NO830011L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive n-acyl-peptider. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive n-acyl-peptider.

Info

Publication number
NO830011L
NO830011L NO830011A NO830011A NO830011L NO 830011 L NO830011 L NO 830011L NO 830011 A NO830011 A NO 830011A NO 830011 A NO830011 A NO 830011A NO 830011 L NO830011 L NO 830011L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
lower alkyl
carboxy
hexadecanoyloxyoctadecanoyl
valyl
compound
Prior art date
Application number
NO830011A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazuyoshi Umehara
Keizo Yoshida
Hirokazu Tanaka
Itsuo Uchida
Masanobu Kohsaka
Hiroshi Imanaka
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO830011L publication Critical patent/NO830011L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Nye peptid-derivater med den generelle formel I. hvor Rer hydrogen, alkanoyloksy eller alkenoylsoksy,. R er alkyl eller alkenyl,. R 3 og R 4hver er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl,. ar-lavere alkyl, forestret karboksy-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl, beskyttet amino-lavere alkyl eller amino-lavere alkyl;. R er hydrogen, hydroksy-lavere alkyl, beksyttet amino-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl eller forestret karboksy-lavere alkyl;. R er karboksy, forestret karboksy eller sulfo-lavere alkyl;. 12 3. A , A og A hver er en binding eller lavere alkylen; og m og n hver er et helt tall 0 eller 1,. og farmasøytisk godtagbare salter derav.Forbindelsene er antikomplementært og fibrinolytisk virksomme.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente N-acylpeptider og farmasøytisk godtagbare salter derav.
Oppfinnelsen angår særlig en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente N-acylpeptider og farmasøytisk godtagbare salter derav som har farmakologisk virkning, og det kan således fremstilles farmasøytiske preparater som inne-holder disse forbindelsene.
De nye N-acylpeptider kan illustreres ved den generelle formel I
hvor R"1" betegner hydrogen, alkanoyloksy eller alkenoyloksy;
R 2 betegner alkyl eller alkenyl;
3 4
R og R er hver hydrogen, lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, ar-lavere alkyl, forestret karboksy-lavere alkyl, karboksy-
lavere alkyl, beskyttet amino-lavere alkyl eller amino-lavere alkyl;
R"' betegner hydrogen, hydroksy-lavere alkyl, beskyttet amino-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl eller forestret karboksy-lavere alkyl;
R betegner karboksy, forestret karboksy eller sulfo-lavere alkyl;
12 3
A , A og A er hver en binding eller lavere alkylen; og
m og n er hver et helt tall 0 eller 1.
Forbindelsene med formel I, de tilsvarende utgangs-forbindelser med formel II og III i fremgangsmåtevariant 1
og formel Ila og Illa i fremgangsmåtevariant 2 angitt nedenfor skal forstås slik at de kan være ett eller flere stereoisomere par, f.eks. optiske og geometriske isomerer på grunn av et asymmetrisk karbonatom og en' dobbeltbinding i disse molekyler,
og slike isomerer ligger innenfor rammen for foreliggende oppfinnelse.
Egnede farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsene
med formel I er vanlige ikke-toksiske salter, og kan f.eks.
være et salt med en base eller et syreaddisjonssalt, f.eks.
et salt med en uorganisk base, så som et alkalimetallsalt
(f.eks. natriumsalt eller kaliumsalt), et jordalkalimetallsalt (f.eks. et kalsiumsalt eller magnesiumsalt) eller et ammonium-salt; et salt med en organisk base, så som et organisk amin-salt (f.eks. trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, etanol-aminsalt, trietanolaminsalt, dicykloheksylaminsalt eller N,N'-dibenzyletylendiaminsalt); et uorganisk syreaddisjonssalt (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat eller fosfat); et organisk karboksylsyre- eller sulfonsyreaddisjonssalt
(f.eks. formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat eller p-toluensulfonat); eller et salt med en basisk eller sur aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre eller glutaminsyre).
I henhold til -foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene med formel I og de farmasøytisk godtagbare salter derav fremstilles ved fremgangsmåter som er illustrert i de nedenstående reaksjonsskjemaer:
1) Fremgangsmåtevariant 1:
I de ovenfor angitte formler har R"^, R^, R"^, R^, R^, R^, 12 3
A , A , A , m'og n de ovenfor angitte betydninger,
_,3a _3b „3c _3d _4a _,4b _4c _,4d , ,
R ,R ,R ,R ,R , R ,R og R har hver samme
3 4
betydning som angitt for R og R ,
^5a .,5b^5c ,-,5d ....
R , R , R og R har hver samme betydning som angitt
5
for R , og
R a og R har hver samme betydning som angitt for R^, forutsatt at
i) minst én av R^<a>, R^<a>og R^<a>betegner karboksy-lavere alkyl, og/eller R^a betegner karboksy,
ii) minst én av R^<*3>, R og R^<*3>betegner forestret karboksy-lavere alkyl, og/eller R^<*3>betegner forestret karboksy,
3c 4c 5c iii) minst én av R • , R og R betegner beskyttet amino-lavere alkyl, og
iv) minst én av R^fR ^ og R betegner amino-lavere alkyl.
Noen av utgangsforbindelsene II og Ila som anvendes ved fremgangsmåtevariant 1) og 2) er nye og kan f.eks. fremstilles fra kjente forbindelser ved de i de følgende "fremstillinger" angitte metoder eller på lignende måte, eller på vanlig måte.
Fremstilling 1
Fremstilling 2
Fremstilling 3 Fremstilling . 4
eller et salt derav
2 3 4 1 2 3 I de ovenfor angitte formler har R,R,R,A,A,A, m og n den ovenfor angitte betydning,
] a
R" betegner alkyl eller alkenyl,
R betegner beskyttet karboksy, og
X betegner halogen.
Hensiktsmessige eksempler på og illustrasjon av de forskjellige definisjoner angis mer detaljert i det følgende:
Uttrykket "lavere" betegner i denne beskrivelsen grupper
med 1-6 karbonatomer hvis ikke annet er angitt.
"Alkanoyloksy" kan hensiktsmessig omfatte lineære eller forgrenede grupper med 1-20 karbonatomer, f.eks. formyloksy, acetoksy, propionyloksy, butyryloksy, isobutyryloksy, valeryloksy, isovaleryloksy, pivaloyloksy, heksanoyloksy, 4-metylbutanoyloksy, heptanoyloksy, 5-metylheksanoyloksy, oktanoyloksy, 6-metyl-heptanoyloksy, nonanoyloksy, 7-metyloktanoyloksy, dekanoyloksy, 8-metylnonanoyloksy, undékanoyloksy, 9-metyldekanoyloksy, dodekanoyloksy, 10-metylundekanoyloksy, tridekanoyloksy, 11- metylundekanoyloksy, tetradekanoyloksy, 12-metyltridekanoyl-oksy, pentadekanoyloksy, 13-metyItetradekanoyloksy, heksa-dekanoyloksy eller 14-metylpentadekanoyloksy, hvorav foretrukne grupper er C2_20~alkanoyloksy•
Egnede "alkenoyloksygrupper" omfatter lineære og forgrenede grupper med 3-20 karbonatomer, f.eks. 13-metyl-4-tetradecenoyl-oksy eller 9-oktadecenoyloksy.
Egnede "alkylgrupper" kan omfatte lineære og forgrenede grupper med 1-50 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, 5-metylheksyl, oktyl, 6-metylheptyl, nonyl, 7-metylokty1, decyl, 8-metylnonyl, undecyl, 9-metyldecyl, dodecyl, 10-metyldecyl, tridecyl, 11-metyldodecyl, tetradecyl, 12- metyltridecyl, pentadecyl, 13-metyltetradecyl, heksadecyl, 14-metylpentadecyl, heptadecyl, 15-metylheksadecyl, oktadecyl, 16-metylheptadecyl, nonadecyl, 17-metyloktadecyl, eikosyl, 18-metylnonadecyl, heneikosyl, dokosyl, trikosyl, tetrakosyl, pentakosyl, heksakosyl, heptakosyl, oktakosyl, nonakosyl, triakontyl, hentriakontyl, dotriakontyl, tritriakontyl, tetra-kontyl eller pentakontyl, hvorav foretrukne grupper er grupper med 3-30 karbonatomer.
Egnede "alkenylgrupper" kan være lineære og forgrenede
med 3-20 karbonatomer, f.eks. 12-metyl-3-trideceny1 eller 8-heptadecenyl.
Egnede "lavere alkylgrupper" og "lavere alkyldeler" i uttrykkene "hydroksy-lavere alkyl", "ar-lavere alkyl",
"forestret karboksy-lavere alkyl", "karboksy-lavere alkyl", "beskyttet amino-lavere alkyl", "amino-lavere alkyl" og "sulfo-lavere alkyl" kan være lineære eller forgrenede grupper med
1-6 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, isopentyl, heksyl eller isoheksyl.
Egnede "aryl-deler" i uttrykket "ar-lavere alkyl" er f.eks. fenyl, tolyl eller xylyl.
Egnede "ester-deler" i uttrykkene "forestret karboksy" og "forestret karboksy-lavere alkyl" kan være lavere alkylestere (f.eks. metylester, etylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, tert.butylester, pentylester, tert.peirtylester eller heksylester), lavere alkenylestere (f.eks. vinylester eller allylester), lavere alkynylestere (f.eks. etynylestere eller propynylester), lavere alkoksy-lavere alkylestere (f.eks. metoksymetylester, etoksymetylester, isopropoksy-metylester, 1-metoksyetylester eller 1-etoksyetyl-ester), lavere alkyltio-lavere alkylestere (f.eks. metyltio-métylester, etyltiometylester, etyltioetylester eller isopropyltiometylester), amino- og karboksy-substituerte lavere alkylestere (f.eks. 2-amino-2-karboksyetylester eller 3-amino-3- karboksypropylester), beskyttet amino- og beskyttet karboksy-substituerte lavere alkylestere så som lavere alkoksykarbonyl-amino- og mono- (eller di- eller tri-) fenyl-lavere alkoksykarbonyl-substituerte lavere alkylestere (f.eks. 2-tert.butoksy-karbonylamino-2-benzhydryloksykarbonyletylester eller 3-tert.-butoksykarbonylamino-3-benzhydryloksykarbonylpropylester), mono- (eller di- eller tri-) halogen-lavere alkylestere
(f.eks. 2-jodetylester eller 2,2,2-trikloretylester), lavere alkanoyloksy-lavere alkylestere (f.eks. acetoksymetylester, propionyloksymetylester, butyryloksymetylester, isobutyryloksy-metylester, valeryloksymetylester, pivaloyloksymetylester, heksanoyloksymetylester, 2-acetoksyetylester, 2-propionyloksy-etylester eller 1-acetoksypropylester), lavere alkansulfonyl-lavere alkylester (f.eks. mesylmetylester eller 2-mesyletyl-ester), ar-lavere alkylestere som kan bære én eller flere substituenter, f.eks.'mono- (eller di- eller tri-) fenyl-lavere alkylestere, som kan bære én eller flere egnede substituenter (f.eks. benzylester, 4-metoksybenzylester, 4-nitro-benzylester, fenetylester, benzhydrylester, tritylester, bis-(metoksyfenyl)-metylester, 3,4-dimetoksybenzylester eller 4- hydroksy-3,5-di-tert.butylbenzylester), arylestere som kan
bære én eller flere egnede substituenter (f.eks. fenylester, tolylester, tert.butylfenylester, xylylester, mesitylester, kumenylester eller salicylester) eller heterocykliske estere (f.eks. ftalidylester).
Egnede "aminobeskyttelsesgrupper" i uttrykket "beskyttet amino-lavere alkyl" kan omfatte vanlige aminobeskyttelsesgrupper, f.eks. acyl som nevnt nedenfor, ar-lavere alkyl så som mono-(eller di- eller tri-) fenyl-lavere alkyl (f.eks. benzyl, benzhydryl eller trityl), lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyliden eller dens enamintautomer (f.eks. l-metoksykarbonyl-l-propen-2-yl) og di-(lavere alkyl)-aminometylen (f.eks. dimetylaminometylen).
En egnet "acylgruppe" kan f.eks. være alifatisk acyl, aromatisk acyl, heterocyklisk acyl eller alifatisk acyl som er substituert med én eller flere aromatiske eller heterocykliske grupper.
Alifatisk acyl kan f.eks. være mettet eller umettet, acyklisk eller cyklisk, f.eks. lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl eller heksanoyl), lavere alkansulfonyl (f.eks. mesyl, etansulfonyl eller propansulfony1), lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl eller tert.butoksykarbonyl), lavere alkenoyl (f.eks. akryloyl, metakryloyl eller krotonoyl) , C^-y-cyklo-alkankarbonyl (f.eks. cykloheksankarbony1) eller amidino.
Aromatisk acyl kan f.eks. være aroyl (f.eks. benzoyl, toluoyl eller xyloyl) eller arensulfonyl (f.eks. benzen-
sulfonyl eller tosyl).
Heterocyklisk acyl kan f.eks. være heterocyklylkarbonyl (f.eks. furoyl, tenoyl, nikotinoyl, isonikotinoyl, tiazolyl-karbonyl, tiadiazdlylkarbonyl eller tetrazolylkarbonyl).
Alifatisk acyl som er substituert med én eller flere aromatiske grupper, kan f.eks. være ar-lavere alkanoyl så som fenyl-lavere alkanoyl (f.eks. fenylacetyl, fenylpropiony1
eller fenyl-heksanoyl), ar-lavere alkoksykarbonyl så som fenyl-lavere alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl eller fenyl-etyloksykarbonyl) eller fenoksy-lavere alkanoyl (f.eks. fenoksyacety1 eller fenoksypropionyl).
Alifatisk acyl som er substituert med én eller flere heterocykliske grupper kan f.eks. være tienylacetyl, imidazolyl-acetyl; furylacetyl, tetrazolylacetyl, tiazolylacetyl, tiadiazolylacetyl, tienylpropiony1 eller tiadiazolyl-propionyl.
Disse acylgrupper kan være ytterligere substituert med
én eller flere egnede substituenter, f.eks. lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl eller heksyl), halogen (f.eks. klor, brom, jod eller fluor), lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, pentyloksy eller heksyloksy), lavere alkyltio (f.eks. metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, pentyltio eller heksyltio) eller nitro, og foretrukne acylgrupper med slike substituenter kan være mono- (eller di- eller tri-) halogen-lavere alkanoyl (f.eks. kloracetyl, bromacetyl, dikloracetyl eller trifluoracetyl), mono- (eller di- eller tri-) halogen-lavere alkoksykarbonyl (f.eks. klormetoksykarbonyl, diklor-metoksykarbonyl eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl) eller nitro-(eller halogen- eller lavere alkoksy-) fenyl-lavere alkoksykarbonyl (f.eks. nitrobenzyloksykarbonyl, klorbenzyloksykarbonyl eller metoksybenzyloksykarbonyl).
Egnede "lavere alkylengrupper" kan f.eks. være grupper
med 1-6 karbonatomer, f.eks. metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen eller.-:heksametylen .
Egnede "beskyttede :karboksygrupper" kan f.eks. være en forestret karboksygruppe som vanligvis anvendes i peptid-kjemien.
Egnede betydninger av "halogen" er f.eks. klor, brom
eller jod.
Fremgangsmåtevariantene l)-5) for fremstilling av forbindelsene med formel I forklares mer detaljert nedenfor. 1) Fremgangsmåtevariant 1;
Forbindelsen med formel I eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette' en forbindelse med formel II eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, med en forbindelse med formel III eller et reaktivt derivat derav.ved aminogruppen, eller et salt derav.
Egnede salter av utgangsforbindelsene med formel II er f.eks. de samme salter med baser som er illustrert for forbindelsene med formel I, og egnede salter av utgangsforbindelsene med formel III er f.eks. de samme som er illustrert for forbindelsene med formel I.
Egnede reaktive derivater ved karboksygruppen i forbindelser med formel II er f.eks. syrehalogenider, syreanhydrider, aktiverte estere eller syreazider, fortrinnsvis estere med en N-hydroksyforbindelse så som N-hydroksysuccinimid, N-hydroksy-ftalimid, 1-hydroksybenzotriazol eller l-hydroksy-6-klor-benzotriazol.
Egnede reaktive.derivater ved aminogruppen i forbindelser med formel III er f. eks. vanlige derivater,' f. eks. silyl-derivater, som dannes ved omsetning av forbindelsen med formel III med en silylforbindelse, f.eks. bis-trimetylsilylacetamid eller trimetylsilylacetamid.
De egnede reaktive derivater av forbindelser med formel II eller III kan fritt velges blant de ovenfor angitte, alt avhengig av arten av de forbindelser med formel II eller III
som skal anvendes i praksis.
Denne reaksjon kan utføres i nærvær av en organisk eller uorganisk base, f.eks. et alkalimetall (f.eks. litium, natrium eller kalium), et jordalkalimetall (f.eks. kalsium), et alkali-metallhydrid (f.eks. natriumhydrid), et jordalkalimetallhydrid (f.eks. kalsiumhydrid), et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd), et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat), et alkalimetall-hydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat eller kalium-hydrogenkarbonat), et alkalimetallalkoksyd (f.eks. natrium-metoksyd, natriumetoksyd eller kalium-tert.butoksyd), et alkalimetallsalt av en alkansyre (f.eks. natriumacetat), .et trialkyl-amin (f.eks. trietylamin), en pyridinforbindelse (f.eks. pyridin, lutidin eller pikolin) eller kinolin.
Hvis forbindelsen med formel II anvendes i form av den
frie syre eller et salt ved denne reaksjon, foretas omsetningen fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. en karbodiimidforbindelse [f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N1 -(4-dietylaminocykloheksyl)karbodiimid, N,N'-dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid eller
N-etyl-N1 -(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid], N-etoksy-karbony1-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin; en keteniminforbindelse (f.eks. pentametylenketen-N-cykloheksylimin eller difenyl-keten-N-cykloheksylimin), eller N,N-karbonyIbis(2-metylimidazol); en olefinisk eller acetylenisk eterforbindelse (f.eks. etoksy-acetylen eller Ø-klorvinyletyleter), en sulfonsyreester av et N-hydroksybenzotriazolderivat [f.eks. 1-(4-klorbenzensulfonyl-oksy)-6-klor-lH-benzotriazol), en kombinasjon av trialkylfosfitt eller trifenylfosfin og karbontetraklorid, karbondisulfid eller diazendikarboksylat (f.eks. dietyl-diazendikarboksylat), en f osf or-f orbindelse (f.eks. ety Ipolyf osf at', isopropylpolyf osf at, fosforylklorid eller fosfortriklorid), tionylklorid, oksalyl-klorid, N-etylbenzisoksazoliumsalt, N-etyl-5-fenylisoksazolium-3-sulfonat, et reagens (nedenfor angitt som et såkalt "Vilsmeier-reagens"), som dannes ved omsetning av en amidforbindelse så som N,N-di(lavere alkyl)formamid (f.eks. dimetylformamid), N-metyl-formamid eller lignende med en halogenforbindelse så som tionylklorid, fosforylklorid eller fosgen.
Omsetningen foretas vanligvis i et normalt oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen, f.eks. vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, benzen, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin eller heksametylfosforamid eller blandinger derav.
Blant disse oppløsningsmidler kan hydrofile oppløsnings-midler anvendes i blanding med vann.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres normalt under fra avkjøling til oppvarmning.
2) Fremgangsmåtevariant 2:
Forbindelsen med formel I eller et salt derav, kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel Ila eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, med en forbindelse med formel Illa eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav.
Egnede salter av utgangsforbindelsen med formel Ila er
de samme salter med baser som er angitt for forbindelsen med formel I, og egnede salter av utgangsforbindelsen med formel Illa er de samme som er angitt for forbindelsen med formel I.
Egnede reaktive derivater ved karboksygruppen i forbindelsen med'formel Ila og egnede reaktive derivater ved aminogruppen i forbindelsen med formel Illa kan være de samme som er eksemplifisert under fremgangsmåtevariant 1.
Denne omsetning kan utføres på samme måte som beskrevet
for fremgangsmåtevariant 1.
3) Fremgangsmåtevariant 3:
Forbindelsen med formel Ib eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse med formel Ia eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, forestring.
Egnede salter av forbindelsen med formel Ia er som angitt ovenfor for forbindelsen med formel I, og egnede reaktive derivater ved karboksygruppen i forbindelsen med formel Ia
er som angitt ovenfor for forbindelsen med formel I i fremgangsmåtevariant 1.
Forestringen kan utføres ved å omsette en forbindelse med formel Ia eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav med et vanlig forestringsmiddel, f.eks.
en alkohol eller dens reaktive ekvivalent (f.eks. halogenid, sulfonat, sulfat eller diazoforbindelse).
Omsetningen kan også utføres i nærvær av en base, og egnede eksempler på slike er de samme som er angitt ovenfor under forklaringen til fremgangsmåtevariant 1, og denne omsetning utføres fortrinnsvis i nærvær av et metalljodid
(f.eks. natriumjodid).
Denne omsetning foretas normalt i et vanlig oppløsnings-middel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen, f.eks. N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan, metanol eller etanol, eller blandinger derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen utføres normalt under fra avkjøling til litt forhøyet temperatur.
Hvis alkoholen anvendes per se som forestringsmiddel, kan omsetningen også utføres i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som illustrert under fremgangsmåtevariant 1.
4) Fremgangsmåtevariant 4:
Forbindelsen med formel Ia eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse med formel Ib eller et salt:derav en deforestring av den eller de forestrede karboksygrupper i forbindelsen med formel Ib.
Denne reaksjon utføres på vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse eller reduksjon, og reduksjonsbetingelsene (f.eks. temperatur og oppløsningsmiddel) er i det vesentlige de samme som er illustrert nedenfor for å fjerne én eller flere aminobeskyttelsesgrupper i forbindelsen med formel Ic i fremgangsmåtevariant 5, og det henvises derfor til denne forklaring.
5) Fremgangsmåtevariant 5:
Forbindelsen med formel Id eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse med formel Ic eller et salt derav en reaksjon for å fjerne én eller flere aminobeskyttelsesgrupper .
Egnede metoder for denne fjerning omfatter vanlige metoder så som hydrolyse og reduksjon og kombinerte metoder omfattende iminohalogenering.
i) Hydrolyse:
Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en syre.
Egnede syrer er f.eks. uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre), organiske syrer (f.eks. maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, metan-sulfonsyre, benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre), blandinger derav og sure ionebytterharpikser. Hvis det ved reaksjonen anvendes en organisk syre så som trifluoreddiksyre eller p-toluensulfonsyre, foretas reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av kationbindende midler (f.eks. anisol).
Den syre som er velegnet for denne hydrolyse kan velges
alt avhengig av arten av den beskyttelsesgruppe som skal fjernes, og hydrolysen anvendes f.eks. fortrinnsvis på aminobeskyttelsesgrupper så som substituert eller usubstituert lavere alkoksykarbonyl eller substituert eller usubstituert lavere alkanoyl.
Hydrolysen foretas vanligvis i et vanlig oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen, f.eks. vann, metanol, etanol, propanol, tert.butylalkohol, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, dioksan eller blandinger derav, og dessuten kan de ovenfor angitte syrer også anvendes som opp-løsningsmiddel hvis de er flytende.
Reaksjonstemperaturen ved denne hydrolyse er ikke kritisk, og reaksjonen foretas vanligvis under fra avkjøling til litt forhøyet temperatur.
ii) Reduksjon:
Reduksjonen utføres på vanlig måte, herunder kjemisk reduksjon og katalytisk reduksjon.
Egnede reduksjonsmidler som kan anvendes for kjemisk reduksjon, er en kombinasjon av et metall (f.eks. tinn, sink eller jern) eller en metallisk forbindelse (f.eks. kromklorid eller kromacetat) og en organisk eller uorganisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre eller bromhydrogensyre).
Egnede katalysatorer til anvendelse ved katalytisk reduksjon er vanlige katalysatorer, f.eks. platinakatalysatorer (f.eks. platinaplate, platinasvamp, platinasort, kolloidalt platina, platinaoksyd eller platinatråd), palladiumkatalysatorer
(f.eks. palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoksyd, palladium/kull, kolloidalt palladium, palladium/bariumsulfat eller palladium/bariumkarbonat), nikkelkatalysatorer (f.eks. redusert nikkel, nikkeloksyd eller Raney-nikkel), kobolt-katalysatorer (f.eks. redusert kobolt eller Raney-kobolt), jernkatalysatorer (f.eks. redusert jern eller Raney-jern) eller kobberkatalysatorer (f.eks. redusert kobber, Raney-kobber eller Ullman-kobber).
Reduksjonsmetoden kan velges alt avhengig av arten av den beskyttelsesgruppe som skal fjernes, idet f.eks. kjemisk reduksjon fortrinnsvis foretas når aminobeskyttelsesgruppen f.eks. er halogen-lavere alkoksykarbonyl og katalytisk reduksjon fortrinnsvis kan anvendes når aminobeskyttelsesgruppen er substituert eller usubstituert ar-lavere alkoksykarbonyl.
Reduksjonen utføres normalt i et vanlig oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen, f.eks. vann, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetylformamid eller blandinger derav. I de tilfeller hvor de ovennevnte syrer som skal anvendes ved kjemisk reduksjon, er flytende, kan de også anvendes som oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler for anvendelse ved katalytisk reduksjon er videre de ovennevnte oppløsnings-midler og andre vanlige oppløsningsmidler så som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller blandinger derav.
Reaksjonstemperaturen ved denne reduksjon er ikke kritisk, og reaksjonen utføres normalt under fra avkjøling til oppvarmning.
Fremstilling 1-4 for fremstilling/'av utgangsf orbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse forklares detaljert nedenfor.
Fremstilling 1
Denne reaksjon kan utføres i overensstemmelse med den såkalte Reformatskii-reaksjon-. Denne reaksjon kan således utføres ved å omsette forbindelsen med formel IV med en forbindelse med den generelle formel XCH^-R 7 i nærvær av et metall så som sink, magnesium, litium, aluminium eller kadmium.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av jod.
Omsetningen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som benzen, eter, tetrahydrofuran eller blandinger derav,
ved romtemperatur eller under oppvarmning.
Fremstilling 2
Forbindelsen med formel II' fremstilles ved acylering
av en hydroksygruppe i en forbindelse med formel V, med en karboksylsyre med formel VI eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen.
Det reaktive derivat derav kan f.eks., være et syrehalogenid, et syreanhydrid eller en aktivert ester.
Reaksjonen utføres i et vanlig oppløsningsmiddel så som pyridin, under fra avkjøling til oppvarmning.
Fremstilling 3
Forbindelsen med formel II" eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse med formel II<1>en reaksjon for å fjerne karboksybeskyttelsesgruppen i R 7.
Denne fremgangsmåte kan utføres ved å hydrolysere eller redu-sere forbindelsen med formel II'.
Hydrolysemetoder omfatter vanlige metoder under anvendelse av organiske eller uorganiske syrer, f.eks. maursyre, trifluoreddiksyre, benzensulfonsyre eller saltsyre. Reaksjonen utføres i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel ved romtemperatur eller under oppvarmning. Reduksjonsmetoden omfatter vanlige metoder som er illustrert i forbindelse med fremgangsmåtevariant 5.
Fremstilling 4
Forbindelsen med formel Ila<1>eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel II" eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, med en forbindelse med formel VII eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav.
Egnede salter av utgangsforbindelsen med formel II" omfatter de samme salter med en base som er illustrert for forbindelsen med formel I, og egnede salter av utgangsforbindelsen med formel VII omfatter de samme salter som er illustrert for forbindelsen med formel I.
Egnede reaktive derivater ved karboksygruppen i forbindelsen med formel II" og egnede reaktive derivater ved aminogruppen i forbindelsen med formel VII er de samme som er eksemplifisert i forbindelse med fremgangsmåtevariant 1.
Denne omsetning kan utføres på samme måte som beskrevet .
for fremgangsmåtevariant 1.
Forbindelsene med formel I har antikomplementær virkning
og fibrinolytisk virkning, og kan anvendes som terapeutiske midler ved immunkomplekssykdommer eller autoimmunsykdommer,
f.eks. nefritt, reumatiske sykdommer, systemisk lupus erytematosus etc. og trombose, så som cerebral apopleksi, coronar-insuffisiens, pulmonær emboli, etc.
Testresultater for de farmakologiske virkninger av forbindelser med formel I er angitt nedenfor.
(1) Antikomplementær virkning:
Den antikomplementære virkning av testforbindelsen ble
målt ved den testmetode som er beskrevet i. Experimental Immunochemistry, redigert av E. A. Kabat og M.M. Mayer, 2. ed., Springfield, III: CC. Thomas (1961), side 133-240.
En blanding av 1 ml av en 5 ganger fortynnet oppløsning
av en Veronal-bufferoppløsning inneholdende 1,5 x 10 M Ca og 5 x 10 M Mg og isotonisk gelatin, 1,5 ml komplementserum (marsvinkomplement) fortynnet 400 ganger med en fysiologisk saltoppløsning og 0,05 ml av en oppløsning av en testforbindelse (i dette tilfelle ble testforbindelsen oppløst i en fysiologisk saltoppløsning) ble inkubert ved 37°C i 30 minutter. Til denne blanding ble satt 0,4 ml suspensjon av sensibiliserte erytrocytter inneholdende 5 x 10 g celler/ml, og denne blanding ble inkubert ved 37°C i ytterligere 60 minutter. Efter inkuberingen ble blandingen sentrifugert med 3000 opm ved 4°C i 10 minutter.
Absorbansen (ODj.^)i den fraskilte overliggende væske
ble målt ved 541 nm, og den utstrekning i hvilken testforbindelsen inhiberte hemolyse av de sensibiliserte erytrocytter ble bestemt. Verdien for 50% hemolyseinhiberende virkning (IC^Q) i'ug/ml ble målt ved den ovenfor angitte metode og er vist i den nedenstående tabell I.
Resultatene er vist i tabell I som den konsentrasjon av hvert medikament som inhiberer hemolysevirkningen med 50% (IC^^).
(2) Fibrinolytisk virkning:
Økningen av den fibririolytiske virkning av testforbindelsene ble målt ved den modifiserte metode for bestemmelse av blodpropp-lysetiden i fortynnet helblod, som er beskrevet i G. R. Fearnley, G.V. Balmforth, E. Fearnley: Clin. Sei. 16, 645-650 (1957),
I.S. Chohan et al: Thrombos. Diathes. Haemorrh. 33, 226 (1975) og
I.M. Nilsson et al.: Handbook of Experimental Pharmacology,
46, 110.
i) Testmetode:
Friskt kaninblod ble fortynnet 20 ganger med 1/15M fosfat-buffer (pH-verdi 7,4). En blanding av 400 m1 av den fortynnede blodoppløsning og 50 pl av en testforbindelse (300 ug/ml) ble inkubert ved 37°C i 30 minutter. Til blandingen ble satt 50 pl urokinaseoppløsning (100 IU/ml) og 50 pl storfe-trombin (100 N.I.H. u/ml). Den propp som ble dannet i glassene, ble inkubert ved 37°C i forskjellige tidsrom. Efter hvert inkuberingsintervall (15 minutters intervall) ble 2,5 ml destillert vann tilsatt for å lysere erytrocytter som var fri- gjort fra blodproppene, og absorbansen (0D54^) i den vec^ sentrifugering med 3000 opm i 10 minutter fraskilte super-natant ble målt. Testforbindelsens fibrinolytiske virkning ble bestemt ved den tid i minutter som var nødvendig for fullstendig lyse av blodproppen.
ii) Resultater:
Testresultatene er vist i tabell II.
I fravær av testforbindelse tok det mer enn 2 timer å lysere blodproppen under de ovennevnte betingelser. Blodproppen ble imidlertid lysert i nærvær av testforbindelsene efter henholdsvis 15 minutters inkubering (symbol: ++) og 45 minutters inkubering (symbol: Prøver som ikke kunne lysere blodproppen i løpet av 1 times inkubering, ble betegnet med symbolet (-).
De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser med formel I kan administreres til pattedyr, inklusive mennesker, sammen med farmasøytisk godtagbare bærestoffer i form av et farmasøytisk preparat, f.eks. som kapsler, tabletter, granuler, pulvere, buccal-tabletter, sugetabletter og oppløsninger.
De farmasøytisk godtagbare bærestoffer kan omfatte forskjellige organiske eller uorganiske bærestoffer som normalt anvendes for farmasøytiske formål, så som eksipienser (f.eks. sakkarose, stivelse, mannitol, sorbitol, laktose, glukose, cellulose, talkum, kalsiumfosfat eller kalsiumkarbonat), binde- midler (cellulose, metylcellulose, hydroksypropylcellulose, polypropylpyrrolidon, gelatin, gummi arabicum, polyetylenglykol, sakkarose eller stivelse), desintegratorer (f.eks. stivelse, karboksymetylcellulose, kalsiumsaltet av karboksymetylcellulose, hydroksypropylstivelse, natriumglykolstivelse, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumfosfat eller kalsiumcitrat), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, aerosil, talkum eller natriumlaurylsulfat), aromastoffer (f.eks. sitronsyre, mentol, ammoniumsaltet av glycyllysin, glycin eller oransje-pulvere), konserveringsmidler (natriumbenzoat, natriumbisulfitt, metyl-paraben eller propylparaben), stabilisatorer (sitronsyre, natriumcitrat eller eddiksyre), suspenderingsmidler (f.eks. metylcellulose, polyvinylpyrrolidon eller aluminiumstearat), dispergeringsmidler [f.eks. polysorbat 80, emalgen 408 (overflateaktivt middel) eller emasol (overflateaktivt middel)], vandige fortynningsmidler (f.eks. vann) og basevoks (f.eks. kakaosmør, polyetylenglykol, witepsol eller hvit vaselin).
Den dose av en forbindelse som skal administreres, kan variere alt avhengig av forskjellige faktorer så som sykdommens art, pasientens vekt og/eller alder, og administrasjonsveien.
Nedenstående fremstillinger og eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse.
Fremstilling A- I
1) En suspendert oppløsning av 118 mg aktivt sink, et lite jodkrystall og 3 ml tetrahydrofuran ble omrørt under kokning under tilbakeløpskjøling. Til blandingen ble satt en opp-løsning av 312 mg tert.butyl-bromacetat og 226 mg 13-metyl-tetradekanal i 3 ml tetrahydrofuran, og reaksjonskomponentene ble omrørt under kokning under tilbakeløpskjøling i 1 time. Under hele forløpet ble det holdt vannfrie betingelser. Den avkjølte oppløsning ble hellet i 5,6 ml 0,1N saltsyre, og den resulterende oppløsning ble innstilt på pH 2,0 med 2N saltsyre. Overskuddet av sink ble frafiltrert, og råproduktene ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann og derefter tørret over magnesiumsulfat. Etylacetatet ble avdampet under redusert trykk for å få dannet den rå ester som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Merck) og eluert med en blanding av cykloheksan og etylacetat i forholdet 19:1. De fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse, ble samlet og inndampet under redusert trykk. Residuet ble tørret med høyvakuumpumpe, hvorved man fikk 180 mg tert.butyl-3-hydroksy-15-metylheksadekanoat i form av en olje.
IR-spektrum (film): ^ maks = 3450, 2920, 2850 og 1715 cm"<1>. NMR-spektrum (CDCl3): 6 (ppm) = 4,0 (1H, m), 3,0 (1H, d,
J=4Hz), 2,3-2,43 (2H, m), 1,5 (9H, s), 1,05-2,0 (23H, m), 0,87 (6H, d, J=6Hz). 2) 1 ml tionylklorid ble satt til en oppløsning av 250 mg 13-metyltetradekanonsyre i 3 ml tørt benzen, og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Efter avdestillering av overskytende tionylklorid og benzen ble residuet opptatt i benzen, og oppløsningen ble inndampet under redusert trykk. Det som residuum erholdte syreklorid ble tørret med høyvakuumpumpe og oppløst i 3 ml pyridin, og til oppløsningen ble satt en oppløsning av 6 9 mg tert.butyl-3-hydroksy-15-mety1-heksadekanoat i 1 ml pyridin. Den resulterende blanding ble oppvarmet natten over til 80°C. Den avkjølte reaksjonsblanding ble hellet i isvann, og blandingen ble omrørt i 30 minutter, surgjort med IN saltsyre, ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet underkastet kolonnekromatografi på silikagel (Merck) og eluert med en blanding av heksan og etylacetat i forholdet 97:3.
De fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse, ble samlet og inndampet under redusert trykk. Residuet ble tørret med høyvakuumpumpe, hvorved man fikk 85 mg tert.butyl-15-metyl-3-(13-metyltetradekanoyloksy)heksadekanoat i form av en olje. IR-spektrum (film): ^ >msks = 2900, 2820 og 1725 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13):'6"'(ppm) = 5,2 (1H, m) , 2,47 (2H, d,
J = 6Hz), 2,2 (2H, t, J = 6Hz), 1,45 (9H, s), 1,1-1,9 (44H, m), 0,88 (12H, d, J = 6Hz).
3) Til 500 mg tert.butyl-l5-metyl-3-(13-metyltetradekanoyloksy)-heksadekanoat ble satt 5 ml trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Overskudd av trifluoreddiksyre ble avdestillert under redusert trykk. Tørt benzen ble satt til residuet, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Denne operasjon ble gjentatt 3 ganger. Residuet ble tørret ved anvendelse av1høyvakuumpumpe, hvorved man fikk 400 mg 15-metyl-3-(13-metyltetradekanoyloksy)heksadekansyre i form av en olje. IR-spektrum (film): vmakg = 2950, 2850, 1725 og 1710 cm"<1->NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) - 6,5 (1H, bred s), 5,24 (1H, m), 2,6 (2H, d, J=6Hz), 2,3 (2H, t, J=7Hz), 2,0-1,0 (44H, m),
0,86 (12H, d, J=6Hz).
Fremstilling A- 2
1) Til en oppløsning av 72 g 2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4,6-dion (Meldrums syre) i 1 liter diklormetan ble satt 81 ml pyridin. Ved 0°C ble derefter tilsatt 150,7 g palmitoylklorid.
Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og ved romtemperatur
i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1 liter kloroform, hellet i 1 liter isvann, surgjort med fortynnet saltsyreoppløsning og vasket tre ganger med 500 ml vann hver gang. Efter tørring over magnesiumsulfat ble oppløsnings-midlet avdampet under redusert trykk, hvorved man fikk 200 g 2 , 2-dimety.l-5- (1-hydroksyheksadecyliden) -1, 3-dioksan-4 , 6-dion i form av en olje.
IR-spektrum (CHC13): vmaks= 2940, 2860, 1820, 1735, 1660 og 1570cm"1.
NMR-spektrum (CDC13) : 6 (ppm) = 3,1 (2H, t, J = 8'Hz) , 1,72 (6H, s) , 1,6-1,2 (26H, m), 1,86 (3H, t, J=6Hz). 2) 200 g 2,2-dimetyl-5-(1-hydroksyheksadecyliden)-1,3-dioksan-4,6-dion og 170 g tert.butylalkohol ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 4 timer i 1 liter benzen. Ved avdampning av opp-løsningsmidlet fikk man 185 g rått tert.butyl-3-oksooktadekanoat i form av en olje.
IR-spektrum (CHCl-):'v .<=><2>940, 2860, 1730 og 1705 cm"<1>.
j IT13.KS
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 3,35 (2H, s), 2,5 (2H, t,
J = 7Hz)-, 1,5 (9H, s), 1,5-1,1 (26H, m) , 0,85 (3H, t, J = 7Hz).
3) Til en oppløsning av 130 g tert.butyl-3-oksooktadekanoat i 700 ml metanol ble porsjonsvis satt 15 g natriumborhydrid ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C. Til reaksjonsblandingen ble satt isvann, og fra hele blandingen ble den ønskede forbindelse ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-oppløsningen ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og derefter inndampet, hvorved man fikk et residuum som ble tørret ved anvendelse av høyvakuumpumpe, og man fikk 126,6 g rått tert.buty1-3-hydroksyoktadekanoat i form av en olje. IR-spektrum (nujo<l>)<:>v rftcL, K S= 3430, 2910, 2840 og 1720 cm"1. NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 4,0 (1H, m), 3,3 (1H, d, J=4Hz), 2,32-2,44 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,22-1,73 (28H, m), 0,9
(3H, t, J=6Hz).
4) Til 120 g tert.butyl-3-hydroksyoktadekanoat i 500 ml pyridin ble ved 0°C satt 120 g palmitoylklorid. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 5 timer og fikk derefter stå natten over ved romtemperatur. Pyridinet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble hellet i vann. Den resulterende blanding ble om-rørt ved romtemperatur i 2 timer, surgjort med IN HC1, ekstrahert med etylacetat og vasket med vann. Avdampning av oppløsningsmidlet førte til et residuum som ble renset ved_ kolonnekromatografi på silikagel (30% CH2C1-CC14), hvorved man fikk 160 g tert.buty1-3-heksadekanoyloksyoktadekanoat i form av en olje.
IR-spektrum (fil<m>)<:>^ maks<=><2>910,2850 og 1730 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 5,25 (1H, m), 2,48 (2H, d, J = 7Hz), 2,2 (2H, t, J = 6Hz), 1,47 (9H, s), 1, 1-1, 95 (54H, m) ,
0,9 (6H, t, J=6Hz).
5) Til 156 g tert.butyl-3-heksadekanoyloksyoktadekanoat ble satt 200 ml trifluoreddiksyre ved 0°C. Efter at blandingen hadde nådd romtemperatur fikk den resulterende oppløsning stå ved denne temperatur i 3 timer. Overskudd av trifluoreddiksyre ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i benzen, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Denne operasjon ble gjentatt 2 ganger for fullstendig å fjerne trifluoreddiksyre. Residuet ble omkrystallisert fra petroleter i kjøleskap, og
man fikk 125 g krystaller av 3-heksadekanoyloksyoktadekansyre. IR-spektrum (CHC1j -): v ITlclKS<=><2>920, 2850 og 1720 cm"<1>. NMR-spektrum (CDCl-j): 6 (ppm) = 5,2 (1H, m), 2,58 (2H, d,
J=6Hz), 2,3 (2H, t, J=7Hz), 1,9-1,0 (54H, m), 0,88 (6H, t, J = 6Hz) .
Fremstilling A- 3
3,2 g a-hydroksypalmitinsyre ble oppløst i 15 ml pyridin, og ved 0°C ble det tilsatt 3,3 g palmitoylklorid. Den resulterende blanding fikk stå natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann, og den vandige opp-løsning ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvorefter den ble surgjort med IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat
og inndampet til et residuum som ble omkrystallisert fra petroleter for å gi 5,4 g krystaller av 2-heksadekanoyloksyheksadekansyre, smeltepunkt 55-56°C.
IR-spektrum (CHC<1->)<:>v = 2940, 2860 og 1720 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 5,1 (1H, m),, 2,4 (2H, m) , 2.1- 1,1 (52H, m), 0,95 (6H, t, J=6Hz).
Fremstilling A- 4
1) Fra 15 g 9-oktadecenoylklorid og 8 g 2,2-dimety1-1,3-dioksan-4,6-dion fikk man 18 g 5-(l-hydroksy-9-oktadecenyliden)-2.2- dimetyl-l,3-dioksan-4,6-dion i form av en olje på lignende måte som beskrevet under Fremstilling A-2 1). 2) Fra 18 g 5-(l-hydroksy-9-oktadecenyliden)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4,6-dion og 200 ml tert.butylalkohol fikk man 13 g tert.butyl-3-okso-ll-eikosenoat i form av en olje på lignende måte som beskrevet under Fremstilling A-2, 2). 3) Fra 13 g tert.butyl-3-okso-ll-eikosenoat fikk man 11,76 g. tert.butyl-3-hydroksy-ll-eikosenoat i form av en farveløs olje på lignende måte som beskrevet under Fremstilling A-2, 3). IR-spektrum (CHC13): vmaks= 3530, 2940, 2860 og 1710 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 5,4 (2H, m), 3,9 (1H, m), 3,03 (1H, d, J=4Hz), 2,4 (2H, d, J=6Hz), 2,0 (4H, m), 1,5 (9H, s), 1,7-1,1 (24H, m), 0,85 (3H, t, J=6Hz). 4) Fra 11 g tert.butyl-3-hydroksy-ll-eikosenoat og 15 g 9-oktadecenoylklorid fikk man 14 g tert.butyl-3-(9-oktadecenoy1-oksy)-11-eikosenoat i form av en olje på lignende måte som beskrevet under Fremstilling A-2, 4).
IR-spektrum (CHClg): v k = 2950, 2880 og 1725 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCl-j):6(ppm) = 5,4-5,1 (5H, m) , 2,5 (2H, d, J=7Hz), 2,4-1,8 (10H, m), 1,8-1,1 (46H, m), 1,45 (9H, s), 0,85 (6H, t, J=7Hz).
5). Fra 14 g tert.butyl-3-(9-oktadecenoyloksy)-11-eikosenoat
fikk man 10,2 g 3-(9-oktadecenoyloksy)-11-eikosensyre i form av et pulver på lignende måte som beskrevet under Fremstilling A-2, 5).
IR-spektrum (CHCT3):<v>maks = 2950, 2880 og 1725 cm"<1>. NMR-spektrum (CDCl-j): 6 (ppm) = 9,7 (1H, s) , 5,5-5,0 (5H, m) ,
2,6 (2H, d, J=7Hz), 2,9-1,8 (10H, m), 1,9-1,0 (46H, m), 0,85 (6H, t, J=6Hz).
Fremstilling B- l
10,8 g 3-heksadekanoyloksyoktadekansyre fremstilt ved den under Fremstilling A-2, 5) beskrevne metode og 2,3 g N-hyd.roksy-succinimid ble oppløst i 60 ml dioksan. 4,2 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Det krystalliserte N,N'-dicykloheksylurinstoff ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet for å gi et residuum. Residuet ble oppløst i 70 ml N,N-dimetylformamid. Til denne oppløsning ble satt en opp-løsning av 5,85 g L-valin og 6,95 ml trietylamin i 50 ml vann ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble surgjort med IN saltsyre, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdestillert for å gi et residuum som ble krystallisert fra petroleter, hvorved man fikk 8 g krystaller av N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-yalin.
IR-spektrum (CHC<1>3)<:>^ maks<=><2>930,2850, 1720 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 5,2 (1H, m), 4,5 (1H, m),
2,5 (2H, d, J=6Hz), 2,35 (2H, t, J=6Hz), 1,8-1,1 (61H, m), 0,95 (6H, t, J=7Hz).
Fremstilling B- 2
Fra 2,55 g 2-heksadekanoyloksyheksadekansyre fremstilt ved metoden angitt i Fremstilling A-3/og 2,34 g L-valin fikk man 2,5 g N-(2-heksadekanoyloksyheksadekanoyl)-L-valin i form av krystaller på lignende måte som beskrevet under Fremstilling B-l.
IR-spektrum (CHC13) : ^ >ma]/ iS = 2940, 2860, 1728 og 1680 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13-CD30D): 6 (ppm) = 5,15 (1H, m), 4,5 (1H, m), 2,4 (2H, m), 2,0-1,1 (53H, m), 0,9 (12H, m) .
Fremstilling B- 3
1) Til en oppløsning av 10 g 3-(9-oktadecenoyloksy)-11-eikosensyre i 100 ml dioksan ble satt 2 g N-hydroksysuccinimid og 3,5 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og ble derefter filtrert for å
få fjernet N,N'-dicykloheksylurinstoff. Filtratet ble inndampet og tørret ved anvendelse av høyvakuumpumpe, hvorved man fikk 9,3 g N-hydroksysuccinimidester av 3-(9-oktadecenoyloksy)-11-eikosensyre. 2) Til en oppløsning av 3 g N-hydroksysuccinimidester av 3-(9-oktadecenoyloksy)-11-eikosensyre i 30 ml N,N-dimetylformamid ble satt en oppløsning av 4,42 g L-valin og 37 ml IN natriumhydroksydoppløsning ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort med IN saltsyreoppløsning, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Etylacetatet ble avdestillert, og man fikk 2,7 g N-[3-(9-oktadecenoyloksy )-11-eikosenoyl]-L-valin i form av et pulver.
Fremstilling B- 4
Fra 150 mg 3-heksadekanoyloksyoktadekansyre som var fremstilt ved den i fremstilling A-2, 5) beskrevne metode, og 110 mg N-Ø-alanyl-L-treonin fikk man 95 mg N-[N-(3-heksa-dekanoyloksyoktadekanoyl)-Ø-alanyl]-L-treonin i form av et pulver på lignende måte som beskrevet under fremstilling B-l. IR-spektrum (CHC1j _): v IH3.K S = 3350, 2925, 2850, 1725 og 1640 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13'-CD30D = 1:1): 6 (ppm) = 5,2 (1H, m) ,
4,5-4,1 (2H, m) , 3,42' (2H, m) , 2,6-2,2 (6H, m) , 1,8-1,0 (57H, m) , 0,9 (6H, t, J=6Hz).
Fremstilling B- 5
Fra 10,8 g 3-heksadekanoyloksyoktadekansyre som var fremstilt ved.den under Fremstilling A-2, 5) beskrevne metode,
og 5,36 g Ø-alanin, fikk man 9,33 g N-[3-heksadekanoyloksy-oktadekanoy1]-3-alanin i form av krystaller på lignende måte som beskrevet under Fremstilling B-l.
IR-spektrum (CHC13) : ^ >maks = 2940, 2850, 1720 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13-CD30D): 6 (ppm) = 5,2 (1H, m), 3,5 (2H, m), 2,7-2,3 (6H, m), 1,9-1,2 (54H, m), 0,95 (6H, t, J=7Hz).
Fremstilling B- 6
Fra 5,38 g 3-heksadekanoyloksyoktadekansyre som var fremstilt ved den under Fremstilling A-2, 5) angitte metode, og 5 g 5-amino-pentansyre fikk man 5,7 g N-(3-heksadekanoyloksy-oktadekanoyl)-5-aminopentansyre i form av krystaller på lignende måte som beskrevet under Fremstilling B-l;
smeltepunkt 66-67°C.
IR-spektrum (CHCl3): ^ maks = 2940, 2860, 1720, 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13-CD30D): 6 (ppm) = 5,2 (1H, m), 3,25 (2H, m), 2,4 (6H, m), 1,9-1,1 (58H, m), 0,95 (6H, t, J=6Hz).
Fremstilling B- 7
Fra 1 g 3-heksadekanoyloksyoktadekansyre som var fremstilt ved den under Fremstilling A-2, 5) beskrevne metode, og 1 g L-fenylalanin fikk man 500 mg N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-fenylalanin i form av et pulver på lignende måte som beskrevet under Fremstilling B-l.
NMR-spektrum (CDC13-CD30D): 6 (ppm) =5,2 (1H, m), 4,6 (1H, m), 3,2 (2H, m), 2,2 (4H, m), 1,8-1,1 (60H, m), 0,86 (6H, t, J=6Hz).
Fremstilling B- 8
Fra 400 mg 3-heksadekanoyloksyoktadekansyre som var fremstilt ved den i Fremstilling 2 angitte metode, og 300 mg glycin fikk man 260 mg N-[3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl]-glycin i form av et pulver på lignende måte som beskrevet under Fremstilling B-l.
NMR-spektrum (CDC13-CD30D): 6 (ppm) = 3,95 (2H, s), 2,5 (2H, d, J=7Hz), 2,2 (2H, t, J=7Hz), 1,9-1,1 (60H, m), 0,95 (6H, t, J=7Hz).
Eksempel 1
Til 2,95 g tert.butyl-15-metyl-3-(13-metyltetradekanoyl-oksy)-heksadekanoat som var fremstilt ved den under Fremstilling A-I, 2) angitte metode, ble satt 10 ml trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Overskudd av trifluoreddiksyre ble avdestillert under redusert trykk. Tørt benzen ble satt til residuet, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Denne operasjon ble gjentatt tre ganger. Efter fullstendig tørring ved anvendelse av høyvakuumpumpe ble residuet, (15-mety1-3-(13-metyltetradekanoyloksy)heksadekansyre), oppløst i 100 ml etylacetat, og 600 mg N-hydroksysuccinimid ble tilsatt. Til den omrørte blanding ble satt 1,08 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert for fjerning av N,N'-dicykloheksylurinstoff, og filtratet ble inndampet. Residuet ble oppløst i 150 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen ble satt til en oppløsning av 3,2 g N-L-valyl-L-glutaminsyre og 3,63 ml trietylamin i 300 ml vann. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med IN saltsyre, ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Etylacetatet ble avdampet for å gi råprodukter, som ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (Merck) og eluert med en blanding av kloroform og metanol i forholdet 7:3. De fraksjoner som inneholdt denønskede forbindelse, ble samlet og inndampet under redusert trykk. Residuet ble tørret med høyvakuumpumpe, og man fikk 610 mg N-[N-[15-metyl-3-(13-metyl-tetradekanoyloksy)heksadekanoyl]-L-valyl]-L-glutaminsyre i form av et pulver.
IR-spektrum (CHC1_): v = 3350, 2950, 2880, 1720 og 1650 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13-CD30D): 6 (ppm) = 5,2 (1H, m), 4,4-4,1
(2H, m), 2,6-2,0 (6H, m), 1,8-1,1 (47H, m), 0,9 (18H, m).
Eksempel 2
Til en oppløsning av 954 mg N-(3-heksadekanoyloksyokta-dekanoyl)-L-valin (som var fremstilt ved den under Fremstilling B-l angitte metode) i 7 ml dioksan ble satt 172 mg N-hydroksysuccinimid og 321 mg dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Det krystalliserte N,N<1->dicykloheksylurinstoff ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble'inndampet under redusert trykk. Til residuet ble satt en oppløsning av 446 mg dibenzy1-L-glutamat i 15 ml dimetoksyetan, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og fikk derefter stå natten over. Vann ble tilsatt,
og de dannede krystaller ble isolert ved filtrering og vasket med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann, IN salt-syreoppløsning og derefter vann. De isolerte krystaller ble omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 1,1 g krystaller
av dibenzyl-N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-valyl]-L-glutamat.
IR-spektrum (CHC1 ): v , = 2920, 2850, 1730 og 1660 cm"1.
3 ITlclK. S NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 7,45 (10H, m), 5,25 (2H, s), 5,18 (2H, s), 4,5 (2H, m), 2,4 (6H, m), 1,8-1,2 (63H, m),
0, 9 (12H, m) .
Eksempel 3
950 mg dibenzyl-N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-valyl]-L-glutamat, fremstilt ved den i eksempel 2 beskrevne metode, ble oppløst i en blanding av 200 ml etylacetat og 50 ml metanol. En suspendert blanding av 800 mg palladiumsort i 10 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble underkastet katalytisk hydrogenering ved 2 1/2 atmosfæres trykk. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble tørret ved anvendelse av høyvakuumpumpe, hvorved man fikk 770 mg amorf N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-valyl]-L-glutaminsyre.
IR-spektrum (CHC1j -): v IUcLK s = 3300, 2920, 2850, 1720 og 1650 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13-CD30D): 6 (ppm) = 5,2 (1H, m), 4,5 (1H, m), 2,5-2,0 (6H, m), 1,8-1,1 (57H, m), 0,9 (12H, m).
Eksempel 4
Til en oppløsning av 100 mg N-[N-(3-heksadekanoyloksy-oktadekanoyl ) -L-valyl] -L-glutaminsyre i 5 ml metanol ble satt en eterisk oppløsning av overskudd av diazometan. Den resulterende oppløsning ble satt i kjøleskap natten over. Efter til-setning av 1 dråpe eddiksyre ble oppløsningsmidlet avdampet for å gi et residuum som ble tørret ved anvendelse av høyvakuum-pumpe, hvorved man fikk 100 mg dimetyl-N-[N-(3-heksadekanoyloksy- oktadekanoyl)-L-valyl]-L-glutamat i form av et pulver. IR-spektrum (CHC13): ^ >ma](. s = 2940, 2850, 1725 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 7,05 (1H, m), 6,5 (1H, m),
5,2 (1H, m) , 4,6-4,2 (2H, m), 3,74 (3H, s) , 3,68 (3H, s) ,
2.5- 2,1 (6H, m), 1,8-1,1 (57H, m), 0,95 (12H, m).
Eksempel 5
Fra 2,4 g N-(2-heksadekanoyloksyheksadekanoyl)-L-valin
som var fremstilt ved den under Fremstilling B-2 beskrevne metode, og 1,26 g dibenzy1-L-glutamat fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 2, 3,2 g dibenzyl-N-[N-(2-heksa-dekanoyloksyheksadekanoyl)-L-valyl]-L-glutamat i form av krystaller, smeltepunkt 65°C.
IR-spektrum (CHCl3): vmaks= 3550,2950, 2870, 1728 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 7,4 (10H, s), 6,8 (2H, m), _
5,2 (1H, m), 5,21 (2H, s), 5,15 (2H, s), 4,7 (1H, m), 4,3
(1H, m), 2,3 (4H, m), 1,9-1,1 (55H, m), 0,9 (12H, m).
Eksempel 6
Fra 3 g dibenzyl-N-[N-(2-heksadekanoyloksyheksadekanoyl)-L-valyl]-L-glutamat som var fremstilt på den i eksempel 5
angitte måte, fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 3, 2,15 g N-[N-2-heksadekanoyloksyheksadekanoyl)-L-valyl]-L-glutaminsyre i form av krystaller, smeltepunkt 101-103°C IR-spektrum (CHC<l>-j)<:>^maks<=><3>350,2950, 2860, 1720 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13-CD30D): 6 (ppm) = 5,1 (1H, t, J=7Hz), 4,5
(1H, m), 4,35 (1H, m), 2,6-2,1 (4H, m), 2,0-1,1 (55H, m), 0,9 (12H, m).
Eksempel 7
Fra 2,7 g N-[3-(9-oktadecenoyloksy)-11-eikosenoyl]-L-valin
og 2,2 g L-glutaminsyre fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 2, 1,0 g N-[N-[3-(9-oktadecenoyloksy)-11-eikosenoyl]-L-valyl]-L-glutaminsyfe i form av et pulver.
IR-spektrum (nujol):^maks = 3300,2925, 2850, 1720 og 1650 cm"<1.>NMR-spektrum (CDC13-CD30D): 6 (ppm) = 5,3 (4H, t), 5,2 (1H, m), 4.6- 4,4 (2H, m), 2,6-2,1 (6H, m), 2,1-1,8 (8H, m), 1,7-1,0
(49H, m), 0,9 (6H, t, J=6Hz), 0,9 (6H, d, J=6Hz).
Eksempel 8
1) Til 16,56 g tert.buty1-3-heksadekanoyloksyoktadekanoat
ble satt 20 ml trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Trifluoreddiksyren ble fjernet under redusert trykk, og til residuet ble satt tørt benzen, hvorefter oppløsningsmidlet ble avdampet. Denne operasjon ble gjentatt tre ganger. Til en oppløsning av det tørrede residuum i 250 ml etylacetat ble satt 3,21 g N-hydroksysuccinimid og 5,75 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og ble derefter filtrert for å få fjernet N,N'-dicykloheksylurinstoff. Filtratet ble inndampet og tørret med høyvakuumpumpe, hvorved man fikk 16,2 g N-hydroksysuccinimidester av 3-heksadekanoyloksyoktadekansyre.
2) Til en oppløsning av 1,5 g N-hydroksysuccinimidester av
3-heksadekanoyloksyoktadekansyre i 100 ml tetrahydrofuran ble satt en oppløsning av 0,79 g N-(L-treonyl)-L-glutaminsyre og 0,88 ml trietylamin i 220 ml vann. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble surgjort med IN saltsyre, ekstrahert med etylacetat, vasket med- vann og tørret over magnesiumsulfat. Etylacetatet ble avdestillert for å gi et residuum som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel. Eluering med kloroform/metanol i forholdet 20:1 ga 1,0 g N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-treonyl]-L-glutaminsyre i form av et pulver.
IR-spektrum (CHC1j _): v ITlclK S = 3280, 1720 og 1660 cm"<1>.
Eksempel 9
Fra 450 mg N- [N- ( 3-heksadekanoy loksyoktadekanoyl) -/3-alanyl] - L-treonin som var fremstilt ved den i Fremstilling B-4 angitte metode, og 210 mg dibenzyl-L-glutamat fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 2, 250 mg N-[N-[N-(3-heksadekanoyloksy-oktadekanoyl) -/3-alanyl] -L-treonyl] -L-glutamat i form av krystaller.
IR-spektrum (CHC1j -): v IUclX , S<=>3400, 2940, 1725 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 7,4 (10H, m), 5,2 (1H, m), 5,2 (2H, s), 5,13 (2H, s), 4,5 (1H, m), 3,5 (2H, m), 2,45 (8H, m), 1,8-1,1 (59H, m), 0,95 (6H, t, J=6Hz).
Eksempel 10
Fra 190 mg dibenzyl-N-[N-[N-(3-heksadekanoyloksyokta-dekanoyl) -ø-alanyl]-L-treonyl]-L-glutamat fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 3, 130 mg N-[N-[N-(3-heksadekanoyl-oksyoktadekanoyl)-Ø-alanyl]-L-treonyl]-L-glutaminsyre, smeltepunkt 150-153°C.
IR-spektrum (CHCl-j) :^maks = 3400, 2940, 2860, 1720 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13-CD30D): 6 (ppm) = 5,2 (1H, m), 4,4 (3H, m), 3,5 (2H, m), 2,5 (8H, m), 1,9-1,1 (59H, m), 0,95 (6H, t,
J = 6Hz) .
Eksempel 11
1,47 g N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-ø-alanin fremstilt ved den i Fremstilling B-5 angitte metode, og 412 mg N,N'-dicykloheksylkarbodiimid ble satt til en blanding av
20 ml diklormetan og 20 ml dioksan. Den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter. En blanding av 650 mg dibenzyl-L-glutamat i 10 ml dioksan ble tilsatt i løpet av en periode
på 30 minutter. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og fikk stå natten over. Utfelt N,N'-dicykloheksyl-urinstoff ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsen-trert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 850 mg krystaller av dibenzyl-N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-Ø-alanyl]-L-glutamat. IR-spektrum (CHC<1>3)<:>^maks<=><3>400,3300, 2940, 2860, 1730 og 1660 cm 1.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 7,4 (10H, m), 5,2 (2H, s),
5,15 (1H, m), 5,14 (2H, s), 4,65 (1H, m), 3,6 (3H, m), 2,5-2,1 (8H, m), 1,9-1,1 (56H, m), 0,95 (6H, t, J=6Hz).
Eksempel 12
Fra 770 mg dibenzyl-N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-ø-alanyl]-L-glutamat fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 3, 400 mg N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-ø-alanyl]-L-glutaminsyre i form av krystaller, smeltepunkt 100-104°C.
IR-spektrum (CHCl-j) : ^ maks<=><3>350,2940, 2860, 1720 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (CDCl3"CD3OD): 6 (ppm) = 5,2 (1H, m), 4,6 (1H, m), 3,4 (2H, m), 2,4 (8H, m), L,9-1,1 (56H, m), 0,95 (6H, t, J=6Hz).
Eksempel 13
Fra 1,27 g N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-5-amino-pentansyre som var fremstilt ved den i Fremstilling B-6 angitte metode, og 0,65 g dibenzy1-L-glutamat fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 2, 1,5 g dibenzyl-N-[N-(3-heksa-dekanoyloksyoktadekanoyl)-5-aminopentanoy1]-L-glutamat i form av krystaller.
IR-spektrum (CHCl ): v = 3400, 2940, 2860, 1725 og 1660 cm"<1>.
3 IU3.XS
NMR-spektrum (CDClj): 6 (ppm) = 7,4 (10H, m), 6,4 (1H, m), 6,0 (1H, m) , 5,2 (1H, m) , 5,22 (2H, s) , 5,15 (2H, s) , 4,6 (1H, m) , 3,2 (2H, m), 2,5-2,0 (8H, m), 1,9-1,1 (60H, m), 0,95 (6H, t, J=6Hz).
Eksempel 14
Fra 1,5 g dibenzyl-N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-5-amino-pentanoy1]-L-glutamat som var fremstilt ved den i eksempel 12 angitte metode, fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 3, 1,08 g N-[N-(3-heksadekanoyloksyokta-dekanoyl) -5-aminopentanoyl] -L-glutaminsyre i form av krystaller, smeltepunkt 108-109°C. IR-spektrum (CHC<1>3)<:>^ >maks<=><3>300, 2940, 2860, 1720 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (CDCl-j) : 6 (ppm) = 5,2 (1H, m) , 4,6 (1H, m) , 3,3
(2H, m), 2,6-2,05 (8H, m), 1,9-1,1 (60H, m), 0,95 (6H, t, J=6Hz).
Eksempel 15
Fra 10,5 g N-hydroksysuccinimidester av 3-heksadekanoyloksyoktadekansyre som var fremstilt ved den i eksempel 8, 1) angitte metode, og 11,4 g 0Y<->benzy1-L-glutaminsyre fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 8, 2) 8,76 g N a -(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-0 y-benzy1-L-glutaminsyre
i form av et pulver.
Eksempel 16
1) Til en oppløsning av 0,9 g N-(3-heksadekanoyloksyokta-dekanoyl)-L-fenylalanin som var fremstilt ved den i Fremstilling B-7 angitte metode, i 10 ml etylacetat ble satt 0,16 g N-hydroksysuccinimid og 0,28 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og ble derefter filtrert for å få fjernet N,N<1->dicykloheksylurinstoff. Filtratet ble inndampet og tørret med høyvakuumpumpe, hvorved man fikk 0,88 g N-hydroksysuccinimidester av N-(3-heksadekanoyloksy-oktadekanoyl ) -L-f enylalanin i form av et pulver. 2) Til en oppløsning av 0,88 g N-hydroksysuccinimidester av N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-fenylalanin i 10 ml tetrahydrofuran ble satt en oppløsning av 0,5 g 0Y<->benzyl-L-glutaminsyre og 2 ml IN.natriumhydroksydoppløsning ved 0°C. Den resulterende blanding fikk anta romtemperatur og ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble surgjort med IN saltsyre, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Etylacetatet ble avdestillert for å gi et residuum som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel. Eluering med en blanding av kloroform og metanol i forholdet 9:1 ga 0,8 g N°-[N-(3-heksadekanoyl-oksyoktadekanoyl)-L-fenylalanyl]-0Y<->benzyl-L-glutaminsyre i form av en olje.
Eksempel 17
Fra 0,8 g N°-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-fenyl-alanyl)-0Y<->benzyl-L-glutaminsyre som var fremstilt ved den i eksempel 16, 2) angitte metode, fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 3, 0,5 g N-[N-(3-heksadekanoyloksyokta-dekanoyl )-L-fenylalanyl]-L-glutaminsyre i form av et pulver. IR-spektrum (nujol): v , = 3300, 2925, 2850, 1720 og 1650 cm"<1>.
ITlct-K S
NMR-spektrum (CDC13-CD30D): 6 (ppm) = 7,3 (5H, s), 5,2 (1H, m), 4,7-4,5 (2H, m), 3,1 (2H, d), 2,6-2,1 (6H, m), 2,1-1,1 (56H, m), 0,9 (6H, t, J=6Hz).
Eksempel 18
Fra 150 mg 3-heksadekanoyloksyoktadekansyre som var fremstilt ved den i Fremstilling A-2, 5) angitte metode, og 150 mg N-(S-alanyl)-L-asparaginsyre, fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 2, 50 mg N-[N-(3-heksadekanoyloksy-oktadekanoyl )-3-alanyl]-L-asparaginsyre i form av et pulver. NMR-spektrum (CDC13-CD30D):.6 (ppm) = 5,2 (1H, m), 4,76 (1H, m), 3,5 (2H, m), 2,85 (2H, d, J=5Hz), 2,4 (6H, m), 1,8-1,1 (60H, m), 0,9 (6H, t, J=6Hz).
Eksempel 19
1) Fra 1,1 g N -(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-0 -benzyl-L-glutaminsyre som var fremstilt ved den i eksempel 15 beskrevne metode, og 0,57 g 0Y<->benzyl-L-glutaminsyre fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 2, Na-[Na-(3-heksadekanoy loksyoktadekanoyl ) -0Y-benzyl-L-glutamyl]-0Y-benzyl-L-glutaminsyre. 2) Fra den på den ovenfor beskrevne måte erholdte Na-[NQ-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-0Y<->benzyl-L-glutamyl]-0Y<->benzyl-L-glutaminsyre fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 3; 570 mg N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-glutamyl]-L-glutaminsyre i form av-et pulver.
IR-spektrum (CH<Cl>,)<:>v rndK, s= 3350, 2950, 2880, 1720 og 1650 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13-CD30D): 6 (ppm) = 5,2 (1H, m), 4,4 (2H, m), 1,9-2,7 (8H, m), 1,8-1,0 (58H, m), 0,9 (6H, t, J=6Hz).
Eksempel 20
1) Fra 8,5 g N -(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-N - benzyloksykarbonyl-L-lysin som var fremstilt ved den i Fremstilling B-8 angitte metode, og 1,3 g N-hydroksysuccinimid fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 16, 1), 9,0 g N-hydroksysuccinimidester av Na<->(3-heksadekanoyloksy-oktadekanoyl)-N -benzyloksykarbonyl-L-lysin i form av et pulver. 2) Fra 3 g av den på den ovenfor beskrevne måte fremstilte N-hydroksysuccinimidester av Na<->(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-N -benzyloksykarbonyl-L-lysin og 1,18 g L-glutaminsyre fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 16, 2), 2,4 g N-[N -(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-N -benzyloksykarbonyl-L-lysyl]-L-glutaminsyre i form av krystaller.
Eksempel 21
2,4 g N-[N -(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-N -benzyloksykarbonyl-L-lysy1]-L-glutaminsyre ble satt til 15 ml av en
30%ig hydrogenbromid-eddiksyre-oppløsning ved 0°C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble satt n-heksan, og bunnfallet ble isolert ved filtrering og tørret, hvorved man fikk 1,4 g N-[N-(3-heksadekanoyloksy-
oktadekanoyl)-L-lysyl]-L-glutaminsyre i form av et pulver. IR-spektrum (nujol) : ^ ma] <iS<3>300,2925, 2850, 1720 og 1650 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13-CD30D): 6 (ppm) = 5,2 (1H, m), 4,5-4,2
(2H, m), 3,3-3,0 (2H, m), 2,6-2,1 (6H, m), 2,1-1,1 (62H, m),
0,9 (6H, t, J=6Hz).
Eksempel 22
En oppløsning av 1 g dibenzyl-N-(N-tert.butoksykarbonyl-L-valyl)-L-glutamat og 0,5 ml anisol i 2 ml trifluoreddiksyre
ble omrørt ved 0°C i 1 time. Avdampning av trifluoreddiksyren under redusert trykk ga et residuum som ble tatt opp i benzen. Benzenet ble avdestillert under anvendelse av høyvakuumpumpe. Denne operasjon ble gjentatt tre ganger, hvorved man fikk rått dibenzyl-N-L-valyl-L-glutamat som ble oppløst i 20 ml kloroform'. Til denne oppløsning ble satt 3 ml trietylamin og 0,5 ml smørsyre-arihydrid, og den erholdte blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, og den fraskilte, organiske fase ble vasket med fortynnet saltsyre-oppløsning, mettet' vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann i den angitte rekkefølge. Efter avdampning av opp-løsningsmiddel ble residuet omkrystallisert fra petroletér, hvorved man fikk 613 mg N-(N-butanoyl-L-valyl)-L-glutamat i form av krystaller.
IR-spektrum (CHC<1>3)<:>^maks<=><3>425,2970, 1730, 1655, 1245,
1170 og 695 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 7,30 (10H, s), 6,73 (1H, m),
6,07 (1H, m), 5,10 (2H, s), 5,05 (2H, s), 4,76-4,03 (2H, m), 2,50-1,23 (9H, m), 0,9 (9H, m).
Eksempel 23
En blanding av 613 mg dibenzyl-N-(N-butanoyl-L-valyl)-L-glutamat og 50 mg palladiumsort i 50 ml metanol ble underkastet katalytisk hydrogenering under atmosfæretrykk. Efter filtrering av reaksjonsblandingen ble filtratet inndampet under redusert trykk for å gi et residuum som ble omkrystallisert fra petroletér, hvorved man fikk 343 mg N-(N-butanoyl-L-valyl)-L-glutaminsyre i form av krystaller.
IR-spektrum (CHC.l3) :<v>maks= 3350,3325, 2900, 1725, 1625,
1260 og 1175 cm"1.
NMR-spektrum (CD3OD): 6 (ppm) = 4,43 (1H, m), 4,17 (1H, d,
J=7Hz), 2,57-1,33 (9H, m), 0,98 (9H, m).
Eksempel 24
En oppløsning av 1 g dibenzyl-N-(N-tert.butoksykarbonyl-L-valyl)-glutamat og 1 ml anisol i 2 ml trifluoreddiksyre ble omrørt ved 0°C i 1 time. Avdampning av trifluoreddiksyren under redusert trykk ga et residuum som ble tatt opp i benzen. Benzenet ble avdestillert under anvendelse av høyvakuumpumpe. Denne operasjon ble gjentatt tre ganger, hvorved man fikk rått dibenzyl-N-(L-valyl)-L-glutamat som ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran. Til denne oppløsning ble satt 1 ml trietylamin og 0,7 ml n-oktanoylklorid ved 0°C, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time.. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform, og den organiske fase ble vasket med IN saltsyreoppløsning, vandig natriumkarbonatoppløsning og saltvann i den angitte rekkefølge og tørret over magnesiumsulfat. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet krystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk 600 mg dibenzyl-N-(N-oktanoyl-L-valyl)-L-glutamat i form av et hvitt, amorft pulver.
IR-spektrum (CHC1j -.) : v ~, iTtci x. s<=><3>420, 3300, 2960, 2930, 1730,
1660, 1500 og 690 cm .
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 7,33 (10H, s), 6,97 (1H, d,
J = 8Hz) , 6,17 (1H, d, J = 8Hz) , 5,13 (2H, s), 5,07 (2H, s) , 4,67
(1H, m), 4,33 (1H, m), 2/4-2,0 (7H, m), 1,4-1,2 (10H, m),
0, 9 (9H, m) ,.
Eksempel 25
Fra 600 mg dibenzyl-N-(N-oktanoyl-L-valyl)-L-glutamat
som var fremstilt ved den i eksempel 24 angitte metode, fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 23, 350 mg N-(N-oktanoyl-L-valyl)-L-glutaminsyre i form av et hvitt pulver. IR-spektrum (nujol) :^makg = 3350,1740, 1715 og 1660 cm"<3>". NMR-spektrum (CD3OD):'6 (ppm) = 4,47 (1H, m), 4,20 (1H, m) , 2,5-2,0 (7H, m), 1,5-1,2 (10H, m), 0,98 (9H, m).
Eksempel 26
Fra 1 g dibenzyl-N-(N-tert.butoksykarbonyl-L-valyl)-L-glutamat og 620 mg heksadekanoylklorid fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 24, 800 mg dibenzyl-N-(N-heksa-dekanoyl—L-valyl)-L-glutamat i form av krystaller.
IR-spektrum (CHC13): ^maks = 3410, 3300, 2920, 2850, 1730 og 1660 cm "L.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 7,3 (10H, s), 6,7 (1H, d, J=8Hz), 6,2 (1H, d, J=8Hz), 5,2 (2H, s), 5,15 (2H, s), 4,8-4,2 (2H, m), 2,6-2,0 (7H, m), 1,6-1,1 (26H, m), 1,0-0,9 (9H, m).
Eksempel 27
Fra 600 mg dibenzyl-N-(N-heksadekanoyl-L-valyl)-L-glutamat som var fremstilt ved den i eksempel 26 angitte metode, fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 23, 300 mg N-(N-heksa-dekanoyl-L-valyl) -L-glutamat i form av krystaller.
IR-spektrum (nujol): v , = 3300, 2910, 2850, 1735, 1700 og 1640 cm .
NMR-spektrum (CDC13-CD30D): 6 (ppm) = 4,5 (1H, m), 4,1 (1H, m), 2,5-1,9 (7H, m), 1,8-1,0 (26H, m), 1,0-0,8 (9H, m).
Eksempel 28
En blanding av 500 mg dokosansyre og 2 ml tionylklorid i
5 ml benzen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet under redusert trykk, ble residuet opptatt i benzen, og benzenet ble avdampet. Denne operasjon ble gjentatt tre ganger, hvorved man fikk rått dokosanoylklorid. I mellomtiden ble en oppløsning av 773 mg dibenzyl-N- (N-tert.butoksykarbonyl-L-valyl)-L-glutamat og 0,25 ml anisol i 1 ml trifluoreddiksyre omrørt ved 0°C i 1 time. Avdampning av trifluoreddiksyren under redusert trykk ga et residuum som ble tatt opp i benzen. Benzenet ble avdestillert under anvendelse av høyvakuumpumpe. Denne operasjon ble gjentatt tre ganger, hvorved man fikk rått dibenzyl-N-(L-valyl)-L-glutamat som ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran. Til denne oppløsning ble satt 0,7 ml trietylamin og en oppløsning av det på den ovenfor angitté måte erholdte dokosanoylklorid i 3 ml tetrahydrofuran. Efter omrøring av den resulterende blanding ved romtemperatur i 3 timer ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i kloroform. Kloroform-oppløsningen ble vasket med IN. natriumhydroksydoppløsning,
IN saltsyreoppløsning og en vandig natriumhydrogenkarbonat- oppløsning i den angitte rekkefølge og derefter tørret over magnesiumsulfat. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel. Efter eluering med kloroform og vanlig opparbeidelse fikk man 520 mg dibenzyl-N-(N-dokosanoyl-L-valy1)-L-glutamat i form av et pulver.
IR-spektrum (CHC13): ^ maks<=><3>415, 3300, 2960, 2930, 1730 og 1660 cm
NMR-spektrum (CDCl3):-6 (ppm) = 7,3 (10H, s), 6,9 (1H, d, J=8Hz), 6,12 (1H, d, J=8Hz), 5,15 (2H, s), 5,05 (2H, s), 4,6-. 4,05 (2H, m), 2,6-1,9 (7H, m), 1,6-1,06 (38H, m), 0,93 (9H, m).
Eksempel 29
Fira 500 mg dibenzyl-N- (N-dokosanoyl-L-valyl) -L-glutamat
som var fremstilt ved den i eksempel 28 angitte metode, fikk • man på lignende måte som beskrevet i eksempel 23, 300 mg N-(N-dokosanoyl-L-valyl)-L-glutaminsyre i form av et pulver. IR-spektrum (nujol): ^ >maks = 3350,3325, 1730, 1695 og 1635 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13-CD30D = 1:1): 6 (ppm) = 4,45 (1H, m), 4,17 (1H, d, J=7Hz), 2,6-1,9 (7H, m), 1,6-1,06 (38H, m), 0,93 (9H, m).
Eksempel 30
Fra 452 mg triakontansyre og 526 mg dibenzyl-N-(N-tert.-butoksykarbonyl-L-valyl)-L-glutamat fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 28, 430 mg dibenzyl-N-(N-triakontanoyl-L-valyl)-L-glutamat i form av et pulver.
IR-spektrum (CHC13):<v>maks<=><3>410,3300, 2960, 2930, 1730 og 16 60 cm<1>.
NMR-spektrum (CDCl-j): 6 (ppm) = '7,3 (10H, s), 6,9 (1H, d, J=8Hz), 6,15 (1H, d, J=8Hz), 5,15 (2H, s), 5,05 (2H, s), 4,6-4,05 (2H, m), 2,6-1,9 (7H, m), 1,6-1,02 (56H, m), 0,93
(9H, m).
Eksempel 31
Fra 400 mg dibenzyl-N-(N-triakontanoy1-L-valyl)-L-glutamat som var fremstilt ved den i eksempel 30 angitte metode, fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 23, 240 mg N-(N-triakontanoyl-L-valyl)-L-glutaminsyre i form av et pulver. IR-spektrum (nujo<l>)<:>v = 3350, 3325, 1730, 1695 og 1635 cm"<1>.
niciK s
NMR-spektrum (CDC13-CD30D = 1:1): 6 (ppm)= 4,5 (1H, m), 4,17
(1H, d, J=7Hz), 2,6-1,9 (7H, m), 1,6-1,05 (56H, m), 0,93
(9H, m).
Eksempel 32
Til en oppløsning av 1,72 g N-(3-heksadekanoyloksyokta-dekanoyl) -L-valin som var fremstilt ved den i Fremstilling B-l beskrevne metode, i 13 ml dioksan, ble satt 310 mg N-hydroksysuccinimid og 579 mg N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid, og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Det dannede N,N<1->dicykloheksylurinstoff ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble kondensert under redusert trykk. Til en opp-løsning av residuet i 45 ml dimetylformamid ble satt en opp-løsning av 2,06 g N £-benzyloksykarbonyl-L-lysin i 7 ml IN NaOH og 30 ml vann ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det utfelte faste stoff ble isolert ved filtrering, vasket med petroletér og oppløst i en blanding av etylacetat og IN saltsyre. Etylacetatfasen ble vasket med vann, og ved avdampning av oppløsningsmidlet fikk man 1,9 g av et residuum som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med en blanding av kloroform og metanol i forholdet 9:1. De fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble samlet og inndampet under redusert trykk. Residuet ble tørret med høyvakuumpumpe for å gi 1 g Na<->[N-(3-heksadekanoyloksyokta-dekanoyl) -L-valyl] -Ne-benzyloksykarbonyl-L-lysin i form av et pulver.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 7,3 (5H, s), 5,2 (1H, m), 5,1 (2H, s), 4,5 (2H, m), 2,4 (2H, m), 3,1 (2H, m), 2,2 (2H, m), 1,8-1,0 (61H, m), 0,86 (12H, m).
Eksempel 3 3
Til 650 mg Na<->[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-valyl]-N -benzyloksykarbonyl-L-lysin i 5 ml eddiksyre ble satt 4 ml
av en 30%ig hydrogenbromidoppløsning i eddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Overskudd av opp-løsningsmiddel ble fjernet ved avdampning under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i benzen og oppløsningsmidlet avdestillert. Denne operasjon ble gjentatt to ganger, hvorved man fikk 550 mg N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-valyl]-L-lysin-
hydrogenbromid.
IR-spektrum (CHC<1>3)<:>^ maks<=><3>300,2920, 2850, 1720 og 1640 cm"<1>. NMR-spektrum (CDCl3-CD3OD): 6 (ppm) = 5,2 (1H, m), 4,4 (2H, m), 3,0 (2H, m), 2,6-2,2 (4H, m), 1,8-1,1 (64H, m), 0,95 (12H, m).
Eksempel 34
Til en oppløsning av 7,5 g N-hydroksysuccinimidester av 3-heksadekanoyloksyoktadekansyre som var fremstilt ved den i eksempel 8, 1) angitte metode, i 200 ml dimetylformamid, ble satt en oppløsning av 6,6 g N -benzyloksykarbonyl-L-lysin i 2 3,6 ml IN natriumhydroksyd ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Det utskilte faste stoff ble isolert ved filtrering, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Det faste stoff og residuet ble samlet. Derefter ble blandingen surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann. Etylacetatoppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat og derefter inndampet for å gi et residuum som ble tørret med høyvakuumpumpe, hvorved man fikk 8,5 g Na<->(3-heksadekanoyloksy-oktadekanoyl) -Ne-benzyloksykarbony.l-L-lysin i form av et pulver.
Eksempel 35
Fra 3 g N-hydroksysuccinimidester av Na<->(3-heksadekanoy1-oksyoktadekanoyl)-N -benzyloksykarbonyl-L-lysin som var fremstilt ved den i eksempel 20, 1) angitte metode, og 2,24 g N -benzyloksykarbonyl-L-lysin fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 16, 2), 2,7 g Na<->[N°-(3-heksadekanoyloksy-oktadekanoyl)-N £ -benzyloksykarbony1-L-lysy1]-N<£->benzyloksy-karbony1-L-lysyl]-N -benzyloksykarbonyl-L-lysin i form av krystaller.
Eksempel 3 6
Til 2,7 g Na<->[Na<->(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-N<£->benzyloksykarbonyl-L-lysyl]-N -benzyloksykarbonyl-L-lysin, fremstilt ved den i eksempel 32 angitte metode, ble satt 15 ml 30%ig HBr-eddiksyre-oppløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble satt heksan, og bunnfallet ble isolert ved filtrering og tørret, hvorved man fikk 1,7 g N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-lysyl]-
L-lysin-dihydrobromid.
IR-spektrum (nuj<ol>)<:>^ maks = 3300, 2940, 2850, 1720 og 1650 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13-CD30D): 6 (ppm) = 5,2 (1H, m), 4,4-4,7
(2H, m), 3,0-3,3 (4H, m), 2,1-2,6 (4H, m), 1,1-2,1 (66H, m) , 0,9 (6H, t, J=6Hz).
Eksempel 37
Fra 1,28 g N-( 3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-valin
og 1 g taurin fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 32, 400 mg N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-valyl]taurin i form av et pulver.
IR-spektrum (CHC13): vmaks= 3400, 2940, 2860, 1720 og 1650 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13-CD30D): 6 (ppm) = 5,2 (1H, m), 4,2 (1H, m), 3,7 (2H, m), 3,1 (2H, m), 2,6-2,1 (4H, m), 1,9-1,2 (57H, m), 0,95 (12H, m).
Eksempel 38
Fra 1,19 g N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)glycin fremstilt ved den i Fremstilling B"-8 angitte metode, og 0,25 g taurin fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 37, 1,1 g N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)glycyl]taurin i form av krystaller.
Eksempel 39
1) Fra 2 g N CX -(3-heksadekanoyloksyoktadekanoy1)-0 Y-benzyl-L-glutaminsyre fremstilt ved den i eksempel 15 angitte metode, og 0,94 g L-treonin fikk man N-[N<Q->(3-heksadekanoyloksyokta-dekanoyl) -0y-benzyl-L-glutamyl]treonin. 2) Hele mengden av det som ovenfor beskrevet oppnådde N-[Na<->(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-0Y<->benzyl-L-glutamy1]-treonin ble oppløst i 100 ml metanol, og 200 mg palladiumsort ble tilsatt. Blandingen ble underkastet katalytisk hydrogenering ved atmosfæretrykk. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble tørret under anvendelse av høyvakuumpumpe, hvorved man fikk 910 mg N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-glutamyl]-L-treonin i form av et pulver.
IR-spektrum (CHC13): vmaks<3>350, 2950, 2880, 1720 og 1650 .cm""<1>.
NMR-spektrum (CDC13-CD30D): 6 (ppm) = 5,2 (1H, m), 4,6-4,3
(3H, m), 2,7-2,0 (6H, m), 1,8-1,0 (59H, m), 0,9 (6H, t,
J=6Hz).
Eksempel 40
Fra 2,68 g N Q -(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-N £-benzyloksykarbonyl-L-lysin fremstilt ved den i eksempel 20, 1) angitte metode, og 0,95 g L-treonin fikk man på lignende måte som beskrevet i eksempel 32, 2,4 g N-[N°-(3-heksadekanoyloksy-oktadekanoy1)-N -benzyloksykarbonyl-L-lysyl]-L-treonin i form av krystaller.
Eksempel 41
2,4 g av det ifølge eksempel 40 fremstilte N-[Na<->(3-heksadekanoy loksyoktadekanoy 1 ) -Ne-benzyloksykarbony1-L-lysyl]-L-treonin ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran, og 0,3 g palladiumsort ble tilsatt. Blandingen ble underkastet katalytisk hydrogenering ved atmosfæretrykk. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel.
.Efter eluering med en blanding av kloroform og metanol i forholdet 50:1 fikk man 1,3 g N-[N-(3-heksadekanoyloksy-oktadekanoyl)-L-lysyl]-L-treonin i form av et pulver. IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg = 3300, 2925, 2850, 1720 og 1650 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13-CD30D): 6 (ppm) = 5,2 (1H, m), 4,5-4,2
(3H, m), 3,3-3,0 (2H, m), 2,6-2,1 (4H, m), 2,1-1,0 (63H, m), 0,9 (6H, t, J=6Hz).
Eksempel 42
En oppløsning av 1,5 g av den ifølge eksempel 8, 1) fremstilte N-hydroksysuccinimidester av 3-heksadekanoyloksyoktadekansyre, 0,7 g L-treonyl-L-treonin og 0,44 ml trietylamin i en blanding av 100 ml tetrahydrofuran og 200 ml vann ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Efter fjernelse av tetrahydrofuranet under redusert trykk ble residuet surgjort med 100 ml l%ig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til et residuum som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel. Eluering med en blanding av kloroform og metanol i forholdet 20:1 ga 1,2 g N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-treonyl]-L-treonin i form av et pulver.
IR-spektrum (CHC13):^maks<=><3>400-3300, 1720 og 1650 cm"<1>.
Eksempel 43
100 mg av den som beskrevet i eksempel 8, 2) fremstilte N-[N-{3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-treonyl]-L-glutaminsyre ble oppløst i 10 ml metanol, og det ble tilsatt en overskudds-mengde eterisk diazometanoppløsning. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ tynnskikts-kromatografi og eluert med en blanding av kloroform og metanol i forholdet 9:1, hvorved man fikk 95 mg dimetyl-N-[N-(3-heksa-dekanoyloksyoktadekanoyl)-L-treonyl]-L-glutamat i form av et pulver.
IR-spektrum (CHC1o -.) : v rriciK , s = 3400, 2920, 2850, 1730 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 7,35 (1H, d, J=7Hz), 6,75
(1H, d, J=7Hz), 5,2 (1H, m) , 4,8-4,2 (3H, m) , 3,75 (3H, s) ,
3,67 (3H, s), 3,5 (1H, m), 2,8-1,9 (8H, m), 1,9-1,0 (57H, m), 0,9 (6H, t, J=6Hz).
Eksempel 44
Til en oppløsning, av 55 g 3-heksadekanoyloksyoktadekansyre og 16 ml trietylamin i 500 ml tetrahydrofuran ble 11 ml klor-maursyre-etylester dråpevis tilsatt under omrøring ved -20°C,
og blandingen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur. Til blandingen ble satt 32 ml trietylamin, hvorefter en oppløsning av 77 g dibenzyl-N-(L-treonyl)-L-glutamat i 100 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Tetrahydrofuranet ble fjernet under redusert trykk for å gi et residuum som ble tatt opp i etylacetat. Etyl-acetatoppløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre og fortynnet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og tørret. Avdampning av
oppløsningsmidlet ga et residuum som ble omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 79 g dibenzyl-N-[N-(3-heksadekanoyloksy-oktadekanoyl)-L-treonyl]-L-glutamat.
IR-spektrum (CHC1j -): v ITlciK. S= 3400, 2920, 2850, 1730, 1660, 1500, 1170 og 695 cm" .
Eksempel 45
48 g dibenzyl-N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-treonyl]-L-glutamat i 500 ml dimetylformamid ble hydrogenert over 1 g palladiumsort ved romtemperatur under 1 atmosfæres trykk. Efter at den teoretiske mengde hydrogen var opptatt ble dimetylformamidet fjernet under redusert trykk. Det som residuum erholdte rå krystallinske materiale ble omkrystallisert fra etahol, hvorved man fikk 35,5 g N-[N-(3-heksadekanoyloksy-oktadekanoyl) -L-treonyl]-L-glutaminsyre.
IR-spektrum (CHC1.): v<=><3>280, 1720 og 1660 cm"<1>.
j ITlclK S
NMR-spektrum (CDCl3-CD3OD): 6 (ppm) =5,2 (1H, m), 4,8-4,0
(3H, m), 2,7-2,1 (6H, m), 1,9-1,1 (59H, m), 0,9 (6H, t, J=7Hz).

Claims (7)

1. Forbindelser med den generelle formel I
hvor R er hydrogen,\ alkanoyloksy eller alkenoyloksy,
2 R er alkyl eller alkenyl, R 3 og R <4> hver er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, ar-lavere alkyl, foxe <_> stret. karboksy-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl, beskyttet amino-lavere alkyl eller amino-lavere alkyl, R"3 er hydrogen, hydroksy-lavere alkyl, beskyttet amino-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl eller forestret karboksy-lavere alkyl, R' er karboksy, forestret karboksy eller sulfo-lavere alkyl,
12 3 A , A og A hver er en binding eller lavere alkylen, og m og n er hver et helt tall 0 eller 1, og farmasøytisk godtagbare salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R <1> er alkanoyloksy eller alkenoyloksy, R <2> er alkyl eller alkenyl, R <3> og R <4> er hver hydroksy-lavere alkyl, R er karboksy-lavere alkyl eller forestret karboksy-lavere 6 12 alkyl, R er karboksy eller forestret karboksy, A , A og A 3er hver en binding eller lavere alkylen, og m og n er hver et helt tall 0 eller 1.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert 1 2 v e d at R er alkanoyloksy eller alkenoyloksy, R er alkyl 3 5 eller alkenyl, R er hydroksy-lavere alkyl, R er karboksy-lavere alkyl eller forestret karboksy-lavere alkyl, R^ er 1 2 karboksy eller forestret karboksy, A og A er hver en binding eller lavere alkylen, m er 1 og n er 0.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-treonyl]-L-glutaminsyre.
5. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av dimetyl-N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-treonyl]-L-glutamat og dibenzyl-N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-treonyl]-L-glutamat.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: N-[N-(15-metyl-3-(13-metyltetradekanoyloksy)-heksadekanoy1]-L-valyl]-L-glutaminsyre, dibenzyl-N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-valyl]-L-glutamat, N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-valyl]-L-glutaminsyre, dimetyl-N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-valyl]-L-glutamat, dibenzyl-N-[N-(2-heksadekanoyloksyheksadekanoyl)-L-valyl]-L-glutamat, N-[N-(2-heksadekanoyloksyheksadekanoyl)-L-valyl]-L-glutaminsyre, N-[N-[3-(9-oktadecenoyloksy)-11-eikosenoyl]-L-valyl]-L-glutaminsyre, dibenzyl-N- [N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-3-alanyl]-L-treonyl]-L-glutamat, N- [N-[N- (3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-3-alanyl]-L-treonyl]-L-glutaminsyre, dibenzyl-N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoy1)-3-alanyl]-L-glutamat, N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-3-alanyl]-L-glutaminsyre, dibenzyl-N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoy1)-5-amino-pentanoyl]-L-glutamat, N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-5-aminopentanoyl]-L-glutaminsyre, Na <-> (3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-Oy <-> benzy1-L-glutaminsyre, N ot - [N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-fenylalanyl]-0 *y-benzy1-L-glutaminsyre, N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-fenylalanyl]-L-glutaminsyre, N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoy1)-Ø-alanyl]-L-asparaginsyre, N CC -[N CC -(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-0 Y-benzyl-L-glutamyl]-0 Y <-> benzyl-L-glutaminsyre, N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-glutamy1]-L-glutaminsyre, N-[N Q -(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-N <£-> benzyloksykarbony1-L-lysyl]-L-glutaminsyre, N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-lysyl]-L-glutaminsyre, dibenzyl-N-[N-butanoyl-L-valyl)-L-glutamat, N-(N-butanoyl-L-valyl)-L-glutaminsyre, dibenzyl-N-(N-oktanoyl-L-valyl)-L-glutamat, N-(N-oktanoyl-L-valyl)-L-glutaminsyre, dibenzyl-N-(N-heksadekanoyl-L-valyl)-L-glutamat, N-(N-heksadekanoyl-L-valyl)-L-glutamat, dibenzyl-N-(N-dokosanoyl-L-valyl)-L-glutamat, N-(N-dokosanoyl-L-valyl)-L-glutaminsyre, dibenzyl-N-(N-triakontanoyl-L-valyl)-L-glutamat, N-(N-triakontanoyl-L-valyl)-L-glutaminsyre, Na <-> [N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-valyl]-Ne <-> benzyloksy-karbonyI-L-lysin, N-[N- (3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-valyl]-L-lysin, N°-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoy1)-Ne-benzyloksykarbonyl-L-lysin, Na-[Na-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-N£-benzyloksykarbonyl-L-lysyl]-N £-benzyloksykarbonyl-L-lysin, N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-lysyl]-L-lysin, N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-valyl]taurin, N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)glycyl]taurin, N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-glutamyl]-L-treonin, N- [N -(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-N -benzyloksykarbonyl-L-lysyl]-L-treonin, N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-lysyl]-L-treonin og N-[N-(3-heksadekanoyloksyoktadekanoyl)-L-treonyl]-L-treonin.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I
1 ", J ' hvor R er hydrogen, alkanoyloksy eller alkenoyloksy; R er alkyl eller alkenyl; R 3 og R 4er hver hydrogen, lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, ar-lavere alkyl, forestret karboksy-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl, beskyttet amino-lavere alkyl eller amino-lavere alkyl; R^ er hydrogen, hydroksy-lavere alkyl, beskyttet amino-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl eller forestret karboksy-lavere alkyl; R 6 er karboksy, forestret karboksy eller sulfo-lavere alkyl; ] 2 3 A , A og A er hver en binding eller lavere alkylen; og m og n er hver et helt tall 0 eller 1, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at1) en forbindelse med den generelle formel II
12 1 hvor R , R og A har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III
hvor R**, R^, R^, R6, A2, A^, m og n har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav, eller2) en forbindelse med den generelle formel Ila
1 2 3 4 1 2 3 hvor R, R, R, R,A,A,A , m og n har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel Illa
hvor R~* og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav, eller3) en forbindelse med den generelle formel Ia
2 2 12 3 hvor R , R , A , A , A , m og n har den ovenfor angitte betydning, og „3a _4a „5a ^6a . _3 „4 „5 R , R , R og R hver har samme betydning som R , R , R og 6 3 a 4 a 5 a R , idet minst ett av symbolene R , R og R er karboksy- lavere alkyl, og/eller R 6 a er karboksy, eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, underkastes forestring av én eller flere karboksygrup iper i R a og/eller R^ <a> og/eller R a og/eller R a for å danne en forbindelse med den generelle formel .Ib
12 12 3 hvor R,R,A,A,A,m og n har den ovenfor angitte r,3b „4b „5b ^6b betydning, og R , R , R og R hver har samme betydning som , R4, R og R^, idet imidlertid ett av symbolene R^*3, R 4 b og R 5 b er forestret karboksy-lavere alkyl, og/eller R6 b er forestret karboksy, eller et salt derav, eller 4) en forbindelse med den generelle formel Ib
] 2 1 2 3 hvor R", R,A,A,A,m og n har den ovenfor angitte betydning, og R"^*3, R4*3, R og R^*3 hver har samme betydning som 3 4 5 6 3b R , R , R og R , idet imidlertid minst ett av symbolene R , R4*3 og R"'*3 er forestret karboksy-lavere alkyl, og/eller R ^ er forestret karboksy, eller et salt derav, underkastes deforestring av den eller de forestrede karboksygrupper i R3 b og/eller R <4*3> og/eller R^ <*3> og/eller R for å gi en forbindelse med den generelle formel Ia
12 12 3 hvor R", R,A,A,A,m og n har den ovenfor angitte betydning, og R^a, R4a, R"33, og R^a hver har samme betydning som R^, R <4> , R^ og R^, idet imidlertid minst ett av symbolene R"^a,R<4a> og R~*a er karboksy-lavere alkyl, og/eller R^ <a> er karboksy, eller et salt derav, eller5) en forbindelse med den generelle formel Ic
2 6 1 <*> 2 3 hvor R,R,R,A,A,A,m og n har den ovenfor angitte 3c 4c 5c betydning, og R , R og R hver har samme betydning som 3 4 5 3c R , R og R , idet imidlertid minst ett av symbolene R ,
4 c 5 c R og R er beskyttet amino-lavere alkyl, eller et salt derav, underkastes en reaksjon for fjerning av én eller flere amino- 3 c 4 c 5 c beskyttelsesgrupper i R og/eller R og/eller R for å gi en forbindelse med den generelle formel Id
X 2 6 1 2 3 hvor R,R,R,A,A,A,m og n har den ovenfor angitte betydning, og R"^, R4(3" og R^^ hver har samme betydning som , 4 5 3d 4d R og R , idet imidlertid minst ett av symbolene R , R og 5d R er amino-lavere alkyl, eller et salt derav, eller 6) en forbindelse med den generelle formel II
12 1 hvor R , R og A har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
6 2 3 hvor R , A , A , m og n har den ovenfor angitte betydning, og 3c 4c 5c 3 4 5 R , R og R hver har samme betydning som R , R og R , 3c 4c 5c idet imidlertid minst ett av symbolene R , R og R er beskyttet amino-lavere alkyl, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav, for å gi en forbindelse med den generelle formel
1 2 6 Al 2 ,3 n3c 4c „5c hvor R,R,R,A,A,A,m og n,R ,R og R har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, og den resulterende forbindelse eller et salt derav underkastes en reaksjon for fjerning av én eller flere aminobeskyttelsesgrupper for å gi en forbindelse med den generelle formel
hvor R , R , R , A , A , A , m og n har den ovenfor angitte betydning, ogR<3d> ,R 4d ogR<5d> hver har samme betydning som R <3> , R <4> og R <5> , idet imidlertid minst ett av symbolene R ,R 4 <d> ogR<5d> eram in o-lavere alkyl, eller et salt derav. Sammendrag Nye peptid-derivater med den generelle formel I
hvor R1 er hydrogen, alkanoyloksy eller alkenoylsoksy,
2 R er alkyl eller alkenyl,
3 4 R og R hver er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, ar-lavere alkyl, forestret karboksy-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl, beskyttet amino-lavere alkyl eller amino-lavere alkyl; R~* er hydrogen, hydroksy-lavere alkyl, beksyttet amino-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl eller forestret karboksy-lavere alkyl; R er karboksy, forestret karboksy eller sulfo-lavere alkyl;
12 3 A , A og A hver er en binding eller lavere alkylen; og m og n hver er et helt tall 0 eller 1, og farmasøytisk godtagbare salter derav. Forbindelsene er antikomplementært og fibrinolytisk virksomme. Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.
NO830011A 1982-01-05 1983-01-04 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive n-acyl-peptider. NO830011L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8200212 1982-01-05
GB8215910 1982-06-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO830011L true NO830011L (no) 1983-07-06

Family

ID=26281659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO830011A NO830011L (no) 1982-01-05 1983-01-04 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive n-acyl-peptider.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4643990A (no)
EP (1) EP0085255B1 (no)
KR (1) KR840003235A (no)
AT (1) ATE22087T1 (no)
AU (1) AU9173582A (no)
DE (1) DE3273256D1 (no)
DK (1) DK579682A (no)
ES (1) ES518771A0 (no)
FI (1) FI824453L (no)
GR (1) GR77060B (no)
NO (1) NO830011L (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU560285B2 (en) * 1982-07-19 1987-04-02 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclyl carbonyl sulphonamides
EP0136879A3 (en) * 1983-09-30 1987-01-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fatty acid derivatives and processes of producing them
DE3423582A1 (de) * 1984-06-27 1986-01-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 5-acylamino-1-phenylpyrazole
DE3700173A1 (de) * 1987-01-05 1988-07-14 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von lipophilen aminosaeurederivaten sowie lipophile aminosaeurederivate
FR2611205B1 (fr) * 1987-02-20 1990-03-02 Serbio Dipeptides, procede de preparation et utilisation dans le dosage de proteases
US5464825A (en) * 1991-03-14 1995-11-07 Cornell Research Foundation, Inc. Raising glutathione equivalent levels using N-acyl glutathione monoesters
EP0697882A4 (en) * 1993-05-03 1999-04-07 Cornell Res Foundation Inc USE OF GLUTATHION DIESTERS
US5627210A (en) * 1995-02-06 1997-05-06 Chiron Corporation Branched combinatorial libraries
WO2001035982A1 (fr) * 1999-11-12 2001-05-25 Fujimoto Brothers Co., Ltd. Compositions medicinales anti-inflammatoires
WO2005053727A2 (en) * 2003-11-29 2005-06-16 Sangstat Medical Corporation Pharmaceutical compositions for bioactive peptide agents

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL279057A (no) * 1900-01-01
NL109134C (no) * 1900-01-01
FR2907E (fr) * 1903-03-09 1904-07-12 Brunet Loiseau Freres Soc Interrupteur-vibreur pour bobine d'induction, en vue de l'allumage des moteurs
FR4629E (fr) * 1904-04-21 1905-09-02 Jean Victorin Poplawski Générateur de vapeur à mèche
FR7648E (fr) * 1906-02-26 1907-09-17 Georges Clesse Dispositif de changement de vitesse et de renversement de marche pour voitures automobiles
NL299197A (no) * 1957-07-11
JPS4211925Y1 (no) * 1966-02-09 1967-07-05
DE1593858A1 (de) * 1967-03-02 1970-10-29 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung tyrosinhaltiger Peptide und deren Derivaten
JPS468685Y1 (no) * 1967-08-02 1971-03-27
JPS46164Y1 (no) * 1967-09-05 1971-01-07
US3893992A (en) * 1970-11-19 1975-07-08 Rohm & Haas N-acylated peptides of amino aromatic sulfonic acids and their derivatives
FR2340983A1 (fr) * 1976-02-10 1977-09-09 Ugine Kuhlmann Activateurs pour percomposes
LU78804A1 (de) * 1977-12-30 1979-07-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab N-substituierte w-aminoalkanoyl-w-aminoalkansaeuren,ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4205069A (en) * 1978-09-29 1980-05-27 American Home Products Corporation Dipeptide narcotic antagonists
EP0011283B1 (en) * 1978-11-14 1982-07-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New lactyl tetrapeptide, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it
US4311640A (en) * 1978-11-14 1982-01-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide, process for preparation thereof and use thereof
FR2460288A1 (fr) * 1979-06-29 1981-01-23 Rhone Poulenc Ind Nouveaux dipeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US4436726A (en) * 1980-12-15 1984-03-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-Acylpeptide compound, processes for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EP0085255A2 (en) 1983-08-10
ES8500892A1 (es) 1984-03-01
AU9173582A (en) 1983-07-14
US4643990A (en) 1987-02-17
ES518771A0 (es) 1984-03-01
DK579682A (da) 1983-07-06
FI824453L (fi) 1983-07-06
FI824453A0 (fi) 1982-12-27
ATE22087T1 (de) 1986-09-15
EP0085255A3 (en) 1984-08-01
EP0085255B1 (en) 1986-09-10
DE3273256D1 (en) 1986-10-16
GR77060B (no) 1984-09-05
KR840003235A (ko) 1984-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3782591B2 (ja) 置換イソキノリン−３−カルボキサミド、その製法および薬剤としてのその使用
JPH05170792A (ja) ホスホノ／ビアリール置換ジペプチド誘導体
JPH0678355B2 (ja) アミノ酸誘導体およびその製法
JPH06228187A (ja) ホスホノ／ビアリール置換ジペプチド誘導体
NZ504245A (en) Prodrugs of thrombin inhibitors
JP2606528B2 (ja) 新規ペプチド化合物またはその塩類
NO830011L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive n-acyl-peptider.
US5668158A (en) Cyclic amino acid derivatives
JP2000191616A (ja) 新規ジペプチジルアルデヒド誘導体およびそれを含有する医薬
JP5220608B2 (ja) ２−（アミノメチル）−５−クロロベンジルアミド誘導体および凝固因子Ｘａの阻害剤としてのそれらの使用
US5506244A (en) Cyclic amino acid derivatives
ES2237917T3 (es) Ciertos inhibidores tiolicos substituidos con heteroarilo de enzima conversora de endotelina.
KR20010034816A (ko) 엔도텔린-전환 효소의 특정 티올 억제제
US4500467A (en) Benzoylthio compounds, their preparation and their use as drugs
EP0469156A1 (en) Glutathione derivative
CA1322074C (en) Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4- carboxylic acid
EP0054435B1 (en) N-acyl peptide compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US5380921A (en) Aminophosponic acid derivative
KR100312097B1 (ko) 아실페닐글리신 유도체 및 그 화합물을 유효성분으로하는,콜라게나제활성증진에기인한질환의예방및치료제
US6426354B1 (en) Certain heteroaryl substituted thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme
US6548480B1 (en) Phosphonic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity
JPH0578385A (ja) ウロン酸誘導体
US5091510A (en) Retro-inverso analogues of thymopentin, and their use in the preparation of pharmaceutical compositions
WO1995035307A1 (en) Peptide derivatives with metallopeptidase inhibitory activity
JPS58118549A (ja) Ｎ−アシルペプチド、それらの製造法およびそれらの医薬組成物