NO831034L

NO831034L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye derivater av indolizino(8,7-b)-indoler.

Info

Publication number: NO831034L
Application number: NO831034A
Authority: NO
Inventors: Wolfgang Froestl; Angelo Storni
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1982-03-24
Filing date: 1983-03-23
Publication date: 1983-09-26
Also published as: PT76428B; ES520843A0; ES8500947A1; EP0089926A3; FI830939A0; FI830939L; DK132283A; JPS58172390A; PT76428A; GR79551B; DK132283D0; ZA832038B; AU1275983A; EP0089926A2

Description

Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte til fremstilling av nye derivater av indolizino[8,7-b]indoler med formelen

hvori R a er gruppen ~(CH2^m~' hvori m null eller 1, R, b angir gruppen -CH(R^)-, hvori R^betyr hydrogen, laverealkyl, eventuelt forestret eller foretret hydroksy, laverealkyltio eller eventuelt substituert amino, R2betyr eventuelt forestret eller foretret hydroksymetyl eller eventuelt funksjonelt omdannet karboksy, R^ og R^betyr hver hydrogen eller lavere alkyl, eller i steden for gruppen -(R, .D -R cl)- står gruppen -CH=CH-, og hvori den karbocykliske ring A er usubstituert eller inneholder usubstituert eller substituert laverealkyl, eventuelt forestret eller foretret hydroksy, nitro og/eller eventuelt substituert amino som substituenter, med det forbehold at i forbindelser med formel I, i hvilken R& betyr gruppen med formelen~(CH2^m-'hvori m står for 1, R^angir gruppen med formel -CH(R^)-, hvori R^er hydrogen, R2er hydroksymetyl, eller benzyloksymetyl, R^ er etylgruppen og R^er hydrogen, er den karbocykliske ring A usubstituert, og med det ytterligere forbehold at i forbindelser med formel I, hvori Ra betyr gruppen med formelen -(CH2)m-, hvori m står for 1, R^angir gruppen med formel -CH(R^)-, hvori R^betyr etyl, R2betyr hydroksymetyl eller benzyloksymetyl, og R^og R^betyr hver hydrogen, er den karbocykliske ring A usubstituert, og med det ytterligere forbehold at~i forbindelser med formel I, hvori'R 3.betyr gruppen med formelen -(CH2)m-, hvori m står for 1, Rfa angir gruppen med formel -CH(R^)-, hvori R er hydrogen, R2betyr karboksymetoksygruppen eller cyanogruppen og R^og R4er hver hydrogen,

er den karbocykliske ring A usubstituert, som epimerblandinger, rene epimerer, racematblandinger, racemater, optiske antipoder, blandinger av cis- og trans-isomerer, rene cis- eller trans—isomerer, N-oksyder eller salter derav.

Funksjonelt omdannet karboksy er forestret, så som alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk forestret karboksy og angir i første rekke lavere alkoksykarbonyl, laverealkyltiokarbonyl eller substituert laverealkoksykarbonyl, som eventuelt foretret eller forestret hydroksy eller eventuelt substituert amino, inneholdende laverealkoksykarbonyl, hvori substituentene fortrinnsvis er adskilt av minst to karbonatomer fra oksy-oksygen, f.eks. hydroksylaverealkoksykarbonyl, aminolaverealkoksykarbonyl, laverealkylaminolaverealkoksykarbo-nyl, laverealkoksylaverealkoksykarbonyl, dilaverealkylaminolaverealkoksykarbonyl, laverealkylenamino-laverealkoksykarbonyl, oksalaverealkylenamino-laverealkoksykarbonyl, tialaverealkylenamino-laverealkoksykarbonyl eller azalaverealkylenamino-laverealkoksykarbonyl, hvori azanitrogenatomet kan være usubstituert eller substituert, f.eks. med laverealkyl, videre eventuelt med laverealkyl eller laverealkoksy substituert cykloalkyloksykarbonyl, hvorved substituentene kan foreligge flere ganger, spesielt 1 til 3 ganger, videre eventuelt partielt hydrert benzofuranyloksykarbonyl som 1,3-dihydro-l-okso-isobenzofuranyloksykarbonyl.

Funksjonelt omdannet karboksy kan også være amidert karboksy, som karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl, N,N-dilaverealkylkarba-moyl, eventuelt substituert i fenyIdelen, f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro substituert N-fenyllaverealkylkarbamoyl, laverealkylenaminokarbonyl, oksalaverealkylenaminokarbonyl, tialaverealkylenaminokarbonyl eller azalaverealkylenaminokarbonyl, hvori azanitrogenatomet kan være usubstituert eller substituert, f.eks. med laverealkyl, videre cyanogruppen. Amidert karboksy kan dessuten være hydrazinokarbonyl eller N<1->substituert, som N'-laverealkylert eller N-acylert hydrazinokarbonyl, f.eks. N,N'-laverealkylhydrazinokarbonyl, N ,N1-laverealkanoyl-hydrazinokarbonyl eller N,N<1->aroyl-hydrazinokarbonyl, hvorved aroyl spesielt angir i fenyldelen eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro substituert benzoyl eller nikotinoyl.

Foretret hydroksy er f.eks. laverealkoksy, kan dog også stå for fenyllaverealkoksy, og, som substituent til den karbocykliske ring A, stå for laverealkyliden- eller laverealkylendioksy, mens forestret hydroksy kan være acylert hydroksy, f.eks. halogen eller med en alifatisk eller aromatisk karboksylsyre eller sulfonsyre forestret hydroksy, f.eks. aroyloksy, så som benzoyloksy, eller benzenzulfonvloksy,

hvis aromatiske del hver kan være usubstituert eller f.eks. substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro, hvorved substituenter av den nevnte art kan være like eller ulike og hver kan være tilstede flere ganger, spesielt 1 til 3 ganger, eller kan være laverealkanoyloksy, f.eks. pivaloyloksy.

Substituert amino er f.eks. laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, oksalaverealkylenamino, tialaverealkylenamino, eller azalaverealkylenamino, hvori azanitrogenatomet kan være usubstituert eller substituert f.eks. med laverealkyl, videre acylert amino, som laverealkanoylamino eller laverealkoksykarbonylamino.

Substituert laverealkyl inneholder i første rekke halogen, videre hydroksy, laverealkoksy eller fenyllaverealkoksy som substituenter.

Forestret hydroksymetyl er f.eks. slike, hvori den forestrede hydroksygruppen har den ovenfor angitte betydning- og angir f.eks. halogen eller eventuelt, f.eks. som angitt substituert aroyloksy, som benzoyloksy eller benzensulfonyloksy, videre

laverealkanoyloksy.

Foretret hydroksymetyl er f.eks. slike, hvori den foretrede hydroksygruppe eksempelvis er laverealkoksy.

De for ringen A nevnte substituenter kan deri være til-

stede flere ganger, fortrinnsvis inntil 4 ganger.

De ovenfor angitte betydninger kan ha de følgende betydninger, hvorved med "lavere" betegnede substituenter og forbindelser inneholder til og med 7, spesielt til og med 4 karbonatomer og/eller substituerte grupper kan inneholde en eller flere substituenter.

Laverealkoksykarbonyl er f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propyloksykarbonyl, isopropyloksykarbonyl, n-butyl-oksykarbonyl eller tert.-butyloksykarbonyl.

Cykloalkyloksykarbonyl har 3-7, spesielt 5-6, ringledd i cykloalkyldelen og er f.eks. cykloheksyloksykarbonyl eller trimetylcykloheksyloksykarbonyl.

Laverealkoksylaverealkoksykarbonyl er f.eks. 2-metoksyetoksy-karbonyl eller metoksymetoksykarbonyl.

I substituerte laverealkoksykarbonylgrupper er substituentene fortrinnsvis adskilt av mer enn et karbonatom fra oksy-oksygenatomet og betyr f.eks. 2-hydroksyetyl-oksykarbonyl, 2-metoksyetyl-oksykarbonyl, 2-etoksyetyl-oksykarbonyl, 2-kloretyl-oksykarbonyl, 2-aminoetyl-oksykarbonyl, 2-metyl-aminoetyl-oksykarbonyl, 2-dimetylaminoetyl-oksykarbonyl, 2-dietylaminoetyl-oksykarbonyl, 3-dimetylaminopropyl-oksykarbonyl, 2-pyrrolidinoetyl-oksykarbonyl, 2-(4-morfolino)-etyl-oksykarbonyl, 2-(4-tiamorfolino)-etyl-oksykarbonyl eller 2-(4-metyl-piperazino)-etyl-oksykarbonyl.

Laverealkyltiokarbonyl er f.eks. metyltiokarbonyl, etyltio karbonyl, n-propyltiokarbonyl, isopropyltiokarbonyl, n-butyl-tiokarbonyl eller tert.butyltiokarbonyl.

Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propyloksy, iso-propyloksy eller n-butyloksy, og fenyllaverealkoksy, f.eks. benzyloksy, mens laverealkylidendioksy eller laverealkylendioksy f.eks. er metylendioksy eller 1,1-etylidendioksy.

Fenyllaverealkoksy er f.eks. benzyloksy.

Halogen er f.eks. fluor, klor eller brom, dvs. halogen med

et atomnummer inntil 35, kan dog også være jod.

Aroyloksy er f.eks. eventuelt 1-3 ganger med laverealkyl

eller laverealkoksy, som metyl eller metoksy, substituert benzoyloksy, som 3,4,5-trimetoksybenzoyloksy eller 4-metylbenzensulfonyloksy.

Laverealkanoyloksy er f.eks. acetyloksy, propionyloksy, pivaloyloksy eller butyryloksy.

Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert.-butyl, videre n-pentyl, neopen-tyl, n-heksyl eller n-heptyl.

Fenyllaverealkyl er f.eks. benzyl eller 2-fenyletyl.

Fenoksylaverealkyl er f.eks. fenoksymetyl eller 2-fenoksyetyl.

Fenyltiolaverealkyl er f.eks. fenyltiometyl eller 2-fenyltio-etyl.

Laverealkyltio er f.eks. me.tyltio eller etyltio.

Laverealkylamino er f.eks. metylamino eller etylamino, mens dilaverealkylamino er f.eks. dimetylamino, N-etyl-N-metylamino eller dietylamino, og laverealkylenamino er f.eks. pyrrolidino

eller piperidino.

I oksalaverealkylenamino, tialaverealkylenamino og azalaverealkylenamino er heteroatomet adskilt fra aminonitrogenatoraet av minst to karbonatomer, restene kan f.eks. bety 4-morfo-

lino, 4-tiamorfolino, 4-piperazino eller 4-laverealkylpipera-zino.

Halogen-laverealkyl er i første rekke trifluormetyl, mens hydroksylaverealkyl kan være f.eks. hydroksymetyl, og laverealkoksylaverealkyl kan være f.eks. 2-metoksyetyl.

Acylert amino er f.eks. aroylamino, som benzoylamino, hvis aromatiske del kan være usubstituert eller de ved aryloksy angitte substituenter, f.eks. laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller funksjonelt omdannet karboksy, kan være tilstede en eller flere ganger, spesielt 1-3 ganger, og kan derfor være f.eks. benzoyl- eller 3,4,5-trimetyloksybenzoyl-amino.

Laverealkanoylamino er f.eks. acetylamino, propionylamino

eller pivaloylamino.

1,3-dihydro-l-okso-isobenzofuranyloksykarbonyl er f.eks. 1,3-dihydro-l-okso-3-isobenzofuranyloksykarbonyl.

N-fenyllaverealkylkarbamoyl er f.eks. N-(2-fenyletyl)-karbamoyl.

N,N'-laverealkylhydrazinokarbonyl er f.eks. N,NA metylhydrazino-karbonyl eller N,N<1>,N<1->dimetylhydrazinokarbonyl.

N,N'-aroylhydrazinokarbonyl er f.eks. N,N'-(4-metoksy-benzoyl)-hydrazinokarbonyl eller N,N'- (2-nikotinoyl)-hydrazinokarbonyl.

Forbindelsene med formel I kan foreligge som epimerblandinger, rene epimerer, racematblandinger, racemater, optiske antipoder, blandinger av cis- og trans-isomerer, rene cis- eller trans-isomerer, N-oksyder eller salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremfor alt farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter, samt foreligge som kvaternære ammoniumforbindelser eller deres salter.

Kvaternære ammoniumforbindelser inneholder som kvaternære substituenter eventuelt f.eks. som angitt, substituert laverealkyl, f.eks. laverealkyl, hydroksy- eller halogen-laverealkyl, fenyllaverealkyl, fenoksylaverealkyl eller fenyltiolaverealkyl, hvori fenyldelen hver kan være usubstituert eller substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl og/eller nitro. Salter av kvaternære ammoniumforbindelser tilsvarende den etterfølgende definerte, spesielt de som farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske syre-addis jonssalter som enkeltvis er angitt, spesielt de med halogenhydrogensyrer, svovel- eller fosforsyrer, dannede salter.

De nye forbindelser kan foreligge i form av deres salter

som deres syreaddisjonssalter og i første rekke foreligge som deres farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter. Egnede salter er f.eks. slike av uorganiske syrer, som halogenhydrogensyrer, f.eks. klorhydrogensyre eller bromhydrogensyrer, svovelsyre eller fosforsyre, eller slike av organiske syrer, som alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller heterocykliske karboksylsyrer eller sulfonsyfer, f.eks. maur-, eddik-, propion-, rav-, glykol-, melke-, eple-, vin-, sitron-, malein-, hydroksymalein-, pyrodrue-, fumar-, benzo-, 4-aminobenzo-, antralin-, 4-hydrok-sybenzo-, 2,4-, 2,5-, 2,6- eller 3,5-dihydroksybenzosyre, salicyl-, acetylsalicyl- eller embonsyre, 4-acetamidosmør-syre, furan-2-karboksylsyre, 3-(teofyllin-7-yl)-propansulfon-syre, teofyllin-7-eddiksyre, nikotinsyre, 5-bromnikotinsyre, indol-3-eddiksyre, metansulfon-, etansulfon-, 2-hydroksy-etansulfon-, etylensulfon-, toluensulfon-, naftalinsulfon-,

kamfersulfon-, sulfanilinsyre eller N-cykloheksylsulfaminsyre eller med andre sure organiske stoffer, som alginin-, ascorbin-eller garvesyre, sure estere av fosforsyre, som glukose-1-eller 6-fosfat, 5-pyridoksalfosfat, sakkarin, sure grupper, f.eks. karboksylsyre- og/eller spesielt sulfonsyregruppe inneholdende kationvekslerharpikser, f.eks. sulfonerings-produkter av kopolymerer av eventuelt indifferente substituerte styroler og mindre mengder divinylbenzen som kryss-bindingsmiddel eller kondensasjonsprodukter av fenoler eller fenoletere med formaldehyd og eventuelt substituerte benzensulfonsyrer.

De nye forbindelser med formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt virker de på sentralnervesystemet.

Eksempelvis bevirker de en beskyttelse for den amnesiogene virkning av serebralt elektrosjokk og en forbedring av hukommelsesevnen. Resultater av nevnte art kan bestemmes ved følgende læretest:

Test:

Testanordningen består av en stor boks (35 x 20 x 10 cm),

som er forbundet med en skyvedør med en mindre boks (10 x 10 x 18 cm). Mens den mindre boks ovenfra opplyses av en 100 W lampe, er den store boks i(mørke. Bunnen av de to avdelinger består av en elektrisk ledende gitterrist. For øvelse innsettes enkeltvis grupper på hver 10 hannmus (20-22 g) i den mindre boks som er belyst. Da mus har en spontanpreferens for mørket, går de fleste i løpet av 30 sek. til den mørke avdelingen. Såsnart de fullstendig har kommet dit, lukkes skyvedøren og dyrene påføres et fot-sjokk (ImA, 5 sekunder). Dyrene fjernes deretter straks fra forsøks-apparatet.

For test av læreeffekten (retest) innsettes musene enkeltvis etter 24 timer igjen i. den lyse avdeling og tidsforløpet inntil alle dyrene befinner seg i den mørke avdeling blir målt. Vanligvis blir nu de fleste av dyrene over hele iakttagelsestiden på 150 sekunder i den lyse avdelingen. Læreeffekten blir i det vesentlige opphevet hhv. erindringen av fot-sjokket i det minste utslettet når, som amnesiogen behandling umiddelbart etter fot-sjokket i dresserings-programmet tilknyttes en temporal elektrosjokkbehandling. Parameter for elektrosjokkene: 50 mA, 0,4 sekunder, 50 Hz., 0,6 sekunder (pulstid).

For test og for sammenligning av deres beskyttelsesvirkning overfor den amnesiogene virkning av elektrosjokkene administreres testsubstansene intraperitonealt 30 minutter før dresseringen i doser på 0,1 mg/kg, 1 mg/kg, 10 mg/kg og 100 mg/kg (for hver dose anvendes 10 mus) alt etter opp-løselighet som oppløsning i fysiologisk NaCl-oppløsning eller som en 0,5%ig oppløsning av metylcellulose i vann og etter dresseringen underkastes dyrene umiddelbart elektro-sjokkbehandlingen. 24 timer senere måles på basis av oppholdstiden i den belyste boks resultatet av lærings-effekten som ennu forefinnes, og sammenlignes med effekten som fåes av de andre testsubstanser, likeså også av kontroll-dyrene som kun er administrert det aktuelle anvendte opp-løsningsmiddel og som ikke har blitt underkastet dressur, som også slike med etterfølgende elektrosjokkbehandling.

De ovenfor angitte virkninger lar seg påvise på de nye forbindelser med formel I, eksempelvis erythro- cis-g-hydroksy-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-1-propionsyremetylesteren eller cis-l-etyl-2,3,5,6,11,11b-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylesteren, i et doseområde fra ca. 0,1 mg/kg til 100 mg/kg.

For umiddelbar måling av forbedringen av hukommelsesevnen blir anvendt følgende forsø.ksmetodikk: Testanordningen består av en med dagslys normalt belyst boks (50 x 50 x 50) med en elektrisk ledende gitter-rist, hvis gitterstaver (6 mm diameter) er anordnet i en avstand på 13 mm. I midten av gitterristen er anordnet en plattform av tre (10 mm høyde, 67 mm diameter), hvilken er omgitt av et plastikk-rør (20 cm høy, 68 mm indre diameter). For gjennom-føringen av dressuren blir hver gang anvendt grupper på

30 hannmus (20 - 25 g), idet hvert av dyrene blir satt på

den av plastikk-røret omgitte plattform, etter 10 sekunder fjernes plastikkrøret og tiden måles som er nødvendig for dyret til nedstigingen og berøring av gitterristen med alle 4 poter. Når alle 4 poter berører gitterristen, administreres et fotsjokk (1 mA, 50 Hz). I løpet av 10 sekunder etter administreringen av fotsjokket administreres intraperitonealt testsubstansene i doser av 0,1 mg/kg, 1 mg/kg og 10 mg/kg (for hver dose anvendes 30 mus) alt etter oppløselighet som oppløsning i fysiologisk NaCl-oppløsning, eller som en 0,5%-ig oppløsning av metylcellulose i vann. 24 timer senere bestemmes på grunn av oppholdstiden av hvert enkelt dyr på plattformen resultatet av forbedringen eller minskningen av læreeffekten i sammenligning med dyrene som for kontroll var blitt applisert kun oppløsningsmidlet. Således lar det seg på de nye forbindelser med formel I påvise, eksempelvis etter i.p.-administrering av 1 mg/kg erythron- cis-a-hydroksy-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-1-propionsyremetylester eller cis-l-etyl-2,3,5,6,11,11b-heksahydro-lH-indol-rzino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester på mus en forbedring av hukommelsesevnen.

På grunn av disse egenskaper viser seg de nye forbindelser

med formel I egnet til behandling av vigilanzforstyrrelser og serebral ytelsesinsuffiziens, spesielt av hukommelsesforstyrrelser av ulik art, som senil Demenz, multiinfarkt-demenz eller demenz av Alz-heimer-type, videre av følgetil-stander av hjernedrømmer eller apopleksi.

Oppfinnelsen vedrører spesielt fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R a er gruppen -(CH z _) m-, hvori m er null eller 1, R^angir gruppen -CH(R^-)-, hvori R1 betyr hydrogen, laverealkyl, eventuelt forestret eller foretret hydroksy, laverealkyltio, eller eventuelt substitu- substituert amino, R2betyr eventuelt forestret eller foretret hydroksymetyl eller eventuelt funksjonelt omdannet karboksy, og R^betyr hver hydrogen eller laverealkyl eller i steden for gruppen --(R, O -R 3.)- står gruppen

-CH=CH-, og hvori den karbocykliske ring A er usubstituert eller inneholder usubstituert eller substituert laverealkyl, eventuelt forestret eller foretret hydroksy, nitro og/eller eventuelt substituert amino som substituenter, med det forbehold at i forbindelser m■ e• d formel I, ' i hvilken R

betyr gruppen med formelen ~(CH2^m-' står for 1, står R^for gruppen med formelen -CH(R^)-, hvori R^er hydrogen,

R2er hydroksymetyl, R^ er etylgruppen og R^er hydrogen,

er den karbocykliske ring A usubstituert, og med ytterligere forbehold at i forbindelser med formel I, hvori R^ betyr gruppen med formel -(CH2)m-, hvori m står for 1, R^angir gruppen med formel -CH(R^)-, hvori R^betyr etyl, R2betyr hydroksymetyl og R^og R^hver betyr hydrogen, er den karbocykliske ring A usubstituert, og med det ytterligere forbehold at i forbindelser med formel I, hvori R abetyr gruppen med formel -(CH2)m~, hvori m står for 1, R^angir gruppen med formel -CH(R^)-,hvori R^er hydrogen, R2betyr karbometoksygruppen eller cyanogruppen og R^ og R^er hver hydrogen er den karbocykliske rin- A usubstituert, som epimerblandinger, rene epimere, racematblandinger, racemater, optiske antipoder, blandinger av cis- og trans-isomerer, rene cis- eller trans-isomere, N-oksyder eller salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremfor alt farmasøytisk anvendbare-ikke-toksiske syreaddisjonssalter derav, eller slike forbindelser som kvaternære ammoniumforbindelser eller deres salter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel .1, hvori R , R^ og m , samt gruppen med formel -(R, -R )- har de angitte betydninger,

d a

R^angir hydrogen, laverealkyl, hydroksy, halogen^ aroyloksy, laverealkanoyloksy, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, amino, N-laverealkylamino, N,N-dilavere alkylamino, laverealkylenamino, oksalaverealkylenamino, tialaverealkylenamino, azalaverealkylenamino, hvori azanitrogenatomet kan være usubstituert eller substituert med laverealkyl, eller angir laverealkanoylamino, R2står for hydroksymetyl, aroyloksymetyl, benzensulfonyloksymetyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, hydroksylaverealkoksykarbonyl, laverealkoksy-laverealkoksykarbonyl, halogenlaverealkoksykarbonyl, aminolaverealkoksykarbonyl, laverealkylamino-laverealkoksykarbonyl, dilaverealkylaminolaverealkoksykarbonyl, laverealkylenamino-laverealkoksykarbonyl, oksalaverealkylenamino-laverealkoksykarbonyl, tialaverealkylenamino-laverealkoksykarbonyl, eller azalaverealkylenamino-laverealkoksykarbonyl, hvori azanitrogenatomet kan være usubstituert eller substituert med laverealkyl, laverealkyltiokarbonyl, eventuelt med laverealkyl eller laverealkoksy 1 til 3 ganger substituert cykloalkyloksykarbonyl, benzofuranyloksykarbonyl, 1,3-dihydro-l-okso-3-isobenzofuranylkarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, laverealkylenamino-karbonyl, oksalaverealkylenamino-karbonyl, tialaverealkylenaminokarbonyl eller azalaverealkylenamino-karbonyl, hvori azanitrogenatomet kan være usubstituert eller substituert med laverealkyl, hydrazinokarbonyl, N,N<1->laverealkylhydrazino-karbonyl, N,N<1->laverealkanoylhydrazinokarbonyl, eventuelt i fenyldelen med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro substituert N,N'-benzoylhydrazinokarbonyl, N,N'-niko-tinoylhydrazinokarbonyl, eller cyanogruppen, og R^betyr hver hydrogen eller laverealkyl, og hvori den karbocykliske ring A er usubstituert eller inneholder laverealkyl, halogen-laverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, laverealkyliden-eller laverealkylendioksy, halogen, laverealkanoyloksy, nitro, amino, N-laverealkylamino, N,N-dilaverealkylamino, laverealkylenamino, oksalaverealkylenamino, tialaverealkylenamino, azalaverealkylenamino, hvori azanitrogenatomet kan være usubstituert eller substituert med laverealkyl og/eller laverealkanoylamino som substituenter hver 1-3 ganger med det forbehold at i forbindelser med formel I, ' i hvilken Ra betyr gruppen med formel -(CH2)m~, hvori m står for 1, Rbangir gruppen med formel -CH(R^)-, hvori R^er hydrogen,

R2er hydroksymetyl, R^ er etylgruppen og R^er hydrogen,

er den karbocykliske ring A usubstituert, og med ytterligere forbehold at i forbindelser med formel I, hvori RSl betyr gruppen med formel -(CH2)m-, hvori m står for 1, R^angir gruppen med formel -CH(R1)-, hvori R1betyr etyl,

R2betyr hydroksymetyl og R^ og R^betyr hver hydrogen,

er den karbocykliske ring A usubstituert, og med det ytterligere forbehold at i forbindelser med formel I, hvori Ra betyr gruppen med formel~(CH2^m~'^lvor:'- m st^r f°r 1'

Rkangir gruppen med formel -CH(R^)-, hvori R^ er hydrogen,

R2betyr karbometoksygruppen eller cyanogruppen, og R^ og

R^er hver hydrogen, er den karbocykliske ring A usubstituert, som epimerblandinger, rene epimere, racematblandinger, racemater, optiske antipoder, blandinger av cis- og trans-isomerer, rene cis- eller trans-isomere, N-oksyder eller salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremforalt farma-søytiske anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter derav eller slike forbindelser som kvatenære ammoniumforbindelser eller deres salter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R&, R^og m samt gruppen med formel -(R, ■D -R cl)- har de angitte betydninger,

R1betyr hydrogen, hydroksy, laverealkoksy, aroyloksy, laverealkanoyloksy, amino, N-laverealkylamino, N,N-dilaverealkylamino eller laverealkanoylamino, R2angir hydroksymetyl, royloksymetyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, laverealkoksy-laverealkoksykarbonyl, laverealkyltiokarbonyl, dilaverealkylaminolaverealkoksykarbonyl, karbamoyi, N-laverealkylkarbamoyl, hydrazinokarbonyl, N,N 1 -benzoylhydrazinokarbonyl, N,N * -nikotinoylhyd-razino-karbonyl, N,N-dilaverealkylkarbamoyl eller cyanogruppen, ;R^og R^er hver hydrogen eller laverealkyl, og hvori den karbocykliske ring A er usubstituert eller er hver 1-3 ganger substituert med laverealkyl, trifluormetyl, hydroksy, laverealkoksy., f enyllaverealkoksy, laverealkylendioksy, halogen, laverealkanoyloksy, nitro, amino og/eller laverealkanoylamino, hvorved laverealkoksy, laverealkyl, laverealkanoyl og laverealkanoylamino hver kan inneholde til og med 4 karbonatomer, med det forbehold at i forbindelser med formel I, i hvilken R a betyr gruppen med formel -CH å _) m-, hvori m står for 1, Rfaangir gruppen med formel - CH(R^)-hvori R^er hydrogen, R2er hydroksymetyl, R^er etylgruppen og R^er hydrogen, er den karbocykliske ring A usubstituert, og med det ytterligere forbehold at i forbindelser med formel I, hvori R a betyr gruppen med formel -(CH0) - hvori m står for 1, R^angir en gruppe med formel -CH(R^)-, ;hvori R^ er hydrogen, R2betyr karboksymetoksygruppen eller cyanogruppen, og R^og R^ er hver hydrogen, er den karbocykliske ring A usubstituert, som epimerblandinger, rene epimerer, racematblandinger, racemater, optiske antipoder, blandinger av cis- og trans-isomerer, rene cis- eller trans-isomerer, N-oksyder eller salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremforalt farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter derav, eller slike forbindelser som kvaternære ammoniumforbindelser, hvori den kvaternære gruppe er laverealkyl, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, fenyllaverealkyl eller fenoksylaverealkyl, eller deres salter. ;Oppfinnelsen vedrører spesielt fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R&, R^og m samt gruppen med formel -(Rrjd -R a)- har de angitte betydninger, ;R^betyr hydrogen, hydroksy, benzoyloksy, laverealkanoyloksy eller amino, R., står for hydroksymetyl, i den aromatiske del eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller funksjonelt omdannet karboksy substituert benzoyloksymetyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, som metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, laverealkoksy-laverealkoksykarbonyl som metoksy-metoksykarbonyl, laverealkyltiokarbonyl, som etyltiokarbonyl, karbamoyl, hydrazinokarbonyl eller står for cyanogruppen, R_ og R^betyr hver hydrogen eller laverealkyl, og hvori den karbocykliske ring A er usubstituert eller substituert, fortrinnsvis i stillingene 8 og/eller 9, med laverealkyl, f.eks. metyl, hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, fenyllaverealkoksy, f.eks. benzyloksy, laverealkylendioksy, f.eks. metylendioksy, og/eller halogen, f.eks. brom, hvorved laverealkyl og laverealkoksy, hver inneholder til og med 4 karbonatomer, med det forbehold at i forbindelser med formel I, i hvilken R& betyr gruppen med formel~^CH2^m~'hvori m står for 1, R^angir en gruppe med formel -VH(R^)-, hvori R^er hydrogen, R2er hydroksymetyl, R^ er etylgruppen og R^ er hydrogen, er den karbocykliske ring A usubstituert, og med det ytterligere forbehold at i forbindelser med formel I, i hvilken R 3.betyr gruppen med formel~(CH2^m~hvori m står for 1, R^angir en gruppe med formel -CH(R^)-, hvori R^er hydrogen, R2betyr karbometoksygruppen eller cyanogruppen, R^og R^er hver hydrogen, er den karbocykliske ring A usubstituert, som epimerblandinger, rene epimere, racematblandinger, racemater, optiske antipoder, blandinger av cis- og trans- isomerer, rene cis- eller trans-isomere, N-oksyder eller salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremforalt farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter derav, eller slike forbindelser som kvaternære ammoniumforbindelser, hvori den kvaternære gruppe er laverealkyl eller fenyllaverealkyl, eller deres salter. ;Oppfinnelsen vedrører spesielt fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R abetyr gruppen med formel ~^^ 2^ m~' ^vorve(^ m står for 1, R^angir gruppen med formel -CH(R^)-, hvorved R^ er hydrogen eller hydroksy, benzoyloksy eller acetyloksy, R2betyr hydroksymetyl, eventuelt med laverealkyl, som metyl, eller laverealkoksy, som metoksy, eller karboksy substituert benzoylmetyl, ;f.eks. 3,4,5-trimetoksybenzoylmetyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, spesielt metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, laverealkoksy-laverealkoksykarbonyl som metoksy- ;metoksykarbonyl, laverealkyltiokarbonyl, som etyltiokarbonyl, karbamoyl eller cyanogruppen, R_ betyr hydrogen eller laverealkyl og R^betyr hydrogen, og hvori den karbocykliske ring A er usubstituert eller substituert i 8- og/eller in-stilling med hydroksy eller laverealkoksy, f.eks. metoksy, eller metylendioksy og/eller halogen, som brom, hvorved i disse forbindelser hydrogenatomet står i llb-stilling og resten R^, spesielt etyl, står i trans- eller fortrinnsvis i cis-konfigurasjonen til hverandre, med forbehold at i forbindelser med formel I, hvori R abetyr gruppen med formel -(CH2) hvori m står for 1, R^angir gruppen med formel -CH(R^)-, hvori R^ er hydrogen, R2er hydroksymetyl R^er etylengruppen og R^er hydrogen, er den karbocykliske ring A usubstituert, og med det ytterligere forbehold at i forbindelser med formel I, i hvilken Rclbetyr gruppen med formel~(CH2^m~'kvori m st^r f°r 1'^ angir gruppen med formel -CH(R^)-, hvori R^er hydrogen, R2betyr metoksykarbonyl eller cyanogruppen, R^og R^er hver hydrogen er den karbocykliske ring A usubstituert, som epimerblandinger, rene epimerer, racematblandinger, racemater, optiske antipoder, blandinger av cis- og trans-isomerer, rene cis- eller trans-isomerer, N-oksyder eller salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremforalt farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter derav, eller slike forbindelser som kvaternære ammoniumforbindelser, hvori den kvaternære gruppe er laverealkyl, f.eks. metyl, eller deres salter. ;Oppfinnelsen vedrører spesielt fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R abetyr gruppen med formel~(CH2^m-'hvori m står for 1, R^angir gruppen med formel -CH(R^)-, hvorved R^er hydrogen, hydroksy, laverealkanoyloksy, som acetyloksy, eller aroyloksy, som benzoyloksy, R2 er karbamoyl, karboksy eller laverealkoksykarbonyl, som metoksykarbonyl, R^ angir laverealkyl som etyl, og R4angir hydrogen, og hvori den karbocykliske ring A er usubstituert eller substituert i 8- og/eller 9-stilling med halogen, som brom, hvorved i disse forbindelser hydrogenatomet står i llb-stilling og resten , spesielt etyl, ;i trans-konfigurasjonen, fortrinnsvis dog i cis-konfigurasjonen til hverandre, og en hydroksygruppe R^står i threo-form, fortrinnsvis dog i erythro-form, referert på den av det i llb-stilling stående hydrogenatom og laverealkylgruppen R^, spesielt etyl, dannede cis-konfigurasjon, som epimerblandinger, rene epimerer, racematblandinger, racemater, optiske antipoder eller salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremforalt farmasøytiske anvendbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter derav. ;Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremgangsmåte til fremstilling av de i eksemplene beskrevne nye forbindelser med formel I eller salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremforalt farmasøytisk anvendbare, ikke toksiske syre-addis jonssalter derav. ;De nye forbindelser med formel I fremstilles på i og for;seg kjent måte. Man kan få disse f.eks. idet man i en forbindelse med formel ; ; hvori betyr hydrogen eller en avspaltbar og med hydrogen utbyttbare substituenter eller laverealkyl og eventuelt er hydroksy- og/eller aminogrupper substituert med en avspaltbar og med hydrogen utbyttbar rrest med det forbehold at minst X^ betyr en avspaltbar og med hydrogen utbyttbar substituent, eller minst hydroksy- og/eller aminogrupper er substituert med en avspaltbar og med hydrogen utbyttbare ;substituenter, eller i et salt derav, avspalter den fra hydrogen ulike gruppeX^og/eller hydroksy-og/eller aminogrupper substituerende, avspaltbare og med hydrogen utbyttbare substituenter og erstatter med hydrogen, og dersom ønsket, omdanner en fremstilt forbindelse med formel I i en annen forbindelse I, og/eller, dersom ønsket, separerer en fremstilt racematblanding i racematene eller separerer et fremstilt racemat i de optiske antipoder, eller separerer en fremstilt blanding av cis- og trans-isomerer i de rene cis- og trans-isomerer eller separerer en fremstilt epimerblanding i de rene epimerer, og/eller dersom ønsket, overfører en fremstilt forbindelse med formel I ;i et salt eller overfører et fremstilt salt i en fri forbindelse eller i et annet salt. ;Avspaltningen av gruppen X^eller av substituentene til hydroksy- og/eller aminogruppene, hvorved slike hydroksy-og/eller aminogrupper også kan være substituert tilsammen med en toverdig substituent, skjer ved hjelp av solvolyse, som hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved hjelp av reduksjon inbefattet hydrogenolyse. ;En særlig egnet avspaltbar gruppe X^eller en hydroksy-og/eller aminobeskyttelsesgruppe er i første rekke en hydrogenolyttisk avspaltbar a-aryllaverealkylgruppe, som en .eventuelt substituert 1-polyfenyllaverealkyl- eller 1-fenyllaverealkylgruppe, hvori substituenter, spesielt til fenyldelen, f.eks. kan være laverealkyl samt metyl, eller laverealkoksy som metoksy, eller halogen, som klor eller trifluormetyl, og i første rekke benzyl. Hydroksy- og/eller aminobeskyttelsesgrupper kan også være en solvolyttisk, ;som hydrolyttisk eller acidolyttisk videre en reduktiv, inbefattet hydrogenolyttisk, avspaltbar rest, spesielt en tilsvarende acylrest, som acylresten av en organisk karboksylsyre, f .eks. laverealkanoyl, som acetyl", eller aroyl, som benzoyl, kan videre være acylresten av en halvester av karbonsyren, som laverealkoksykarbonyl, f.eks. ;metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller tert.-butyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksy-karbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl, eller aroylmetoksykarbonyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, videre en eventuelt substituert 1-polyfenyl-laverealkylgruppe, hvori substituenter, i første rekke til fenyldelen, f.eks. kan ha den ovenfor angitte betydning, og kan i første rekke være trityl, mens som solvolyttisk, som hydrolyttisk eller acidolyttisk avspaltbar rest betyr resten av en halvester eller karbonsyren, f.eks. laverealkoksykarbonyl, metoksy- eller etoksykarbonyl, eller betyr resten av en organisk sulfonsyre, så som en arylsulfonylrest, som benzen- eller p-toluensulfony1-rest. En 2-verdig rest som tilsammen kan substituere hydroksy- og/eller aminogrupper er i første rekke en hydrogenolyttisk avspaltbar gruppe, som eventuelt substituert 1-fenyl-laverealkyliden, hvori substituenten, spesielt til fenyldelen, kan være f.eks. laverealkyl eller laverealkoksy og er spesielt benzyliden, samt solvolyttiske, spesielt hydrolyttiske spaltbare grupper, som laverealkyliden, ;f.eks. metylen eller isopropyliden, eller 1-fenyl-laverealkyliden, hvis fenyldel eventuelt er substituert med laverealkyl, som metyl eller laverealkoksy som metoksy, spesielt benzyliden, eller cykloalkyliden, f.eks. cyklopntyl-iden eller cykloheksyliden. ;I form av salter anvendbare utgangsstoffer blir i første rekke anvendt i form av syreaddisjonssalter, f.eks. av mineralsyrer, samt av organiske syrer. ;Hydrogenolyttisk avspaltbare rester X^samt for dette tilfelle hydroksy-og/eller aminogruppe substituerende rester av denne art, spesielt substituerte 1-fenyllaverealkylgrupper, videre også egnede acylgrupper, som eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksykarbonyl, samt til hydroksy- og/eller aminogrupper tilsammen stående eventuelt substituerte 1- fenyllaverealkylidengrupper kan også avspaltes ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av en nikkelkatalysator, som Raney-nikkel, eller i nærvær av en egnet edelmetallkatalysator. ;Hydrolytisk avspaltbare grupper X, samt for dette tilfelle også hydroksy og/eller aminogruppe substituerende grupper av denne art, som acylrester av organiske karboksylsyrer, f.eks. laverealkoksykarbonyl, videre f.eks. tritylrester samt laverealkyliden-, 1-fenyl-laverealkyliden- eller cyklo-alkylidengrupper som tilsammen kan substituere hydroksy-og/eller aminogrupper, kan alt etter art av slike rester avspaltes ved behandling med vann under sure eller basiske betingelser, f.eks. i nærvær av en mineralsyre, som klorhydrogen- eller svovelsyre, eller i nærvær av et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat eller et amin, som isopropylamin. ;Acidolyttiske avspalte rester X^samt også hydrosky- og/ eller aminogrupper substituerende rester av denne art er spesielt bestemte acylrester av halvestre av karbonsyren, f.eks. tert.-laverealkoksykarbonyl, eller, som substituenter til amino- og/eller hydroksygrupper, eventuelt substituerte difenylmetoksykarbonylrester, videre også en tert.-laverealkylrest, f.eks. tert.butyl, hvorved slike rester kan avspaltes ved behandling med egnede sterke organiske karboksylsyrer, som eventuelt med halogen, spesielt fluor, substituerte laverealkylkarbonylsyrer, i første rekke med trifluoreddiksyre (når nødvendig, i nærvær av et aktiver-ende middel, som anisol), samt med maursyre. ;Under reduktivt avspaltbare, hydroksy- og/eller aminogrupper substituerende rester av denne art skal også forståes slike grupper som avspaltes ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel (spesielt med et reduserende metall eller en reduserende metallforbindelse). Slike rester er spesielt 2- halogenlaverealkoksykarbonyl eller arylmetoksykarbonyl, ;som f.eks. ved behandling med et reduserende tungmetall,;som zink, eller med et reduserende tungmetallsalt, som et krom (II)salt, f.eks. -klorid eller -acetat, vanligvis i nærvær av en organisk karboksylsyre, som maursyre eller eddiksyre, og av vann kan avspaltes. ;Beskyttelsesgrupper til hydroksy- og/eller aminogrupper tilsvarer de ovenfor nevnte og ved hjelp av de beskrevne metoder avspaltbare og med hydrogen utbyttbare grupper, hvorved slike grupper ved gjennomføringen av den beskrevne fremgangsmåten avspaltes samtidig med andre grupper eller etterfølgende i et adskilt fremgangsmåtetrinn. ;De ovenfor angitte reaksjoner utføres vanligvis i nærvær;av et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, hvorved egnede reaksjonsdeltagere samtitidig også kan funksjonere som slike, og, dersom nødvendig, under kjøling eller oppvarming, f.eks. i et åpent eller lukket kar og/ eller i atmosfæren av en inertgass, f.eks. nitrogen. ;Utgangsstoffer med formel II kan fremstilles på i og for;seg kjent måte. Utgangsstoffer med formel II, hvori i steden for gruppen~(Rj3_Ra)~står resten med formel -CH=CH-, kan dannes på vanlig måte, idet man omsetter en forbindelse med formel ; med et aldehyd med formelen eller et reaksjonsdyktig derivat derav, så som et slikt hvori aldehydgruppen foreligger i silylert form og følgelig tilsvarer gruppen f.eks. hvori R- er laverealkyl, f.eks. metyl, og hydroksygruppen foreligger fortrinnsvis i reaksjonsdyktig, forestret form, f.eks. som ester av en uorganisk syre , så som en halogenhydrogensyre, eller av en organisk syre, f.eks. p-toluol-sulfonsyre, og følgelig foreligger f.eks. som brom eller som p-tolublsulfonyoksy, i nærvær av et basisk middel, så som et amin, som f.eks. etyl-diisopropylamin, i et egnet oppløsningsmiddel, så som et slikt av sterkt polar og aprotisk karakter, så som dimetylformamid, til en forbindelse med formel og omsetter en slik dannet forbindelse med en forbindelse med formelv- hvori Hal står for halogen, f.eks. klor, og R2 1 betyr eventuelt forestret eller amidert karboksy, f.eks. laverealkoksykarbonyl, karbamoyl eller cyano, i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetallctverealkanolat eller -hydrid, så som kalium-tert.butylat eller natriumhydrid, under betingelsene av Wittig-reaksjonen til en forbindelse med formel II, hvori i steden for gruppen~(Rj-,-Ra)- står resten med formel -CH=CH- og hvori RI har den angitte betydning. Men man kan også arbeide slik at man omsetter et aldehyd med formel Ild med en forbindelse med formel hvori Hal står for halogen, spesielt for brom, under betingelsene av Reformatsky-reaksjonen i nærvær av zink i et egnet inert oppløsingsmiddel, f.eks. benzen eller tetrahydrofuran, hydrolyserer reaksjonsproduktet til en forbindelse med formel ; og herav fremstiller under vannavspaltning en forbindelse med formel II, hvori i steden for gruppen -Rb-Ra~står resten -CH=CH- og R^ har den angitte betydning. ;Utgangsstof fer med formel II, hvori R&og Rj^ har de angitte betydninger med unntak av gruppen -CH=CH-, kan dannes idet man f.eks. i en forbindelse med formel hvori M 0 er anionet av en syre, f.eks. til perklorsyren, X^har den ovenfor angitte betydning, og vedrørende tilstedeværende hydroksy- og/eller aminogrupper gjelder de angitte substituenter og forbehold, reduserer den til ringene C og D felles dobbeltbinding til karbon-nitrogen-enkeltbinding, f.eks. ved hjelp av hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, så som en palladium-på-kull-katalysator, eller ved hjelp av et hydrid, som diboran eller natriumborhydrid, eller et dilettmetallhydrid, som litium-tri-tert.butoksy-aluminiumhydrid, Herved skal påaktes at andre tilstedeværende dobbeltbindinger ikke angripes, eksempelvis ved volumetrisk kontroll av hydrogenforbruket eller tilsvarende dosering av et av de nevnte reduksjonsmidler og rettidig avbrudd av reduksjonen. ;Utgangsmaterialer med formel III lar seg på den andre;side eksempelvis fremstille ved følgende omsetninger:;Man reduserer på vanlig måte en forbindelse med formel f.eks. ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen, så som hydrogen i nærvær av en nikkelkatalysator, som Raney-nikkel, fortrinnsvis i nærvær av ammoniakk, til et tryptaminderivat med formel omsetter dette med en forbindelse med formel eller et reaksjonsdyktig derivat derav, eksempelvis med det av et i 2-stilling eventuelt laverealkylert, som etylert,Y-butyrolacton med formel og tionylklorid i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, så som vannfritt zinkklorid, omsetter på vanlig måte tilsvarende fremstilbart 4-klorbutyrylklorid med formel til en forbindelse med formel omdanner en slik forbindelse på vanlig måte, f.eks. i nærvær av et kondensasjonsmiddel, så som et slikt av sur karakter som fosforoksyklorid, ved ringsluttende kondensasjon i en forbindelse med formel fremstiller herav ved behandling ved hjelp av en base, så som et alkalihydroksyd, som natriumhydroksyd, en forbindelse med formel og omsetter en slik forbindelse med en akrylforbindelse med formel ; til en forbindelse med formel III, hvori R abetyr gruppen ;- CE^-, R^ og R^ har de angitte betydninger.;Disse omsetninger foretas på i og for seg kjent måte.;De nye forbindelser med formel I kan likeledes dannes idet man i en forbindelse med formel ; hvori M er anionet av en syre, f.eks. til perklorsyren, gruppen står for gruppen eller R^ har betydningen av R^, eller står for en av en beskyttelsesgruppe beskyttet, ved hjelp av reduksjon i en fri hydroksygruppe om-dannbar hydroksygruppe, eller R|er en laverealkenylrest, eller eventuelt i steden for gruppen med formel (IVa), hvori R" ; står resten hydrogen eller ;en laverealkylrest som har et karbonatom mindre, eller i steden for gruppen -CI H-R a- står gruppen -CH=CH- (IVb), og ;Ri ;R^ betyr hydrogen eller en laverealkenylrest, reduserer de til ringene C og D felles dobbeltbinding til karbon-nitrogen-enkeltbinding, reduserer en eventuelt tilstedeværende laverealkenylrest R| og/eller R^ til laverealkylen- gruppen hhv. og/eller reduserer eventuelt gruppen IVa ;til gruppen ;til gruppen ; og/eller reduserer eventuelt gruppen IVb •CH^-Cr^- (IVc), og/eller reduserer en i ringen .C eventuelt tilstedeværende dobbeltbinding til karbon-karbon-enkeltbinding og/eller reduserer en eventuelt tilstedeværende gruppe til gruppen ; og avspalter ;txl hydroksy og/eller aminogrupper eventuelt substituerte, under reduksjonsbetingelsene avspaltbar og med hydrogen utbyttbare beskyttelsesgrupper, og erstatter med hydrogen, og, dersom ønsket, gjennomfører de i tilknytning til den første fremgangsmåte beskrevne fremgangsmåtetrinn. ;En laverealkenylrest R| hhv. R^ har inntil 7, fortrinnsvis inntil 4 karbonatomer og er f.eks. en vinyl-, 2-metylvinyl-, allyl- eller 2-metylallylrest. ;Til hydroksy- og/eller aminogrupper eventuelt substituerte og under betingelsene av denne reduksjonsfremgangsmåten avspaltbare og med hydrogen utbyttbare grupper er f.eks. ;de for og for hydroksy- og/eller aminogruppen nevnte, reduktive avspaltbare og med hydrogen utbyttbare grupper, f.eks. en a-aryllaverealkylgruppe, f.eks. en 1-fenyllaverealkylgruppe, som benzylgruppen, mens felles substituerte rester til hydroksy- og/eller aminogrupper, så som fenyliden rester av den'beskrevne art er f.eks. benzylidenresten. ;Reduksjonen av den til ringene C og D felles dobbeltbinding og/eller en laverealkenylgruppe R| og/eller R^ hhv. en gruppe IVa eller IVb samt en i ringen C eventuelt tilstedeværende dobbeltbinding, og/eller avspaltningen av eventuelle beskyttelsesgrupper til hydroksy og/eller aminogrupper imbefattet beskyttelsesgrupper til indolnitrogenatomet i det tilfelle ;at gruppen ; angir gruppen ; kan skje på i og for seg ;kjent måte, f.eks. ved behandling med katalyttisk. aktivert hydrogen, som nitrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator, f.eks. en nikkel-, platina- eller palladiumkatalysator, ;hvorved eventuelt tilstedeværende hydrogenolyttiske avspaltbare beskyttelsesgrupper samtidig avspaltes og erstattes med hydrogen, eller man arbeider med et egnet hydridreduksjonsmiddel, som f.eks. diboran, eller et alkalimetallborhydrid, f.eks. natriumborhydrid. For reduksjonen av den felles ;dobbeltbinding til ringene C og D, hvorved gruppen ;står for gruppen ; kommer videre i betraktninc ; ]dilett- ;metallhydrider, så som litiumaluminiumhydrid, spesielt litium-tri- tert.-butoksyaluminiumhydrid. ;Ved anvendelsen av hydridreduksjonsmiddel kan også avspaltes til oksygen bundne acylrester av karboksylsyrer, som f.eks. den til eddiksyren, ved samme arbeidsoperasjon. Ved gjennomføringen av denne, spesielt den katalytiske reduksjon, er å påakte at andre grupper ikke angripes, f.eks. ved volumetrisk kontroll av hydrogenforbruket og rettidig avbrudd av reduksjonen, eller ved tilsvarende dosering av reduksjonsmidlet. ;For det tilfelle at i utgangsstoffer med formel IV gruppen ; står for gruppen skjer deres reduktive omdannelse i gruppen ; samt den samtidige reduksjon av den ;til ringene C og D felles dobbeltbinding til karbon- nitrogen-enkeltbinding og eventuelt tilstedeværende grupper IVa eller IVb samt en eventuelt tilstedeværende laverealkylengruppe ;R| og/eller og 'en eventuelt tilstedeværende dobbeltbinding i ringen C på vanlig måte ved hjelp av hydrogen i nærvær av en både hydrerende som også desulfierende virkende katalysator, så som Raney-nikkel. Denne reduksjon foretas på vanlig måte, f.eks. i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel og i et temperaturområde fra ca. -10°C til ca. + 100°C i et åpent eller lukket kar, eventuelt i en inertgass atmosfære, f.eks. under nitrogen. ;Utgangsstoffer med formel IV kan fremstilles på i- og for seg kjent måte. Således kan man 'f.eks. analogt til de for fremstilling av forbindelser med formel III beskrevne reak- sjonstrinn Illb-IIIh, hvorved gruppen ; arbeide som følger: står for gruppen Man omsetter eksempelvis en tryptaminforbindelse med formel hvori X2er laverealkyl eller en egnet ved hjelp av solvolyse, som hydrolyse avspaltbar gruppe, som avleder seg fra en organisk sulfonsyre og er f.eks. arylsulfonyl, som p-toluensulfonyl, eller angir en rest av en halvester av karbonsyren, f.eks. laverealkoksykarbonyl, som f.eks. tert.-butoksykarbonyl, f.eks. med det av en i 2-stilling eventuelt laverealkylert, som etylert, y-butyrolactn med formel III og tionylklorid i nærvær av vannfritt zinkklorid på vanlig måte fremstillbart tilsvarende 4-klorbutyrylklorid med formel til en forbindelse med formel underkaste en slik forbindelse den ringsluttende, på vanlig måte f.eks. i nærvær av en kondensasjonsmiddel, f.eks. et slikt av sur karakter som fosforoksyklorid, gjennomførende kondensasjon til en forbindelse med formel omdanner en slik forbindelse spesielt av en base, så som et alkalihydroksyd, som natriumhydroksyd, i en forbindelse med formel og omsette en slik forbindelse, eventuelt etter avspaltning av gruppen X2, f.eks. ved hjelp av vann i basiske media, f.eks. i nærvær av et alkalihydroksyd, som natriumhydroksyd, med en forbindelse med formel og utfører eventuelt etterfølgende avspaltning av gruppen X2, f.eks. som angitt, og dens erstatning med hydrogen, til en forbindelse med formel IV. Ved behandling av en slik forbindelse med et dehydrerende virkende agens, så som i puffret vandig oppløsning, f.eks. med luftoksygen, kan man etter fjernelse av eventuelt tilstedeværende avspaltbar og med hydrogen utbyttbar gruppe X2, så som som angitt, få en forbindelse med formel IV med en ytterligere dobbeltbinding i ringen C. En fremgangsmåtevariant til fremstilling av utgangsstoffer med formel IV består deri at man på vanlig måte overfører en forbindelse med formel hvori de til den karbocykliske ring A eventuelt substituerende hydroksy og/eller aminogrupper hensiktsmessig foreligger i beskyttet, f.eks. aralkylert, som 1-fenyllavere-alkylert, f.eks. benzylert, form, i en tilsvarende som dianion foreliggende forbindelse med formel eksempelvis ved omsetning med en egnet metallorganisk forbindelse, så som et organisk alkalimetallamid, f.eks. litiumdiisopropylamid, omsetter en slik forbindelse med en forbindelse med formel IVi til en forbindelse med formel og omdanner deretter en slik forbindelse ved ringsluttende kondensasjon ved hjelp av et egnet kondensasjonsmiddel, så som et som ovenfor beskrevet, f.eks. et slikt av sur karakter, som f.eks. fosforoksyklorid, og etterfølgende avspaltning av eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe, f.eks. ved hydrolyse, i en forbindelse med formel IV. Denne reaksjon utføres på i og for seg kjent måte. Utgangsstoffer med formel IV, hvilke inneholder gruppen IVa, kan dannes idet man omsetter f.eks. en forbindelse med formel hvori den primære hydroksygruppe fortrinnsvis foreligger i reaksjonsdyktig forestret form, f.eks. som ester av en uorganisk eller organisk syre, som en halogenhydrogensyre eller en organisk sulfonsyre, så som p-toluensulfonsyre, og følgelig eksempelvis angir p-tosyloksy eller spesielt brom, med en forbindelse med formel IVh på vanlig måte, f.eks. i svakt sur pufferet oppløsning, omtrent ved en pH av 6,0-6,8. Utgangsstoffer med formel IV, hvori gruppen angir gruppen kan fremstilles på i og for seg kjent måte, idet man omsetter for eksempel en tryptaminforbindelse med formel IVd med en karboksylsyre med formel~ eller et reaksjonsdyktig derivat derav, så som en ester av en laverealkanol, f.eks. metanol, til en forbindelse med formel ; Omsetningen utføres på i og for seg kjent måte, vanligvis i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -10° til ca + 100°C i et åpent eller lukket kar. ;Deretter omdannes en dannet forbindelse med formel IVo, hvori hydroksy- og/eller aminogrupper eventuelt foreligger i beskyttet, f.eks. som ovenfor beskrevet, i acylert, så som laverealkanoylert, f.eks. acylert, eller aralkylert, f.eks. benzylert, form ved hjelp av oksydasjon i en forbindelse med formel ; ; eller et salt derav og eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes hydrolytisk, f.eks. som beskrevet. ;Egnede oksydasjonsmidler er eksempelvis Hg(II)-salter, f.eks. Hg(II)-acetat, videre underklorsyrling, hensiktsmessig i form ;av et egnet derivat, så som tert.-butylhypokloritt.;En således dannet forbindelse med formel IVp blir deretter omdannet ved behandling med en base, f.eks. med et alkalimetallhydroksyd, eå som natriumhydroksyd, i en forbindelse med formel ; Hertil slutter seg omsetningen av en således dannet forbindelse med en forbindelse med formel IVi, f.eks. analogt som ovenfor beskrevet, til en forbindelse med formel hvilken deretter omdanner ved omsetning med en egnet svovelforbindelse, f.eks. 2,4—bis-(4-metoksyfenyl)-2,4-ditiokso-1,3,2,4-ditiadifosfetan (Lawesson-reagens) i en forbindelse med formel IV, hvori gruppen står for gruppen Ved forandring av denne reaksjonsrekkefølge kan man også arbeider slik at man omdanner en forbindelse med formel IVq med en egnet svovelforbindelse, så som beskrevet, f.eks. med det ovenfor definerte Lawesson-reagens, i en forbindelse med formel og danner av en slik forbindelse ved omsetning med en forbindelse med formel IVi, f.eks. analogt som ovenfor beskrevet, en forbindelse med formel IV, hvori gruppen angir gruppen Utgangsstoffer med formel IV, som inneholder en gruppe IVb, kan på vanlig måte, f.eks. ved omsetning av en tryptaminforbindelse med formel IVd, hvori hydroksy- og/eller aminogrupper hensiktsmessig foreligger i beskyttet form, så som beskrevet, f.eks. beskyttet med a-aryllaverealkyl, som benzyl, med en forbindelse med formel hvori aldehydgruppen hensiktsmessig foreligger i beskyttet, som f.eks. acetalisert form, f.eks. som dilaverealkyl-, som dimetylacetal, karboksylgruppen foreligger i forestret form, f.eks. som ester, så som av en laverealkanol, f.eks. etanol, og den primære hydroksylgruppe foreligger i reaksjonsdyktig forestret form, f.eks. som ester av en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, eller av en organisk syre, så som av p-toluensulfonsyre, og følgelig betyr f.eks. klor eller p-tosyloksy, omdannes i en forbindelse med formel som deretter underkastes den cykliserende kondensasjon til en forbindelse med formel ; Reaksjonen skjer hensiktsmessig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. en base, så som en heterocyklisk nitrogenbase, som imidazol, ved forhøyet temperatur. Deretter omdannes den eventuelt beskyttede, som acetaliserte, aldehydgruppe i surt medium, så som i eddiksyre, i den frie aldehydgruppe. En således dannet forbindelse med formel IVv blir deretter omsatt med en forbindelse med formel hvori Hal står for halogen, f.eks. klor, og R'2betyr eventuelt forestret eller amidert karboksy, f.eks. laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl, i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetallaverealkanolat, så som kalium-tert.-butylat, under betingelsene til Witting-reaksjonen til en forbindelse med formel en således dannet forbindelse blir ved hjelp av cykliserende kondensasjon, så som i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, f.eks. et av slik sur karakter, som f.eks. fosforoksyklorid, og avspaltning av gruppen X^ samt eventuelt tilstedeværende hydroksy- og/eller aminobeskyttelsesgrupper og deres utbytning med hydrogen, så som beskrevet, omdannes i en forbindelse med formel IV som inneholder en gruppe IVb. ;Disse omsetninger foretas på vanlig måte i et egnet opp-løsningsmiddel og i et temperaturområde fra ca. -10 til ca. +150°C, eventuelt i en inertgassatmosfære, f.eks. ;under nitrogen.;Utgangsstoffer med formel IV, hvori m i gruppen R cler null, kan dannes på vanlig måte, idet man omsetter en forbindelse med formel med en forbindelse med formel ; til en forbindelse med formel IV.;Hydroksygruppen i en forbindelse med formel (IVz) foreligger hensiktsmessig i reaksjonsdyktig, forestret form, f.eks. som ester av en sterk organisk sulfonsyre, som av en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, eller av en halogenhydrogensyre og betyr følgelig f. eks. metansulfonyloksy- eller p-tosyloksygruppen, videre halogen, spesielt brom og spesielt jod. En gruppe R2er spesielt en forestret karboksygruppe av den angitte art, f.eks. en med et laverealkanol, f.eks. metanol, forestret karboksygruppe. ;Omsetningen foretas på vanlig måte i et egnet oppløsnings-middel, f.eks. i et inert og eventuelt aprotisk oppløs-ningsmiddel, feks. dimetylsulfoksyd, eventuelt i et ytterligere oppløsningsmiddel av inert karakter, f.eks. ;et aromatisk oppløsningsmiddel som toluen, ved forhøyet temperatur, så som i et område fra +30 - +180°C, fortrinnsvis ca. +70 - + 150°C og hensiktsmessig i en inertgass atmosfære, så som under nitrogen. ;Utgangsstoffer med formel IVy fåes eksempelvis av en forbindelse med formel IVh ved avspaltning av gruppen X2, f.eks. ved hydrolyse, og deres utbytning med hydrogen. Disse omsetninger foretas på i og for seg kjent måte. ;De nye forbindelser med formel I kan likeledes fåes idet man omsetter en forbindelse med formel ; hvori X betyr laverealkyl eller betyr en under fremgangsmåtebetingelsene avspaltbar og med hydrogen utbyttbar gruppe, og hydroksy- og/eller aminogrupper foreligger eventuelt i beskyttet, f.eks. ved solvolyse, som hydrolyse, spaltbar form, med en forbindelse med formel hvori X o bety■*r resten med formel eller resten med formel som foreligger i kvaternær form, f.eks. som kvaternær halogenid, f.eks. som klorid, eller X angir resten med formel

hvori Rc- er laverealkyl, f.eks. etyl, eller

XQbetyr halogen, og R^ angir eventuelt forestret eller amidert karboksy, og omdanner en dannet forbindelse ved samtidig eller etterfølgende avspaltning av den avspaltbare og med hydrogen utbyttbar gruppe X^og eventuelt tilstedeværende hydroksy- og/eller aminobeskyttelsesgruppe i en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori i steden for gruppen -(R^-R^- står resten -CH=CH-, og dersom-ønsket, gjennomfører de i tilknytning til den første fremgangsmåte nevnte fremgangsmåtetrinn.

En under freragangsmåtebetingelsene avspaltbar gruppe X^

er f.eks. en med vann i basiske eller sure media avspaltbar gruppe og angir f.eks. resten av en organisk sulfonsyre,

så som aryl-sulfonyl, f.eks. p-toluensulfonyl, eller resten av en halvester av karbonsyren, som laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butoksykarbonyl.

Hydroksy- og/eller aminobeskyttelsesgruppen er f.eks. acylrester av organiske karboksylsyrer, f.eks. laverealkanoyl, som acetyl, eller halvester av karbonsyrer, f.eks. laverealkoksykarbonyl, videre eksempelvis trityl- eller silylrester, som f.eks. trimetylsilyl. Slike beskyttelsesgrupper avspaltes ved hjelp av vann, eventuelt i nærvær av basiske midler eller svake syrer.

Forestret karboksy er f.eks. en med en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, eller et laverealkantiol, som etylmerkaptan, forestret karboksy, og angir følgelig f.eks. laverealkoksykarbonyl, som metoksy- eller etoksykarbonyl eller laverealkyltiokarbonyl, f.eks. etyltiokarbonyl.

Amidert karboksy, hvori nitrogenatomet er bundet til to

fra hydrogen ulike rester, tilsvarer formelen _CONRgR^ (Ve), hvori Rg og R^hver er f.eks. laverealkyl, som metyl, eller Rg og R^ betyr tilsammen f.eks. laverealkylen, oksa-,

tia-, eventuelt N<1->substituert, som N-laverealkylert azalaverealkylen og følgelig danner sammen med N-atomet eksempelvis pyrrolidino, morfolino, piperazino eller N'-metylpiperazino. Omsetningen med en forbindelse med formel Va, hvori Xq betyr en gruppe Vb, Vc eller Vd,

skjer vanligvis i nærvær av et basisk middel, f.eks. et alkalimetallaverealkanolat, som kalium- tert.butylat, eller i nærvær av et alkalimetallhydrid, som natriumhydrid.

Omsetningen av en forbindelse med formel V med en" slik med formel Va, hvori Xq står for halogen, eksempelvis brom, og

R^' fortrinnsvis står for forestret karboksy, samt den samtidige eller etterfølgende avspaltning av gruppen X^og eventuelt tilstedeværende hydroksy- og/eller aminobeskyttelsesgrupper skjer på vanlig måte, f.eks. under betingelsene ved Reformatsky-reaksjonen i nærvær av zink i et egnet, inert oppløsningsmiddel, så som et aromatisk oppløsnings-middel, som benzen eller en eteraktig væske, som dietyleter. Herved får man under vannavspaltning en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori i steden for gruppen

-(Rj^-R^)- står resten -CH=CH-.

Denne reaksjon utføres vanligvis, f.eks. i nærvær av et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddel-blanding, dersom nødvendig, under kjøling eller oppvarming, f.eks. i et åpent eller lukket kar og/eller i en inertgassatmosfære, f.eks. nitrogen.

Utgangsstoffer med formel V kan fremstilles på i og for seg kjent måte.

Således kan man omsette f.eks. en forbindelse med formel

med et aldehyd med formel Ilb eller et reaksjonsdyktig derivat derav, så som et slikt, hvori aldehydgruppen foreligger i beskyttet, f.eks. silylert form, og følgelig tilsvarer f.eks. gruppen lic, og hydroksygruppen foreligger i reaksjonsdyktig, forestret form, til en forbindelse med formel V, og deretter avspalte en eventuelt tilstedeværende aldehydbeskyttelsesgruppe.

En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe er i en med en sterk syre, spesielt en sterk uorganisk syre, som en halogenhydrogensyre, spesielt klor-, brom- eller jodhydrogen- syre eller svovelsyre, eller en sterk organisk syre, spesielt en sterk organisk sulfonsyre, som en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre, 4-metyl-fenylsulfonsyre eller 4-bromfenylsulfonsyre, forestret hydroksygruppe, og angir i første rekke halogen, f.eks.

brom eller alifatisk eller aromatisk substituert sulfonyl-oksy, f.eks. metylsulfonyloksy eller 4-metylfenylsulfonyl-oksy.

Den ovenfor angitte reaksjon utføres på i og for seg kjent måte, hvorved man arbeider, spesielt ved anvendelse av et utgangsmateriale med en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, fortrinnsvis i nærvær av et basisk middel, som et organisk basisk middel, så som et amin, f.eks. etyldiiso-propylamin, vanligvis i et egnet oppløsningsmiddel, så som et slikt av et sterkt polart, aprotisk karakter, f.eks. dimetylformamid i et temperaturområde fra ca. -5°C til +150°C, fortrinnsvis fra +10°C til +100°C, i et åpent eller lukket kar og/eller i en inertgassatmosfære, f.eks. nitrogen.

Utgangsstoffer med formel Va er kjente eller kan fremstilles ved vanlige metoder. Så kan man f.eks. til fremstilling av et utgangsstoff med formel Va, hvori Xq står for gruppen Vc, omsette trifenylfosfin med en forbindelse med formel Va, hvori Xq står for halogen, så som klor. Utgangsstoffer med formel Va, hvori Xq står for gruppen Vd, kan fåes ved omsetning av et trialkylfosfit iiied formel

med en forbindelse med formel Va, hvori X ostår for halogen, så som klor.

Disse omsetninger gjennomføres på vanlig måte.

De nye forbindelser med formel I kan likeledes fåes idet man i en forbindelse med formel

hvori X^betyr laverealkyl eller en under fremgangsmåtebetingelsene avspaltbar og med hydrogen utbyttbar gruppe,

og X^betyr halogen eller en med en organisk sulfonsyre forestret hydroksygruppe, avspalter gruppen X^ og i betydningen av R^, erstatter tilsvarende, eventuelt substituert amino, eventuelt forestret eller foretret hydroksy eller laverealkyltio og avspalter samtidig eller etterfølgende en avspaltbar og med hydrogen utbyttbar gruppe X^ og erstatter med hydrogen, og, dersom ønsket, gjennomfører de i tilknytning til den første fremgangsmåte beskrevne fremgangsmåtetrinn. En under fremgangsmåtebetingelsene avspaltbar og med hydrogen utbyttbar gruppe X^er en med vann i basiske eller sure media eller med ammonolyse avspaltbar gruppe og angir f.eks. resten av en organisk sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonyl eller resten av en halvester av karbonsyren, f.eks. etoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl.

Avspaltningen av gruppen X^og dens utbytning, f.eks. mot den eventuelt substituerte aminogruppe skjer ved omsetning med en forbindelse som tillater innføringen av en slik aminogruppe. Således kan man omsette f.eks. en forbindelse med formel VI, hvori X^eksempelvis er halogen, så som klor, med heksametylentetramin på vanlig måte, f.eks. i~et egnet inert oppløsningsmiddel, som kloroform, og omdanne det dannede addukt i sure media, f.eks. i nærvær av en halogen hydrogensyre, så som vandig saltsyre, i en forbindelse med formel VI, hvori i steden for står den primære aminogruppe, og samtidig avspalte en beskyttelsesgruppe X^, f.eks. tert.-butoksygruppen, og erstatte med hydrogen. Men man kan også arbeide slik at man foretar utbytningen av gruppen X^mot amino ved hjelp av ammoniakk, f.eks. som oppløsning i et egnet oppløsningsmiddel, så som et slikt inert, f.eks. av aromatisk karakter, som benzen, eller en eteraktig væske,

som dioksan, eller ved hjelp av et primært eller sekundært amin, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, så

som et basisk middel, f.eks. kaliumkarbonat, eller et overskudd av aminet som skal innføre aminogruppen, hvorved, samtidig avspaltet en egnet beskyttelsesgruppe X^, f.eks. den nevnte tert.-butoksygruppen.

Utbytningen av en gruppe X^, eksempelvis klor, mot den i betydningen av R, tilsvarende hydroksy kan foretas på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av vann, eventuelt i nærvær av en syre eller en base, f.eks. et hydroksyd eller karbonat av et alkalimetall- eller jordalkalimetall, f.eks. natriumhydroksyd, natriumkarbonat eller magnesiumkarbonat, eller i nærvær av vandige mineralsyrer, f.eks. vandig svovel-

syre under samtidig avspaltning av en beskyttelsesgruppe X^, f.eks. etoksykarbonyl eller n-butoksykarbonyl.

Utbytningen av en gruppe X^mot forestret hydroksy, eksempelvis aroyloksy, benzensulfonyloksy eller laverealkanoyl-

oksy, kan f.eks. skje ved omsetning med et egnet salt, så som et alkalimetallsalt, f.eks. natrium- eller kaliumsalt av en syre som svarer til hydroksygruppen som skal for-estres, så som en eventuelt, så som angitt, substituert aromatisk karboksyl eller sulfonsyre eller en laverealkan-karboksylsyre, hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel, så som et av slik polar karakter omtrent som alkohol, som en laverealkanol, f.eks. etanol, eller et karboksylsyreamid, så som N-metylacetamid, N,N-dimetylacetamid, N,N,N',N'-tetrametylurinstoff eller sulfolan.

Avspaltningen av en gruppe X^, så som klor, og dens utbytning mot i betydningen av tilsvarende foretret hydroksy, f.eks. laverealkoksy, eller laverealkyltio skjer på vanlig måte ved omsetning med en til den foretrede hydroksygruppe hhv. laverealkyltiogruppe tilsvarende alkanol hhv. laverealkantiol, hensiktsmessig i form av en metallforbindelse. Således kan man eksempelvis omsette en alkalimetallforbindelse av en laverealkanol, hhv. laverealkantiol, så som det til etanolen, som natriumetoksyd, eller det til etylmerkaptan, som dens natriumforbindelse, med en forbindelse med formel VI, hvori X^eksempelvis er halogen, som klor, eller metansulfonyloksy, hvorved gruppen X^erstattes mot tilsvarende laverealkoksy hhv. laverealkyltio og en beskyttelsesgruppe X^, eksempelvis benzensulfonyl eller etoksykarbonyl, avspaltes og erstattes med hydrogen.

Disse omsetninger utføres på vanlig måte i nærvær av et oppløsningsmiddel under kjøling eller oppvarming i et temperaturområde fra ca. -20 til ca. + 120°, eventuelt i en beskyttelsesgassatmosfære, så som under nitrogen.

Utgangsstoffer med formel VI kan, dersom disse er nye, fåes på i og for seg kjent måte, idet man omsetter f.eks. en forbindelse med formel

med en forbindelse med formel

og tilknyttende saltdannelse, f.eks. med perklorsyre, til

en forbindelse med formel

Denne omsetning foretas vanligvis i nærvær av et egnet opp-løsningsmiddel av inert karakter, f.eks. et halogenert hydrokarbon, så metylenklorid.

Hertil slutter seg reduksjonen av den til ringene C og D felles dobbeltbinding til en forbindelse med formel VI, som kan skje på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av litium-tri-tert.butoksy-aluminiumhydrid.

Utgangsstoffer med formel Via kan videre fåes analogt den

for fremstillingen av en forbindelse med formel Ille beskrevne reaksjonsrekkefølge Illa-IIIe sorti følgende:

Man omsetter en tryptaminforbindelse med formel

eksempelvis med en forbindelse med formel til en forbindelse med formel som deretter omdannes på vanlig måte ved ringsluttende kondensasjon, f.eks. i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, så som et slikt av sur karakter, så som et syrehalogenid, f.eks. fosforoksyklorid, til en forbindelse med formel

fra hvilken fåes ved behandling med et basisk middel, f.eks. en uorganisk base, så som et alkalihydroksyd som f.eks. natriumhydroksyd, et utgangsmateriale med formel Via. Utgangsstoffer med formel Vie kan igjen fåes på vanlig måte ved omsetning av et i 2-stilling eventuelt laverealkylert, f. eks. etylert, Y-butyrolaceton med formel Uld med tionylklorid i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, så som vannfritt zinkklorid.

De nye forbindelser med formel I, hvori R, står for amino, kan likeledes fåes idet man i en forbindelse med formel

hvori Xj. betyr laverealkyl, laverealkenyl eller en under reduksjonsbetingelsene avspaltbar og med hydrogen utbyttbar gruppe, reduserer gruppen til gruppen

og reduserer en eventuelt tilstede-

værende felles dobbeltbinding til ringene C og D, hvorved i et slikt tilfelle det felles N-atomet til ringene C og D bærer en positiv ladning og anionet M har den angitte betydning, til karbon-nitrogen-enkeltbinding, og/eller reduserer en eventuelt tilstedeværende laverealkenylgruppe X^til laverealkylgrupp, og/eller reduserer en eventuelt tilstedeværende, under reduksjonsbetingelsene avspaltbar og med hydrogen utbyttbar gruppe Xj., og avspalter eventuelt tilstedeværende avspaltbare og utbyttbare beskyttelsesgrupper til hydroksy- og/eller aminogrupper under reduksjonsbetingelsene og erstatter med hydrogen og, dersom ønsket, gjennomfører de i tilknytning til den første fremgangsmåte beskrevne fremgangsmåtetrinn.

En særskilt egnet avspaltbar gruppe X,, samt til hydroksy- og/ eller aminogrupper eventuelt bundne beskyttelsesgrupper er i første rekke en hydrogenolytisk avspaltbar a-aryllaverealkylgruppe, som en eventuelt substituert 1-polyfenyllaverealkyl- eller 1-fenyllaverealkylgruppe, hvori substituenter, spesielt til fenyldelen, kan være f.eks. laverealkyl, som metyl, eller laverealkoksy, som metoksy, og er i første rekke benzyl.

I betraktning kommer videre egnede acylgrupper, som i fenyldelen eventuelt, f.eks. som ovenfor angitt, substituert 1-fenyllaverealkoksykarbonyl.

Reduksjonen gjennomføres på vanlig måte, eksempelvis ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen, som hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, f.eks. i nærvær av en nikkelkatalysator, som Raney-nikkel, eller en edelmetallkatalysator, som platina eller palladium, hvorved de til ringene C og D felles dobbeltbinding reduseres til karbon-nitrogen-enkeltbinding, gruppen Vila reduseres til gruppen Vllb, en laverealkenylgruppe X,- reduseres til laverealkylgruppe eller en avspaltbar beskyttelsesgruppe X^ samt eventuelt til hydroksy- og/eller aminogrupper bundne beskyttelsesgrupper avspaltes og erstattes med hydrogen. Man kan gjennomføre reduksjonen også trinnvis, idet man

de til ringene C og D felles dobbeltbinding reduserer til karbon-nitrogen-enkeltbinding og i en således dannet, til formel VII analog forbindelse, reduserer gruppen Vila til gruppe Vllb, reduserer en laverealkenylgruppe X,, til laverealkylgruppe eller avspalter en avspaltbar og med hydrogen utbyttbar beskyttelsesgruppe X,, samt eventuelt tilstedeværende til hydroksy- og/eller aminogrupper bundne beskyttelsesgrupper og erstatter med hydrogen. Reduksjonen av den til ringene C og D felles dobbeltbinding kan skje f.eks. ved hjelp av et egnet hydridreduksjonsmiddel, så som et dilettmetallhydridreduksjonsmiddel, f.eks. litium-tri-tert.butoksyaluminiumhydrid, mens den tilknyttende reduksjon av gruppen Vila til gruppen Vllb og avspaltningen av beskyttelsesgruppene, f.eks. ved hjelp av aktivert hydrogen, så som angitt, eller ved hjelp av et alkalimetall, så som natrium, i en alkohol, så som en laverealkanol, som etanol, kan gjennomføres.

Utgangsstoffer med formel VII kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Man kan fremstille disse, f.eks. idet man omsetter en forbindelse med formel hvori Xg står for hydrogen eller er en egnet spaltbar gruppe, f.eks. klor, brom eller jod, med et nitroserende virkende agent. Som sådan kan man anvende f.eks. salpetersyrling som man hensiktsmessig danner in situ av et salt av salpetersyrling, eksempelvis et alkalimetallsalt, f.eks. natrium-saltet, i surt medium, så som i eddiksyre.

Utgangsstoffer med formel VIIc kan videre fremstilles,

idet man omsetter en tryptaminforbindelse med formel

f.eks. med et 4-klorbutyrylklorid med formel til en forbindelse med formel og herav fremstiller ved ringsluttende kondensasjon, f.eks. i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, så som et slikt av sur karakter, f.eks. et syrehalogenid, som fosforoksyklorid, en forbindelse med formel av hvilken fåes ved behandling med et basisk middel, f.eks. en uorganisk base, så som et alkalihydroksyd, som natriumhydroksyd, en forbindelse med formel Vedomsetning av en slik forbindelse f.eks. med en forbindelse med formel

i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, så som et~halogenert hydrokarbon, som diklormetan,' og etterfølgende saltdannelse, f.eks. met perklorsyre, kan fåes en forbindelse med formel VIIc

hvori m er gruppen R a1, Disse omsetninger foretas på i og for seg kjent måte.

De nye forbindelser med formel I, hvori R2står for eventuelt forestret eller amidert karboksy og R4står for hydrogen, kan likeledes fåes idet man i en forbindelse med formel

åpner ringen E ved hjelp av alkoholyse, aminolyse inbefattet ammonolyse eller hydrolyse under dannelse av en eventuelt forestret eller amidert karboksygruppe R2og dersom ønsket gjennomfører de i tilknytning til den første fremgangsmåte beskrevne fremgangsmåtetrinn. Alkoholysen kan utføres i fravær eller nærvær av framskyndende virkende midler, f.eks. basiske substanser. Hensiktsmessig utfører man omsetningen dog i basiske media, f.eks. i nærvær av en egnet base,

så som en metallforbindelse av det aktuelle alkohol, idet sistnevnte også kan tjene som oppløsningsmiddel. Metall-forbindelser av denne art er f.eks. slike av jordalkalime-taller, men spesielt av alkalimetaller og angir følgelig eksempelvis ét magnesiumlaverealkanolat, så som magnesium-etylat, eller et alkalimetallaverealkoholat, så som natriummetoksyd.

Aminolysen inbefattet ammonolyse gjennomføres hensiktsmessig i et egnet, eksempelvis inert, oppløsningsmiddel.- Slike er f.eks. væsker av eteraktig karakter, så som dietyl- eller di-n-butyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eller det. dreier seg om aromatiske oppløsningsmidler, som f.eks. benzen, toluen eller xylol. For ammonolysen kan anvendes en oppløsning av ammoniakk i et av de nevnte oppløsnings-midler, dog også en vandig oppløsning.

Hydrolysen gjennomføres ved hjelp av vann, hensiktsmessig

i surt, fortrinnsvis dog i basiske media. Som syrer kommer i betraktning f.eks. mineralsyre, som svovelsyre, eller organiske syrer, f.eks. eddiksyre eller trifluoreddiksyre, mens basiske midler eksempelvis er uorganiske baser, som hydroksyder av jodalkali- eller alkalimetaller, f.eks. magnesiumhydroksyd eller natriumhydroksyd.

De ovenfor angitte omsetninger gjennomføres på i og for seg kjent måte og vanligvis i nærvær av et oppløsnings-middel, f.eks. i nærvær av et av de nevnte, eller en oppløsningsmiddelblanding, og, dersom nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20°C til ca. +150°C i et åpent eller lukket kar og/eller i en inertgass atmosfære, f.eks. i en nitrogenatmosfære.

Utgangsstoffer med formel VIII kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan man f.eks. i en forbindelse med formel

hvori Xg har den ovenfor nevnte betydning som hydrogen eller en egnet spaltbar gruppe, f.eks. klor, brom eller jod, men angir også en med en sulfonsyre forestret hydroksygruppe, f.eks. metansulfonylgruppe, erstatte gruppen Xg ved i betydningen av i den til gruppen R^tilsvarende eventuelt

forestret hydroksy, laverealkyltio eller eventuelt substituert amino eller laverealkyl. Således kan man erstatte en forbindelse med formel VHIb, hvori X fi er forskjellig fra hydrogen og betyr f.eks. klor eller brom, med foretret hydroksy, eksempelvis laverealkoksy eller fenyllaverealkoksy, eller med laverealkyltio, idet man omsetter en til disse grupper tilsvarende alkohol eller laverealkentiol, hensiktsmessig i nærvær av et basisk middel, f.eks. et metallavere-alkanolat, så som natriumlaverealkanolat, med en slik forbindelse med formel VHIb og eventuelt avspalter tilstedeværende hydroksy- og/eller aminobeskyttelsesgrupper, som under reaksjonsbetingelsene er avspaltbar, og erstatter med hydrogen. Eller man anvender den anvendte alkohol eller det tilsvarende laverealkantiol som metallforbindelse, f.eks. som sådant med et alkalimetall, f.eks. natrium, for denne omsetning, som man vanligvis gjennomfører i et egnet opp-løsningsmiddel, så som en laverealkanol, som etanol.

For innføring av eventuelt substituert, så som laverealkylert amino, videre laverealkylenamino, oksolaverealkylenamino, tialaverealkylenamino eller azalaverealkylenamino, kan man omsette en forbindelse med formel VHIb, hvori XD, er forskjellig fra hydrogen, f.eks. med ammoniakk eller en forbindelse som avgir ammoniakk, så som heksametylentetramin, eller en ftalimid-forbindelse, f.eks. ftalimidkalium, eller et primært eller sekundært amin som inneholder de nevnte substituenter, på vanlig måte, i fravær eller nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, og/eller i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et basisk middel, som kaliumkarbonat, eller i et overskudd av det tilsvarende amin som inneholder aminogruppen som skal innføres, eventuelt ved forhøyet eller senket temperatur, i et åpent eller lukket kar. Skjer omsetningen med heksametylentetramin, så slutter seg hertil tilsetningen av det intermediært dannede addukt i det sure medium, så som ved hjelp av fortynnet saltsyre, mens av det ved omsetning f.eks. ved hjelp av ftalimidkalium dannede mellomprodukt må ftaloylgruppen avspaltes, f.eks. ved hjelp av hydrazinhydrat. I de sistnevnte tilfelle blir på den beskrevne måte innført den primære aminogruppe og eventuelt tilstedeværende, under de beskrevne reaksjonsbetingelser avspaltbare hydroksy- og/eller aminobeskyttelsesgrupper avspaltes og erstattes med hydrogen.

Innføringen av en primær aminogruppe kan også skje ved at man omsetter en forbindelse med formel VHIb, hvori X, har den angitte betydning, og hvori spesielt aminogrupper er beskyttet av beskyttelsesgruppen, eksempelvis slike som er avspaltbare ved reduksjon, som hydrogenolsye, og utbyttbar med hydrogen, som f.eks. a-aralkylgrupper som 1-fenyllaverealkylgrupper, f.eks. benzyl, med et nitroserende virkende agens, så som salpetersyrling, som man hensiktsmessig danner in situ i reaksjonsblandingen, så som av et salt, f.eks. alkalimetallsalt som natriumnitrit, eller en ester, f.eks. tert.-butylnitrit, i nærvær av en syre til en forbindelse med formel VHIb, hvori gruppen -CHXg- tilsvarer gruppen -C(=NOH)-, hvorved den dannede hydroksimino-gruppe kan foreligge i syn- eller anti-form eller som blanding av disse to former, og reduserer hydroksiminogruppen til primæraminogruppen. Reduksjonen av hydroksiminogruppen til primær aminogruppe kan eksempelvis skje med aktivert hydrogen, f.eks. hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, som Raney-nikkel, eller i nærvær av en edelmetallkatalysator, som platin eller palladium, hvorved eventuelle tilstedeværende, under disse reaksjonsbetingelser avspaltbare beskyttelsesgrupper til hydroksy- og spesielt til aminogruppen, f.eks. a-aryllaverealkyl-, f.eks. 1-fenyllaverealkylgrupper,

så som benzyl, avspaltes og erstattes med hydrogen, eller man reduserer eksempelvis ved hjelp av nascierende hydrogen, f.eks. ved hjelp av en syre, så som en mineraltsyre, som svovelsyre, i nærvær av et egnet metall, så som zink, eller ved hjelp av et amalgam, f.eks. et alkalimetallamalgam, som natriumamalgam, i vann, eller ved hjelp av et alkalimetall, f.eks. natrium i en laverealkanol, som etanol, hvorved eventuelle beskyttelsesgrupper til hydroksy- og/eller amino-

grupper og under reaksjonsbetingelsene avspaltbare, eksempelvis silylgrupper, så som trimetylsilylgrupper, eller en laverealkoksykarbonylgruppe, så som tert.-butoksykarbonyl, avspaltes og erstattes med hydrogen.

Utbytningen av en gruppe Xg , f.eks. klor, mot i betydningen tilsvarende hydroksy kan skje på vanlig måte ved hjelp av hydrolyse, eventuelt i nærvær av en syre eller base, f.eks. i nærvær av et hydroksyd eller karbonat til et alkali- eller jordalkalimetall, f.eks. kaliumhydroksyd, natriumbikarbonat eller magnesiumkarbonat, hvorved under disse betingelser avspaltbare eventuelt tilstedeværende hydroksy- og/eller aminobeskyttelsesgrupper avspaltes og erstattes med hydrogen.

På den ovenfor beskrevne måte innførte hydroksy- eller aminogrupper kan overføres i forestret hydroksy hhv. acylert amino. Eksempelvis omsetter man en dannet forbindelse med formel VHIb, hvori i steden for Xg står hydroksy, med en aromatisk karboksyl- eller sulfonsyre eller en laverealkan-karboksylsyre, eller et reaksjonsdyktig derivat derav,

så som et anhydrid, blandet anhydrid, så som et halogenid, som syreklorid, eller en reaksjonsdyktig ester, eksempelvis en slik, hvis alkoholiske komponent er aktivert med egnede grupper eller substituenter, på vanlig måte. På analog måte kan en fri aminogruppe omdannes i acylert amino, så som laverealkanoylamino, f.eks. ved omsetning med et tilsvarende syreanhydrid. Ved innføringen av de ovenfor beskrevne eventuelt foretrede hydroksygrupper eller av eventuelt substituert aminogrupper i en forbindelse med formel VHIb kan til samme tid bevirkes den beskrevne åpning av ringen E, som deretter fører til forbindelser med formel I, hvori R2eventuelt angir forestret eller amidert karboksy.

Utbytningen av en gruppe Xg som hydrogen mot den betydningen av R1tilsvarende laverealkyl kan f.eks. skje på den måte at man en forbindelse med formel VHIb, hvori Xg er hydrogen, erstatter dette hydrogenatom mot et egnet metall, f.eks. et alkalimetall, hvilket på sin side er tilgjengelig for ytterligere omsetninger, muligvis ved omsetning med en reaksjonsdyktig alkalimetallforbindelse som litiumisopropyl-amid, og omsette den dannede forbindelse med en reaksjonsdyktig ester av en laverealkanol, eksempelvis et halogenid, som klorid, bromid eller jodid, eller en sulfonsyreester,

så som en av alifatisk eller aromatisk karakter, som en metansulfonsyre- eller p-toluensulfonsyre. Disse omsetninger foretas på vanlig måte i et egnet, f.eks. inert. oppløsnings-middel under kjeøling eller oppvarming i åpne eller lukkede kar, eventuelt i en beskyttelsesgass atmosfære, som nitrogen.

Utgangsstof f er med formel VHIb, hvori R abetyr gruppen

-Cf^-, kan videre fåes idet man f.eks. omsetter en tryptaminforbindelse med formel

som på sin side er tilgjengelig f.eks. analogt den for omdannelsen av en forbindelse med formel Illa i en slik med formel Illb beskrevne fremgangsmåte, hvori X^angir laverealkyl eller resten av en organisk sulfonsyre, f.eks. p-tosylresten, eller rester av en halvester av karbonsyren, f.eks. et laverealkoksykarbonyl, som metoksy- eller etoksykarbonyl, f.eks. med et 4-kalorbutyrylklorid med den ovenfor beskrevne formel Ille til en forbindelse med formel og herav ved ringsluttende kondensasjon, f.eks. i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, slik som et av sur karakter, f.eks. et syrehalogenid, som fosforoksyklorid, fremstiller en forbindelse med formel av hvilken ved behandling med et basisk middel, f.eks. en uorganisk base, så som et alkalihydroksyd, som natriumhydroksyd, og samtidig eller etterfølgende avspaltning av en avspaltbar og med hydrogen utbyttbar gruppe X_ og deres erstatning med hydrogen kan fåes en forbindelse med formel

Ved tilknyttende omsetning av en slik forbindelse f.eks. med en akrylforbindelse med formel

og etterfølgende reduksjon av den i en til sist dannet forbindelse med formel tilstedeværende felles dobbeltbinding til ringene C og D til karbon-nitrogen-enkeltbinding, f.eks. ved hjelp av hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, som en palladium-på-kull-katalysator, får man en forbindelse med formel

av hvilken,spesielt når R2 angir en forestret karboksygruppe, f.eks. laverealkoksykarbonyl, og X, er hydrogen, kan fåes ved ringsluttende kondensasjon på vanlig måte, f.eks. i basisk medium, så som i nærvær av et alkalimetallaverealkanolat, f.eks. kalium-tert.butylat, fortrinnsvis i nærvær av et til enolatdannelse egnet stoff, eksempelvis en karbonyl-forbindelse, til hvilken en til karbonylgruppen naboplaserte karbonatom er bundet et bevegelig, for enoldannelse egnet hydrogenatom, f.eks. et aryllaverealkylketon, som acetofenon,

eller et 1,3-diketon, f.eks. et acylaceton, så som et laverealkanoylaceton som acetylaceton, kan fåes en forbindelse med formel VHIb, hvori Xg betyr hydrogen.

Disse omsetninger foretas på vanlig måte.

Utgangsstof f er med formel VHIb, hvori m i gruppen R aer 0, og Xg betyr hydrogen, kan fåes på vanlig måte f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel VIHf med en forbindelse med den ovenfor angitte formel IVz på den i tilknytning til den der beskrevne måte og tilknyttende cyklisering av en således dannet forbindelse, f.eks. som ovenfor beskrevet.

I utgangsstoffene med formel VHIb, hvori X,, betyr hydrogen kan et hydrogenatom som er bundet til et karbonatom som er naboplasert til karbonylgruppen, erstattes med f.eks. til gruppen Xg tilsvarende halogen, som klor, brom eller jod, idet man omdanner en, f.eks. som ovenfor beskrevet, dannet forbindelse med formel VHIb, hvori Xg er hydrogen, i en tilsvarende forbindelse som inneholder et karbanion, f.eks. ved omsetning med litiumdiisopropylamid i et egnet oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, omsetter deretter reaksjonsproduktet med et karbontetrahalogenid, så som tetraklor- eller tetrabrommetan eller en oppløsning av jod i tetrahydrofuran, og hydrolyserer ved hjelp av sure midler, så som vandig saltsyre. (Jfr. hertil: R.T.Arnold et al.: J.Org. Chem. 4_3, 3687-89 (1978). Men utbytningen av en gruppe Xg som hydrogen i en forbindelse med formel VHIb mot tilsvarende hydroksy kan også utføres ved at man omdanner f.eks. et reaksjonsprodukt med litiumdiisopropylamid, f.eks. et slikt som ovenfor beskrevet, ved omsetning med trimetylklorsilan i en forbindelse med formel fremstiller av en slik forbindelse ved hjelp av et egnet oksydasjonsmiddel, så som et peroksyd, som m-klorperbenzo-syre, et tilsvarende epoksyd og fremstiller herav i nær-

vær av surt reagerende midler, f.eks. trietylammoniumfluorid, en forbindelse med formel VHIb, hvori i steden for gruppen Xg som hydrogen står en hydroksygruppe.

En modifikasjon av omdannelsen av gruppen Xg som hydrogen

i tilsvarende hydroksy består deri at man oksyderer det ovenfor beskrevne reaksjonsprodukt av en forbindelse med formel VHIb med litiumdiisopropylamid ved hjelp av komplekset MOj. vpyridin-heksametylfosforsyretriamid i analogi med metoden til Vedejs et al.: J.Org. Chem. 4J3, 188 (1978).

Den således dannede hydroksygruppe kan deretter omdannes f.eks. med en i betydningen av Xg tilsvarende halogenhydrogensyre eller en sulfonsyre, så som metansulfonsyre, eller et reaksjonsdyktig derivat derav, f.eks. halogenidet,

i en tilsvarende forestret hydroksygruppe Xg. Omdannelsen av hydroksygruppen i halogen kan også skje ved innvirkning av ét halogenerende virkende middel, så som fosforoksyklorid, på vanlig måte, f.eks. i et egnet oppløsningsmiddel, som klorbenzen. De ovenfor beskrevne oksydasjons- og forestrings-hhv. halogeneringsmetoder skjer på vanlig måte og hensiktsmessig i slike forbindelser med formel Hlb, hvori de til den karbocykliske ring A bundne hydroksy- og/eller aminogrupper er beskyttet på egnet måte, hvorved avspaltningen av slike beskyttelsesgrupper, dersom det er hensiktsmessig og ønsket, kan skje i forløpet av de beskrevne omsetninger av forbindelsene med formel VHIb.

hvori angir en ved hjelp av reduksjon i en laverealkylgruppe R^overførbar gruppe og R^ angir hydrogen eller laverealkenyl, eventuelt er en dobbeltbinding felles for ringene C og D, og i dette tilfelle bærer det tilhørende N-atomet en positiv ladning og en slik forbindelse foreligger som salt, og hydroksy- og/eller aminogrupper er eventuelt beskyttet av grupper som er avspaltbare ved reduksjon og utbyttbare med hydrogen, reduserer grupper R^ til laverealkylgruppen R^, reduserer en eventuelt tilstedeværende laverealkenylgruppe R^ til laverealkylgruppe, reduserer en eventuelt tilstedeværende felles dobbeltbinding til ringene C og D til karbon-nitrogen-enkeltbinding, og avspalter eventuelle beskyttelsesgrupper til hydroksy- og/ eller aminogrupper, hvilke grupper er avspaltbare under reduksjonsbetingelsene og utbyttbare med hydrogen, og erstatter med hydrogen, og, dersom ønsket, gjennomfører de i tilknytning til den første fremgangsmåte beskrevne fremgangsmåtetrinn.

En laverealkenylgruppe R| har inntil 7, fortrinnsvis inntil

4 karbonatomer og angir f.eks. vinyl-, 2-metylvinyl- eller allylresten.

R^ er f.eks. en umettet alifatisk hydrokarbonrest med

inntil 7, fortrinnsvis inntil 4 karbonatomer, og -inneholder dobbelt- eller tredobbelte bindinger og angir følgelig eksempelvis vinyl-, 2-metyl-vinyl-, allyl-, 2-metallyl-,

3,3-dimetylallyl-, 1-butenyl-, etinyl- eller propargylresten. RI er videre rester av en eventuelt, f.eks. med en organisk sulfonsyre forestret primær laverealkanol, f.eks. en p-toluensulfonyloksylaverealkan eller et tilsvarende laverealkylkarboksaldehyd med inntil 7, fortrinnsvis 4 karbonatomer og angir følgelig eksempelvis 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-(p-toluensulfonyloksy)-etyl, eller resten av acetaldehyd eller 3-propionaldehydet.

En til hydroksy- og/eller aminogrupper bundet, under reduksjonsbetingelsene avspaltbar og med hydrogen utbyttbar beskyttelsesgruppe er i første rekke en hydrogenolyttisk avspaltbar a-aryllaverealkylgruppe, som en eventuelt substituert 1-polyfenyllaverealkyl- eller 1-fenyllaverealkylgruppe, hvori substituenter, spesielt til fenyldelen,

kan være f.eks. laverealkyl som metyl, eller laverealkoksy som metoksy, eller halogen, som klor, eller trifluormetyl,

og er i første rekke benzyl. En hydrogenolytisk avspaltbar rest er videre en tilsvarende acylrest, som acylresten av en organisk karboksylsyre, f.eks. laverealkanoyl, som acetyl, eller aroyl, som benzoyl, videre acylresten av en halvester av karbonsyren, som laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller tert.-butyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksy-karbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl, eller aroylmetoksykarbonyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, videre en eventuelt substituert 1-polyfenyl-laverealkylgruppe, hvori substituenter, i første rekke fenyldelen, kan ha f.eks. den ovenfor angitte betydning, og er i første rekke trityl. En toverdig rest som tilsammen kan substituere en hydroksy- og/eller aminogruppe, er i første rekke en hydrogenolyttisk avspaltbar gruppe, som eventuelt substituert 1-fenyl-laverealkyliden, hvori substituenter, spesielt til fenyldelen,kan være f.eks,_laverealkyl eller laverealkoksy og er spesielt benzyliden.

Reduksjonen av en umettet hydrokarbonrest R^ til tilsvarende laverealkylrest R^samt en eventuelt tilstedeværende laverealkenylgruppe R^ til laverealkylgruppe og den eventuelt tilstedeværende til ringene C og D felles dobbeltbinding til karbon-nitrogen-enkeltbinding og avspaltningen av eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe til hydroksy- og/eller aminogrupper kan gjennomføres på kjent måte, f.eks. ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen, som hydrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator, f.eks. en nikkel-, platin- eller palladiumkatalysator, hvorved tilstedeværende hydrogenolytiske avspaltbare beskyttelsesgru<p>per samtidig avspaltes og erstattes med hydrogen, eller man arbeider med et egnet hydrid reduksjonsmiddel, som f.eks. diboran, eller et alkalimetallborhydrid, f.eks. natriumborhydrid.

Reduksjonen kan også skje trinnvis, idet man f.eks. først reduserer en eventuelt tilstedeværende til ringene C og D felles dobbeltbinding til karbon-nitrogen-enkeltbinding, f.eks. ved hjelp av litium-tri-tert.-butoksyaluminiumhydrid, og deretter omdanner den umettede rest R^ reduktivt,

f.eks. som angitt i en laverealkylrest R^.

Ved anvendelse av hydridreduksjonsmidler kan også til oksygen bundne acylrester av karboksylsyre, som f.eks.

den av eddiksyre, avspaltes ved samme arbeidsoperasjon. Reduksjonen av en til gruppen R^ tilsvarende rest av en primær laverealkanol, f.eks. 2-hydroksyetyl, hvilken hensiktsmessig foreligger i reaksjonsdyktig forestret form, f.eks. som 2-p-toluensulfonyloksy-etyl, kan utføres på vanlig måte ved hjelp av et dilettmetallhydrid, så som litiumaluminiumhydrid i et egnet oppløsningsmiddel, som tetrahydrofuran. Reduksjonen av et til resten R^ tilsvarende laverealkylkarboksaldehyd kan f.eks. gjennomføres ved hjelp av hydrazinhydrat i nærvær av et egnet oppløsnings-middel, f.eks. dietylenglykol. Ved gjennomføringen av denne, spesielt den katalytiske, reduksjon må påsees at

andre grupper ikke angripes, f.eks. ved volumetrisk kontroll av hydrogenforbruket og rettidig avbrudd av reduksjonen eller ved tilsvarende dosering av reduksjonsmidlet. Disse reduksjoner utføres vanligvis i nærvær av et oppløsnings-middel eller oppløsningsmiddelblanding-, hvorved egnede reaksjonsdeltagere samtidig også kan funksjonere som slike, og, dersom nødvendig, under kjøling eller oppvarming, f.eks. i et åpent eller lukket kar og/eller i atmosfæren til en inertgass.

Utgangsstoffer med formel IX kan fåes på vanlig måte, f.eks. som følgende:

Man omsetter en tryptaminforbindelse med formel

hvori Xg angir hydrogen, laverealkenyl eller en ved hjelp av reduksjon omfattende hydrolyse eller solvolyse, som hydrolyse avspaltbar og med hydrogen utbyttbar gruppe, f.eks. en a-aryllaverealkylgruppe, som en eventuelt substituert 1-fenyllaverealkylgruppe, hvori substituenter i fenyldelen kan være f.eks. laverealkyl, som metyl eller laverealkoksy, som metoksy, eller halogen, som klor, eller trifluormetyl, og er spesielt benzyl, eller en ved solvolyse, som hydrolyse, avspaltbar og med hydrogen utbyttbar gruppe, f.eks. en sulfonyl-, som p-toluensulfonyl- eller metansulfo-nylrest, eller angir resten av en halvester av karbonsyre, eksempelvis laverealkoksykarbonyl, som tert.-butoksykarbonyl, med en forbindelse med formel

eller et reaksjonsdyktig derivat derav, eksempelvis det av en i 2-stilling med en rest , f.eks. vinyl- eller allyl-

resten, substituert y-butyrolakton med formel

og tionylklorid i nærvær av et kondensasjonsmiddel, så som vannfritt zinkklorid, oppnåelig tilsvarende 4-klorbutyrylklorid med formel til en forbindelse med formel Herav fremstiller man ved hjelp av ringsluttende kondensasjon, hensiktsmessig i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, så som et slikt av sur karakter, som fosforoksyklorid, en forbindelse med formel hvori M betyr anionet av en syre, f.eks. det av perklorsyren, får herav ved behandling med en base så som et alkalihydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, en forbindelse med formel og omsetter en slik forbindelse med en forbindelse med den ovenfor angitte formel og får etter tilknyttende saltdannelse, f.eks. med perklorsyre, en forbindelse med formel IX, hvori R clbetyr gruppen -CH2-, og R^ og R2har de angitte betydninger, i en dobbeltbinding til ringene C og D er felles og det til-hørende N-atom bærer en positiv ladning. Til fremstilling av utgangsstoffer med formel IX, hvori m i gruppen R 3.er 0, kan man omsette en forbindelse med den ovenfor angitte formel IXg med en forbindelse med formel

Hydroksygruppen i en forbindelse med formel IXh foreligger hensiktsmessig i reaksjonsdyktig, forestret form, f.eks.

som ester av en sterk, organisk sulfonsyre, som en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, eller en halogenhydrogensyre,

og betyr følgelig f.eks. metansulfonyloksy- eller p-tosyloksygruppen, videre halogen, spesielt brom og særskilt jod. En gruppe R^er spesielt en forestret karboksygruppe av den angitte art, f.eks. en med en laverealkanol, f.eks. metanol, forestret karboksygruppe.

Omsetningen foretas på vanlig måte i et egnet oppløsnings- middel, f.eks. et inert og eventuelt aprotisk oppløsnings-middel, f.eks. dimetylsulfoksyd, eventuelt med et ytterligere oppløsningsmiddel av inert karakter, f.eks. et aromatisk oppløsningsmiddel som toluen ved forhøyet temperatur, så

som i et område fra +30 - + 180°C, fortrinnsvis ca. +70 - +150°C og hensiktsmessig i en inertgassatmosfære, så som under nitrogen.

En variant til fremstilling av utgangsstoffer med formel IX består deri at man gjennomfører de tilsvarende til formlene IXa-IXg beskrevne reaksjonsrekkefølger med slike forbindelser i hvilke istedenfor gruppen Ri står et hydrogenatom, og omsetter en på denne måte til slutt dannet forbindelse med formel

med en forbindelse med formel Uli hhv. formel IXh og tilknyttende saltdannelse, f.eks. med perklorsyre, til en forbindelse med formel

hvori R a betyr gruppen -CH c0. -, hhv. m i gruppen R a er 0.

Ved behandling av en slik forbindelse med en base, så som

et alkalihydroksyd som natriumhydroksyd, fåes en forbindelse med formel

i hvilken 1-stilling deretter gruppen innføres, f.eks. ved omsetning med et reaksjonsdyktig derivat som tillater innføring av gruppen R^, så som med en forbindelse med formel

hvori hydroksygruppen hensiktsmessig foreligger i reaksjonsdyktig form, f.eks. som beskrevet for forbindelser med formel IXh, og følgelig kan bety f.eks. halogen, så som brom. Etter tilknyttende saltdannelse, f.eks. med perklorsyre,

får man en forbindelse med formel IX, hvori ringene C og D har en felles dobbeltbinding. Disse omsetninger gjennom-føres på vanlig måte, så som i nærvær av et egnet opp-løsningsmiddel og eventuelt ved forhøyet temperatur i et åpent eller lukket kar og i en beskyttelsesgassatmosfære, f.eks. nitrogen.

Etter avspaltning av en tilstedeværende avspaltbar og med hydrogen utbyttbar gruppe Xg, som såfremt det dreier seg om en reduktiv, som hydrogenolytisk avspaltbar gruppe,

f.eks. som beskrevet, og som ved den etterfølgende reduksjon kan avspaltes, får man en forbindelse med formel IX, hvori ringene C og D har en felles dobbeltbinding. Denne kan reduseres, f.eks. ved hjelp av litium-tri-tert.-butoksyaluminiumhydrid til karbon-nitrogen-enkeltbinding tilsvarende en forbindelse med formel IX.

De nye forbindelser med formel I, hvori gruppen~^R]3~Ra)~står for gruppen -CH=CH-, kan likeledes fåes idet man i en forbindelse med formel

hvori Xg er hydrogen, laverealkyl eller en under fremgangsmåtebetingelsene avspaltbar og med hydrogen utbyttbar gruppe, omdanner gruppen med formel

av vannavspaltning i gruppen -CH=CH-, avspalter en eventuelt tilstedeværende under fremgangsmåtebetingelsene avspaltbar om med hydrogen utbyttbar gruppe Xg og erstatter med hydrogen, avspalter eventuelt tilstedeværende hydroksy og/eller aminobeskyttelsesesgrupper og erstatter med hydrogen, og dersom ønsket, gjennomfører de i tilknytning til den første fremgangsmåte beskrevne fremgangsmåtetrinn.

En under fremgangsmåtebetingelsene avspaltbar og med hydrogen utbyttbar gruppe Xg er en ved hjelp av solvolyse, som hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse avspaltbar gruppe,

som avleder seg f.eks. fra en organisk sulfonsyre, f=eks. en arylsulfonsyre, og er eksempelvis p-toluensulfonyl eller betyr resten av en halvester til karbonsyren og angir følgelig f.eks. laverealkoksykarbonyl, så som tert.-butoksykarbonyl.

Hydroksy- og/eller aminobeskyttelsesgrupper er slike som under fremgangsmåtebetingelsene avspaltes ved hjelp av hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, og erstattes med hydrogen. Følgelig angir en beskyttelsesgruppe av denne art en solvolyttisk, hydrolytisk eller acidolytisk avspaltbar rest, spesielt en tilsvarende acylrest, som acylresten av en organisk karboksylsyre, f.eks. laverealkanoyl, som acetyl, eller aroyl, som benzoyl, videre acylresten av en halvester til karbonsyren, som laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller tert.-butyloksy-karbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-tri-kloretoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eventuelt subsituert 1-fenyllaverealkoksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl, eller aroylmetoksykarbonyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, videre en eventuelt substituert 1-polyfenyl-laverealkylgruppe, hvori substituenter, i første rekke i fenyldelen, har f.eks. den ovenfor angitte betydning og er i første rekke trityl.

En toverdig rest som samtidig kan substituere hydroksy-og/eller aminogrupper er en solvolytisk, spesielt hydrolytisk spaltbar gruppe, som laverealkyliden, f.eks. metylen eller isopropyliden, eller 1-fenyl-laverealkyliden, hvis fenyldel eventuelt er substituert med.laverealkyl, som metyl eller laverealkoksy, som metoksy, speislet benzyliden eller cykloalkyliden, f.eks. cyklopentyliden eller cykloheksyliden.

Vannavspaltningen i henhold til oppfinnelsen skjer på

vanlig måte i nærvær av sure stoffer, eventuelt i nærvær av et oppløsningsmiddel og ved forhøyet temperatur i et åpent eller lukket kar om ønsket i en beskyttelsesgassatmosfære, så som under nitrogen.

Sure stoffer er f.eks. syrer, så som mineralsyrer eller karboksylsyrer eller deres surt reagerende funksjonelle derivater eller sure salter derav, eksempelvis svovelsyre, kaliumbisulfat, tionylklorid, eventuelt i nærvær av en nitrogenbase, som pyridin, videre fosforsyre, fosforoksyklorid, maursyre, eddiksyre eller deres halogenider, som acetylklorid, eller deres anhydrid, videre sulfonsyrer som f.eks. metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.

Hydroksy- og/eller aminobeskyttelsesgrupper av den nevnte

art avspaltes under vannavspaltningsbetingelsene eller ved etterfølgende opparbeidelse og erstattes méd hydrogen. Disse reaksjoner utføres på i og for seg kjent måte.

Utgangsstoffer med formel X kan dannes på vanlig måte og kan fremstilles f.eks. på følgende måte:

Man omsetter en forbindelse med formel

med et aldehyd med formel eller et reaksjonsdyktig derivat derav, f.eks. et slikt hvori aldehydgruppen foreligger i silylert form og følgelig tilsvarer f.eks. gruppen hvori er laverealkyl, f.eks. metyl, og hydroksygruppen er tilstede fortrinnsvis i reaksjonsdyktig, forestret form, f.eks. som ester av en uorganisk syre, f.eks. en halogenhydrogensyre, eller av en organisk syre, f.eks. p-toluensulfonsyre, og følgelig foreligger f.eks. som brom eller som p-toluensulfonyloksy, i nærvær av et basisk middel, så som et amin, som f.eks. etyl-diisopropylamin, i et egnet oppløsningsmiddel, så som et slikt av sterkt polar og aprotisk karakter, så som dimetylformamid, til- en forbindelse med formel og fremstiller av en slik dannet forbindelse ved omsetning med en forbindelse med formel hvori Hal står for halogen, spesielt brom, under betingelsene ved Reformatsky-reaksjonen en forbindelse med formel X. Disse omsetninger foretas på vanlig måte. De nye forbindelser med formel I, hvori R^betyr cyanogruppen og R^i gruppen R^betyr hydroksy, kan likeledes fåes idet man til en forbindelse med formel

tilleirer cyanhydrogen eller en på samme måte reagerende cyanforbindelse som gir sekundær hydroksygruppe R^

eventuelt i beskyttet form, og omdanner den dannede, eventuelt i beskyttet form tilstedeværende sekundær hydroksygruppe i den frie hydroksygruppe, og, dersom ønsket, gjennomfører de i tilknytning til den første fremgangsmåte beskrevne fremgangsmåtetrinn. Denne omsetning foretas på i og for seg kjent

måte, eventuelt under kjøling eller oppvarming i et åpent eller lukket kar, f.eks. under trykk og/eller i en inertgass atmosfære, så som under nitrogen.

En på samme måte som cyanhydrogen reagerende forbindelse som er egnet til dannelse av sekundær hydroksygruppe , eventuelt i beskyttet form, er f.eks. en egnet silylcyanid-forbindelse, så som trimetylsilylcyanid, hvilket tilleirer seg til et utgangsstoff med formel XI på vanlig måte,

f.eks. i et inert oppløsningsmiddel, så som et av slik aromatisk eller eterisk karakter, som toluen eller tetrahydrofuran ved forhøyet eller senket temperatur under dannelse av en av trimetylsilylgruppen beskyttet sekundær hydroksygruppe, hvori beskyttelsesgruppene avspaltes med sure midler, f.eks. klorhydrogen, og erstattes med hydrogen under dannelse av et tilsvarende sluttprodukt med formel I, hvori R^er hydroksy. I løpet av denne omsetning kan den dannede hydroksygruppe R^avspaltes med et hydrogenatom bundet til den naboplaserte metylgruppe under dannelse av vann, hvorved dannes en forbindelse med formel I, hvori gruppen -(Rb-Ra)- står for gruppen -CH=CH-.

Utgangsstoffer med formel XI, hvori R^ angir gruppen~(CH2)mkan videre fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel

hvori Xg har den ovenfor angitte betydning og har spesielt en fra hydrogen ulik betydning, med en forbindelse med den ovenfor forklarte formel IXh og tilknyttende saltdannelse, f.eks. med perklorsyre, til en forbindelse med formel og dens tilknyttende reduksjon, f.eks. ved hjelp av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran, til en forbindelse med formel

av hvilken kan fremstilles ved oksydasjon ved hjelp av et egnet oksydasjonsmiddel, f.eks. pyridinium-klorkromat, eventuelt etter avspaltning av til hydroksy- og/eller aminogrupper bundne beskyttelsesgrupper såvel en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe Xg, alkehydrer med formel XI. Disse omsetninger foretas på vanlig måte.

Utgangsstoffer med formel XI, hvori R& angir gruppen~^CH2^m-hvis verdi m står for 0, angir analoger av de ovenfor forklarte utgangsstoffer med formel V, hvis fremstilling ut-gående fra forbindelser med formel Vf, som angitt er beskrevet.

Ved valg av de egnede ovenfor beskrevne fremgangsmåter til fremstilling av forbindelser med formel I må påsees at tilstedeværende substituenter ikke omdannes eller'avspaltes, dersom slike omdannelser hhv.' avspaltninger ikke er ønsket. Således kan spesielt forestret eller amidert karboksylgruppe delta og omdannes under solvolysen, spesielt hydrolysen, videre også ved reduksjonsreaksjonene. På den annen side kan samtidige omdannelser av substituenter være ønsket, f.eks. kan gruppen -CH=CH- under betingelsene til en ifølge oppfinnelsen anvendt reduksjonsfremgangsmåte til gruppen

-CH2-CH2.

I dannede forbindelser kan i rammen av definisjonen av forbindelsene med formel I på vanlig måte dannede forbindelser overføre de andre sluttprodukter, f.eks. idet man omdanner, innfører eller avspalter egnede substituenter.

Videre kan man i dannede forbindelser med i den karbocyk-likse ring A aromatisk bundet halogen, f.eks. ved behandling med hydrogen i nærvær av en vanlig hydreringskatalysator, som Raney-nikkel eller palladium på kull, avspalte slikt halogen og erstatte med hydrogen.

I dannede forbindelser kan man på den annen side i den karbocykliske ring A innføre halogenatomer. Dette kan skje på vanlig måte, spesielt ved ikke forhøyet temperatur, henholdsvis under kjøling og i nærvær av en katalysator som jern, jod, jern-III-klorid, aluminiumklorid hhv. de tilsvarende bromider.

I dannede forbindelser, hvori R. er hydrogen, kan man ved omsetning med en laverealkanol, hvis hydroksygruppe fortrinnsvis foreligger i reaksjonsdyktig, forestret form, f.eks.

som ester av en organisk sulfonsyre, eller av en halogenhydrogensyre, og som dermed foreligger som f.eks. metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe eller som klor, brom eller spesielt jod, på vanlig måte, f.eks. i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkali-karbonat, -bikarbonat eller -hydroksyd, som natriumkarbonat eller bikarbonat, eller natriumhydroksyd, innføre en laverealkylgruppe R^.

En fri karboksylgruppe lar seg forestre på vanlig måte, eksempelvis ved omsetning med et tilsvarende alkohol, fortrinnsvis i nærvær av en syre, som en mineralsyre, f.eks. svovelsyre eller klorhydrogensyre, eller i nærvær av et vannbindende middel, som dicykloheksylkarbodiimid, eller ved omsetning med en tilsvarende diazoforbindelse, f.eks. diazometan. Forestringen kan også gjennomføres ved omsetning av et salt, fortrinnsvis et alkalimetallsalt av syren med en reaksjonsdyktig forestret alkohol, f.eks. et tilsvarende halogenid, som klorid.

En fri karboksylgruppe lar seg amidere på vanlig måte, eksempelvis ved omsetning med ammoniakk, eller med et primært eller sekundært amin, fortrinnsvis i nærvær av et vannbindende middel, som dicykloheksylkarbodiimid, eller ved o.verføring av karboksylgruppen i en halogenkarbonyl-, f.eks. klorkarbonylgruppe, og tilknyttende omsetning med ammoniakk eller med et primært eller sekundært amin.

I forbindelser som inneholder en forestret karboksylgruppe, kan denne på vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse, fortrinnsvis i nærvær av sterke baser, som et alkalimetallhydroksyd,

f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, eller i nærvær av sterke syrer, f.eks. en sterk minerlasyre, som en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre, eller svovelsyre, overføre i en fri karboksylgruppe.

I forbindelser med en forestret karboksylgruppe som substituenter kan disse på vanlig måte, f.eks. ved ammonolyse eller aminolyse med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin overføres i den tilsvarende karbamoylgruppe.

I forbindelser med en forestret karboksylgruppe kan man omdanne denne ved omforestring i andre forestrede karboksyl-grupper, f.eks. ved omsetning med et alkohol, hvis kokepunkt ligger klart over det til alkoholen i den forestrede forbindelse hvis karboksylgruppe skal omdannes og gjennomfører reaksjonen f.eks. i et overskudd av den anvendte alkohol og/eller i et inert organisk oppløsningsmiddel hvis kokepunkt ligger klart over det til alkoholen i den forestrede forbindelse som skal omforestres, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, f.eks. en alkalimetall-laverealkanolat,

ved forhøyet temperatur og vanligvis ved avdestillering av den frigjorte alkohol.

I forbindelser med en karbamoylgruppe kan denne omdannes

i en nitril-gruppe, f.eks. ved hjelp av egnede vannavspaltende midler, så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid.

I forbindelser med en forestret karboksylgruppe kan denne omdannes på vanlig måte ved reduksjon, f.eks. ved hjelp av et alkalimetall i en laverealkanol, så som natrium i etanol, i.en hydroksymetylgruppe.

I forbindelser med en hydroksygruppe kan denne omdannes på vanlig måte i en acyloksygruppe, f.eks. ved omsetning med en til acylresten tilsvarende karboksylsyre eller sulfonsyre, eller et reaksjonsdyktig derivat derav, f.eks. et syrehalogenid, eller en ester, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel eller kondensasjonsmiddel.

I forbindelser som inneholder en acyloksygruppe, kan denne omdannes på vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse, fortrinnsvis i nærvær av en sterk base, som et alkalimetallhydroksyd,

så som natriumhydroksyd, eller en sterk syre, så som en mineralsyre, som en halogenhydrogensyre eller svovelsyre,

i den frie hydroksygruppe.

I forbindelser med en aminogruppe kan denne omdannes på vanlig måte i en acylaminogruppe, f.eks. ved omsetning med en til acylresten tilsvarende karboksylsyre eller et reaksjonsdyktig derivat derav, f.eks. et syrehalogenid, eller en ester eventuelt i nærvær av et syrebindende middel eller kondensasjonsmiddel.

I forbindelser som inneholder en acylaminogruppe, kan denne omdannes på vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse, fortrinnsvis i nærvær av en sterk base, som et alkalimetallhydroksyd, så som natriumhydroksyd, eller en sterk syre, så som en mineralsyre, som en halogenhydrogensyre eller svovelsyre i den frie aminogruppen.

I forbindelser med en cyanogruppe kan denne omdannes ved hjelp av hydrolyse, f.eks. ved hjelp av vann i sure eller basiske media, f.eks. i nærvær av en mineralsyre, som svovelsyre eller et alkali- eller jordalkalihydroksyd, som natrium-eller kalsiumhydroksyd, i en karboksygruppe.

I forbindelser med en cyanogruppe kan denne omdannes ved hjelp av partiell hydrolyse, f.eks. ved hjelp av vann i sure eller basiske media, f.eks. med et hydroksyd eller bikarbonat til et alkalimetall, eventuelt i nærvær av et peroksyd, som hydrogenperoksyd, i karbamoylgruppen.

I forbindelser med en cyanogruppe kan denne omdannes ved omsetning med en alkohol, så som en laverealkanol, f.eks. i sure media, så som klorhydrogen, i den tilsvarende iminoeter og herav omdannes ved hydrolytisk avspaltning av iminogruppen i en forestret karboksygruppe.

I forbindelser med en gruppe R a, hvori m er 1 og en gruppe er Rtø, hvori R^er hydroksy, kan ved vannavspaltning på vanlig måte, f.eks. ved oppvarming i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, så som et slikt av aromatisk karakter som f.eks. toluen, fortrinnsvis i nærvæar av et middel som påskynder vannavspaltningen, f.eks. en sur katalysator, f.eks. p-toluensulfonsyre, fåes en forbindelse hvori i steden for gruppen -(R, JD -R cl)- står gruppen -CH=CH-.

Ikke -N-oksyderte forbindelser med formel I kan omdannes

ved innvirkning av egnede oksydasjonsmidler, f.eks. en peroksyforbindelse, f.eks. en peroksykarboksylsyre som m-klor-perbenzosyre, eller pereddiksyre, eller av hydrogenperoksyd, i den tilsvarende N-oksyderte forbindelse.

N-oksyderte forbindelser kan omdannes ved hjelp av egnede reduksjonsmidler, f.eks. aktivert hydrogen, som hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, så som en nikkel-, platin- eller palladiumkatalysator, eller ved hjelp av svovelsyrling i de ikke-N-oksyderte forbindelser.

Ikke kvaterniserte forbindelser med formel I kan omdannes

i de tilsvarende kvaterniserte grupper ved omsetning med en til de nevnte kvaternære grupper tilsvarende forbindelser, f.eks. eventuelt substituert laverealkyl, som metyl, hvilket foreligger som reaksjonsdyktig, forestret derivat til den aktuelle kvaternære gruppe tilsvarende alkohol, f.eks. som halogenid, som klorid, bromid eller jodid eller som ester av svovelsyre eller en organisk sulfonsyre, f.eks. en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, som metansulfonsyre, benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, i fravær eller nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, eventuelt under kjøling eller oppvarming i et åpent eller lukket kar.

Som ved fremstillingsfremgangsmåtene må det også ved gjennom-føringen av tilleggstrinn påaktes at uønskede bireaksjoner ikke inntrer, hvilket kan ha tilfølge omdannelse av ytterligere grupperinger.

De ovenfor beskrevne reaksjoner kan eventuelt gjennomføres samtidig eller etterhverandre, videre i hvilken som helst rekkefølge. Dersom nødvendig skjer disse i nærvær av fortynningsmidler, kondensasjonsmidler og/eller katalytisk virkende midler, ved senket eller forhøyet temperatur, i et lukket kar under trykk og/eller i en inertgassatmosfære.

Epimerblandinger som også blandinger av cis- og trans-isomere lar seg vanligvis separere ved fraksjonert krystalli-sering av egnede oppløsningsmidler og/eller kromatografi ved hjelp av egnede materialer som bevirker kromatografisk separa-sjon, f.eks. kiselgel eller stivelse, under anvendelse av egnede oppløsningsmidler eller deres blandinger i de rene epimerer hhv. rene cis- eller trans-isomerer. Fortrinnsvis isolerer man det mest virksomme av epimerene hhv. cis- eller trans-isomerene.

Dannede racematblandinger kan adskilles på grunn av de fysikalske-kjemiske ulikheter av diastereomerene på kjent måte, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon, i de to stereoisomere (diastereomere) racemater.

Dannede racemater lar seg spalte ifølge kjente metoder i antipodene, f.eks. ved omkrystallisering av et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved behandling med egnede mikroorganismer eller ved omsetning med en optisk aktiv substans, spesielt syre, som den racemiske forbindelse danner salter med, og adskillelse av de på denne måte dannede saltblandinger, f.eks. på grunn av ulik oppløselighet i de diastereomere salter,

av hvilke de frie antipoder kan frigjøres ved innvirkning av enkelte midler. Spesielt anvendelige, optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formene av Vinsyre, Di-0-0'-(p-toluoyl)-vinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparginsyre eller kinasyre. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme av de to antipoder.

Alt etter fremgangsmåtebetingelsene og utgangsstoffer får man de nye forbindelser i fri form eller i den likeledes av oppfinnelsen omfattende form av deres salter, hvorved nye forbindelser eller salter derav også kan foreligge som hemi-, mono-, sesqui- eller polyhydrater. Syre-addis jonssalter av de nye forbindelser kan på i og for seg kjent måte overføres i de frie forbindelser, f.eks. ved behandling med basiske midler, som alkalimetallhydroksyder,

-karbonater eller -hydrogenkarbonater eller ionevekslere.

På den annen side kan dannede frie baser med organiske eller uorganiske syrer, f.eks. med de nevnte syrer, danne syre addisjonssalter, hvorved til deres fremstilling anvendes spesielt slike syrer som egner seg til dannelse av farma-søytisk anvendbare, ikke-toksiske salter.

Disse eller andre salter, spesielt syreaddisjonssalter av de nye forbindelser, som f.eks. oksalater eller perklorater, kan også tjene til rensning av de dannede frie baser, idet man overfører de frie baser i salter, adskiller og renser disse, og av saltene frigjør basene igjen.

De nye forbindelse kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter foreligge som epimerblandinger, rene epimerer, racematblandinger, racemater, optiske antipoder, blandinger av' cis- eller trans-isomerer, eller som rene cis- eller trans-isomerer, utgangsstoffene kan også anvendes som rene epimerer, rene cis- eller trans-isomerer eller som bestemte optiske antipoder, eller dersom det dreier seg om oksimer også anvendes som slike i syn- eller anti-form.

Oppfinnelsen vedrører også slike utføringsformer av fremgangsmåten, fra hvilke man utgår fra en på et hvilket som helst trinn ved fremgangsmåten som mellomprodukt oppnåelig forbindelse og gjennomfører de manglende fremaancrsmåtetrinn, eller avbryter fremgangsmåten på et hvilket som helst trinn, eller ved hvilke man danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene, eller ved hvilken en reaksjonskompo-nent eventuelt foreligger i form av deres salter.

Hensiktsmessig anvender man slike utgansstoffer for gjennom-føringen av reaksjonene i henhold til oppfinnelsen, hvilke fører til de ovenfor særskilt omtalte grupper av sluttprodukter og spesielt til de spesielt beskrevne eller frem-hevede sluttprodukter.

Utgangsstoffene er kjente eller kan fåes, dersom de er nye, i henhold til kjente metoder,-' f.eks. som ovenfor beskrevet og analogt som illustrert i eksemplene. Nye utgangsstoffer, spesielt slike med formlene II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X og XI er spesielt blitt utviklet for utførelse av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter og utgjør likeledes som fremgangsmåte til deres fremstilling en gjenstand for oppfinnelsen. Oppfinnelsen vedrører også oppnåelige nye mellom-produkter samt fremgangsmåte til deres fremstilling.

Oppfinnelsen vedrører likeledes anvendelsen av forbindelsene med formel I eller av farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter av slike forbindelser, spesielt som farmakologisk anvendbare forbindelser som i første rekke virker på sentralnervesystemet. Herved kan man anvende disse, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater, ved en metode til profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av dyr eller mennesker, spesielt for behandling av Vigilanz-forstyrrelser og serebral ydelsesinsuffisiens, spesielt av hukommelsesforstyrrelser av ulik grad og av følgetilstander av hjernedrømmer eller apopleksi.

Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske preparater,

som inneholder forbindelser med formel I eller farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter av slike forbindelser som virksomme stoffer, samt fremgangsmåte til deres fremstilling.

De nye forbindelser kan finne anvendelse som f.eks. i form av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder en farmakologisk virksom mengde av aktivsubstans, eventuelt sammen med farmasøytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg til enteral, f.eks. oral, eller parenteral administrering, og kan være uorganiske eller organiske, faste eller flytende. Således anvender man tabletter eller gelatinkapsler, hvilke inneholder virksomme stoffer sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycerin og/eller smøremiddel,- f.eks. kieseljord, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter kan likeledes inneholde bindemiddel, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelse, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyviny-pyrrolidon, og, dersom ønsket, sprengmiddel, f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller salter derav, som natriumalginat, og/eller bruseblandinger, eller adsorbsjonsmiddel, farve-stoff er, smaksstoffer og søtningsmiddel. Videre kan man anvende de nye farmakologisk virksomme forbindelser i form parenteralt administrerbare preparater eller i form av infusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner, hvorved disse f.eks. ved lyofiliserte preparater, hvilke inneholder virkesubstansen alene eller sammen med et bæremateriale, f.eks. mannit, kan fremstilles før bruk. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler og/eller emulgeringsmiddel, oppløselighetfor-midlere, salter til regulering av osmotiske trykk og/eller puffer. De foreliggende farmasøytiske preparater, som, dersom ønsket, kan inneholde ytterligere farmakologisk-virksomme stoffer, blir fremstilt på i og for seg kjent måte, f.eks. ved konvensjonelle blande-, granulerings-, dragerins-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter, og inneholder fra ca. 0,1% til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, lyofilisater inntil 100% av aktivstoffet.

Doseringen av det virksomme stoff, som administreres alene eller sammen med vanlige bære- og hjelpestoffer, kan av-henge av ulike faktorer, som applikasjonsmåte, art, alder og/eller individuell tilstand. Således utgjør den totale daglige dose som kan administreres, av en eller flere, fortrinnsvis høys 4 enkeltdoser for varmblodige vesener på ca. 70 kg kroppsvekt og ligge i et område fra ca. 10 mg til 500 mg, fortrinnsvis fra ca. 25 mg til 250 mg.

De følgende eksempler tjener for illustrasjon av oppfinnelsen;

Temperaturer angisi Celsiusgrader.

Eksempel 1

En oppløsning av 384 g (1 mol) ifølge den i eksempel 2 dannede blanding av stereomerene a-acetoksy-l-etyl-2,3,5,6,11, llb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester i 10 liter metanol innleder man klorhydrogengass ved tilbakeløpstemperatur under 3 timer. Etter inndampning av reaksjonsblandinge oppløser man residuumet i 4 liter is/ vannblanding, nøytraliserer med natriumbikarbonat, ekstraherer tre ganger med hver gang 2 liter metylenklorid,

vasker de forenede organiske faser med vann, tørker over natriumsulfat og inndamper filtratet i vakuum. Det dannede skum oppløses i 3 liter metanol og tilsettes med 3 liter eter. Etter avkjøling utkrystalliserte racematet av treo- cis-a-h<y>droksy-l-et<y>l-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester, hvis optiske antipoder tilsvarer formelen

Smeltepunkt 219-220°C, Smeltepunktet til hydrokloridet 230-233°C (fra metanol/eter).

Volumet av moderluten blir redusert i vakuum til 2 liter og gjort sur til pH 5 med metanolisk saltsyreoppløsning, inn-dampet i vakuum og residuumet blir oppløst i 3 liter aceton. Ved avkjøling krystalliserte hydrokloridet av racematet i erythro-form av den ovenfor angitte cis-forbindelse, hvis optiske antipoder tilsvarer formelen

smeltepunkt 232-234°C, smeltepunkt av den frie base: 183-185°C (av metylenklorid/eter).

Den herved dannede moderlut inndampes, residuumet oppløses

i 1 liter is/vannblanding, oppløsningen innstilles alkalisk med 25% vandig ammoniakkoppløsning, ekstraheres tre ganger med hver gang 1,5 liter metylenklorid, de forenede organiske faser vaskes med 1 liter vann, tørkes over natriumsulfat og filtratet inndampes i vakuum. Den herved dannede blanding av de 3 stereoisomere former av forbindelsen med den angitte formel kromatograferes over 4 kg kiselgel 60 (70-230 mesh, Merck) under anvendelse av en blanding av toluen/ eddiksyreetylester med økende mengder eddiksyreetylester. Man isolerer på denne måte både en ytterligere mengde av threo- isomeren av cis-forbindelsen og en ytterligere mengde av erythro-isomeren av cis-forbindelsen med smeltepunkt 183-185°C. Dessuten fåes en isomer av trans-a-hydroksy-1-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-1-propionsyremetylesteren med formelen

smeltepunkt 153-154 C, smeltepunkt av det sure oksalat: 132-134°C (av aceton), smeltepunkt av det sure sulfat som hemihydrat 220-221° (av metanol/aceton).

En variant av denne fremgangsmåte kan beskrives som følgende: Man anvender som utgangsmateriale 384 g (1 mol) av den

ifølge eksempel 2 ved reduksjon ved hjelp av natriumborhydrid dannede blanding av stereoisomerene a-acetoksy-l-etyl-2,3, 5,6,11,Hb-tetrahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester. Etter opparbeidelsen, som beskrevet, og adskillelse av den dannede threo- cis-a-hydroksy-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester får man en moderlut som i vakuum reduseres til et volum av 1 liter og tilsettes under omrøring med en oppløsning av 75 g vannfri oksalsyre i 250 ml metanol. Etter inndampningen i vakuum oppløser man residuumet i 1,5 liter aceton, vorav ved avkjøling utkrystalliserer det sure oksalat av trans-a-hydroksy-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester med den angitte formel med smeltepunkt 132-134°C. Smeltepunkt av den frie base: 153-154° (fra eter), smeltepunkt av det sure sulfat (som hemihydrat): 220-221° (av metanol/aceton).

Eksempel 2

Man omrører under en nitrogenatmosfære en blanding av 300 g (1,25 mol) l-etyl-2,3,6,ll-te'trahydro-5H-indolizino[8,7-b]-indol, 4 liter metylenklorid, 460 g 2-acetoksyakrylsyre metylester (fremstilt ifølge: J.Wolinski, R.Novak: ■ J.Org. Chem. 29_, 3596 (1964)) og 50 ml metanol ved værelsetempera-tur. Etter 65 timer inndamper man oppløsningen under vakuum, utrører det oljeholdige residuum for fjernelse av overflødig 2-acetoksyakrylsyremetylester tre ganger med hver gang 500 ml n-heksan, oppløser residuumet i 6 liter metanol og tildrypper under iskjøling en 70%-ig vandig perklorsyre-oppløsning inntil oppnåelse av pH 6,5. Den dannede oppløs-ning av a-acetoksy-l-etyl-1,2,3,5,6,11-heksahydro-indolizino [8,7-b]indol-4-ium-l-propionsyremetylester-perklorat hydreres i nærvær av 150 g palladium-på-kull-katalysator (10%) under 24 timer ved normalt trykk, reaksjonsblandingen filtreres, filtratet inndampes i vakuum, residuumet opp-løses i 2 liter metylenklorid og tilsettes 2-n.natronlut inntil pH 7,5. Den organiske fase fraskilles, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum, hvoretter man får en blanding av stereoisomerene a-acetoksy-1-etyl-2 , 3 , 5 , 6 ,11, Hb-heksahydro-lH-indolizino [8 , 7-b] indol-1-propionsyremetylesteren med formelen

En variant av denne fremgangsmåte blir beskrevet som

filgende:

Det ved omsetning av 300 g (1,25 mol) l-etyl-2,3,6,11-tetra-hydro-5H-indolizino[8,7-b]indol og 460 g 2-acetoksyakrylsyremetylester og etterfølgende 3 ganger behandling med 500 ml n-heksan, som ovenfor beskrevet, dannede råe amorfe reaksjonsprodukt med smeltepunkt 76-80°C, kan også reduseres som følger:

Man oppløser det dannede reaksjonsprodukt i 10 liter metanol

og tilsetter oppløsningen under omrøring ved værelsetempera-tur porsjonsvis med 53 g natriumborhydrid. Etter fullført tilsetning omrører man ytterligere 30 minutter, gjør oppløs-ningen sur med iseddik til pH 6 og inndamper fullstendig i vakuum. Residuumet nøytraliseres med 5% vandig natrium-bikarbonatoppløsning og ekstraheres fire ganger med hver gang 3 liter eter. De forenede organiske faser vasker man med vann, tørker over natriumsulfat og inndamper filtratet i vakuum, hvorpå man får en blanding av stereoisomerene a-acetoksy-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b] indol-l-propionsyremetylesteren med den ovenfor angitte formel som gult skum.

Utgangsmaterialet kan også fremstilles på følgende måte:

a) 1,14 kg (10 mol) 2-etyl-y-butyrolakton (fremstilt ifølge: R.F. Borne, H.Y.Aboul-Enein, I.W.Waters, J.Hicks: J.Med.Chem. 16, (3), 245, (1973) innføres i løpet av 30 minutter ved 40°C i en godt omrørt oppløsning av 162 g vannfritt sinkklorid i 2,5 liter tionylklorid og blandingen kokes i 18 timer under tilbakeløp. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet under normaltrykk destilleres det sorte residuum over en Vigreuz-kolonne ved vannstrålevakuum, hvoretter man får 2-etyl-4-klor-butyrylkloridet med kokepunkt 105-110°/20 mm.

b) 900 g av en 55%-ig natriumhydridsuspensjon i parafin-

olje blir vasket for fjernelse av parafinoljen med 1,5 liter

n-heksan og residuumet blir suspendert i 4 liter tetrahydrofuran. Under nitrogen og kjøling ved 0 til 5° inndrypper man en oppløsning av 800 g (5mol) tryptamin i 4 liter tetrahydrofuran under 1 timer, avkjøler den mørke grønne suspensjon til -10°C og tilsetter under 3 timer med en oppløsning av 850 g 2-etyl-4-klor-butyrylklorid i 1 liter tetrahydrofuran. Etter ytterligere omrøring av reaksjonsblandingen i 18 timer ved værelsetempera-tur avkjøles til 0 til 5°C, natriumhydrid i overskudd spaltes ved langsom tildrypping

av 2 liter vann og fortynnes med 15 liter toluen. • Man ekstraherer 2 ganger med hver gang 2 liter l-n.saltsyre, tre ganger med hver gang 20 liter vann og en gang med 4 liter mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørker den organiske fase over natriumsulfat og inndamper etter filtrering til et volum av 3 liter. Etter tilsetning av 200 g aktivkull oppvarmer man til koketemperatur, filtrerer over Celite^ OG ettervasker filterresiduumet med 2 liter varm toluen, hvorved etter avkjøling utkrystalliserer 3-etyl-N-[2-(3'-indolyl)-etyl]-2-pyrrolidonet, smeltepunkt 9 8-100°C.

c) En blanding av 6 40 g (2,5 mol) av det dannede 3-etyl-N-[2-(3'-indolyl)-etyl]-2-pyrrolidon og 2 liter fosforoksyklorid omrøres 4 timer under tilbakeløp, deretter avkjøles, helles på 15 liter is/vannblanding, fortynnes med ytterligere 10 liter vann og kjøles til 3°C. Under omrøring innføres under 30 minutter 875 g natriumperklorat og omrøres ytterligere 5 timer ved værelsetemperatur. Etter avfiltreringen omkrystalliserte man filterresiduumet av metanol, hvoretter man får 1-etyl-l,2,3,5,6,11-heksahydro-indolizino[8,7-b]indol-4-ium-perklorat med formelen

smeltepunkt 168 - 171°C.

d) I en oppløsning av 510 g (1,5 mol) av den dannede forbindelse i 1,5 liter dimetylsulfoksyd og 3 liter toluen

innføres under nitrogen ved god omrøring 2 liter l-n. natronlut. Etter fortynning med 6 liter toluen fraskilles den organiske fase, vaskes med 1 liter vann, tørkes over pottaske, filtreres og oppløsningsmidlet inndampes under vakuum, hvoretter man får l-etyl-2,3,6,ll-tetrahydro-5H-

indolizino[8,7-b]indol som orangerød olje.

Eksempel 3

En oppløsning av 320 g (0,75 mol) 1-etyl-l,2,3,5,6,11-heksahydro-indolizino [8,7-b]indol-4-ium-l-propionsyremetylester-perklorat og 75 g vannfritt kaliumacetat i 6 liter metanol hydreres i nærvær av 30 g palladium-på-kull-katalysator (5%) under 3 timer ved normalt trykk. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet inndampes i vakuum, residuumet oppløses i 4,5 liter metylenklorid og tilsettes 1,5 liter l-n.natronlut. Den organiske fase fraskilles, vaskes 2 ganger med hver gang 500 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Residuumet oppløses i 1,5 liter varm toluol, tilsettes 1,5 liter n-heksan, hvorpå etter avkjøling utkrystalliserte cis-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-1-propionsyremetylesteren med formelen

smeltepunkt 162 - 163°C.

For overføring i metansulfonatet oppløser man 32,6 g (0,1 mol) av den dannede forbindelse i 250 metanol og tilsetter under omrøring 9,6 g metansulfonsyre. Etter tilsetning av 1,5 liter eter og avkjøling utkrystalliserte metansulfonatet av cis-forbindelsen, smp. 218-219°C.

Den ved fremstillingen av basen dannede moderlut -inndampes fullstendig i vakuum, residuumet suspenderes i 12 liter n-heksan og omrøres i 30 minutter ved værelsetemperatur. Etter avfiltreringen inndampes oppløsningen i vakuum, oppløses i 500 ml eter og tilsettes med 1 liter n-heksan. Etter av-kjølingen utkrystalliserte trans-l-etyl-2,3,5,6,11,11b-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremety1-esteren, smeltepunkt 118-121°C.

For overføring i metansulfonatet oppløser man 32,6 g (0,1 mol) av denne forbindelse i 1 liter aceton og tilsetter opp-løsningen under omrøring med 9,6 g metansulfonsyre. Etter avkjølingen utkrystalliserte metansulfonatet av t rans-forbindelsen, smeltepunkt 147-148°C.

Utgangsmaterialet kan også fåes som følger:

a) Man omrører under en nitrogenatmosfære en blanding • av 300 g (1,25 mol) av den ifølge eksempel 2d) dannede l-etyl-2,3,6,11 -tetrahydro-5H-indolizino[8,7-b]indolet og 300 g akrylsyremetylester i 4,5 liter metylenklorid i 65 timer ved værelsetemperatur, inndamper deretter oppløsningen i vakuum, utrører det røde oljeaktige residuum for fjernelse av akrylsyremetylester i overskudd 3 ganger med hver gang 500 ml n-heksan, hvorpå l-etyl-2,3,5,6-tetrahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylesteren med formelen

utkrystalliserte, Smeltepunkt 129-132°. For overføring i perkloratet tilsetter man ved 0 til 5°C en oppløsning av 324 g(l mol) av denne forbindelse i 5 liter metanol under omrøring i løpet av 30 minutter med 150 ml av erf 70%-ig vandig perklorsyreoppløsning 'og 500 ml eter. Etter avkjølingen utkrystalliserte 1-etyl-l,2,3,5,6,11-heksahydro-indolizino

[8,7-b]indol-4-ium-l-propionsyremetylester-perkloratet med formelen

smeltepunkt 144-145°C.

Fra heksan-moderluten kan ved opparbeidelse fåes l-etyl-2,3-dihydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylesteren med formelen

som etter flere gangers omkrystallisering av eter viser smeltepunktet 159-160°C. Metansulfonatet av denne forbindelse med formelen

viser smeltepunktet 164-165°, (av aceton).

Eksempel 4

Man tilsetter en oppløsning av 13,1 g (0,04 mol) av den ifølge eksempel 3 dannede cis-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester i 200 ml etylalkohol (95%) med en oppløsning av 3,2 g natriumhydroksyd i 200 ml etylalkohol (95%) og koker i 2 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling avdamper man opp-løsningsmidlet i vakuum, oppløser residuumet i 400 ml vann og nøytraliserer oppløsningen med 2-n.vandig eddiksyre, hvorpå etter avkjøling cis-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyren med smeltepunkt 251-254°C utkrystalliserte.

Man blandet en oppløsning av 9,4 g (0,03 mol) av den dannede cis-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino [8,7-b]indol-l-propionsyre i 50 ml etylalkohol (95% med en oppløsning av 1,2 g natriumhydroksyd i 100 ml etylalkohol (95%). Etter inndampning i vakuum oppløses residuumet

i 100 ml metyletylketon, oppløsningen kjøles til 0 til 5°C og tilsettes under god omrøring i løpet av 15 minutter med 3,75 g brommetylmetyleter. Man omrører denne oppløsning i 2 timer ved værelsetemperatur og inndamper herpå i vakuum. Residuumet opptas i 300 ml metylenklorid og 200 ml vann, den organiske fase fraskilles og vaskes to ganger med hver gang 100 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Etter filtrering over 50 g kiselgel 60 (0,063 til 0,200 mm, Merck) i eddiksyreetylester får man cis-l-etyl-2, 3 , 5 , 6 ,11, Hb-heksahydro-lH-indolizino [8 , 7-b] indol-1-propionsyremetoksymetylester med smeltepunkt 104-105°C.

Eksempel 5

Man tilsetter en oppløsning av 11,2 g (0,04 mol) cis-D-Nor-Vincamon (fremstilt etter M.Mailand et al., Chem. Ber. 114, 1926 (1981)) i 350 ml metanol med 30 ml 2-n.natronlut og koker under en time under tilbakeløp. Etter avkjølingen avdamper man oppløsningsmidlet .'i vakuum, opptar residuumet i 200 ml vann og nøytraliserer oppløsningen med 2-n.eddiksyre, hvorpå ved avkjøling cis-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-eddiksyren med smeltepunkt 243-245°C (spaltning) utkrystalliserte.

Man tilsetter en suspensjon av 7,45 g (0,025 mol) av den dannede cis-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino [8,7-b]indol-l-eddiksyre i 400 ml metanol under omrøring dråpevis med 125 ml av en 1% eterisk diazometanoppløsning (fremstil ifølge T.J.de Boer, H.J. Backer: Org. Synth.Coll. Vol. IV,250 (1963)). Den dannede gule.oppløsning avfarves ved tilsetning av noen dråper eddiksyre, inndampes i vakuum til 70 ml, stilles svakt sur med 6 ml av en 4,5-n. metanolisk klorhydrogenoppløsning, hvorpå etter tilsetning av 250 ml eter ved avkjøling cis-l-etyl-2,3,5,6,11,11b-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-eddiksyremetylester-hydrokloridet med smeltepunkt 238-240° (spaltning) utkrystalliserer. Smeltepunkt av den frie base (monohydrat): 108-109°C, (av eter/n-heksan).

Den beskrevne omsetning tilsvarer følgende reaksjonsligning:

Eksempel 6

I en suspensjon av 3,8 g litiumaluminiumhydrid i 250 ml tetrahydrofuran drypper man i en nitrogenatmosfære under omrøring i løpet av 40 minutter en oppløsning av 34,2 g (0,1 mol) av det ifølge eksempel 1 dannede ra-emat av threo- cis-a-hydroksy-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylesteren med smeltepunkt 219-220°C i 750 ml tetrahydrofuran.

Etter 2 timer tildrypper man forsiktig 4 ml vann, deretter

4 ml av en 15%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og deretter ytterligere 12 ml vann, avfiltrerer fra hvitt bunnfall og avdamper oppløsningsmidlet i vakuum. Residuumet oppløses i 250 ml metylenklorid, ekstraheres 2 ganger med hver gang 50 ml vann, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Residuumet oppløses i 250 ml metanol, hvoretter etter avkjøling threo- cis-<3>'-[l-et<y>l-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino [8,7-b]indol-1]-propan-1<1>,2'-diolet med 1 mol krystall-metanol med smeltepunkt 224-225°C utkrystalliserer.

For overføring i cyklamatet suspenderer man 15,7 g (0,05 mol) av denne forbindelse i 50 ml metanol og tilsetter under omrøring med en oppløsning av 9 g N-cykloheksylsulfaminsyre i 100 ml metanol. Den dannede oppløsning tilsetter man 300 ml eter, hvorpå etter avkjøling threo- cis-3'-[1-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino-[8,7-b]-indol-1]-propan-1<1>,2<1->diol-cyklamatet med smeltepunkt 177-179°C utkrystalliserer.

Den beskrevne omsetning tilsvarer følgende reaksjonsligning

Eksempel 7

I en suspensjon av 3,8 g litiumaluminiumhydrid i 250 ml tetrahydrofuran drypper man i en nitrogenatmosfære under omrøring i løpet av 40 minutter en oppløsning av 34,2 g (0,1 mol) av den ifølge eksempel 1 dannede erythro- cis-a-hydroksy-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester med smeltepunkt 183-185°C

i 750 ml tetrahydrofuran.

Etter 2 timer tildrypper man forsiktig 4 ml vann, deretter

4 ml av en 15% vandig natriumhydroksydoppløsning og deretter ytterligere 12 ml vann, avfiltrerer fra hvitt bunnfall og avdamper oppløsningsmidlet i vakuum. Residuumet oppløses i 250 ml metylenklorid, ekstraheres 2 ganger med hver gang 50 ml vann, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Residuumet oppløses i 200 ml metanol, hvorpå etter avkjølingen erythro- cis-<3>'-[l-et<y>l-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-1]-1',2'-diolet med smeltepunkt 206-208°C utkrystalliserer.

For overføring i metansulfonatet oppløser man 15,7 g

(0,05 mol) av denne forbindelse i 150 ml metanol og tilsetter oppløsningen under omrøring med 4,8 g metansulfonsyre. Etter inndampning av oppløsningsmidlet i vakuum oppløses residuumet i 400 ml aceton, hvorpå etter avkjøling metansulfonatet av den ovenfor nevnte erythro- cis-forbindelse med smeltepunkt 220-222°C utkrystalliserer.

Den beskrevne omsetning tilsvarer den i eksempel 6. angitte reaksjonsligning.

Eksempel 8

I en suspensjon av 3,8 g litiumaluminiumhydrid i 250 ml tetrahydrofuran drypper man i en nitrogenatmosfære under omrøring i løpet av 40 minutter en oppløsning av 34,2 g (0,1 mol) av den ifølge eksempel 1 dannede ene isomer av trans-a-hydroksy-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester med smeltepunkt 153-154°C i 750 ml tetrahydrofuran. Etter 2 timer tildrypper man forsiktig 4 ml vann, deretter 4 ml av en 15%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og deretter ytterligere 12 ml vann, avfiltrerer fra hvitt bunnfall og avdamper oppløsningsmidlet i vakuum. Residuumet oppløses i 250 ml metylenklorid, ekstraheres 2 ganger med hver gang 50 ml vann, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Residuumet oppløses i 150 ml eter og tilsettes 250 ml n-heksan, hvorpå etter avkjølingen trans-3 ' - [l-etyl-2 , 3 , 5, 6 ,11, Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-1]propan-1',2'-diol med smeltepunkt 167-169°C utkrystalliserer.

For overføring i cyklamatet oppløser man 15,7 g (0,05 mol)

av denne forbindelse i 100 ml metanol og tilsetter den dannede oppløsning under omrøring med en oppløsning av 9 g N-cykloheksylsulfaminsyre i 100 ml metanol. Man avdamper oppløsningsmidlet i vakuum og oppløser residuumet i 350 ml aceton, hvorpå etter avkjølingen trans-3'-[l-etyl-2,3,5,6,11, Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-1]-propan-11,21-diol-cyklamat med smeltepunkt 158-160°C utkrystalliserer.

Den beskrevne omsetning tilsvarer følgende reaksjonsligning:

Eksempel 9

Man koker en oppløsning av 15,45 g (0,05 mol) av det ene isomer av cis-a-amino-D-nor-E-homo-vincamon av smeltepunkt 139-140°C i 500 ml metanol og 55 ml l-n.natronlut under 1 time under tilbakeløp, lar avkjøle, tilsetter under kjøling og omrøring med 55 ml l-n.saltsyre og inndamper i vakuum. Residuumet suspenderes i 300 ml metylenklorid, filtreres, inndampes og residuumet oppløses på nytt i 200 ml metanol. Under omrøring tilsetter man denne oppløsning med 2 30 ml av en 1% eterisk diazometanoppløsning (frem-

stilt ifølge: T.J. de Boer og H.J. Backer: Org. Synth. Coll. Vol. IV, 250 (1963)). Den dannede gule oppløsning avfarves ved tilsetning av noen dråper eddiksyre og inndampes i vakuum. Etter filtrering over 250 g kiselgel 60 (70-230 mesh, Merck) og krystallisasjon av eter får man det ene isomer

av cis-a-amino-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino [8,7 -b]indol-l-propionsyremetylesteren med formelen

med smeltepunkt 143-146°, smeltepunkt av dihydrokloridet (som sesquihydrat): 227-230°, (fra metanol/eter).

Det som utgangsmateriale anvendte isomer av cis-a-amino-D-nor-E-homo-vincamon med smeltepunkt 139-140°G kan fremstilles som følgende: a) Man tilsetter en oppløsning av 29,4 g (0,1 mol) cis-D-nor-E-homo-Vincamon (fremstilt ifølge E.Bølsing et al., Chem.Ber. 114, 1932 (1981)) i 600 ml toluen i en nitrogenatmosfære under omrøring med 100 ml 90%-ig tert.-butyl-nitrit og deretter porsjonsvis med 29 g kalium-tertiær-butylat, hvorved oppløsningen oppvarmes til 4 5°C. Man om-rører ytterligere en time, tilsetter deretter 1,5 liter av en 5,4%-ig vandig ammoniumkloridoppløsning,omrører en ytterligere time ved værelsetemperatur, hvorpå a-hydroksimino-cis-D-nor-E-homo-vincamon med smeltepunkt 225-228°utkrystalliserer (fra metanol).

Omsetningen tilsvarer følgende reaksjonsligning:

For overføring i hydrokloridet suspenderer man 16,1 g (0,05 mol) av den dannede forbindelse i 200 ml metanol og tilsetter under omrøring med 15 ml av en 3,5-n.metanolisk klorhydrogenoppløsning. Etter tilsetning av 400 ml eter utkrystalliserer ved avkjøling anti-a-hydroksimino- cis-D-nor-E-homo-vincamon-hydroklorid med smeltepunkt 255-265°C (spaltning).

b) En oppløsning av 14,4 g(0,04 mol) av det dannede anti-g<->hydroksimino-cis-D-nor-E-homo-vincamon-hydroklorid i

1,5 liter metanol hydreres i nærvær av 5 g palladium-på-kull katalvsator (5%) i 40 timer ved normalt trykk. Reaksjonsblandigen filtreres, filtratet inndampes i vakuum, residuumet oppløses i 300 ml vann og stilles alkalisk med kons. vandig ammoniakkoppløsning. Etter 3 gangers ekstraksjon med hver gang 300 ml metylenklorid vaskes de forenede organiske faser en gang med 150 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Residuumet oppløses i 300 ml vann og stilles alkalisk med kons. vandig ammoniakkoppløsning. Etter 3 ganger ekstraksjon med hver gang 300 ml metylenklorid vaskes de forenede organiske faser en gang med 150 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Residuumet oppløses i 30 ml eter, hvorpå etter avkjøling det ene isomer av cis-g-amino-D-nor-E-homo-vincamon med formelen

med smeltepunkt 139-140°C utkrystalliserer, smeltepunkt av dihydrokloridet: 290-293°C (spaltning).

Eksempel 10

Man koker en oppløsning av 15,45 g (0,05 mol) av det ene isomer av trans-g<->amino-D-nor-E-homo-vincamon med smeltepunkt 125-127°C i 500 ml metanol og 55 ml l-n. natronlut i 1 time under tilbakeløp, lar avkjøle, tilsetter under kjøling og omrøring med 55 ml l-n. saltsyre og inndamper reaksjonsblandingen i vakuum. Residuumet suspenderes i 300 ml metylenklorid, filtreres, filtratet inndampes og residuumet opp-løses på nytt i 200 ml metanol. Under omrøring tilsetter man denne oppløsning 230 ml av en 1% eterisk diazometanoppløsning, avfarver den dannede gule oppløsning ved tilsetning av noen dråper eddiksyre og inndamper i vakuum. Residuumet oppløses i 200 ml metanol, oppløsningen tilsettes under kjøling og omrøring med 30 ml av en 3,5-n. metanolisk klorhydrogenopp-løsning, hvoretter etter tilsetning av 150 ml eter ved avkjøling trans-a-amino-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-1H-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester-dihydrokloridet med smeltepunkt 235-238° (spaltning) utkrystalliserer. Den derav på vanlig måte dannet fri base er et amorft hvitt pulver.

Omsetningen tilsvarer følgende reaksjonsligning:

utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:

a) En blanding av 4 9 g (0,15 mol) av det ifølge eksempel 3 dannede trans-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino

[8,7b]indol-l-propionsyremetylester, 55 g acetofenon og 8,5 g kalium-tert.-butylat i 6 liter toluol kokes i en nitrogenatmosfære i 6 timer under omrøring og tilbakeløp, heretter avkjøles til 0 til 5° og tilsettes 1 liter 0,5 n.saltsyre. Toluenfasen fraskilles, vaskes to ganger med hver gang

300 ml vann, de forenede vandige faser underskiktes med 2 liter metylenklorid og innstilles med konsentrert vandig ammoniakkoppløsning på pH 8. Etter faseseparering ekstraheres den vandige fase ytterligere tre ganger med hver gang 750 ml metylenklorid, de forenede organiske faser vaskes to ganger med hver gang 500 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes under vakuum. Residuumet oppløses i

200 ml metanol og tilsettes 100 ml eter, hvorpå etter avkjøl-ing trans-D-nor-E-homo-vincamon med smeltepunkt 131-132° utkrystalliserer.

Omsetningen tilsvarer følgende reaksjonsligning:

b) Man tilsetter en oppløsning av 29,4 g (0,1 mol) av det dannede trans-D-nor-E-homo-Vincamon i toluen i en nitrogenatmosfære under omrøring med 100 ml 90%-ig tert.-butylnitrit og deretter porsjonsvis med 2 9 g kalium-tert.-butylat, hvorved oppløsningen oppvarmer seg til 4 5°C. Man omrører ytterligere 1 time, tilsetter deretter 1,5 liter av en 5,4%-ig vandig ammoniumkloridoppløsning og omrører ytterligere 1 time ved værelsetemperatur. Etter utført faseseparering ekstraherer den vandige fase 3 ganger med hver gang 300 ml metylenklorid. De forenede organiske faser vasker man ytterligere 2 ganger med hver gang 250 ml vann, tørker over natriumsulfat, filtrerer og avdamper oppløsningsmidlet i vakuum. Residuumet oppløses i 300 ml varm metanol, hvoretter ved avkjøling a- anti-hydroksyimino- trans-D-nor-E-homo-vincamon med smeltepunkt 212-214°C utkrystalliserer.

Omsetningen tilsvarer følgende reaksjonsligning:

For overføring i hydrokloridet suspenderer man 16,1 g

(0,05 mol) av den dannede forbindelse i 100 ml metanol og tilsetter under omrøring 15 ml av en 3,5-n.metanolisk klor-hydrogenoppløsning. Etter tilsetning av 200 ml eter utkrystalliserer ved avkjøling a- anti-hydroksimino- trans-D-nor-E-homo-vincamon-hydroklorid med smeltepunkt 213-217°C (spaltning).

c) En oppløsning av 14,4 g (0,0 mol) av det dannede a-anti-hydro-imino- trans-D-nor-E-homo-vincamon-hydroklorid i

500 ml iseddik hydreres i nærvær av 5 g palladium-på-kull-katalysator (5%) under 90 timer ved 25°C ved normalt trykk. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet inndampes i vakuum, residuumet oppløses i 300 ml vann og stilles alkalisk med kons. vandig ammoniakkoppløsning. Etter 3 ganger ekstraksjon med hver gang 300 ml metylenklorid vaskes de forenede organiske faser en gang med 150 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og filtratet inndampes i vakuum. Residuumet oppløses i 80 ml eter, hvoretter ved avkjøling det ene isomer av trans-a-amino-D-nor-E-homo-vincamon med smeltepunkt 125-127° utkrystalliserer.

Omsetningen tilsvarer følgende reaksjonsligning:

Eksempel 11

En oppløsning av 386 g (O,75mol) 1-etyl-ll-benzyl-l,2,3,5,6, 11-heksahydro-indolizino[8,7-b]indol-4-ium-l-propionsyremetylester-perklorat og 75 g vannfritt kaliumacetat i 6,5 1 metanol hydreres analogt den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåte inntil opptak av 2 molekvivalenter hydrogen og hydrerings-oppløsningen, som der beskrevet, opparbeides, hvoretter man f år. cis-l-etyl-2 , 3, 5 , 6 ,11, Hb-heksahydro-lH-indolizino [8 , 7-b] indol-l-propionsyremetylester med den der angitte formel med smeltepunkt 162-163°C. Opparbéidelsen av moderluten gir den i eksempel 3 beskrevne trans-l-etyl-2,3,5,6,11,11b-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester med smeltepunkt 118-121°C.

Utgangsmaterialet kan fåes som følgende:

a) Analogt den i eksempel 2 b) beskrevne arbeidsmåte omsetter man 250 g (1 mol) N-benzyl-tryptamin (J.Med.Chem.9^,

793-94 (1966)) med 170 g 2-etyl-4-klor-butyrylklorid.

Etter opparbeidelsen får man 3-etyl-N-[2-(3'-N-benzylindolyl)-etyl(-2-pyrrolidon, hvilket videre forarbeides som sådant.

b) En blanding av 346 g (1 mol) av den dannede forbindelse og 800 ml fosforoksyklorid omsettes analogt den i eksempel 2 c) beskrevne arbeidsmåte, hvoretter man etter opparbeidelse til sist får 1-etyl-ll-benzyl-l,2,3,5,6,11-heksahydro-indolizino [8, 7-b] indol-4-ium-perklorat, hvilket som sådant videreforarbeides.

c) En oppløsning av 214,3 g (0,15 mol) av det dannede produkt i 500 ml dimetylsulfoksyd og 1 liter toluen

behandles analogt eksempel 2 d) med 670 ml n.natronlut.

Etter opparbeidelsen får man 1-etyl-ll-benzy1-2,3,6,11-tetrahydro-5H-indolizino[8,7-b]indol som råprodukt. d) Under en nitrogenatmosfære omrører man en blanding av 41,0 g (0,125 mol) av det ifølge eksempel c) dannede råprodukt, 400 ml metylenklorid, 30 g akrylsyremetylester og 5 ml metanol i 6 5 timer ved værelsetemperatur, inndamper deretter reaksjonsblandingen i vakuum og behandler det oljeaktige residuum for fjernelse av akrylsyremetylester i overskudd 3 ganger med hver gang 50 ml n-heksan, avdekanterer heksanoppløsningen, oppløser residuumet ved en temperatur av 0 til 5°C i 500 ml metanol og tilsetter under omrøring i løpet av 10 minutter 15 ml av en 70%-ig vandig perklorsyre-oppløsning og deretter 50 ml eter. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til 0°C utkrystalliserer etter lengere tids henstilling 1-etyl-ll-benzyl-l,2,3,5,6,11-heksahydro-indolizino[8,7-b]indol-4-ium-l-propionsyremetylester-perklorat.

Eksempel 12

En oppløsning av 334 g (0,75 mol) a-hydroksimino- cis-l-etyl-ll-benzyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b] indol-l-propionsyremetylester i 3 liter metanol hydreres i nærvær av 30 g palladium-på-kull-katalysator inntil fullstendig hydrogenopptak. Etter avfiltreringen av katalysatoren og inndampning av filtratet under forminsket trykk filtrerer man over 1250 g kiselgel 60 (70-230 mesh, Merck) og om-krystalliserer filterresiduumet av eter, hvoretter man får det ene isomer av cis-g-amino-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylesteren med smeltepunkt 14 3-146°.

Den som utgangsmaterial anvendte a-hydroksimino- cis-l-etyl-ll-benzyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b] indol-l-propionsyremetylester kan fremstilles som følgende:

a) En oppløsning av 51,5 g (0,1 mol) av det ifølge eksempel 11 d) fremstilte 1-etyl-ll-benzyl-l,2,3,5,6,11-heksahydro-indolizino[8,7-b]indol-4-ium-l-propionsyremetylester-perklorat i 550 ml tetrahydrofuran avkjøles til 0°C og tilsettes under en nitrogenatmosfære med 76,3 g (0,3 mol) litium-tri-tert.butoksy-aluminiumhydrid. Etter 4 timers omrøring av reaksjonsblanding ved 0° under en nitrogenatmosfære inndampes under forminsket trykk til et volum av ca. 150 ml og opp-løsningen helles på 2 liter isvann. Etter avsuging utkokes filterresiduumet med 400 ml tetrahydrofuran, avfil-treres og filtratet inndampes under forminsket trykk til tørrhet, hvoretter man får cis-1-etyl-ll-benzy1-2,3,5,6,11, Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester som råprodukt. b) Man tilsetter en oppløsning av 41,6 g (0,1 mol) av det dannede råprodukt i 600 ml toluen i en nitrogenatmosfære

under omrøring med 100 ml 90%-ig tert.-butylnitrit og deretter porsjonsvis med .29 g kalium-tert.-butylat. Etter ytterligere omrøring i 1 time tilsetter man 1,5 liter av en 5,4%-ig vandig ammoniumkloridoppløsning, omrører ytterligere 1 time ved værelsetemperatur og inndamper i det vesentlige reaksjonsblandingen, tilsetter residuumet med 300 ml vann og avfiltrerer den utfelte a-hydroksimino- cis-l-etyl-ll-benzyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-propionsyremetylester.

Eksempel 13

Til en oppløsning av 48,0 g (0,1 mol) cis-l-etyl-11-(p-tosyl)-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester i 1 liter etanol tilsetter man 240 ml av en 2-n.vandig natriumhydroksydoppløsning og koker blandingen i 60 timer under en nitrogenatmosfære under tilbakeløp. Etter avkjølingen inndampes den dannede oppløsning under forminsket trykk, residuumet oppløses i 1200 ml vann og oppløsningen nøytraliseres med 2-n vandig .eddiksyre, hvorpå etter avkjølingen cis-l-etyl-2 , 3 ,5 ,6 ,11, Hb-heksahydro-lH-indolizino [8 ,7-b] indol-l-propionsyre med smeltepunkt 251-254°C utkrystalliserer.

Utgangsmaterialet kan fåes som følgende:

a) Man tilsetter en oppløsning av 156 g (1 mol) indol-2-acetonitril i 2 liter metylenklorid ved 0-5° under omrøring

i en nitrogenatmosfære med 2 liter av en 2-n.vandig natrium-hydroksydoppløsning og 5 g tetra-n-butylammonium-hydrogen-sulfat og deretter porsjonsvis med 210 g p-tosylklorid.

Etter ytterligere omrøring av reaksjonsblandingen i 3 timer ved 0-5° lar man oppvarme til værelsetemperatur og omrører ytterligere 22 timer ved en temperatur av 22 °C, separerer de to skikt, vasker den organiske fas 3 ganger med hver gang 500 ml vann, tørker over natriumsulfat og inndamper oppløsningen i vakuum. Det dannede skum oppløses i 750 ml metylenklorid og oppløsningen tilsettes 3 liter eter, hvorpå etter avkjølingen 1-(p-tosyl-indol)-3-acetonitril med smeltepunkt 162-163°C utkrystalliserer.

b) En oppløsning av 190 g (0,61 mol) 1-(p-tosyl-indol)-3-acetonitril i 2 liter av en 10%-ig oppløsning av ammoniakkgass

i absolutt etanol hydreres i nærvær av 50 g av en rhodium (0,5%)-på-aluminiumoksyd-katalysator ved værelsetemperatur og et trykk av 4 bar i 24 timer. Etter avfiltreringen i vakuum oppløser man det dannede skum i 1,5 liter eter, hvorpå etter avkjøling 1-(p-tosylindol)-3-(2-etylamin) med smeltepunkt 122-124°C utkrystalliserer, smeltepunkt av hydrokloridet

1/3 hydrat : 205-207°C (fra aceton/eter).

c) Analogt den i eksempel 2 b) beskrevne arbeidsmåte omsetter man 31,4 g (0,1 mol) 1-(p-tosyl-indol)-3-(2-etylamin)

med 17 g 2-etyl-4-klor-butyrylklorid. Etter opparbeidelsen får man 3-etyl-N-[ 2-(3 '-p-rtosyl-indol)-etyl]-2-pyrrolidon, hvilket som råprodukt blir videreforarbeidet.

d) Man omsetter 41 g (0,1 mol) av den dannede forbindelse analogt den i eksempel 2 c) beskrevne arbeidsmåte med 80 ml

fosforoksyklorid, hvoretter man etter opparbeidelsen og omsetning med natriumperklorat får 1-etyl-ll-(p-tosyl)-1,2,3, 5,6,11-heksahydro-indolizino[8,7-b]indol-4-ium-perkloratet som råprodukt, hvilket som sådan videreforarbeides.

e) En oppløsning av 49,3 g (0,1 mol) av den dannede råe forbindelse oppløser man i 100 ml dimetylsulfoksyd og 250 ml

toluen og tilsetter under en nitrogenatmosfære 134 ml l-n. vandig natriumhydroksydoppløsning. Etter fortynning av oppløsningen med 400 ml toluen separeres den organiske fase, vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat og filtratet inndampes i vakuum, hvoretter man får 1-etyl-ll-(p-tosyl)-2,3,6,ll-tetrahydro-5H-indolizino[8,7-b]indol som råprodukt.

f) En blanding av 39,2 g (0,1 mol) av det ifølge eksempel

c) dannede råprodukt, 325 ml metylenklorid, 30 g akrylsyremetylester og 5 ml metanol omrøres i en nitrogenatmosfære i 70 timer ved værelsetemperatur og deretter inndampes i det vesentlige reaksjonsblandingen i vakuum. For fjernelse av overskytende akrylsyremetylester behandler man residuumet 3ganger med hver gang 70 ml n-heksan, dekanterer heksan-oppløsningen, oppløser residuumet i 450 ml metanol og tilsetter under omrøring ved en temperatur av 0 til 5°C i løpet av 10 minutter 12 ml av en 70%-ig vandig perklorsyre-oppløsning og deretter 50 ml eter. Etter avkjølingen til 0°C utkrystalliserer etter lengere tids henstilling 1-etyl-ll- (p-tosyl)-1,2,3,5,6,11-heksahydro-indolizino[8,7-b]indol-4-ium-l-propionsyremetylester-perklorat. g) En oppløsning av 434 g (0,75 mol) av den dannede forbindelse reduseres nøyaktig- analogt den i eksempel 11 beskrevne arbeidsmåte, hvoretter man ved opparbeidelsen av hydreringsoppløsningen får cis-l-etyl-11-(p-tosyl)-2,3,5,6,11, Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester. Etter opparbeidelsen av den dannede moderlut får man den tilsvarende trans-forbindelse, nemlig trans-l-ety1-11- (p-tosyl) - 2 , 3 , 5 , 6 ,11, Hb-heksahydro-lH-indolizino [8 , 7-b] indol-l-propionsyremetylester.

Eksempel 14

Til en oppløsning av 51,5 g (0,1 mol) cis-l-etyl-11-(p-tosyl)-2,3,5,6,11,1lb-heksahydro-1H-indolizino[8,7-b]indol-1-[a-klor)-propionsyremetylester i 240 ml etanol tilsetter man 110 ml 3-n.natriumhydroksydoppløsning og koker blandingen under en nitrogenatmosfære i 60 timer under tilbakeløp.

Etter avkjølingen inndamper man den dannede oppløsning til tørrhet, oppløser residuumet i 1100 ml vann.og nøytraliserer med 2-n.eddiksyre, hvorpå etter avkjølingen utfelles cis-a-hydroksy-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyre som blanding av threo- og erythro-formene.

For separering av denne blanding overføres den dannede forbindelse ved hjelp av diazometan i eterisk oppløsning i den tilsvarende metylester, eteroppløsningen inndampes til tørrhet, residuumet oppløses i 300 ml metanol og tilsettes 300 ml eter. Etter avkjølingen utkrystalliserer, som beskrevet i eksempel 1, racematet av threo- cis-a-hydroksy-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-1-propionsyremetylesteren med smeltepunkt 219-220°C.

Av moderluten isoleres som beskrevet i eksempel 1 racematet av erythro- cis-formen av denne forbindelse som hydroklorid med smeltepunkt 232-235°C. Ved hydrolyse av disse to forbindelser ved hjelp av 2-n. vandig natriumhydroksydoppløsning i etanolisk oppløsning fåes alltid racematet av threo- hhv. erythro- cis-a-hydroksy-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-prppionsyren.

Utgangsmaterialet kan fåes som følgende:

a) 39,2 g (0,1 mol) av det ifølge eksempel 13 e) dannede 1-etyl-ll-(p-tosyl)-2,3,6,ll-tetrahydro-5H-indolizino[8,7-b] indol omsettes analogt den i eksempel 13 f) beskrevne arbeidsmåte med 42 g med hydrokinon stabilisert a-klor-akrylsyremetylester (C.S. Marvel, J.C. Cowan: JACS 61, 3156-59 (1939)). Etter opparbeidelsen og den i eksempel 13 f) beskrevne omsetning med 12 ml av en 70% ig vandig perklor-syreoppløsning får man til slutt 1-etyl-ll-(p-tosyl)-1,2,3,5,6,11-heksahydro-indolizino[8,7-b]indol-4-ium-l-(a-klor)-propionsyremetylester-perklorat. b) 61,3 g (0,1 mol) av den dannede råe forbindelse reduseres tilsvarende den i eksempel 12 a) beskrevne arbeidsmåte, hvoretter man får etter tilsvarende opparbeidelse cis-l-etyl-11-(p-tosyl)-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-1-(a-klor)-propionsyremetylester, som videreforarbeides som sådan.

Eksempel 15

En oppløsning av 317 g (0,75 mol) 1-vinyl-l,2,3,5,6,11-heksahydro- indolizino [8,7-b]indol-4-ium-l-propionsyremetylester-perklorat og 75 g vannfritt kaliumacetat hydreres tilsvarende den i eksempel 3 beskrevne arbeidsmåte og opparbeides, hvoretter man får den der beskrevne cis-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester med smeltepunkt 16 2-16 3°C. Etter opparbeidelse av den dannede moderlut får man trans-l-ety1-2,3,5,6,11, Hb-heksahydro-lH-indolizino [8 , 7-b] indol-1-propionsyremetylesteren med smeltepunkt 118-121°C.

Utgangsmaterialet kan man få som følgende:

a) 800 g (5.mol) tryptamin omsettes i henhold til den i eksempel 2 b) beskrevne arbeidsmåte med 710 g 4-klorbutyry1-klorid. Etter den der beskrevne opparbeidelse av reaksjonsblandingen får man N-[2-(3<1->indol)-etyl]-2-pyrrolidon som råprodukt. b) En blanding av 114 g (0,5 mol) av den dannede forbindelse og 400 ml fosforoksyklorid omsettes analogt eksempel 2 c)

og opparbeides, hvoretter man får 1,2,3,5,6,11-heksahydro-indolizino[8,7-b]indol-4-ium-perklorat analogt den i eksempel 2 c) angitte formel.

c) I en oppløsning av 155,2 g (0,5 mol) av den ifølge b) dannede forbindelse i 500 ml dimetylsulfoksyd og 1 liter

toluen innfører man under en nitrogenatmosfære 635 ml l-n.natronlut. Etter fortynningen av reaksjonsblandingen med 2 liter toluen frasepaerees den organiske fase, vaskes med 350 ml vann, tørkes over natriumkarbonat og oppløs-ningen inndampes i vakuum, hvoretter man får 2,3,6,11-tetrahydro-indolizino[8,7-b]indol som residuum.

d) En blanding av 21 g (0, 1 mol) av den dannede forbindelse omsettes i henhold til den i eksempel 3 a) beskrevne

arbeidsmåte med 30 g akrylsyremetylester og reaksjonsblandingen opparbeides, som angitt. Etter den beskrevne omsetning med 12 ml av en 70%-ig vandig perklorsyreoppløsning får man til slutt 1,2,3,5,6,11-heksahydroindolizino[8,7-b] indol-4-ium-l-propionsyrernetylester-perklorat.

e) I henhold t-1 den under c) beskrevne arbeidsmåte omdannes 198,2 g (0,5 mol) av den dannede forbindelse i

2,3,6,11-tetrahydro-inolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylesteren, som fåes som råprodukt og videreforarbeides som sådant.

f) 12 g vinylbromid, 5 g kaliumjodid og 29,6 g (0,1 mol)

av den ifølge e) dannede forbindelse holdes tilsammen med

50 ml metylenklorid i bomberøret i 60 timer ved en temperatur av 55-60°C. Etter fullstendig omsetning av-dampes de flyktige deler, residuumet oppløses i 150 ml metanol og tilsettes under omrøring ved en temperatur av 0-5°C i løpet av 10 minutter-med 12 ml av en 70%-ig vandig perklorsyreoppløsning. Etter tilsetning av 60 ml eter utkrystalliserer ved avkjøling 1-vinyl-l,2,3,5,6,11-heksahydro- indolizino [8,7-b]indol-4-ium-l-propionsyremetylester-perklorat.

Eksempel 16

Til en oppløsning av 34,2 g (0,1 mol) threo- cis-ct-hydroksy-l-etyl-2 , 3 , 5 , 6 ,11, Hb-heksahydro-lH-indolizino [8 , 7-b] indol-l-propionsyremetylester i 300 ml metylenklorid og 25 ml pyridin tildrypper man under omrøring i en nitrogenatmosfære ved en temperatur av 0-5°C en oppløsning av 16,9 g benzoylklorid i 150 ml metylenklorid i løpet av 30 minutter.

Etter ytterligere 2 timer heller man oppløsningen på 300 ml isvann og 100 ml 10%-ig vandig natriumbikarbonatoppløsning, vasker den organiske fase tre ganger med hver gang 50 ml vann, tørker over natriumsulfat og inndamper oppløsningen i vakuum. Etter omkrystalliseringen av residuumet av eddiksyreetylester får man threo- cis-a-benzoyloksy-l-etyl-2,3,5,6,11,11b-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester med smeltepunkt 128-130°C, smeltepunkt av saltet med benzosyre: 142-144°C (fra eddiksyreetylester).

Eksempel 17

Tilsvarende den i eksempel 16 beskrevne arbeidsmåte omsetter man 32,2 g (0,1 mol) erythro- cis-hydroksy-l-etyl-2,3,5,6,11, Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester med 16,9 g benzoylklorid. Etter opparbeidelsen omkrystalliseres det etter avdampningen av den organiske fase dannede residuum av aceton-eter, hvoretter man får erythro- cis-a-benzoyloksy-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-1H-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester med smeltepunkt 158-160°C.

Eksempel 18

En oppløsning av 32,6 (0,1 mol) cis-l-etyl-2,3,5,6,11,11b-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester i 200 ml av en 6-n. metanolisk ammoniakkoppløsning opp varmes i bomberøret i 24 timer ved 100°C. Etter inndampningen av reaksjonsblandingen i vakuum oppløses residuumet i 100 ml metanol, hvorpå etter avkjøingen cis-l-etyl-2,3,5,6, 11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-1-propionsyreamid med smeltepunkt 202-204°C utkrystalliserer.

Eksempel 19

En oppløsning av 34,1 g (0,1 mol) cis-ot-amino-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester i 200 ml av en 6-n.metanolisk ammoniakk-oppløsning oppvarmes i bomberøret i 2 4 timer ved 80°C.

Etter inndampningen i vakuum oppløses residuumet i 150

ml metanol, hvorpå etter avkjølingen cis-a-amino-l-ety1-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH.indolizino[8,7-b]indol-1-propionsyreamid med smeltepunkt 208-210°C utkrystalliserer.

Eksempel 20

En oppløsning av 56,7 g (0,1 mol) cis-l-etyl-11-(p-tosyl)-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-1H-indolizino[8,7-b]indol-1-(a-etoksykarbonylamino)-propionsyremetylester i 260 ml etanol hydrolyseres analogt den i eksempel 14 beskrevne fremgangsmåte. Etter opparbeidelsen får man det ene isomer av cis-a-amino-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyre, hvis metylester,

hvilke fåes ved omsetning av den dannede karboksylsyre med diazometan i eterisk oppløsning, viser smeltepunktet 143-146°C.

Utgangsmaterialet kan fåes som følgende:

Til en oppløsning av 51,5 g (0,1 mol) av den ifølge

eksempel 14 b) dannede cis-l-etyl-11-(p-tosyl)-2,3,5,6,11, Hb-heksahydro-lH-indolizino [8 , 7-b] indol-1- (ct-klor) -propionsyremetylester i 120 ml vannfri dimetylformamid til-

setter man 12,2 g kaliumcyanat og 22 ml metanol og oppvarmer blandingen i 2 timer under kraftig omrøring ved 100°C, avfiltrerer de etter avkjølingen utfelte salter, fjerner

dimetylformamidet under forminsket trykk, oppløser residuumet i 120 ml aceton, avfiltrerer fra de utfelte salter og inndamper filtratet i vakuum, hvoretter man får cis-l-etyl-11- (p-tos<y>l)-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b] indol-1-(a-etoksykarbonylamino)-propionsyremetylester.

Eksempel 21

Analogt de i den generelle beskrivelse beskrevne og i de ovenfor angitte eksempler illustrerte fremgangsmåter kan fremstilles, under anvendelse av de tilsvarende utgangsstof fer og/eller fremgangsmåter, også følgende forbindelser med formel 1, deres N-oksyder eller salter: a) cis-a-metyltio-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino-[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester; b) cis-8-brom-a-hydroksy-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester; c) cis-9-amino-g<->hydroksy-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester; d) trans-2 '-amino-3 1 - [l-etyl-2 , 3 ,5 , 6 ,11, Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol]-propan-1<1->cl; e) 3'-(8,9-metylendioksy-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol)-akrylsyremetylester; f) l-n-propyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino [8,7-b]indol-l-propionsyremetylester; g) l-n-butyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b] indol-l-propionsyremetylester; h) cis-8-brom-g<->hydroksy-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyredimetylamid; i) cis-8-brom-g<->hydroksy-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-1H-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremorfolid; j) trans-2'-amino-3'-[8-brom-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol]-propan-1'-ol; k) cis-a-benzoylamino-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyretioetylester; 1) cis-g-etoksy-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino [8,7-b]indol-l-propionsyre-3-ftalidylester;

m) cis-7-etoksykarbonylamino-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-eddiksyre-(2-hydroksypropyl)-ester;

n) trans-g<->pivaloyloksy-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-1H-indolizino[8,7-b]indol-1-propionsyre-(3,3,5-trimetyl-cykloheksyl)-ester;

o) cis-g<->hydroksy-l-etyl-ll-metyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyre-4-N-oksyd;

p) cis-g<->dimetylamino-l-etyl-10-metoksy-2,3,5,6,11,11b-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyre--(2'-piperidinoetyl)-ester;

q) cis-l-n-propyl-8-acetoksy-ll-metyl-2,3,5,6,11,11b-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyre-(N1 - nikotinoyl)-hydrazid;

r) trans-9-nitro-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino [8,7-b]indol-l-propionsyre-(2-fenyletyl)-amid;

s) cis-3<1->[l-etyl-8-trifluormetyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-yl]-propan-1'-ol-3,4,5-trimetoksybenzosyreester;

t) cis-g-p-toluensulfonyloksy-l-etyl-8-benzyloksymetylen-2 , 3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyre- [2-(4-metylpiperazino)-etyl]-ester;

u) trans-2'-etyltio-3'-[1-etyl-8-metyl-9-dimetylamino-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-yl]-propan-l-ol;

v) cis-g-metyl-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]-indol-l-propionsyreamid;

w) cis-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]-indol-l-propionsyremetylester-N 4-ammonium-methojodid;

x) trans-3 '- [l-etyl-2 , 3 ,5 , 6 ,11, Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]-indol-yl]-propan-1<1->ol-2-trimetylammoniumklorid;

y) cis-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b] indol-l-propionitril;

z) trans-8-brom-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionitril;

z') erythro- cis-a-hydroksy-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-1H-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremorfolid;

z") erythro- cis-g-hydroksy-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-1H-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyre-(4-metyl)-piperazid

Eksempel 22

Tabletter som inneholder 20 mg av aktiv substans fremstilles med følgende sammensetning på vanlig måte:

Sammensetning:

Fremstilling: cis-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b] indol-l-propionsyremetylester-metansulfonat blandes med en del av hvetestivelsen, med melkesukker og kolloidal kiselsyre og blandingen drives gjennom en sikt. En ytterligere del av hvetestivelsen foklistres med 5 ganger mengden vann på vannbadet og pulverblandingen knas med denne klister inntil det er dannet en svak plastisk masse. Den plastiske masse trykkes gjennom en sikt med ca. 3 mm maskevidde,

tørkes og det dannede tørre granulat drives ennu en gang gjennom en sikt. Deretter tilblandes resten av hvetestivelsen, talkumet og magnesiumstearat og blandingen presses til

tabletter med bruddspalte med en vekt av 145 mg.

Eksempel 2 3

Kapsler som inneholder 10 mg av aktiv substans, fremstilles som følger på vanlig måte:

Sammensetning:

Fremstilling

Den aktive substans blandes godt med talkum og kolloidal kiselsyre, blandingen trykkes gjennom en sikt med 0,5 mm maskevidde og denne fylles i porsjoner på hver 11 mg i

hårdgelatinkapsler av egnet størrelse.

Eksempel 24

50,0 g cis-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-1H-indolizino [8,7-b]indol-l-propionsyremetylester-metansulfonat oppløses i destillert vann, oppløsningen påfylles til 5.000 ml og den steriliserte oppløsning fylles i ampuller på 5 ml som inneholder 1 mi 10 mg virksomt stoff.

Eksempel 25

I steden for de i eksemplene 22 til 24 som aktiv substans anvendte forbindelser kan også anvendes følgende forbindelser med formel I, deres N-oksyder eller farmasøytisk godtagbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter som virksomme stoffer i tabletter, drageer, kapsler, ampulleoppløsninger etc.: threo- cis-a-h<y>droksy-l-et<y>l-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester,

erythro- cis-g-h<y>droksy-l-et<y>l-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester,

g<->acetoksy-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino [8,7-b]indol-l-propionsyremetylester,

trans-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b] indol-l-propionsyremetylester,

cls-l-etyl-2 ,3,5,6 ,11, Hb-heksahydro-lH-indolizino [8 , 7-b] indol-l-propionsyre,

cis-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b] indol-l-eddiksyremetylester,

cis-3 • - [l-etyl-2 ,3,5,6,11, Hb-heksahydro-lH-indolizino [8 , 7-b] indol-1]-propan-1<1>,2<1->diol med smeltepunkt 224-225 C.

cis-3<1>-[l-et<y>l-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b] indol-1]-propan-1<1>,2<1->diol med smeltepunkt 206-208°,

trans-3<1>-[l-et<y>l-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino [8,7-b]indol-1]-propan-1<1>,2'-diol,

trans-a-hydroksy-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]-indol-l-propionsyremetylester,

trans-a-amino-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino [8,7-b]-indol-l-propionsyremetylester,

cis-g-amino-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino [8,7-b]indol-l-propionsyremetylester,

threo- cis-2-benzo<y>loksy-l-et<y>l-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester,

erythro- cis-g-benzoyloksy-l-etyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-1H-indolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester,

cis-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino[8,7-b] indol-l-propionsyreamid,

cis-g-amino-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino [8,7-b]indol-l-propionsyreamid,

samt de i eksempel 21 nevnte forbindelser eller deres N-oksyder eller farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye derivater av indolizino[8,7-b]indoler med formelen

hvori Ra er gruppen~ (CH2 )m"' hvori m 0 eller 1, Rfa angir gruppen -CH(R1 )-, hvori R1 betyr hydrogen, laverealkyl, eventuelt forestret eller foretret hydroksy, laverealkyltio eller eventuelt substituert amino, R2 betyr eventuelt forestret eller foretret hydroksymetyl eller eventuelt funksjonelt omdannet karboksy, R^ og R4 betyr hver hydrogen eller laverealkyl, eller i steden for gruppen -(Rj^-R )-står gruppen -CH=CH-, og hvori den karbocykliske ring A er usubstituert, eller inneholder som substituenter usubstituert eller substituert laverealkyl, eventuelt forestret eller foretret hydroksy, nitro og/eller eventuelt substituert amino, med det forbehold at i forbindelser med formel I, i hvilken R& betyr gruppen med formel -(CH2) -, hvori m står for 1, angir R^ gruppen med formel -CrHR^ )-, hvori R^ er hydrogen, R2 er hydroksymetyl eller benzyloksymetyl, R3 er etylgruppen og R4 er hydrogen, er den karbocykliske ring A usubstituert, og med det ytterligere forbehold, at i forbindelser med formel I, hvori Rcl betyr gruppen med formel~ (CH2 )m""' hvori m står for 1, angir Rk gruppen med formel -CH(R1 )-, hvori R1 betyr etyl, R2 betyr hydroksymetyl eller benzyloksymetyl, og R^ og R^ betyr hver hydrogen, er den karbocykliske ring A usubsti-r tuert, og med det ytterligere forbehold at i forbindelser med formel I, hvori R betyr- gruppen med formel~ (CH2 ^m -' hvori m står for 1, angir R^ gruppen med formel -CH(R^ )-, hvori er hydrogen, R^ betyr karbometoksygruppen eller cyanogruppen, og R^ og R^ er hver hydrogen, er den karbocykliske ring A usubstituert, som epimerblandinger, rene epimerer, racematblandinger, racemater, optiske antipoder, blandinger av cis- og trans-isomerer, rene cis- eller trans-isomere, N-oksyder eller salter derav, karakterisert ved at mana) i en forbindelse med formel

hvori betyr hydrogen eller en avspaltbar og med hydrogen utbyttbar substituent eller laverealkyl og eventuelt er hydroksy- og/eller aminogrupper substituert med en avspaltbar og med hydrogen utbyttbar res, med det forbehold at minst X^ betyr en avspaltbar og med hydrogen utbyttbar substituent, eller minst hydroksy- og/eller aminogrupper er substituert med en avspaltbar og med hydrogen utbyttbar substituent, eller i et salt derav, avspalter den fra hydrogen ulike gruppe X^ og/eller i avspaltbare og med hydrogen utbyttbare substituenter som er substituert med hydroksy- og/eller aminogrupper, og erstatter med hydrogen, eller b) i en forbindelse med formel

hvori M 0 er anionet av en syre, f.eks. det til perklorsyren, gruppen

står for gruppen

eller

har betydningen av R^,. eller står for en med en beskyttelsesgruppe beskyttet, ved reduksjon i en fri hydroksygruppe omdanbar hydroksygruppe, eller R| angir en laverealkenylrest, eller eventuelt i steden for gruppen ■

står resten med formel C=CHR£ (IVa), hvori R^ betyr hydrogen eller en laverealkylrest som inneholder et karbonatom mindre, eller i steden for gruppen

står gruppen -CH=CH- (IVb), og R^ betyr hydrogen eller en laverealkenylrest, reduserer den til ringene C og D felles dobbeltbinding til karbon-nitrogen-enkeltbinding, reduserer en eventuelt tilstedeværende laverealkenylrest R| og/eller R^ til laverealkylgruppen R1 hhv. R4 og/eller eventuelt gruppen IVa til gruppen

og/eller reduserer eventuelt gruppen IVb til gruppen -CF^ -Cr^ - (IVc), og/eller reduserer en i ringen C eventuelt tilstedeværende dobbeltbinding til karbon-karbon-enkeltbinding og/eller reduserer en eventuelt tilstede værende gruppe

til gruppe

og avspalter til hydroksy- og/eller aminogrupper eventuelt bundne under reduksjonsbetingelsene avspaltbare og med hydrogen utbyttbare beskyttelsesgrupper og utbytter med hyrogen, eller, c) omsetter en forbindelse med formelen

hvori X^ betyr laverealkyl eller en under fremgangsmåtebetingelsene avspaltbar og med hydrogen utbyttbar gruppe, og hydroksy- og/eller aminogrupper foreligger eventuelt i beskyttet, f.eks. ved solvolyse, som hydrolyse, spaltbar form, med en forbindelse med formel

hvori Xq betyr resten med formel

eller resten med formel

som foreligger i kvaternær form, eller Xq angir resten med formel

(Vd) , hvori Rj. er laverealkyl, f.eks. etyl, eller Xq betyr halogen, og R^ angir eventuelt forestret eller amidert karboksy, omdanner en dannet forbindelse ved samtidig eller etterfølgende avspaltning av den avspalt-are og med hydrogen utbyttbare gruppe X^ og eventuelt tilstedeværende hydroksy- og/eller aminobeskyttelsesgrupper i en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori i steden for gruppen -(Rt)-Ra)- står resten -CH=CH-, eller d) i en forbindelse med formel

hvori X^ betyr laverealkyl eller en under fremgangsmåtebetingelsene avspaltbar og med hydrogen utbyttbar gruppe og X^ betyr halogen eller en med en organisk sulfonsyre forestret hydroksygruppe, avspalter gruppen X^ og erstatter med i betydningen av tilsvarende, eventuelt substituert amino, eventuelt forestret eller foretret hydroksy eller laverealkyltio og avspalter samtidig eller etterfølgende en avspaltbar og med hydrogen utbyttbar gruppe X^ og erstatter med hydrogen, ellere) reduserer en forbindelse med formel

hvori Xj . betyr laverealkyl, laverealkenyl eller en under reduksjonsbetingelsene avspaltbar og med hydrogen utbyttbar gruppe, gruppen

til gruppen

og en eventuelt tilstedeværende felles dobbeltbinding til ringene C og D, hvorved i et slikt tilfelle det til ringene C og D felles N-atom bærer en positiv ladning og anionet M har den angitte betydning, til karbon-nitrogen-enkeltbinding, og/eller en eventuelt tilstedeværende laverealkenylgruppe X,, til laverealkylgruppe, og /eller avspalter en eventuelt tilstedeværende, under reduksjonsbetingelsene avspaltbar og med hydrogen utbyttbar gruppe X^ , og til hydroksy- og/eller aminogruppen eventuelt bundne under reduksjonsbetingelsene avspaltbare og med hydrogen utbyttbare beskyttelsesgrupper og erstatter med hydrogen, ellerf) i en forbindelse med formel

åpner ringen E ved hjelp av alkoholyse, aminolyse inbefattet ammonolyse eller hydrolyse, under dannelse av en eventuelt forestret eller amidert karboksygruppe R2 r ellerg) i en forbindelse med formel

hvori angir en ved reduksjon i en laverealkylgruppe R^ overførbar gruppe og R^ angir hydrogen eller laverealkenyl, eventuelt har ringene C og D en felles dobbeltbinding og i dette tilfelle bærer det tilhørende N-atom en positiv ladning og en slik forbindelse foreligger som salt og hydroksy- og/eller aminogrupper er eventuelt beskyttet av ved reduksjon avspaltbare og med hydrogen utbyttbare grupper, reduserer gruppen til laverealkylgruppe R^ , reduserer en eventuelt tilstedeværende laverealkenylgruppe R| til laverealkylgruppe, redusere en eventuelt tilstedeværende til ringene C og D felles dobbeltbinding til karbon-nitrogen-enkeltbinding og avspalter eventuelt til hydroksy- og/eller aminogrupper bundne, under reduksjonsbetingelsene avspaltbare og med hydrogen utbyttbare beskyttelsesgrupper og erstatter med hydrogen, ellerh) i en forbindelse med formel

ved hjelp av vannavspaltning i gruppen -CH=CH-, avspalter en eventuelt tilstedeværende under fremgangsmåtebetingelsene avspaltbar og med hydrogen utbyttbar gruppe Xg og erstatter med hydrogen, avspaltes eventuelt tilstedeværende hydroksy-og/eller aminobeskyttelsesgrupper og erstatter med hydrogen, eller i) til en forbindelse med_ formel

tilleirer cyanhydrogen eller 'en på samme måte reagerende forbindelse som danner sekundær hydroksygruppe R^ , eventuelt i beskyttet form, og omdanner den dannede, eventuelt i beskyttet form foreliggende sekundær hydroksygruppe i den frie hydroksygruppe, og, dersom ønsket, omdanner en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I, og/eller dersom ønsket, adskiller en dannet racematblanding i racematene, eller adskiller et dannet racemat i de optiske antipoder, eller adskiller en dannet blanding av cis- og trans-isomerer i de rene cis- og trans-isomerer, eller adskiller en dannet epimerblanding i de rene epimerer, og/eller dersom ønsket, overfører en dannet•forbindelse med formel I i et salt eller overfører et dannet salt i en fri forbindelse eller i et annet salt eller N-oksyd.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller erythro-cis-a-hydroksy-l-etyl-2,3,5,6,11,Hb-heksahydro-lH-indolizino-[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller cis-l-etyl-2,3,5,6,11,11b-heksahydro-lH-inolizino[8,7-b]indol-l-propionsyremetylester.

4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at man overfører en dannet forbindelse med formel I i et farmasøytisk anvendbart, ikke-toksisk syre-addis jonssalt.