrzykiwan nadaja sie np. woda, alkohole, gliceryna, poliole, oleje roslinne, itp.Preparaty farmaceutyczne obok substancji czyn¬ nych i nosników moga jeszcze zawierac substancje dodatkowe, takie jak wypelniacze, rozrzedzalniki, srodki kruszace, wiazace, posldzgowe, zwilzajace, stabilizujace, emulgujace, konserwujace, slodzace, barwiace, polepszajace smak lub aromatyzujace, zageszczacze, rozcienczalniki, substancje buforowe, nadto rozpuszczalniki, wspólrozpuszczalniki lub srodki do osiagania efektu przedluzonego dzialania, oraz sole do zmiany cisnienia osomotycznego, srodki powlokowe, lub przeciwutleniacze. Preparaty te moga zawierac tez dwa lub wiecej zwiazków o wzorze 1 i/lub jego farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami i jeszcze inne substancje terapeutycznie czynne.Takimi innymi substancjami terapeutycznie czyn¬ nymi sa dla przykladu: substancje blokujace 0-receptory, takie jdk srodki o nazwie Propranolol, Pindolol, Metroprolol, srodki przeciwdusznicowe, takie jak Carbochroman lub Molsidomin, srodki uspakajajace, takie jak pochodne kwasu barbituro¬ wego, l,4^benzodiazepiny i Meprobamat, srodki moczopedne; takie jak Chlorothiazid, srodki wzmacniajace serce, takie jak preparaty napars^ tnicy, srodki obnizajace cisnienie tetnicze, takie jak Hydralazin, Dihydralazin i Prazosin, Clonidin, alkaloidy iftauwolfii, srodki obnizajace poziom tluszczów we krwi, takie jak Bezafibrat, Fenofibrat, srodki do zapobiegania zakrzepicy, takie jak Phen- procoumon.Zwiazki^ wzorze 1, ich farmakologicznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z kwasami i preparaty far¬ maceutyczne, zawierajace' te zwiazki o wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami jsflSo substancje czynna, mozna stasowac u ludzi1*do zwalczania lub zapobiegania schorzeniom, wywolywanym przez naplyw wapnia do komórek miesniowych i dajacym sie zwalczac przez aplikowanie srodków antagonistycznych wobec wapnia. I tak mozna je stosowac przykla¬ dowo jako leki przeciwnadcisnieniowe w przypadku róznych postaci nadcisnienia tetniczego, w przy¬ padku zwalczania lub zapobiegania dusznicy bolesnej itp., oraz w przypadku leczenia zaklócen mózgowych i obwodowych przeplywów krwi.Dawkowanie mozna zmieniac w szerokim zakresie i nalezy je w kazdym poszczególnym przypadfcu140 526 dostosowac do indywidualnych danych. Na ogól w przypadku doustnego aplikowania dawki dzien¬ nej okolo 0,01—10 mg, korzystnie 0,05—5 mg na 1 kg wagi ciala, zmiesza sie do osiagniecia skutecznego rezultatu. Przy podawaniu dozylnym s dawka dzienna na ogól wynosi okolo 0,001—10 mg, korzystnie 0,01—5 mg na 1 kg wagi ciala. Dawke dzienna zwykle, zwlaszcza w przypadku aplikowa¬ nia wiekszych ilosci, dzieli sie na kilka, np. na 2, 3 lub 4 zaaplikowania czastkowe. W zaleznosci *o od indywidualnego zachowania sie pacjenta moze byc potrzebne odstepstwo w góre lub w dól od podawanej dawki dziennej.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku. & Przyklad I. 1,4-dihydro-2J6-dwuimetylo-4-(3- -nitrofenyio)-5-<3-metylo-l,2,4-oksadiazolilo-5)-piry- dynokarboksylan-3-metylowy. 3,02 g 3-nitrobenzaldehydu, 2,3- g aminokrotonia- nu metylowego i 2,« g 3-metylo-5nacetonylo-l,2,4- *o -oksadiazolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w 30 ml izopropanolu w ciagu 5 gddzin.Po schlodzeniu wytracona substancje staja odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizo- wuje z etanolu, otrzymujac 3,8 g produktu ¦ ¦* o temperaturze topnienia 239—240°C. Analiza ele¬ mentarna wykaz-uje: C H N O obliczono: 58,4 4,9 15,1 21,0 znaleziono: 58,6 4,9 15,3 24,1 * Analogicznie wytwarza sie: a) l^ndihydiro-z^^wumetyio-^^a^^dwuchlorofe- :nyla)^^3-«metyJ©^i^,4-oksadiaai)lilcH5)-p^irydy3nokar- boksylan-3 metylowy o temperaturze topnienia 252—254°€; * b) 1,4Hdihydro-^,6-dwumetyio-4-(3-nitrofenylo)-5- ^(3-metylo-i^4-oksad^azolilor5)-piryo^nokaiiDoj53y- lan-3 2-metoksyetylowy o temperaturze topnienia 214—216°C; c) l,4^ihydro-2,^-dwumetylo-4-C2-nitTQfenylo)^.- * -^metylo-l&4-oksadiazolilo-5)-pirydynokarboksy- lan-3 metylowy o temperaturze topnienia 220— 222°C; ': d) l,4^ihydrcH^6Hiwumetyl,©^M2,3-dwuchlorofe- nylo)-5^-metyto-i,2,4nksadiazolil©-5)-piry.dynokar- « boksylan-3 2-metoksyetylowy o temperaturze top¬ nienia 19&—1§9°G; e) l,4^ihydro-2y]6-ob¥U2Detylo-4r ^me^ylo-l,2,4-oksadiazolilo-5)^pirydynokarboksylao.'r -3 metylowy o temperaturze topnienia 248—250°C; f) l,4-dihydrb*2,«^i«wflmetylo*4-fenylo-5-<2-mety- lo-lfi,4-oksa4iaz»lilo*5)^rydynokarboksyllan-3-me- -tylowy o temperaturze topnienia i98-^200QC; g) 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-{2-nitrofenyio)-5- ^-metyio-l,2,4-oksadiazolUo-5H^ ~lan-3 z-meteksyetyltwry o temperaturze topnienia 17T—180te; h) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo^^3-rnet0ksyfeny- lo^-5-^3Hflftylo-l^^A4-oksadiaaolilo-5)-pirydynokarfoo- ksylan*& ia©fcyj©wy o temperaturze topnienia 180— so 183°G; i) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(-3-nitrofenylo)-i5- ^3^IMi,~ku*#to^A4-oto -boksylan-3 metylowy o temperaturze topnienia 197—199°C; * *o 55 k) 1,4-dihydro-2,6^wumetylo^-(2~*chlorofenylo)- -5-<3-metylo-l,2,4-oksadiazolilo-5)-pirydynokarbo- ksylan-3 metylowy o temperaturze topnienia 211— 213°C; 1) 1,4-dihydro-Zy6-dwumetylo-4-<3«ichl-orolenylo)-5- -(3-metylo-l,2,4-oksadiazolilo-5)^)irydymo(karboksy- lan-3 metylowy o temperaturze topnienia 226— 230°C; m) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo*-4-(4-chlorofenylo)- -5-(3-metylo-l,2,4-oksadiazolilo^5)-pirydynokarbo- ksylan-3 metylowy o temperaturze topnienia 227—229°C; n) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-fenyio-5-<3-izo- propylo-l,2,4-oksadiazoiilo-5KpirydTnokarboksylan-3 3~metoksypropylowy o temperaturze topnienia IM—196°C; o) 1,4-dihydro-2,6-dwunaetylo-M2,3-dwuchiorofe- nylo)-5-(ni-rz.-butylo^l^,4-oksadiazoliLo-dJpirydy- nokarboksylan-3 2-butoksyetylowy o temperaturze topnienia 211—213°C; p) 1,4-dihydro-2,Wiwumetylo-4-<3-trójfluoromety^ lofenyfo)-5^3-benzyio-l,2,4«oksadiazolilo-5)^irydy- nokarboksylan-3 2-dwumetyloaminoetylowy o tem¬ peraturze topnienia 205*^207°C; q) <* 1,4-4ihydro^2,6-dw4ametylo-4^2r3-rd^uchLorofe- nylo)-5-<3-iiietylo-l,2,4H)tosadiazolilO'-5)-pirydyno- karbóksylan-3 z^-dwumetyloaminoetylowy o teaape- rafcirze topnienia 17A-4?20C-, r) l,4-dihy nyle}U5^3-«netylo-l,^,4-oteadiazoiilo^^iryidylLokar- boksylan-3 2-izopropok*yetylowy * temperaturze topnienia 147~44*(D$ s* l,4-dihydro^2,6-o^umetyld'4^2^rdHnichloroie- nylo)-5^3-metylO"l,2,4Hksadtezo^ fcttksyOam-3 butylowy o tttnp&Bjurze ftópaiienia 221—223°C; t) 1,4-dihydro-2$-d wumetyioii4H(8*ej -4^3-metylo-l,2,4K)ksadiazolilo-5)^iryd(mokarbo- kgylan-3 2-metoksyetylowy o temperaturze topnie¬ nia 175-h1780C; u) l,4^ihydro-2,6^wumetylo^-{2^^wumetoH6y- fenylo)n5-<3-metyk-lA4^oksiaidiaz^ karfeoksylan-3 2rraetqksyetylewy or temper^ty^ze topnienia 165—167°C; v) l,4-óU^dro-26^wumet7lo^3^ nyloM-tf-nmetylo-l^-oksa^^ b9k»ylan-3 izopropylowy o temperaturze: topnienia 194^196°C; w) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(23-dwuchlprofe- nylo)-5-(3-metylo-l,2,4-oksadiazolrio-5)Hpirydynoltar- boksylan-3 izabutylowy o temperaturze topnienia 158—159°C; x) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3-chlorófenylo)- -5-(3-metylo-l,2,4-oksadia2olilo-5)-ipirydynokarbo- ksylan-3 2-metoksyetylowy ó temperaturze topnie¬ nia 185—1S7°C; y) l,4-dihydro-2„6-dwumetylo-4-(2,3- fenylo)-5Kl,3,4^*sadiazolik)-2)-pirydi!nolcaTb(iksy- ian~3 2-metoksyetylowy e temperaturze topnienia 205—207°C; z) 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3-nitrofenyloM- *(l^HG&sa&i^&cHA^piryjdya^^ (izo- butyLwy * djejmperaturze tojwaiasUa 213^215°C; zl) 14-di^dr(HE£-^umetyslo^^ -(2-aminokarbonylometylotio-l,3,4-oksadiaz«lilo«n5140 526 11 12 -pirydynokarboksyla.n-3 metylowy o temperaturze topnienia 246—248°C; z2) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2,3-dwuchlorofe- nylo)-5-{2-aminokarbonylometylotio-l,3,4-oksadiazo- lilo-5)-pirydynokarboksylan-3 metylowy o tempe¬ raturze topnienia 216—218°C.Przyklad II. l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3- -nitrofenylo)-5-(l,3,4-oksadiazolilo-2)-pirydynokar- boksylan-3 2-metoksyetylowy. 3,02 g 3-nitrobenzaldehydu, 3,18 g aminokroto- nianu 2-2-metoksyetylowego i 2,52 g 2-acetonylo- -1,3,4-oksadiazolilu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w 30 ml etanolu wciagu 5 godzin. Po schlo¬ dzeniu substancje stala odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i przekrystalizowuje z octanu ety¬ lowego. Po ponownym przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 2,3 g substancji stalej o tempera¬ turze topnienia 208°C. Analiza elementarna wy-, kazuje: C H N O obliczono: 57,0 . 5,0 .14,0 24,0 znaleziono: 56,7 5,2 14,3 23,8 Analogicznie mozna wytwarzac: a) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3-nitrofenylo)-5- -(1,3,4-oksadiazolilo-2)npirydynokarboksylan-3 mety¬ lowy o temperaturze topnienia 266—268°C; b) l,4-dihydro-2,6^dwumetylo-4-(2,3^dwuchlorofe- nylo)-5-{l,3,4-oksadiazolilo-2)-pirydynokarboksylan-3 metylowy o temperaturze topnienia 260—262°C; c) 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-<3-nitrofenylo)-5-(5- -metylo-l,3,4-oksadiazolilo-2)-;pirydynokarboksylan- -3 metylowy o temperaturze topnienia 267—269°C; d) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3-nitrofenylo)-5- -(5-metylo-l,3,4-oksadiazolilo-2)-pirydynokarboksy- lan-3 2-metoksyetylowy o temperaturze topnienia 234^-236°C; e) 1,4rdihydro*2,6-dwumetylo-4-(2,3-dwuchlorofe- nylo)-5-(5-metylo^l,3,4-oksadiazoldlo-2)-pirydynokar- boksylan-3 metylowy o temperaturze topnienia 238-^240°C; f) 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3-.tr ójfluoromety- lofenylo)-5n(5TmetyLlo-l,3,4-óksadiazolilo-2)^pirydy- nokarboksylan-3 metylowy o temperaturze topnie¬ nia 207—20«°C; g) l,4^dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2-chlorofenylo)^5- ^(5^met^lo-l,2,4-oksadiazol!ilo-3)-pirydynokar,boksy- lan-3 metylowy o temperaturze topnienia 214— 216°C; h) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3-metoksyfenylo)- -5-(5-metylo-l,2,4-oksadiazolilo-3)-pirydynoikarbo- ksylan-3 izopropylowy o temperaturze topnienia 180—182°C; i) 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3Hmetylofenylo)-5- -(5nmetoksymetylo-l,2,4-oksadiazolilo-3)-pirydyno- karboksylan-3 etylowy o temperaturze topnienia a65^168°C; k) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(5-nitrotienylo)-5- ^5-benzylo-l,2,4-oksadiazolilo-3)^pirydynokarboksy- lan-3 izobutylowy o temperaturze topnienia 201— 203°C; 1) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-<2Hnitrofenylo)-5- -(3-metylo-!l^,4-tiadiazolilo-5)-!pirydynokarboksylan- -3 2-metoksypropylowy o temperaturze topnienia 185-^188°C; 15 m) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3-cyJanofenylo)- -5-(3-metylotio-l,2,4-tiadiazolilo-5)-pirydynokarbo- ksylan-3 n-butylowy o temperaturze topnienia 170—172°C; 5 n) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3-niitrofenylo)-5- -(1,3,4-oksadiazolilo-2)-piry dynokarboksylan-3 izo¬ propylowy o temperaturze topnienia 190^-492°C; o) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2-nitrofenylo)-5- -(l,3,4-oksadiazolilo-2)-pirydynokarboksylan-3 2-me¬ toksyetylowy o temperaturze topnienia 168—170°C; p) 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2,3-dwuchlorofe- nylo)-5-(l,3,4-oksadiazolilo-2)-pirydynokarboksylan-3 2-metoksyetylowy o temperaturze topnienia 173— 175°C; q) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3-nitrofenylo)-5- - pentylowy o temperaturze topnienia 196—198°C; r) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3-nitrofenylo)-5- 20 -(3-benzylo-l,2,4-oksadiazolilo-5)^pirydynokarboksy- lan^3 metylowy o temperaturze topnienia 145— 147°C; s) 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2,3-dwuchlorofe- nylo)-5-(3-benzylo-l,2,4-oksadiazolilo-5)^pirydyno- 25 karboksylan-3 metylowy o temperaturze topnienia 205—207°C; t) 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2-nitrofenylo)-5- -{3-benzylo-l,2,4-oksadiazolilo-5)-pirydynokarboksy- ksylan metylowy o temperaturze topnienia 189— 30 191aC; u) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4^(3-trójfluoromety- lofenylo)-5-(3-benzylo-l,2,4-o,ksadiazoHlo-5)-pirydy- nokarboksylan-3 metylowy o temperaturze topnie¬ nia 179—181°C; v) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-<3-nitrofenylo)-5- -(3^benzylo^l,2,4-^sadiazolilo-5Hpirydynokarboksy- lan-3 2-metoksyetylowy o temperaturze topnienia 108—111°C; w) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2-chlorofenylo)- 40 -5^(3-tbenzylo-l,2,4-oksadiazolLlo^5)-pirydynokarbo- ksylan-3 metylowy o temperaturze -topnienia 143—145°C; x) nitryl kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3- -nitrofenylo)-5-(3jbenzylo-l,2,4-oksadiazolilo-5)^piry- 45 dynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 238-^24G°C; y) 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2,3-dwuchlorofe- nyIo)-5-(3-benzylo-l,2,4-oksadiazolilo-5)-pirydyno- karboksylan-3 2-metoksyetylowy o temperaturze topnienia 101—103°C; z) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(pirydylo-3)-5-<3- -benzylo-l,2,4-oksadiazoIilo-5)-ipirydynokarboksylan- -3 izopropylowy o temperaturze topnienia 157— 160°C; zl) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2,3-dwuchlorofe- nylo)-5-(2-metylo-il,3,4-oksadiazolilo-5)-pirydynokar- boksylan-3 2-izopropoksyetylowy o temperaturze topnienia 163—165°C; z2) 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2,3-dwuchloro- fenylo)-5^1,3,4-oksadiazoliilo-2)-pirydynokarboksy- lan-3 izopropylowy o temperaturze topnienia 166—168°C; z3) l,4^dihydro-2,6-dwumetylo-3,5-dwu^(l,3,4-oksa- diazolilo-2)-4-(3-(nitrofenylo)-(pirydyne o tempera- 65 turze topnienia 254r-256°C; Q5 50 55 60140 526 13 H z4) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-3,5-dwu-(5-metylo- l,2,4-oksadiazolilo-3)-4-(p-tolilo)-pirydyne o tem¬ peraturze topnienia 304—306°C; z5) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-3,5-dwu-(3-metylo- -l,2,4-tiadiazo!ilo-5)-4-(2,3-dwuchlorofenylo)-p ne o temperaturze topnienia 231—233°C; zC) 1,4-dihydro-2;6-dwumetyio-3,5-dwu-(5-meto- ksymetylo-l,2,4-oksadiazolilo-3)-4-(2-trójfluoromety- lofenylo)-pirydyne o temperaturze topnienia 196— 198°C; z7) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-3,5-dwu-(3-benzy- lo-l,2,4-oksadiazolilo-5)-4-(pirydynylo-2)-plrydyne o temperaturze topnienia 248—249°C; z8) 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-3,5-dwu-(4-metylo- -5-etoksykarbonylo-l,3-tiazolilo-2)-3-(3-nitrofenylo)- -pirydyne o temperaturze topnienia 227—229°C.Przyklad III. l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4- -(3,5-dwuchlorofenylo)-5-(3-etylo-l,2,4-oksadiazoli- lo-5)-pirydynokarboksylan-3 2-metoksyetylowy. 0,93 g 3-etylo-5-acetonylo-l,2,4-oksadiazolu, 0,96 g B-aminokrotonianu metoksyetylowego i 0,95 g 3,5-dwuchlorobenzaldehydu ogrzewa sie w 30 ml izopropanolu w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 8 godzin. Po zatezeniu oleista pozostalosc .miesza sie z eterem etylowym, przy czym zachodzi stopniowa krystalizacja.Substancje stala odsacza sie pod. zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z izopropanolu, otrzymujac 1,7 g produktu, o temperaturze topnie¬ nia 178—180°C. Analiza elementarna wykazuje: C H . N O Cl obliczono: 55,9 4,9 9,3 14,2 15,7, znaleziono:. 56,l- 5,1 9,1 14,0 . 15,5 Analogicznie mozna wytwarzac: a) l,4-dihydr.o-2,6-dwumetylo-4-(3-:nitrofenylo)-5- -(3-etylo-l,2,4-ok$adiazolilo-5)npirydynokarbo.ksy- lan-3 2-metoksyetylowy o temperaturze topnienia 206—208°C; b) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2,3-dwuchlorofe- nyla)-5-(3-etylo-l,2,4-oksadiazolilo-5)^pirydynokar- boksylan-3 2-metoksyetylowy o temperaturze top¬ nienia 153—155°C; c) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2,3-dwuchlorofe- nylo)-5-(3-etyIo-l,2,4-o.ksadiazóiilo-5)-pirydynokar- boksylan-3 metylowy o temperaturze topnienia 190^192°C; d) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(4-nitrofenylo)-5- -(3-etylo-l,2,4-oksa4iazolilo-5)-pirydynokarboksy- lan-3 2-metoksyetylowy o temperaturze topnienia 171—173°C; e) l^-dihydro^e-dwumetylo^-^^-dwuchloroie- nyio)-5-(3-etylo-l,2,4-oksadiazolilo-5)-pirydynokar- boksylan-3 2-metoksyetylowy o temperaturze top¬ nienia 165—167°C; f) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3,4-dwuchlorofe- nylo)-5-(3-etylo-l,2,4-oksadiazolilo-5)-pirydynokar- boksylan-3 2^metoksyetylowy o temperaturze top¬ nienia 178—180°C; g) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3-bromofenylo)- -5-(3-etylo-l,2,4-oksadiazolilo-5)-pirydynokarboksy- lan-3 2-metoksyetylowy o temperaturze topnienia 184—186°C; h) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2,5-dwumetyIofe- :nylo)-5-(3-etylo-l,2,4-oksadiazolilo-5)-pirydynokar-, , boksylan-3 2- metoksyetylowy o temperaturze topnienia 157—159°C; i) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2-chloro-6nnitro- fenylo)-5-(3-etylo-l,2,4-oksadiazolilo-5)-pirydynokar- 5 boksylan-3 2-metoksyetylowy o temperaturze top¬ nienia 162—164°C; k) 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3-nietrofenylo)-5- -(2-etylo-l,3.4-oksadiazolilo-5)-pirydynokarboksy- lan-3 2-metoksyetylowy o temperaturze topnienia 10 224—226°C; 1) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3-nitroienylo)-5- -(2-etylo-l,3,4-oksadiazolilo-5)-pirydynokarboksy- lan-3 metylowy o temperaturze topnienia 236— 238°C; 15 m) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2,3-dwuchlorofe- nylo)-5-(2-etylo-l,3,4-oksadiazolalo-5)-pirydynokar- boksylan-3 2-metoksyetylowy o temperaturze top¬ nienia 166—168°C; n) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3-nitrofenylo)-5- 20 -(2-etylo-l,3,4-oksadiazolilo-5)-piry dynokarboksy- lan-3 izobutylowy o temperaturze topnienia 204—206°C; o) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3-nitrofenylo)-5- -(l,3,4-oksadiazolilo-2)-pirydynokarboksylan-3 2-(N- 25 -benzylo-N-metyloamino)- etylowy o temperaturze topnienia 166—168°C; p) 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3-nitrofenylo)-5- -(3-benzylo-l,2,4-oksadiazolilo-5)-pirydynokarbo- ksylan-3 izobutylowy o temperaturze topnienia 30 121—424°C; • • q) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3-nitrofenylo)-5- -(3-benzylo-l ,2,4-oksadiiazolilo-5)^piry dynokarboksy- lan-3 , Ill-rz.-butylowy o temperaturze topnienia 131—133°C; 135 r) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3jnitroienylo)-5- -(5-izopropylotio-l,3,4-oksadiazolilo-2)Tpirydynokar- boksylan-3 cykloheksylowy o temperaturze top¬ nienia 189—191°C; ,s) l,4-dihydro.-2,6-dwumetylo-4-(3-nitrofenylo)-5- 40 -(cyklohek'sylo-l,2„4-oksadaazolilo-3)-pirydynokarbo- ksylan-3 cyklopentylowy o temperaturze topnienia. 201—202°C; t) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3-nitrofenyjo)-5- -(4-metylo-5-etoksykarbonylo-tiazolilo-2)jpirydyno- 45 karboksyla.n-3 .metylowy o temperaturze topnienia 203—205°C; u) 4,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2,3-dwuchlo,rofe- nylo)-5-(4-metylo-5-etoksykarbonylo-tiazolilo-2)-pi- rydynokarboksylan-3 izopropylowy o temperaturze 5{J topnienia 168—170°C; v) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3jnitrofenylo)-5- -(4-metylo-5-etoksykarbonylo-tiazólilo-2)-pirydynó- karboksylan-3 2-metoksyetylowy o temperaturze topnienia 150—152°C; 55 w) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3-nitrofenylo)-5- -(4-metylo-5-etoksykarbo:nylo-tiazolilo-2)-pirydyno- karboksylan-3 2-(N-benzylo-N-metyloamino)-etylo- wy o temperaturze topnienia 148—150°C; x) 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(3-nitr ofenylo)-5- 60 -(4-fenylotiazolilo-2)-pirydynokarboksylan-3 metylo¬ wy o temperaturze topnienia 212—215°C; : y) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2,3-dwuchlorofe- nylo)-5-(3-benzylo-;l,2,4-oksadiazolilo-5)-pirydyno- • karboksylan-^3 Il-rz.-butylowy o temperaturze top- 65 nienia 116—117°C;140 526 1$ 1€ z) l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2-nitrofenylo)-5- -<4-metylo-5-etoksykarbonylo-tiazolilo-2)ipirydyno- karboksylan-3 metylowy o temperaturze topnienia Dzialanie aniagonistyczne wobec wapnia zwiaz¬ ków o wzorze 1 okreslono zmodyfikowana metoda Cod|raind'a i Kaga'ego (Aroh. Int. LPharmacedyn, Ther. W, (Supjtf) 3S—40, 1972] oraz Schumanna i wspólpracowników ^Naunyn-Schmiedeberg^ Arch.Pharmacol, 239, 409—418, 1975). Przy tym spiralne prazki Arteria pulmonalis swinki morskiej po zrównowazeniu w hezwapniowym roztworze Tyro- de'a depolaryzuje sie za pomoca 40 mmoli potasu.Dodatkiem 0,5mmola Ca Cl« wywoluje sie nastepnie skurcz. Dzialanie zwiotezajace substancji badanej okresla sie przez kumu^ujage dodawanie w ftaie- niach stopniowanych wedlug a/, log. 10. Z krzywej stezenie-dzialanie {odcieta: -log mol/litr substancji; rzedna: % nahamowania skurczu maksymalnego wartosc srednia z 4-^5 prazMw naczyniowych] okresla sie takie stezenie substancji badanej, które powstrzymuje skurcz o 50% {=* ICm, nftpi/Utr],, W podaaej nizej tablicy zestawiano tak o*rzyman«wariaci IC** <*afe z pcró/wnania i wartoscia ICh^^IO'* dla znanego zwiazku o nazwie Nifedipin {czyli HA^i^ hjdro^^WWO*t#lQ-^ dwukajpbe*^lajQ^^r^wv»e^ylowy; porównaj DR- -ErW Ib. 63?i *ry*&a, wartosci lCte dla czesci zwiazków o wzorze 1 sa znacznie korzystniejsze.Tabl Ewiazek *wzene 1 wedlug przykladu 1 lX 1 u 1 IIIl U* 1 tfai ** ' | lir | lis " m \ Hv 1 IIw | ma Bp f IIz3 1 Illb ica 1 IC«o Lmoli/litr] 1 1,5«ilQ-» | l,&*10-» | 4- W-» f i i^-w^i 1 *•**¦» [ 3 • *a-w ~ [ 5-ier» } 7- 10-» | .-. .i- *<-• 1 7-16-* f 2£-io-» [ [: !fi, • 10-^ 1 r " 2-10-^ L Z-IOT* ] l,*-10-« 10 1,5 Hp-£D-CHf R2 c.d. tablicy Zwiazek o wzorze 1 wedlug przykladu j IIIc | Illk | Illm | IIIv IC5o tmoli/litr] Z,4 • 10-f 1 • 10"f 1,5- 10-» 1,6 • 10-» Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych podstawionych 1,4-dihydropirydyn o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe -COjR8, grupe cyjanowa, lub ma znaczenie podane dla R*, R1 oznacza rodnik, pirydylowy lub tienylowy, przy czym rodnik pirydylowy lub tienylowy ewentualnie ma 1 lub 2 jednakowe lub rózne podstawniki ze zbioru, obejmujacego grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1^-4 atomach wegla, atom chlorowca, grupe trójfulorometylowa, grupe nitrowa i grupe cyjanowa, oraz oznacza rodnik fenylowy, totóry ewentualnie ma? 1 lub 2 jednakowe lub rozne podstawniki ze zbioru, obejmujacego atom chlorowca, grupe nitrowa, grupe cyjanowa, grupe trójfhiorometylowa, grupe afeilowa o 1—L atomach wegla i grupe aBcoksylowa» o 1—4 atomach "wegla, H* oznacza grupe 5-czloihoweg© pierscienia o co najmniej jednym wiazaniu pod¬ wójnym i o co najmfctliej 2-heleroatomacft ¦¦ lub- ugrupowaniach heteroatomów ze zbioru, obejmu¬ jacego O, N, NH i S, prz£ czym ten 5-czkmowy pierscien ewentualnie ma 1 lub 2 jednakowe lub* rózne podstawniki ze zbioru, obejmujacego grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1—4 atomach wegla, grupe aralkflowa o lacanie 7—1* atomach wegla, grupe aBujksyaLkilowa 0 lacznie 2-^5 atomach wegla, grupe cykloailfcilowa a 5 lub ti atomach wegla, grupe anaanokarbonylo- metylotia, grufje meteksyikarbonylowa, grupe eto- ksykarbenylewa i grupe fenylowa, a R* oznacza, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o a—8 atomach wegla, grupe dwualkiloaaninoalkilowa o lacznie 4—9 atoniach wegla, grupe N-aralbiLo-N-alkiloaininoalkilowa o lacznie 10^-14 atomach wegla lub grupe cykloal- kilowa o 5—6 atomach wegla, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze w sro¬ dowisku rozpuszczalnika w temperaturze od poko¬ jowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna razem poddaje sie reakcji 1 mol zwiazku o wzor«e 2 i f mol zwiazku o wzorze 3 i 1 mol zwiazku o wzorze 4, a otrzy¬ many zwiazek o wzorze^ 1 ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól addycyjna z kwasem.Rf- CHO .Kp-C-CH-R Htzar4- Wzór 1 z«wt. gml Radom — •mm.m+tb. ** Om U* i! PL PL PL PL PL PL PL PL PL