CS241144B2 - Method of new substituted 1,4-dihydropyridines production - Google Patents

Method of new substituted 1,4-dihydropyridines production Download PDF

Info

Publication number
CS241144B2
CS241144B2 CS839613A CS961383A CS241144B2 CS 241144 B2 CS241144 B2 CS 241144B2 CS 839613 A CS839613 A CS 839613A CS 961383 A CS961383 A CS 961383A CS 241144 B2 CS241144 B2 CS 241144B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
oxadiazol
formula
acid
group
dihydro
Prior art date
Application number
CS839613A
Other languages
English (en)
Other versions
CS961383A2 (en
Inventor
Karl Schoenafinger
Helmut Bohn
Melitta Just
Piero Martorana
Original Assignee
Cassella Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Ag filed Critical Cassella Ag
Publication of CS961383A2 publication Critical patent/CS961383A2/cs
Publication of CS241144B2 publication Critical patent/CS241144B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Storage Of Fruits Or Vegetables (AREA)
  • Protection Of Plants (AREA)

Description

Předložený obecného vzorce vynález
I se týká způsobu výroby nových substituovaných 1,4-dihydropyrldinů
/I/ v němž skupinu znamená pro substituent
-COOR3, kyanoskuplnu nebo má některý z významů, které jsou uvedeny
R1 znamená pyridylovou stopku nebo nitrothienylovou skupou, dále znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 oxadiazolylovou, thiadiazolylovou nebo thiazolylovou skupinu, která je posubstituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty zvolenými ze skuznamená případě piny, která je tvořena alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až'4 atomy uhlíku, aralkylovou skupinou s celkem 7 až 9 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinou s celkem 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou s 5 nebo 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou a fenylovou skupinou, i
I □
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu s celkem 4 až 9 atomy uhlíku, N-aralkyl-N-alkylaminoalkylovou skupinu s celkem 10 až 14 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, jakož i jejich adičních solí s kyselinami.
Uvedené alkylové skupiny a alkoxyskupiny mají, i když se vyskytují ve vzájemné kombinaci nebo v kombinaci s jinými skupinami, jako je například alkoxyalkylová skupina, aralkylová skupina, dialkylaminoalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina nebo jako substituenty jiných skupin, řetězec přímý nebo rozvětvený.
Pokud není pro tyto skupiny nebo pro seskupení, která je obsahují, již shora uveden počet atomů uhlíku, obsahují obvykle 1 až 4 atomy uhlíku.
Uvedenými aralkylovými skupinami jsou zejména fenylalkylové skupiny, tj. fenylpropylová skupina, fenylethylová skupina nebo benzylová skupina, z nichž je výhodná fenylethylová skupina a zejména benzylová skupina.
Halogen znamená zpravidla chlor, brom nebo fluor, výhodně chlor nebo brom, zvláště výhodně chlor.
Symbol R znamená především skupiny uvedené ve významu symbolu R , jako je například oxadiazolylová skupina, zejména 1,3,4-oxadiazol-2-ylová skupina nebo 3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylová skupina. Výhodně znamená symbol R skupinu -COOR3.
R1 může znamenat 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu nebo nitrothienylovou skupinu.
R1 znamená výhodně fenylovou skupinu, která popřípadě obsahuje 1 nebo 2 stejné nebo rozdílné substituenty, výhodně ze skupiny, která je tvořena chlorem, bromem, fluorem, nitroskupinou, kyanoskupinou, methylovou skupinou, methoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou.
Jako příklady skupin tohoto typu ve významu symbolu R1 lze uvést: fenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 2-ni.trof enylovou skupinu, 3-nitrofenylovou skupinu, 3-kyanfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 3-trifluormethylfenylovou skupinu, 2-trifluormethylfenylovou skupinu, o-tolylovou skupinu, m-tolylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu.
Zvláště výhodně znamená symbol R1 kyanoskupinou, nitroskupinou nebo chlorem monosubstituovanou nebo chlorem disubstituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituenty jsou výhodně přítomny v poloze 2 nebo/a v poloze 3 fenylového jádra.
Zcela zvláště výhodně znamená symbol R1 2-nitrofenylovou skupinu, 3-nitrofenylovou skupinu, 3-kyanfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu a 2,3-dichlorfenylovou skupinu.
R2 může znamenat například oxadiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu nebo thiazo2 lylovou skupinu. Jako substituenty pro zbytky R přicházejí v úvahu například následující skupiny: methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč.butylová skupina, benzylová skupina, methylthioskupina, isopropylthioskupina, methoxymethylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, aminokarbonylmethylthioskupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a fenylová- skupina.
Z pétičlenných kruhů ve významu symbolu R2 jsou výhodné takové, které obsahují dva atomy dusíku a jeden atom kyslíku a dvě dvojné vazby, jako je například 1,3,4-oxadiazol-2-yl,
1,2,4-oxadiazol-5-yl a 1,2,4-oxadiazol~3-yl.
Výhodnými substituenty jsou methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, terč.-butylová ' skupina, benzylová skupina, methylthioskupina, isopropylthioskupina, aminokarbonylmethylthioskupina, methoxymethylová skupina.
Zvláště výhodnými substituenty jsou: methylová skupina, ethylová skupina a benzylová , 2 výhodným významem pro symbol R je 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-methyl-l,3,45-ethy1-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-methy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-ethyl-l,2,43-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-y1.
skupina. Zvláště -oxadiazol-2-yl, -oxadiazol-5-yl,
V případě N-aralkyl-N-alkýlaminoalkylové skupiny ve významu symbolu R3 zaujímá N-aral.kyl-N-alkylaminoskupina zejména polohu na koncovém atomu uhlíku alkylového zbytku, jako je tomu například amino/ethylové v případě /2-N-benzyl-N-methylamino/ethylové skupiny, /2-N-fenethyl-N-methylskupiny a /2-N-benzyl-N-ethylamino/ethylové skupiny.
Symbol R3 skupinu s 1 až dialkylaminoalkylovou skupinu s celkem 3 až 6 atomy uhlíku, pin, které substitují aminoskupinu, může obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny zaujímá alkoxyskupina v dialkylaminoskupina zejména polohu na koncovém znamená atomy výhodně alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy u^l^^ alkoxyalkyloyou uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z alkylových skua přičemž v případě případě dialkylaminoalkylové skupiny zaujímá atomu uhlíku alkylové skupiny.
R3 lze uvést: metalovou skupinu, ethylovou
Jako příklady takovýchto výhodných slcup^ skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, neopentylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, 2-isopropoxyethylovou skupinu, 2-n-butoxyethylovou skupinu, 3-methoxy-n-propylovou skupinu, 2-dimethyla^inoethylovou skupinu.
Zcela zvláště výhodně znamená R3 methylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu a 2-isopropoxyethylovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami vzorce I jsou takové, ve kterých substituenty mají jeden nebo zejména několik z uvedených výhodných významů. Zcela zvláště výhodnými sloučeninami jsou takové, ve kterých substituenty mají jeden nebo zejména několik, výhodně všechny z uvedených, zvláště výhodných významů.
Zcela zvláště výhodnými sloučeninami vzorce I jsou například sloučeniny z dále uvedeného příkladu lz, 2b, 2r, 2s, 2v a zejména 2n a 2z2.
Substituované 1,4-dihydropyridiný obecného vzorce I se vyrábějí analogicky podle postupů k výrobě jiných 1,4-dihydropyridinových derivátů tím, že se nechá vzájemně reagovat mol sloučeniny obecného vzorce II
H3C - CO - CH2 - R2 /II/, němž
R má shora mol sloučeniny uvedený význám, obecného vzorce III
R1 - CHO /111/, němž
R1 má shora uvedený význam, a 1 mol sloučeniny obecného vzorce IV
H3C - j = CH - R /IV/,
NH2 v němž
R má shora uvedený význam, ve vodě nebo v inertním organickém rozpouštědle,, jako například v alkoholu, etheru, pólyetheru, glykolu, etherifikovaném glykolu, ketonu, alifatickém nebo aromatickém uhlovodíku, halogenovaném alifatickém nebo aromatickém uhlovodíku, nitrilu, amidu, hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny, sulfoxidu nebo ve směsi takových rozpouštědel nebo ve směsi vody a jednoho nebo několika takových rozpouštědel, a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě o sobě známým způsobem převede na adiční sůl s kyselinou.
Tento postup představuje jednu variantu známé Hantzschovy syntézy pyridinů.
Reakce se provádí při teplotě místnosti /20 °C/ net>o zejména při zvýšené teplotě, například v rozsahu od 20 do 120 °C. Výhodně se reak:ce provádí při teplotě varu použitéh° rozpoutědla nebo směsi rozpouštědel pod zpětným chladičem. Obvykle se reakce provádí při atmosférickém tlaku, může se však provádět také při tlaku vyšším nebo nižším než je tlak atmosférický.
Reakce se provádí ve vodě nebo v inertním organickém rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly jsou například alkoholy, zejména alkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například methanol, ethanol, isopropanol a n-propanol, isobutanol, sek.butanol a terč.butanol, n-pentanol, isopentanol, sek.pentanol a terč.pentanol, n-hexanol, cyklopentanol, cyklohexanbl; ethery, zejména ethery se 2 až 8 atomy uhlíku v molekule, jako je například diethylether, methylethylether, di-n-propylether, diisopropylether, methy1-n-butylether, ethylpropylether, dibutylether, tetrahydrofuranu; 1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan, bis-beta-methoxyethylester; polyethery, jako například polyethylenglykoly s molekulovou hmotností až do 600; oligoethylenglykoldimethylethery, jako například pentaglym a parciálně etherifikované glykoly, jako například ethylenglykol, propylenglykol, trimethylenglykol, ethylenglykolmonomethylether, ethylenglykolmonoethylether, diethylenglykolmonoethylether; ketony, zejména ketony se 3 až 10 atomy uhlíku v molekule, jako například aceton, methylethylketon, methyl-n-propylketon, diethylketon, 2-hexanon, 3-hexanon, di-n-propylketon, diisopropylketon, diisobutylketon, cyklopentanon, cyklohexanon, benzofenon, acetofenon; alifatické uhlovodíky, jako například níževroucí a výševroucí petrolether; aromatické uhlovodíky, jako například benzen, toluen, o-, m- a p-xylen, pyridin; halogenované alifatické nebo aromatické uhlovodíky, jako například methylenchloridu, chloroform, tetrachlormethan, ethylenchlorid, chlorbenzen, dichlorbenzen; nltrily, jako například acetonitril; amidy, jako například dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, hexamethyltriamid fosforečné kyseliny; sulfoxidy, jako například dimethylsulfoxid; voda.
Používat se mohou také směsi různých rozpouštědel. Zpravidla jsou výhodné alkoholy nebo směsi alkoholů s vodou.
Výchozí látky vzorců II až IV, které jsou potřebné pro výrobu sloučenin vzorce I, jsou známé nebo se mohou snadno vyrobit postupy, které jsou pro příslušnou skupinu sloučenin známé. Enaminoderiváty vzorce IV se mohou, pokud nejsou známé, vyrábět například postupem, který popsal A. C. Cope, J. Amer. Chem. Soc. 6 7, 1017 /1945/.
Jako příklady enaminosloučenin vzorce IV lze uvést:
methylester 3-aminokrotonové kyseliny, ethylester 3-aminokrotonové kyseliny, propylester 3-aminokrotonové kyseliny, isopropylester 3-aminokrotonové kyseliny n-propylester 3-aminokrotonové kyseliny, /2-methoxyethyl/ester 3-aminokrotonové kyseliny, /3-měthoxypropyl/ester 3-aiminokrotonové kyseliny, /2-butoxyethyl/ester 3-aminokrotonové kyseliny, cyklopentylester 3-aminokrotonové kyseliny, cyklohexylester 3-aminokrotonové kyseliny, 2-/2-aminopropen-l-yl/-4-methyl-5-ethoxykarbonylthiazol, 2-/2-aminopropen-l-yl/thiazol, 2-/2-aminopropen-l-yl/-4-fenylthiazol, 5-/2-aminopropen-l-yl/-3-methyl-l,2,4-oxadiazol,. 5-/2-aminopropen~l-yl/-3-ethyl-l,2,4-oxadiazol, 5-/2-aminopropenil-yl/-3-terc.butyl-1,2,4-oxadiazol, 5-/2~aminopropen-l-yl/~3~benzy1~1,2,4-oxadiazol,
2- /2-aminopropen-l-yl/~l,3,4-oxadiazol, 2~/2~aminopropen~l~yl/~5-/aminokarbonylmethylthio/-l,3,4-oxadiazol, 2~/2~aIninopropen-l-yl/~5-methyl-1,3,4-oxadiazol, l-T^-arninopropen-l-yl/-l,2,4-oxadiazol, 3~/2-aminopropen-l~yl/~5~methy1~1,2 ,4-oxadiazol,
3- /2-aninopropen-l-yl/-5-benzyl-l,2,4-oxadiazol, 5~/2~aninopropen~l-yl/-l,2,4~thiadiazol, 5-/2-aminopropen-l-yi/-3-methyithio~i,2,4~thiadiazoi.
Aldehydy vzorce iii, které slouží jako výchozí látky, se mohou, pokud nejsou již známé vyrábět například podle postupu, který popsal E. Mosettig, Org. Reactions VIIJ, 218 a dále /1954/. Jako příklady vhodných aldehydů vzorce iii lze uvést:
benzaldehyd,
2-, 3- nebo 4-methylbenzaldehyd,
2-, 3- nebo 4-ethylbenzaldehyd,
2-, 3- nebo 4~isopropylbenzaldehyd,
2-, 3- nebo 4-terc.butylbenzaldehyd,
2-, 3- nebo 4-methoxybenzaldehyd,
2-, 3- nebo 4~isopropoxybenzaldehyd,
2-, 3- nebo 4~brombenzaldehyd,
2-, 3- nebo 4~chlorbenzaldehyd,
2-, 3- nebo 4~fiuorbenzaldehyd,
2-, 3- nebo 4-kyanbenzaldehyd,
2-, 3- nebo 4-trifluorme thylbenzaldehyd
2-, 3- nebo 4-nitrobenzaldehyd,
2,4- nebo 2,6-dimethylbenzaldehyd,
2,4- nebo 2,6-dichiorbenzaldehyd,
2,4- nebo 2,6-dibrombenzaldehyd,
2,4- nebo 2,6-dinitrobenzaldehyd,
2,4- nebo 2,6-diethylbenzaldehyd,
S-chlor^-tri fluormethylbenzaldehyd,
3~methyi~4-trifluormethylbenzaldehyd,
3~methoxy-4-chlorbenzaldehyd,
2~methyi-4~kyanbenzaldehyd, pyridin-2-aldehyd, pyridin-3-aldehyd, pyridin~4~aldehyd, 4~methyipyridin-2-aldehyd,
5~methylpyridin~2-aldehyd,
241144 6
6-methylpyridin-2-aldehyd, thiofen-2-aldehyd, thdofein3naliehpi, 5nnitrothiofenn2-aldehyd, 5—ethplthiof en^-aldehyd, 5-chlorthiofen-2-aldehyd, 5—ethoxythďofen- 2-a lie hpd.
Sloučeniny vzorce II se —ohou, pokud již nejsou zná—é, vyrábět postupe—, který je popsán v Manatshefte Fur Che—ie ' 113, 781 a další /1982/.
Jako příklady vhodných výchozích sloučenin vzorce II lze uvést:
5-acetonyl-l,2,4-oxadiazol,
3-—ethyl-5-acetyl-1,2,4-oxadiazol, 3nethyl-5-acetyl-l,2,4-oxadiazol, 3nterc.butyl-5-acetyl-l, 2,4noxadiazc^l^, 3—ethplthion5-ac<etylnl, 2 ^-oxadiazol, 3-benzyl-5-acetyl-l,2,4-oxadiazol,
2- acetonyl-l,2,4noχaddazol,
5--ethhl-2-acetoih1-1,3,4-oxaУdazol,
5nisoprophl-2-acetonyl-l,3,4-oxadiazol,
3- acetonyl-l,2,4noχaУdazol,
5-ethpl-3-acetonyl-l,2,4-oxadiazol,
5nethplthdo-3nacetonh1-1,2,4noxaУdazol,
5nfen<eth:/l-3-^<^<etc^i^^^^^·^ :l/2,4noxadiazol, .
5-acetonyl-l, 2 ^-thiadiazol,
3-ethyl-5-acetonyl-l,2,4-thiadiazol, 3nbeizyl-5-acetoiyl-l,2,4-thiadiazol.
Deriváty 1,4-ddhhdrophrdddnu vzorce I tvoří pokud obsahují bazické substituenty, s anorganický—i nebo organický—i kyselina—i adiční soli. Pro tvorbu takovýchto adičních solí s kyselina—i jsou vhodné anorganické a organické kyseliny.
Vhodný—i kyselina—i jsou například: chlorovodíková kyselina, bro—ovodíková kyselina, naftalendisulfonové kyseliny, zejména iaftalen-1,5-disulfonová kyselina, fosforečná kyseinna, dusičná kyselina, sírová kyselina, šťavelová kyselina, —léčná kyselina, vinná kyselina, octová kyselina, salicylová kyselina,.benzoová kyselina, —ravenčí kyselina, propionová kyselina, pivalová kyselina, diethyloctová kyselina, —alonová kyselina, jantarová kyselina, pi—elová kyselina, fu—arová kyselina, —aleinová kyselina, jablečná kyselina, sulfa—ová kyselina, fenhlpropdonová kyselina, glukonová kyselina, askorbová kyselina, isonikotinová kyselina, —ethansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, citrónová kyselina nebo adipová kyselina.
Výhodné jsou far—akologicky použitelné adiční soli s kyselina—i. Adiční soli s kyselina—i se připravují obvyklou reakcí složek, účelně ve vhodné— rozpouštědle nebo ředidle. Při syntéze sloučenin vzorce I —ohou v důsledku zpracování nejdříve vznikat adiční soli s kyselina—i. 4
Z těchto adičních solí s kyselina—i se —ohou získat volné sloučeniny vzorce I zná—ý— způsobe—, například rozpuštění— nebo suspendování— ve vodě a zalkalizování—, například hydroxidé— sodný—, a poté izolací.
Sloučeniny vzorce I s různý—i význa—y substituentů R a R —ají v poloze 4 ddhydropyrddinového kruhu asy—etrický ato— uhlíku. Tyto sloučeniny se tudíž vyskytují jako race—át a ve for—ě opticky aktivních enantio—erů.
V případě, že sloučeniny vzorce I obsahují více než jeden asymetrický atom uhlíku, vyskytují se také diastereomery a jejich smsi.. Směsi diasteroomerů a racemických sm^í^^í se dají rozdělit známými postupy na jednotlivé složky.
Směsi diasteeoomerů se dají rozddlit na diastereomery například frakčnm překrystalováním nebo pomocí chromatografických postupů. Racemát oe dá převést na diastereomerní směs solí například reakcí s vhodnou enantiomerní sloučeninou, a tato směs se poté například frakčním překrystalováním dá rozddlit na jedncolivé diastereomerní soli. soli se potom známým způsobem rozštěpí na enantiomerní sloučeniny.
Je již známo, že určité 1,4-dihydropyridiny mmaí zajmavé farmakobogické vlastnosti /srov. F. Boosert, W. Vater Die Naαujaissenschaateo £8, 578 /1971//. Zppaaidla představ^dí známé účinné sloučeniny estery l,4-dihydrtpyridio-3,5-karboxylové kyseliny.
S překvapením bylo nyní zjištěno, že nové sloučeniny vzorce I podle vynálezu, které neobsahujií v poloze 5 esterovou funkci, mmaí zvláště zajímavé kardiovaskulární úíinky. Jako vysoce účinní antagonnsté vápníku potlačuj tyto sloučeniny kontrakci vyvolanou vápníkem ve svalové buňce a mmaí schopnost snižovat krevní tlak a dále^mmaí antianrinosní účinek a mohou přispívat například o poklesu krevního tlaku a k odlehčení srdce.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se dají používat kromě jiného také při vysokém krevním tlaku a při anginí peotoris a představuíí tudíž obohacení farmmaie.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky poTHtelné adiční soli s kyselinami se mohou tudíž používat u lidí jako , léčiva samotná, ve vzájemné srčel nebo ve formě farmaceutických přípravků, které dovoouuí enterální nebo parenterální aplikaci, a které obsah^í jako účinnou složku účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny vzorce I nebo její adiční soli s kyselinou vedle obvyklých farmaceuticky použitelných nosných látek a přísad. Tyto přípravky obsahuuí obvykle asi 0,5 až 90 % hmotnostních terapeuticky účinné sloučeniny.
Léčiva se mohou aplikovat orálně, například ve formě pilulek, tablet, lakovaných tablet, dražé, granulátu, tvrdých a měkkých želatnnových ka^psí, roztoků, sirupů, emuuzí nebo suspenzí nebo aerosolových směsí.
Aplikace se však může provádět také reaktálně, například ve formě čípků, nebo parenterálnl, například ve formě injekčních roztoků, nebo perkutánně, například ve formě mas! nebo tinktur.
FanněaeuUicCé přípravky se vyráběj o sobě známým způsobem, při Čímž se pou u íva aí farmaceuticky inertní anorganické nebo organické nosné látky. Pro výrobu pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatnnových kapplí lze používat například laktózy, kukuřičného škrobu nebo jeho derivátů, mastku, stearové kyseliny nebo solí stearové kyseliny atd.
Nosnými látkami pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou například tuky, vosky, polopevné a kapalné polyoly, přírodní nebo ztužované oleje atd. Jako nosné látky pro výrobu roztoků a sirupů se hodí například voda, sacharosa, invertní cukr,'glukóza, polyoly atd.
Jako nosné látky pro výrobu injekčních roztoků se hodí například voda, alkohhoy,, glycerin, polyoly, rostlinné oleje atd.
FаrměаeuUicCé přípravky mohou vedle účinných látek a nosných látek obsahovat ještě přísady, jako například pLnidla, ředidla, látky umož^ící rozpad, pojidla, lubrikační látky, smmáedla, stabilizátory, emulgátory, konzervační prostředky, sladidla, barviva, chuťové přísady nebo přísady, zahušťovadla, ředidla, pufry, dále rozpouštědla nebo pomocná rozpouštědla nebo prostředky k dosažení depotního účinku, jakož i soli ke změně osmotického tlaku, povlaky nebo antloxidační činidla.
Tyto přípravky mohou obsahovat také dvě nebo více sloučenin vzorce I nebo/a jejich farmakologicky použitelné adiční soli s kyselinami a ještě další terapeuticky účinné látky.
Takovýmito dalšími terapeuticky účinnými látkami jsou například blokátory beta-receptorů jako je například Proprrnnooo, Pindoool, Meeoopoool; antianginózní proaťřeaí.y, jako například Carbochromen nebo Molsidcminj sedativa, jako jsou například deriváty barbiturové kyseliny,
1,4-benzadiazeplny a Mprobammt; diuretika, jako je například chllrothinzid, prostředky k Ои^пс! srdce, jako jsou například digatal^o^vé přípravky» prostředky snižující krevní tlak, jako je například HyUdraazin, Dihycidraazin, Prazosin» Clonidin, alkaloidy muv/oKie, prostředky, které snižují hladinu mastných kyselin v krvi, jako je například Bezaaibrat, FenoUbrat; prostředky k profylaxi trombózy, jako je například Phenprlclumon.
Sloučeniny vzorce I, jejich far^e^a^^o^l^i^íicky pouuitelné adiční soli s kyselinami a farmaceutické přípravky, které obsahu uí sloučeniny vzorce I nebo jejich farmakologicky pouuitelné adiční soli s kyselinami jako účinnou látku, se mohou používat u lidí při boji proti chorobám, popřípadě k předcházení chorob, které jsou vyvolávány vnikánm vápníku do svalových buněk, a ' které se mohou potírat aplikací antagonistů vápníku.
Tak se mohou používat například jako antihypertensiva při různých formách vysokého krevního tlaku, při boj proti Aigině p^ť^tu^zis popřípadě k předcházení Aiginy pectoris atd., jakoi 1 při léčení poruch cerebrální^ho a periferního
Dávka může kolísat v širokých mezích a je . nutno ji přizpůsobit v každém jednotlivá případě individuálním okolnostem. Obecně činí při orální aplikaci denní dávka od asi 0,01 do 10 mm/кд, výhodně 0,05 ai 5 mg/kg tělesné i k dosažení účinných výsledků.
Při intonienózní aplikaci činí denní dávka obecně asi 0,001 ai 10 mm/кд, výhodně 0,01 ai 5 mg/kg tělesné hmotnos!. Denní dávka se obvykle, zejména při aplikaci větších mmnoitví, rozděluje do někoHka, například do 2, 3 nebo 4 dílčích dávek.
Popřípadě je také možné, vidy podle individuálních poměrů, odklonit se od uvedené denní dávky a to směrem nahoru i dolů.
Příklad 1
MetOhlisteo 1,4-dihydrOl2,б-drmithyh-i-/3-nnttoCfnnl/-55/3-metthl-l,2,4-cxaarinaCl55-l/pyririn-3-kaoblxyllié kyseliny
3,02 g 3-nitrobenzaldehydu, 2,3 g meehylesteru aminokrotonové kyseliny a 2,8 g 3-mmthyl-5-ncetlnyl-l,2,4ooxarinallu ve 30 ml isopropanolu se zahřívá 5 hodin k varu. Po ochlazení se vyloučená pevná látka odfiltruje a překrystaluje se z ethanolu.
Teplota tání 239 ai 2 40 °C.
Výtěiek 3,8 g.
Amlýza:
vypočteno 58,4 % C, 4,9 % H, 15,1 % N, 21,6 % 0» ' nalezeno 58,6 % C, 4,9 % H, 15,3 % N, 21,1 % 0.
Analogickým způsobem se dají připraví následuujcí sloučeniny:
a/ Meethllster 1,4-diУydrOl2,6-dimitOhl-44/2,3-dichlorOennli·,5-/3-mettyl-l,2,4-lxadrazol-5-yl/pyrrdnn-3-αarboxyioié kyseliny, teplota tání 252 ai 254 °C| b/ /2-ϋtholχlttyliesteo I,4-Г1УуГго-2,6-dimeOУl1-4-/3-nntolfenll/-5-/3-metУl1-1,2,4-lxadiaaol-5-ll/pyrrdnn-3-aarbcxll.lié kyseliny, toptota tání 214 ai 216 °C) t/ Mthyleeter 1,4-dihydro-2,6--dtettiy 1у4-/1-5-yl/Mfridin-3-karboxylové kyieliny, · htploha tání 220 až 222 °Cl d/ /2-^^^3^101^1/08^0 1,4-dihydiO-2 ^-ЗДвдеУуЗи-/,,3-dichlooftny1/-5-/3-metУy1-1,2,4-oxмldazol-5-yl/pyoidin-3-kari)Oxylové kyraliny, te/lota tání 196 až 199 °C> * t/ Metyl/atto 1,4-dí ’ -.ydioo- 26-dUittltiyl-4-/3-p/riOid V--5/3--M»thyl-l ,2,4-ox«adizo0--5yl//yoidin-3~kaoboxylové kyseliny, teplota tání 248 až 250 OC>
f/ Metyl/stao l,4-dihydrco-2,6-d^00^1-44-01^1--5/30-^0^1/1,2,4-^0^:011-5-1 V/iridin-3-kaoboxylové kyseliny, teplota táni 198 aŽ 200 °C>
g/ /2-ошОУжху01у1/е8кео 1,4-dihyllo--,6--iяюttlyУl4-/2--ithOfeenl/-5-/3-теthhl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl/pýO?idin--kkartoxylové kyseliny, te/lota tání 177 až 180 °C»
У/ tettyl/eteo 1,4-diУydιo—-2,6-diaehУy/-4--3-itlO—xyftiy1/-5-/3<-ehУy 1-1,2,4-oxMUazol-5. -yl/ploridil---k^ob;юxll.ové kyseliny, te/lota tání 180 až 183 °C> a
1/ Metyl/ster l, 4dihyiioo»2 ,6-dilMtlhhl--4//-ιιithO)f·nnl/-5-/--htoc·№ι1-1,2, 4-oxadiazol-5-yl//lOLidin---kalbюxy/ové kyseliny, J te/lota tání 197 až 199 °C» k/ Metyl/akto 1,4-dihydoo-2,6-iiithhyl-4-/2<‘cУlcoleшyl/-5---iмthyl-l,2,4-oxadiazol-5-ll/lИOrHia--k)uobюxylová kyseliny, te/lota tání . 211 až 213 °C>
1/ Metyl/etno 1,4-dihydr<o-2,6-dlJMhУy1-4-/--cУlooftiyV“5-/--mttУy1-1,2,4-oxtáiazol-5-yi/ZlOridil-3-k4ob:юxy/-vé kyseliny, te/lota tání 228 až 230 °C>
/ Metyl/eter 1,4-dihy^ioo- ,6--iмthhl----4--:hУorOeeil/-5-/--αeehhl/l,2,4-oxaHazol-5-yl/íyo·idnn-3-k^ob>oxy/-Vé kyMliny, te/lota tání 227 až 229 °C« n/ /--шhУo>xyplιoч/l/··tto 1,4-d/hy^ioo-2,6-dio·tllyl---f·tnl-5--3-isopoφyl/l ,2 ,4-oxadiLaool-5-yl/]lrrdlin-Зkkшnюxylové kyMliny, te/lota tání 194 až 196 °C> * o/ /2-butoxy Oiyl/esteo 1,4-11Уу1го-2?6'И11М1Уу1-4-/2,3-d ichУот‘Oenil/-5-/htoc.butyl-12 2,--xмdLialroУ-5lyУ/loridi---kkariлxy/ové kyMliny, te/lota tání . 211 až 213 °C>
// /2-dLMOiylitfiLn<»thlhl/e8hto l,4'ϋhydo—2,6o-Iiмthhl'l4-//зthifluo]Oю01ylf<eαil/---/3-btnoy У-1,2,--xxadiazol--yy У/yoridi!lзЗ-korio>xyУové kyMliny, te/lota tání 205 až 207 °C>
q/ /2dtathУyУiжiniothyУ/esteo 1,4'-diУydro-2,6-dL;taehУy 1-4-/2,3-IichУor<felil/---/--®βthyУ-У,2,--xailiazoУ-5yyУ/yoi,idin-3-iori—xyycwá kyseliny, te/lota tání 170 až 172 °c» </ /2-15opoop>lχythyl/es^tto 1,4-^ihy^Joo-2,6*ΊΙ^ο1&ι1-4-/2 , 3-dichlorfenil/---/--nthhyl-У,2,4-xшiLiazol-5yyl/yoridi-з--iari-:xyl-vé kyMliny, - .
tt/l-hi tání 147 až 149 °C>
s/ Buut bister l, 4-dihydro-2,6-dimethyl-44/2,3-d ichlorf enyl/-5-/ 3-mthyl-1,2,4-oxadia2Ol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 221 až 223 °C>
t/ /24mtУooχythyУle8ttr lr 4-dihydro-2f64iimethhl-44/3-kχl2ifenl/-/-/3-mmthy1-/,2,44oχadlazol45/yl/pyrddn4з4kaarboxylové kyseliny, teplota tání 175 až 17.8 °C» u/ /24methooχythyl/ester 1,--diУydro-2,6-iimethhl-4-/2,3-dimeehУoχfeeil/-5-/3/methyl-
41,2,4-xaadiazol55-yl/yyiidi/з34karboxylové kyseliny, teplota tání 165 až 167 °C>
v/ Isopropplester . 1,-4iihydro-2,6-dimehУy1-4-/2,3-dichlorfennll-5-/34methyl-4,2,4/Oxadiazol45-yl/pyridi4з4kkarboxylové kyseliny, '.
teplota tání 194 až 196 °C»w/ Isobutylester l,4·iϊУhydro42,6-dimthУy1-4-/2,3-dicУlorfeny1/-5-/34metУy1-l,2,4-oxadiazol45-yl/ρyiidi4зЗ-karboxylové kyseliny, ·j teplota tání 158 až 159 °C>
x/ /24methooχlehyl/e8ter l,--iiУydro-2,6-diιmthyl-4443-chУolfeenl/^45-/3rmmthy 1-/,2,4/ 4oxaliazol454l1/pyridinз4kaarboxllové kyseliny, teplota tání 185 až 187 °C», y/ /2-metУoxχlehyl/ester 1,--iiУχdi0l/,6-dimmehyl-4-/2,34idmэtУoxχfeiy1//5-/1,3,4-Oxa4 ii2zol/2-χl/pχridi4з/-2arboxylové kyseliny, teplota tání 205 až 207 °C>.
z/ Isobutylester 1,4-diУχУdr-2,6-dimetetУl44/4-зiirofenχil-55//,3,44Oxadiazol-2-yl/ρyridin43-karboxylové kyseliny, t^lota tání 213 až 215 °C>
zl/ Meehylesttr 1,-4iiУydro-2,64iimmtУyl---/34nitrofenχl4-/-/2-mniookarbonχl/mtУyltlУio/1,3,4-oxadiazol-54yl/plridinз4-karboxylové kyseliny, t^lota tání 246 až 248 °C>
z2/ Met^hyl^e^lter 1,4-diУydro-2,64dimehУy1-4-/2,3-iichlorfenll4-/-/2-mmnokkarbOillmetУylthio-1,3,4-oxaaiazol-54yl/pyridinзЗ-karboxllové kyseliny, ttploh2 tání 216 až 218 °C.>
P ř í k 1 . a d 2.
/24metУoxχlehyl/ester 1,4/diyydro-2 ,64dimetyy1-4-/3-nitrofeny1/-5-/1.3,4-ox<aiiazol--2/ 4l1/PlTildlinз4-karboxllové kyseliny.
3,02 g 34iitrobenzaldtУldt, 3,18 g /2-metУooχytУyl/estert aminokcotonové kyseliny a 2,52 g 2-2cctolnl-4,3,--oxadi2Zolu se zayřívá ve 30 ml etyanolu 5 yodin k varu. Po ocyiazení se pevná látka oddiltE-uje a překryntaluje se z thУl12cehátu. Po opětovném překrystalování z etyanolu se získá 2,3 g pevné látky.
Teplota tání 208 °C.
Annaýza: ' vypočteno 57,0 % C, 5,0 % H, 14,0 % N, 24,0 VOj nalezeno 56,7 % C, 5,2 % H, 14,3 % N, 23,8 % O.
Analogickým způsobem se vyrobí následdjjcí.sloučeniny: . .
a/ Methylester 1,4-dihydro-2,6-diinethyl-4-/3-nitrofenyl/-5-/l,3,4-oxadiazol-2-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 266 až 268 °C>
b/ Methylester 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-/2,3-dichlorfeny1/-5-/1,3,4-oxadiazol-2-yl/pyridin-3-kařboxylové kyseliny, teplota tání 26O až 262 °C; c/ Methylester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/3-nitrofenyl/-5-/5-methyl-l/3,4-oxadiazol-2-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 267 až 269 °Cj d/ /2-methoxyethyl/ester 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-/3-nitrofenyl/-5-/5-methy1-1,3,4-oxadiazol-2-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 234 až 236 °Cj e/ Methylester 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-/2,3-dichlorfenyl/-5-/5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-ýl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 238 až 240 °C;
f/ Methylester 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-/3-trifluormethylfenyl/-5-/5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 207 až 208 °Cj g/ Methylester 1,4-dihydro-2/6-dimethy1-4-/2-chlorfeny1/“5-/5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 214 až 216 °C>
h/ Isopropylester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/3-methoxyfenyl/-5-/5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, · teplota tání'180 až 182 °C?
i/ Ethylester 1,4-dihydro~2,6-dimethy1-4-/3-methylfenyl/-5-/5-methoxymethyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání I65 až 168 °Cj k/ Isobutylester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/5-nitrothienyl/-5-/5-benzyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 201 až 203 °C;
1/ /2-methoxypropyl/ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/2-nitrofenyl/-5-/3-inethyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, >
teplota tání 185 až l88 °Cj m/ n-butylester 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-/3-kyanfeny1/-5-/3-methylthio-l,2,4-thiadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, „ teplota tání 170 až 172 oc>
n/ Isopropylester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/3-nitrofenyl/-5-/l,3,4-oxadiazol-2-y1/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 190 až 192 °C>
o/ /2-methoxyethyl/ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/2-nitrofeny1/-5-/1,3,4-oxadiazol-2-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 168 až 170 °C; p/ /2-methoxyethyl/ester 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-/2,3-dichlorfeny1/-5-/1,3,4-oxadiazol-2-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 173 až 175 °C; q/ Neopentylester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/3-nitrofenyl/-5-/l,3,4-oxadiazol-2-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 196 až 198 °C; r/ Methylester 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-/3-nitrofeny1/-5-/3-benzy1-1z2,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 145 až 147 °Cj s/ Methylester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/2z 3-dichlorfenyl/-5-/3-benzyl-lz2z4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 205 až 207 °C;
t/ Methylester 1,4-dihydro-2z6-dimethy1-4-/2-nitrofeny1/-5~/3-benzy1-1z2,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 189 až 191 °C>
u/ Methylester 1,4-dihydro-2z6-dimethy1-4-/3-trifluormethylfeny1/-5-/3-benzy1-1z2z4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 179 až 181 °C>
v/ /2-methoxyethyl/ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/3-nitrofeny1/-5-/3-benzyI-1,2,4-oxadlazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 108 až 111 °C; w/ Methylester 1,4-dihydro-2 z6-dimethy1-4-/2-chlorfeny1/-5-/3-benzy1-1z2,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 143 až 145 °C; x/ Nitrii 1,4-dihydro-2 z6-dimethyl-4-/3-nitrofenyl·/-5-/3-benzy1-1z2,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 238 až 240 °Cj y/ /2-methoxyethyl/ester 1,4-dihydro-2z6-dimethyl·-4-/2,3-dichlorfenyl/-5-benzyl-l,2,4, -oxadiazol-5-yl/pyridin«3-karboxylové kyseliny, teplota tání 157 až 160 C;
zl/ /2-isopropoxyethyl/ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyi-4-/2 z 3-dichlorfenyl/-5-/2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 163 až 165 °C;
z2/ Isopropylester 1,4-dihydro-2z6-diInethyl-4-/2,3-dichlorfenyl/-5-/1,3,4-oxadiazol-2-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 166 až 168 °C» z3/ 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-di-/l,3,4-oxadiazol-2-yl/-4-/3-nitrofenyl/pyridin, teplota tání 254 až 256 °Cj .
z4/ 1,4-dihydlr-2,66dimethyl-3,5-di-/5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-4-/p-tolyl/pyridin, teplota tání З04 až 306 °Cj z5/ 1z42dihydro-2,6-dimethyl-3,5-di-/3-rnethyl-l,2,42thiadiazol252yl/24_/2,^dichlorfenyl/pyridnn·· teplota tání 231 až 233 °C;
z6/ 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-3,5-di-/5-methoxymethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-4-/2-trifluormethylfenyl/pyridin, tep1ota tání 196 až 198 °C;
z7/ 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-3,5-di-/3-benzyl-l,2,4-Oxadiazol-5-yl/-4-/2-pyridyl/pyridin, teplota tání 248 až 249 °C;
z8/ 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-3,5-di-/4-methyl-5-ethoxykarbony1-1,3-thiazol-2-yl/-4-/3-nitrofenyl/pyridin, teplota tání 227 až 229 °C; .
Příklad 3 /2-methoxyethyl/ester 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-/3,5-dichlorfenyl/-5-/3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny
0,93 g 3-ethyl-5-acetonyl-l,2,4-oxadiazolu, 0,96 g methoxyethylesteru beta-aminokrotonové kyseliny a 0,95 g 3,5-dichlorbenzaldehydu se zahřívá ve 30 ml isopropanolu 8 hodin k varu pod zpětným chladičem.
Po zahuštění se olejovitý zbytek rozmíchá s diethyletherem, přičemž pozvolna dojde ke krystalizaci. Pevná látka se odfiltruje a překrystaluje se z isopropanolu.
Výtěžek 1,7 g.
Teplota tání 178 až 180 °C.
Analýza:
vypočteno 55,9 % C, 4,9 % H, 9,3 % N, 14,2 % 0, 15,7 % Cl
nalezeno 56,1 % c, 5,1 % H, 9,1 % N, 14,0 % 0, 15,5 % Cl
Podobným způsobem se dají připravit následující sloučeniny:
a/ /2-methoxyethyl/ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/3-nitrofenyl/-5-/3~ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota· tání 206 až 208 °C; b/ /2-methoxyethyl/ester 1,4-dihydro-2,6-dirnethy1-/4-/2,3-dichlorfeny1/-5-/3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 153 až 155 °C; c/ Methylester 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-/2,3-dichlorfeny1/-5-/3-ethy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl/pyridln-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 190 až 192 °C; d/ /2-methoxyethyl/ester 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-/4-nitrofeny1/-5-/3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 171 až 173 °C; e/ /2-methoxyethyl/ester 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-/2,4-dichlorfeny1/-5-/3-ethy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 165 ' až 167 °C; f/ /2-methoxyethyl/ester 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-/3,4-dichlorfeny1/-5-/3-ethy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 178 až 180 °C;
g/ /2-methoxyethyl/ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/3-bromfenyl/-5-/3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 184 až 186 °C» h/ /2-methoxyethyl/ester 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-/2,5-dimethylfeny1/-5~/3-ethy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 157 až 159 °c>
i/ /2-methoxyethyl/ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/2-chlor-6-nitrofenyl/-5-/3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 162 až 164 °C» k/ /2-methoxyethyl/ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/3-nitrofenyl/-5-/2-ethyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 224 aŽ 226 °C;
1/ Methylester 1,5-dihydro-2,6-dimethyl-4-/3-nitrofenyl/-5-/2-ethyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl/pytidin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 236 až 238 °C? , m/ /2-methoxyethyl/ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/2,3-dichlorfenyl/-5-/2-ethyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl/pyridin~3-karboxylové kyseliny, teplot.a tání 166 až l68 °C; i
n/ Isobutylester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/3-nitrofenyl/-5-/2-ethyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 204 až 2°6 °Cí o/ 2-/N-benzyl-N-methylamino/ethylester 1,4-lihydrp-2,6-dimethyl-4-/3-nitrofeny1/-5-/1,3,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny,.
teplota tání 166 až 16 8’ °Cj p/ Isobutylester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/3-nitrofenyl/-5-/3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 121 až 124 °Cj· q/ Terc.butylester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/3-nitrofenyl/-5-/3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, , teplota tání 131 až 133 °C;· r/ Cyklohexylester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/3-nitrofenyl/-5-/5-isopropylthio-lz3,4-oxadiazol-2-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání teplota tání 189 až 191 °Cj . s/ Cyklopentylester 1,4-dihydro-2,6-limethyl-4-/3~nitrofenyl/-5-/5-cyklohexyl-lf2,4~ -oxadiazol-3-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny,' teplota tání 2O1 až 2O2 °C?
t/ Methylester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/3-nitrofenyl/-5-/4-methyl-5-e£hoxykarbonylthiazol-2-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 203 až 205 °C» u/ Isopropylester 1,5-dihydro-2,6-dirnethyl-4-/2,3-dichlorfenyl/-5-/4-methyl-5-ethoxykarbonylthiazol-2-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 168 až 1*70 °Cj ..
v/ /2-methoxyethyl/ester 1,4-dihydro-2,6-djLmethyl-4-/3-nitrofeny1/-5-/4-mthyl-5-ethoxykarbonylthiazol-2-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny, ' ' ttp/ota tání 150 až 152 °C» w/ 2-/N2btnoyl2N2methyllzninynethyleshto lr --diiydro-2,6-dlIUthyl-2-//-4iat,onfnnl/-5-/4Uuthyl·’5-etioxyУaz0bnylttiazon-2-yl/pyridУn---karboxylová kyseliny htplohz tání 148 zž 150 °C:
y/ М6^у1-з^о 1, 4-dУУydirn2,62dУ!mttyl-2-/3-nihrnftyy1/-5-/--fenyltУiconl222>ll/ploadiy2 232kzrboxylové kyseliny, ttplotz tání 212 zž 215 °C» y/ Sek. butylesttr -,4*diУldro-2,64diamtУil-2-//,3-4icУionOftyl/-5-/3-OanУol-Ъ2,4-nxzdizonl-5-y//yoridУ4-3-Zroboxylové' kyseliny, ttplotz tání 116 až 117 °C>
О/ №ttylesteo У^-кНУ^^го^-,6-dimuttyl-2-22-yltrnfenll/55/44-лtstУyl55-tinoxykco0onyl hiiconl-2-y/2pyridУn-2“Carbnxllnvé kyseliny, ttptatz ЫуУ 191 až 192 °C.
V násltdutících příkladtch st popísutí farmaceutické přípravky:
íkl a d 4
Želatlnové kapsle, kttré obsahuj mg účinné látky v 1 kapsli: na ' 1' kapsli mthylesteo 1,42dihydro-2,62 -МмОД---2 3-ni troftny Ум2/32mttyll2,2,4-oxaddazol-52 y1/pyridj^n- j^-^k^c^i^boxyl^ové kyseliny mg směs trigiyctridů frakcionovaná o kokosového tukt obsah kapslt
150
155 mg mg íkl a d 5
Injekční roztok obsahutící 1 mg účinné látky v 1 ml:
v · 1' ml metthlesteo l,4-dihydro-2,6-01metУy1-4-/3-nitonftnl1/25-/32 2metУyl-1,2,42nyaCiaconl25yl/2 pyridiy-3-kcrboxy/ové kyseliny polyetУy/tnglykol 400 chlorid sodný voda pro inítkéní účely do
1,0 mg
0,3 ml
2,7 mg
1,0 ml
Příklad 6
Emutzt nbsahytící 10 mg účinné látky v 5 ml ve · 1ΌΌ mi /22uethonylttyllesteo M-dihydro22,64dimBthy1-4 -/3-n toteny 1/-5-/x^^-oxaC ia zoo-2-y l/pyridin-j-karboxylové kyseliny 0,2 g
neutrální olej q. ' s.
natri jokarbox]ymthu1cc lulóoa 0,6 g
polyox^tuylenstearát q. s.
čistý glycerin 0,2 až 2,0 g
cbuťová přísada q. s.
voda /^dem^i^i^i^i^^li^i^c^i^a^á nebo
destilovaná/ do 1OO ml
Př í k lad 7
Mktální léková forma, obsahující 8 mg účinné látky v 1 'čípku . na T čípek /2-mth<wathull*>ter 1,4-diUydro-2f6-dlmthuli4-/3-nl trofany 1/-5-/1,3, 4-o:oaiaaol-2-y l/pyridin-3-karboxylové kyreliny 8 mg základová Hmota pro čípky do 2 g
P ř i k 1 ' a d 8
Túbety otavující 5 ng účinné látky v 1 tabletě:
x na T tabletu
1,4-diUydr<o2 9d-dhmthuyl3 з'5-di-/3-mtUy 1-1,2t4-oxaaiiaoll25y1/2
-4-/2,3-dicUllrfeny1/ρyridio 5 mg
kukuřičný škrob /bílý/ 150 mg
nléčný cukr 60 mg
mkroltky1talická celulóza 50 mg
polyvinylpyrrolidon 20 mg
uořečnatf sůl stearové kyseliny 2 mg
natrriímkarboxyMthylovaný škrob 25 mg 312 ng
Příklad 9
Dražé, obalující účinnou látku prtle vynálezu a jednu další ' terapeuticky účinnou látku na T dražé n^tt^^H^ater 114*di uydnn-2,6 -dine tuy^-/32nitrofeny1/-5-/32 2>nahUy1·1 «2 r4-ox4aИ.alEOl-5-y1/2 pyridin-3-karboxylové kyseliny Pr<opmo!ol ' nléčný cukr kukuřičný škrob sekundární fosforečnan vápenatý rozpustný škrob uořačnatá sůl stearové kyseliny kololdní kyselina křemičitá ng 40 ng 90 ng 90 mg 34 mg ' mg mg
270 mg
Příklad 10
Dražé, obsahující účinnou látku podle vynálezu a jednu další terapeuticky účinnou látku na T dražé methylester 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-/3-nitrofeny1/-5-/3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl/~ pyridin-3-karboxylové kyseliny Molsidomin mléčný cukr kukuřičný Škrob sek.fosforečnan vápenatý rozpustný škrob hořečnatá sůl stearové kyseliny koloidní kyselina křemičitá
6 mg
5 mg
90 mg
90 mg
34 mg
3 mg
3 mg
4 mg
235 mg
Příklad 11
Kapsle ' obsahující jednu účinnou látku podle vynálezu a jednu další terapeuticky účinnou látku na '1· kapsli /2“methoxyethyl/ester 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-/3-nitrofeny1/-5-/1,3,4-oxadiazol-2-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny
Prazosin kukuřičný škrob
T8'5· mg mg mg
200 mg
Účinek sloučenin vzorce I jako antagonistů vápníku se zjišťuje podle modifikované metody kterou popsali Godfraind a Kaba /Arch. Ing. Pharmacodyn. Ther. ' 196, /Suppl/ 35 až 49, 1972/ a Schiimann a další /Naunyn-Schmiedeberg*s Arch. Pharmacol. 289, 409 až 418, 1975/.
Přitom se spirálové proužky Arteria pulmonalis morčete po ekvilibraci v Tyrodeho roztoku, který je prostý vápníku, depolarisují působením 40 mmol draslíku. Přídavek 0,5 mmol chloridu vápenatého pak vyvolá kontrakci.
účinek testované látky se zjišťuje kumulativním přidáváním koncentrací od1/2 log 10. Z křivky koncentrací /osa y: -log mol/1 testované látky, osa x: se zjistí ta koncenRelaxační stupňovaných v % potlačení maximální kontrakce, střední hodnota z 4 až 6 proužků cévy/ trace testované látky, která potlačí kontrakci o 50 % /= IC5Q, mol/1/.
V následující tabulce jsou uvedeny takto získané hodnoty IC-θ. Jak s hodnotou IC50 3.10-9 pro známou ' sloučeninu Nifedipin /» dimethylester methyl-4-/2-nitrofenyl/pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny/, srov. De-B 16 70 827, jsou tyto hodnoty pro sloučeniny vzorce I zčásti značně příznivější.
ukazuje srovnání
1,4-dihydro-2,6-di241144
Ta bulka sloučenina vzorce I podle příkladu lt lz
2b
2e
2n
2o
2r
2a.
2t
2v
2w
2zl
2z2
2z3
3b
3c
3k
3m
3v
IC50 /mool/itr/
3.10
5.10
1,5.10’
1,6.10 9

Claims (15)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby nových substituovaných 1,4-dihydropprrdinů obecného vzorce I v němž
    R znamená skujelnu -COOR3, tyanoskupinu nebo má některý z významů, které jsou uvedeny pro substituent R*, z •R1 znamená pyridylovou skupinu neto nitrothienylovou skupinu» dále znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, trJ^^lUuormet^hyl^c^v^ou skupinou, alkylovou skupinou' s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinot s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R2 namená uκadlazolyluvuu, thiadiazulylovot nebo thiazulylovuu skupinu, která je popřípadě subвtituovάna 1 nebo 2 stejnými nebo různými stDbtittentr zvolenými ze skupiny, která je tvořena azylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkylovou skupinou s celkem 7 až 9 atomy Uilíku, alkoxyalkrlovuu skupinou s celkem 2 až 5 atomy uhlíku, cyklostylovou skupinou s 5 nebo 6 atomy uhlíku, aminoUkrObuyrmethhrlhiosktpinut, methoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylovot skupinou a fandovou skupinou,
    R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu s celkem 4 až 9 atomy uhlíku, N-aralkyl-N-alkylaminoalkylovou skupinu s celkem 10 až 14 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím,'že se nechá vzájemně reagovat 1 mol sloučeniny obecného vzorce II
    - H3C - CO - CH2 - R2 /11/ v němž
    R má shora uvedený význam,
    1 mol sloučeniny obecného vzorce III
    R1 - CHO ·/111/ v němž
    R1 má shora uvedený význam:
    a 1 mol sloučeniny obecného vzorce IV
    H3C - C = CH - R/IV/
    NH2 v němž
    R má shora uvedený význam, ve vodě nebo v inertním organickém rozpouštědle, jako například v alkoholu, etheru, polyetheru, glykolu, etherifikovaném glykolu, ketonu, alifatickém nebo aromatickém uhlovodíku, halogenovaném alifatickém nebo aromatickém uhlovodíku, nitrilu, amidu, hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny, sulfoxidu nebo ve směsi takových rozpouštědel nebo ve .. směsi vody a jednoho nebo několika takových rozpouštědel a · získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na adiční sůl reakcí s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, k výrobě nových substituovaných 1,4-dihydropyridinů obecného vzorce I, v němž .
    R znamená skupinu -C00R3, kyanoskupinu nebo má některý z významé které jsou uvedeny dále pro substituent R2,
    R1 má význam uvedený v bodě 1, ·
    R znamená oxadiazolylovou, thiadiazolylovou nebo thiazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkylovou skupinou s celkem 7 až 9 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinou s celkem 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou s 5 nebo 6 atomy uhlíku, aminokarbonylmethylthioskupinou, methoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou,
    R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 3 . až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu s celkem 4 až 9 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá vzájemně reagovat 1 mol sloučeniny obecného vzorce II .
    Н3С - CO - CH2 - R2 /II/, v němž
    R má shora uvedený význam,
    1 mol sloučeniny obecného vzorce III • R1 - CHO /111,/, v němž
    R1 má shora uvedený význam,• a 1 mol sloučeniny obecného vzorce IV
    H3C - - CH - R /IV/ . Nh2 v němž
    R má shora uvedený význam, ve vodě nebo v inertním organickém rozpouštědle, jako například v alkoholu, etheru, polyetheru, glykolu, etherifikovaném glykolu, ketonu, alifatickém nebo aromatickém uhlovodíku, halogenovaném alifatickém nebo aromatickém uhlovodíku, nitrilu, amidu,'hexamethyltriamidu fosfo.řečné kyseliny, sulfoxidu nebo ve směsi takových rozpouštědel nebo ve směsi vody a jednoho nebo několika takových rozpouštědel a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na adiční sůl reakcí s kyselinou.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpoví- dající sloučeniny obecných vzorců II až IV, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu COOR3 a R4 znamená alkylovou skupinu s . 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až . 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminoalkylovou skupinu s celkem 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž každá z alkylových skupin substituujících aminoskupinu obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, a ostatní symboly mají význam uvedený v bodě 2. j
  4. 4. Způsob podle bodu 2 nebo/a- 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecných vzorců II až IV, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R1 znamená fenylovou skupinu, která popřípadě obsahuje 1 nebo 2 stejné nebo rozdílné substituenty zvolené ze skupiny tvořené chlorem,· bromem, fluorem, nitroskupinou, kyanoskupinou, methylovou skupinou, methoxyskupinou, triflubrmethylovou skupinou, a ostatní symboly mají význam uvedený v bodě 2 nebo/a 3.
  5. 5. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 2 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecných vzorců II až IV, za vzniku sloučenin obec2 ného vzorce I, v němž R znamená oxadiazolylovou skupinu nebo oxadiazolylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, ethylovou skupinou, isopropylovou skupinou, terč.butylovou skupinou, benzylovou skupinou, methylthioskupinou, isopropylthioskupinou, aminokarbonylmethylthioskupinou, methoxymethylovou skupinou, a ostatní symboly mají význam uvedený v bodech 2 až 4.
  6. 6. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 2 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecných vzorců II až IV, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R2 znamená 1,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 5-ethyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 3-rnethyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylovou skupinu, 3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylovou skupinu, 3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylovou skupinu, a ostatní symboly mají význam uvedený v bodech 2 až 5.
  7. 7. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 2 až 6, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecných vzorců II až IV, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R1 znamená 2-nitrofenylovou skupinu, 3-nitrofenylovou skupinu, 3-kyanfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu nebo 2,3-dichlorfenylovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v bodech 2 až 6.
  8. 8. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 2 až 7, vyznačující se tím, že sě jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecných vzorců II až IV, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu -COOR3 a znamená methylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, 2-/isopropoxy/ethylovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v bodech 2 až 7.
  9. 9. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 2 až 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecných vzorců II až IV, za vzniku isobutylesteru
    1.4- dihydro-2,6-dimethyl-4-/3-nitrofeny1/-5-/1,3,4-oxadiazol-2-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny.
  10. 10. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 2 až 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecných vzorců II až IV za vzniku methylesteru
    1.4- dihydro-2,6-dimethyl-4-/2,3-dichlorfenyl/-5-/1,3,4-oxadiazol-2-yl/pyridin-3-karboxyloVé kyseliny.
  11. 11. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 2 až 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecných vzorců II až IV za vzniku methylesteru,
    1.4- dihydro-2,6-dimethy1-4-/3-nitrofeny1/-5-/3-benzy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny.
  12. 12. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 2 až 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecných vzorců II až IV za vzniku methylesteru
    1.4- dihydro-2,6-dimethy1-4-/2,3-dichlorfenyl/-5-/3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny.
  13. 13. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 2 až 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecných vzorců II až IV za vzniku /2-methoxyethyl/esteru 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-/3-nitrofeny1/-5-/3-benzy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl/pyridin-3-karboxylové kyseliny.
  14. 14. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 2 až 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecných vzorců II až IV za vzniku isopropylesteru 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/3-nitrofenyl/-5-/l,3,4-oxadiazol-2-yl/pyridin-3-karboxylově kyseliny.
  15. 15. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 2 až 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecných vzorců II až IV za vzniku isopropylesteru-1f 4-dihydro-2,6-dimethy1-4-/2,3-dichlorfeny1/-5-/1,3,4-oxadiazol-2-yl/pyridin-3-karboxy lové kyseliny.
CS839613A 1982-12-20 1983-12-19 Method of new substituted 1,4-dihydropyridines production CS241144B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823247118 DE3247118A1 (de) 1982-12-20 1982-12-20 Neue substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS961383A2 CS961383A2 (en) 1985-07-16
CS241144B2 true CS241144B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=6181182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS839613A CS241144B2 (en) 1982-12-20 1983-12-19 Method of new substituted 1,4-dihydropyridines production

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4558058A (cs)
EP (1) EP0116708B1 (cs)
JP (1) JPS59118783A (cs)
KR (1) KR840006969A (cs)
AT (1) ATE19776T1 (cs)
AU (1) AU562583B2 (cs)
CA (1) CA1194480A (cs)
CS (1) CS241144B2 (cs)
DD (1) DD215548A5 (cs)
DE (2) DE3247118A1 (cs)
DK (1) DK562683A (cs)
ES (1) ES528175A0 (cs)
FI (1) FI834451A7 (cs)
GR (1) GR79484B (cs)
HU (1) HU194556B (cs)
NO (1) NO834480L (cs)
PH (1) PH20327A (cs)
PL (1) PL140526B1 (cs)
SU (1) SU1360585A3 (cs)
ZA (1) ZA839382B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4414213A (en) * 1982-03-22 1983-11-08 Mead Johnson & Company Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use
DE3431152A1 (de) * 1984-08-24 1986-03-06 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung optisch aktiver, substituierter 1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel
DE3431862A1 (de) * 1984-08-30 1986-03-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
US5326772A (en) * 1984-09-28 1994-07-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Diaryl compounds for their use
JPS6191185A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Sumitomo Seiyaku Kk 新規なオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体
DE3443179A1 (de) * 1984-11-27 1986-05-28 Cassella Ag, 6000 Frankfurt 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4650805A (en) * 1985-12-02 1987-03-17 Warner-Lambert Company 4-(1,2,5,6-Tetrahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines and 4-(hexahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines having anti-psychotic activity
US4920225A (en) * 1986-12-22 1990-04-24 Laboratoires Syntex S.A. Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives
AU1626488A (en) * 1987-03-27 1988-11-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 1,4-dihydropyridine enantiomers
SE8703881D0 (sv) * 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
FR2627696B1 (fr) * 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
DE3807895A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-21 Knoll Ag Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker
US5276150A (en) * 1989-05-31 1994-01-04 Fujirebio Inc. 1,4-dihydropyridine derivatives
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US6531158B1 (en) 2000-08-09 2003-03-11 Impax Laboratories, Inc. Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients
US7312337B2 (en) * 2004-09-30 2007-12-25 Eastman Kodak Company Oxadiazoles and their manufacture
DE102006044696A1 (de) * 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL31990A (en) * 1968-04-26 1974-05-16 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Pyridyl 1,2,4-oxadiazole derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
DE1963186C3 (de) * 1969-12-17 1979-02-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Schwefelhaltige 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester
DE2005116C3 (de) * 1970-02-05 1980-02-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Symmetrische 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester
CA962269A (en) * 1971-05-05 1975-02-04 Robert E. Grahame (Jr.) Thiazoles, and their use as insecticides
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2747513A1 (de) * 1977-10-22 1979-05-03 Bayer Ag Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen
US4144343A (en) * 1978-01-04 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Heterocycle substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines
DE2847236A1 (de) * 1978-10-31 1980-05-14 Bayer Ag Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3022030A1 (de) * 1980-06-12 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
US4414213A (en) * 1982-03-22 1983-11-08 Mead Johnson & Company Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use

Also Published As

Publication number Publication date
DD215548A5 (de) 1984-11-14
JPS59118783A (ja) 1984-07-09
PH20327A (en) 1986-12-02
DE3363545D1 (en) 1986-06-19
ES8406193A1 (es) 1984-08-01
FI834451A7 (fi) 1984-06-21
KR840006969A (ko) 1984-12-04
PL245200A1 (en) 1985-02-27
DK562683D0 (da) 1983-12-06
EP0116708A1 (de) 1984-08-29
US4558058A (en) 1985-12-10
GR79484B (cs) 1984-10-30
FI834451A0 (fi) 1983-12-05
DK562683A (da) 1984-06-21
PL140526B1 (en) 1987-05-30
NO834480L (no) 1984-06-21
DE3247118A1 (de) 1984-06-20
HU194556B (en) 1988-02-29
SU1360585A3 (ru) 1987-12-15
EP0116708B1 (de) 1986-05-14
AU2253383A (en) 1984-06-28
CS961383A2 (en) 1985-07-16
AU562583B2 (en) 1987-06-11
ES528175A0 (es) 1984-08-01
ZA839382B (en) 1984-08-29
CA1194480A (en) 1985-10-01
ATE19776T1 (de) 1986-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS241144B2 (en) Method of new substituted 1,4-dihydropyridines production
DK1907382T3 (en) Nitrocatecholderivater comt inhibitors as
EP4491622A2 (en) Cardiac sarcomere inhibitors
CA2971357A1 (en) Amido thiadiazole derivatives as nadph oxidase inhibitors
BR112014026643B1 (pt) Derivados de imidazotiadiazol e imidazopirazina como inibidores de receptor 4 ativado por protease (par4) para o tratamento de agregação de plaqueta, seus usos e composição farmacêutica
EP2597089A1 (en) Tricyclic heterocyclic compounds
US5352684A (en) Pyridines as medicaments
CA2780905A1 (en) Azocyclic inhibitors of fatty acid amide hydrolase
CN112409293A (zh) 苯并噻嗪酮化合物及其制备方法与作为抗结核药物的应用
PH26181A (en) Antidepressive substituted N-[{4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol and thiazolamines
WO2017073743A1 (ja) 三環性化合物
ES2911049T3 (es) Antagonistas heterocíclicos de P2X7
US4705786A (en) Novel oxadiazolyl-1,4-dihydropyridines useful as antihypertensive agents
US4760147A (en) Optically active, substituted 1,4-dihydropyridines and their use as medicaments
CA2098779A1 (en) Phenyl-1,2,5-oxadiazolecarboxamide-2-oxides
US4681891A (en) Dihydro-2,6-dimethyl pyridines, formulations and method of use for treating angina pectoris, high blood pressure or disturbances of cerebral or peripheral blood flow
US5948798A (en) Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazoles and -benzisothiazoles
JPH0413679A (ja) 新規ジヒドロピリジン誘導体
US20060247233A1 (en) Thiazoles inhibitors of the alk-5 receptor
CN1070192C (zh) 杀灭螺杆菌用的硫代吡啶
AU2014244855A1 (en) Pyrazole derivative
AU764627B2 (en) Dihydropyrazine derivatives as NPY antagonists
JPH0249792A (ja) スルフェンアミド誘導体
HK40039882A (en) Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors
DE4401150A1 (de) Furazancarbonsäurederivate