NO812039L - Fremgangsmaate til fremstilling av protrahert virkende vincamin-tilberedninger, saaledes dannede vincamin-tilberedninger og legemidler inneholdende disse - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av protraher.t virkende vincamin-tilberedninger, således dannede vincamin-tilberdninger, og legemidler inneholdende disse.

Vincamin og dens farmasøytiske godtagbaré syre-addigjonssalter har funnet stor interesse som legemidler spesielt i geriatrien, f. eks. til behandling av cerebrale gjennomblødningsforstyrrelser, og cerebral hypoxie og deres følgeforeteelser, og allerede i praksis funnet bred anvendelse. Den foretrukkede daglige dose av vincamin eller dens hydroklorid ved oral administrering.utgjør 60 mg med begynnelsesdoser inntil 80 mg, og vedlikeholdsdoser fra 30 mg tilsvarende dosisenhetsformer inneholder for det meste 10, 15. 20 eller spesielt 30 mg virksomt stoff.

I den offentliggjorte franske patentsøknad

2 253 507, ble det av A. Houdet foreslått å administrere vincamin eller dets derivater i legemiddelform med protrahert virkning. Som slike legemiddelformer nevnes og spesi-fikt omtales spesielt ved hjelp av den virksomme stoffavgivning retarderende bærestoffer som karboksypolymetylen, celluloseacetophthalat eller palmitostearater av glyserol fremstilte tabletter, samt med granulater av det virksomme stoff fylte gelatinkapsier, og for intramuskulær anvendelse av oppløsninger av■vincamin-syreaddisjonsalter i polyvinyl-pyrolidon. Videre nevnes også anvendelsen av syreaddisjonssalter med nedsatt oppløselighet som det allerede i den offentliggjorte franske patentsøknad nr. 2 179 538 omtalte pamoat, og endelig fiksering av vincamin på kationiske ione-utvekslere som mulighet til fremstilling av retardformer av de virksomme stoffer hvis protraherende virkning ikke er avhengig av det anvendte bærestoff, men det gjøres ingen yttreligere angivelser, f. eks. med hensyn til anvendbare typer av kationutveksler og typen av selve omsetningen.

I DE-0S 27 07 763 foreslås administrering av vincamin eller dets hydroklorid til oral behandling av kretsløpssykdommer i hjernen på slik måte at for oppnåelse av et stoffskifte-effekt, opprettholdes en konsentrasjon av vincamin i blodet på 0,1 til 0,3Mg/ml og for frembringelse av et sentralt karutvidende virkning en konsentrasjon fra 0,2 til 0,5 ug/ml. Dette bevirkes fortrinnsvis ved administrering av vincamin eller dets hydroklorid i form av et legemiddel med forsinket virksomt stoff-frigjøring som strekker seg f. eks. over 2 4. timer. Den forsinkede virksomme stof f-f rig j øring opp-nås ved belegning av det virksomme stoff med et lipid-sjikt eller ved innkapsling i en egnet matrix. En slik matrix kan bestå av polyetylenglykoler eller deres etere, etylcellu-lose eller hydroksypropylcellulose, polymer metakiselsyre, polyvinylklorid, polyvinylacetat, styren-maleinsyre-kopolymere og naturkautsjuk eller deres blandinger, eventuelt sammen med inerte fyllstoffer. De dannede granulater kan anvendes på vanlig måte til fremstilling av tabletter, kapsler, drageer, eller også flytende suspensjoner.

Protrahert virkende preparater med vincamin eller syreaddisjonssalter herav som virksomt stoff anvendes også allerede i betraktelig antall, som handelspreparater i den medisinske praksis sml. f. eks. "Rote Liste" 1 979» Preparat nr. 36O66B, 36078B, 36084B, 36085B, 36092B, 36093B og 36095B, samt som litteratur vedrørende undersøkelse av den forsinkede virksomme stoffavgivning fra slike preparater,

f. eks.. Pharm. Ztg, 122, 2067-73 (1977), Dtsch, Apoth.-Ztg. 118, 1-4, (1 978), Terapie oche 23, 4709-4714 (1978) og Arzneimittel-Forsch. 28, 2332-6 (1978). Handelspreparater med protrahert virkning til oral administrering er dels kapsler, dels tabletter eller drageer med en matrix, og/eller et overtrekk som sikrer den forsinkede virksomme stoff - avgivning.

Anvendelsen av kationutvekslerharpikser til fremstilling av farmasøytiske tilberedninger med protrahert virkning frå basiske virksomme stoffer, har i og for seg allerede vært kjent lenge. Således omtales i tysk utlegnings-skrift 1 04.5 599 fremstilling av protrahert virkende amin-tilberedninger ved omsetning av terapeutisk virkende amin-forbindelser med sulfonsyre-katoinutvekslerharpikser, Ved sistnevnte dreier det seg spesielt om med 3-12 %, fortrinns vis 5-10 % divinylbenzen fornettede sufonerte polyvinylaryl-forbindelser som som fri syre suspenderes i vann eller vann-metanol, omsettes som baser med amfetamin, pyrilamin eller pyr ibenzamin. Ifølge britisk patent 857 1 94- menes kation- eller anionutvekslerharpikser med hver gang minst to basiske resp. sure terapeutiske virksomme stoffer til tilsvarende kombinasjoner. Eksempelvis omsettes syreformet av en egnet fornettet polystyrensulfonsyreharpiks med den vandige oppløsning av en til metning ikke tilstrekkelig mengde hyoscyamin-sulfat og deretter med vandig oppløsning av hyo - sein -hydrobromid.

Fortsett fra omtalen til overnevnte franske patentsøknad nr. 2 179 538 har binding av vincamin til en eller annen kationutvekslerharpiks ikke fått ytterligere iakt-tagelse eller overhodet funnet praktisk anvendelse. Dette kan henge sammen med at de av sulfonsyre-kationutvekslings-harpikser og vincamin direkte dannede vincamin-resinater ikke er stabile. Ifølge søkerens egne undersøkelser inneholder allerede den i tilknytning til omsetningen med kationut-vekslerharpiksen av disse ved finmaling, svelling i vandig natriumacetatoppløsning og kloroform, etterfølgende opp-varming av blandingen til 60°C under tilbakeløp, adskiller og inndamper kloroformfasen igjen frigjorte råbase ifølge bestemmelser ved hjelp av tynnsjiktkromatografi eller liquid-kromatografi minst 10 % apovincamin og ca, 5 % epi-vincamin. Den fastslåtte ustabilitet fører til nedgang av virkningen

og endringen av de farmakologiske egenskaper.

Det er nå overraskende funnet at man får protra-hertvirkende og stabile vincamintilberedninger når man omsetter et syreaddisjonssalt av vincamin med et alkali-

eller<:>jordalkalimetallsalt av en sulfonsyre- kationutvekslerharpiks i et polart reasjonsmedium.

Som syreaddisjonssalter,av vincamin egner det

seg såvel slike med uorganiske som også slike med organiske syrer. Spesielt egnet er addisjonssalter med mineralsyre, spesielt med halogenhydrogensyre, f. eks. klorhydrogensyre, såvel som med svovelsyre, og med organiske sulfonsyrer som

metansulfonsyre, men også med karboksylsyrer, som f. eks. vinsyre, ravsyre eller eddiksyre.

Prinsipielt er alle sulfonsyrer-kationutveksier - harpikser i form av deres jordalkalimetallsalter og spesielt deres •" alkalimetall salter egnet til omsetningen ifølge, oppfinnelsen. Ved sulfonsyrekationutvekslerharpikser forståes ved siden av slike uten andre funksjonelle grupper som en sulfogruppe også fenolsulfonsyre-kationutvekslerharpikser og karboksylsyre-sulfon syre-kationutveksier-harpikser som også slike med ytterligere funksjonelle grupper. Spesielt tilfredsstillende resultater fåes med sulfoneringsprodukter av kopolymere og eventuelt indifferent substituerte styrener og mindre mengder av divinylbenzener som fornetningsmiddel slik de omtales i. US-patent 2 366 007. AV andre egnede kationutvekslerharpikser er f. eks. kondensasjonsprodukter av fenoler eller fenoletere med formaldehyd, eventuelt substituerte benzensulfonsyre eller kondensasjonsprodukter av formaldehyd med ved hjelp av eventuelt foretret hydroksy substituert aromatiske sulfonsyrer, som de i US-patenter 2 729-607 og 2 692 866 som karboksyl syre-sulfonsyre-kationutvekslerharpikser omtalte kondensasjonsprodukter av formaldehyd med naftalinsulfonsyrer og fenoksyeddiksyrer, resp.,

av formaldehyd med de ved kondensasjon av benzaldehyddisulfon - syrer med to molekyler fenoksyeddiksyrer dannede trifenyl-metanderivater, samt ytterligere i US-patenter nr. 2.204

259 og 2 338 159 omtalte kationutvekslerharpikser.

De anvendte harpikser kan være ufornettet, fortrinnsvis anvender man imidlertid harpikser med fornetningsgrad mellom ca. 1 og ca. 12 %, spesielt mellom 4 og 8 %. Partikkelstørrelsen av de anvendte harpikser ligger fortrinnsvis mellom ca. 50 og ca, 1000 pm og spesielt f. eks. ved med divihylbenzen fornettet, sulfonert polystyren, mellom ca.

100 og ca. 300 um. Den virksomme stoffavgivningshastighet avtar med økende fornetningsgrad og med økende partikkel-størrelse, derfor kan det overholdes en ønsket avgivnings-hastighet ved harpikser med forskjellig partikkelstørrelse ved endring av fornetningsgraden, f. eks. ved anvendelse av

en harpiks av overnevnte type med en partikkelstørrelse på

150 - 300 pm og 4 %- ig f ornetning sgrad for fremstilling av faste orale applikasjonsformer, eller med en partikkel-størrelse fra 50 til'100 um, og 8 %- lg fornetningsgrad

til fremstilling av oralt administrerbare suspensjonér.

Som polar reaksjonsmedia for omsetningen ifølge oppfinnelsen egner det'seg eksempelvis vann og polare organiske oppløsningsmidler som enverdig lavere alkanoler, f. eks. metanol eller etanol eller laverealkanoler, f.eks. aceton eller blandinger av disse oppiøsningsmidler med seg se^v og/eller med vann.

Ved omsetningen ifølge oppfinnelsen, kan.for å holde oppbud av kationutvekslerharpiks og samlet vekt og- volum av de ferdige tilberedninger lavt, ved tilsvarende valg av mengdeforhold av vincaminsyreaddisjonssalter og alkali- eller jordalkal ime tall salt av kationutvekslere til-strebes sterkest mulig metning av sistnevnte. Avmetnings-graden ligger vanligvis mellom ca. 10 og ca, 40 % bortsett fra mengdeforholdene avhenger den også av anvendt harpiks og omsetningsbetingelser. De resterende sulfonsyreanioner forblir i det vesentlige avmettet med alkali- resp. jordalkalimetall ioner. Omsetningen foregår fortrinnsvis under omrøring ved værelse stemperatur, resp. 20°C til ca, 60°C, spesielt ved ca, 40°C. Den varer eksempelvis ca. 5 til ca. 15 timer. Reaksjonsvarigheten ligger ved anvendelsen av svakt fornettede harpikser eller slike med liten partikkel-størrelse nærmere ved eller også under 5 timer, og i andre tilfellet nærmere ved eller også over 15 timer. Opparbeidel-sen av omsetningsproduktene kan foregå på enkel måte ved frafiltrering og tørkning, fortrinnsvis inntil vektkonstans,

f. eks. i vakuum ved temperaturer inntil ca. 80°C, fortrinnsvis ved ca. 50°C.

De ifølge oppfinnelsen fremstilte vincamin-tilberedninger som i det følgende også betegnes som vincamin-resinater er det i motsetning til de ovenfor nevnte ved direkte omsetning av vincamin med sure kationutvekslerharpikser dannede vincamin-resinater meget stabile, etter 6 måneders lagring av let ifølge oppfinnelsen fremstilte rasinat av vincamin med et sulfonert kopolymerisat av styren og divinylbenzen med en fornetningsgrad på 5 % ved 23°C, ved 35°C,

og sogar ved 50°C var de deri inneholdte vincamin ennå praktisk talt uendret. Likeledes omtrent liktblivende var etter disse lagringsforsøk også den virksomme stoffavgivningshastighet. Sistnevnte er også overraskende lite avhengig av omgivende væskes pH-verdi ved et resinat ifølge oppfinnelsen av en kationutvekslerharpiks av overnevnte type, med en: fornetningsgrad på 8 %, og en partikkelstørrelse på 150-

300 um tilsvarte til den i simulert magevæske av pH 1,2

i løpet av 4- timer avgitte virksomme stoffmengde den i simulert tarmvæske av pH 7,5 i løpet av 6 timer avgitte virksomme stoffmengde.. Derfor ga også avgdvningsforsøk med resinater ifølge oppfinnelsen av harpikser av samme type og fornetningsgrader, og i {5, 6 % og 8 % med 1 times opp-holdstid i den simulerte magevæske, og 7 timer i den simulerte tarmvæske ubrutt forløpende avgivningskurver (abzisseakse tid, ordinatakse frigjort mengde vincamin i % av samlet innhold.).

De ifølge oppfinnelsen fremstilte vincamin-tilberedninger kan administreres som sådanne oralt, fortrinnsvis anvendes de imidlertid analogt krystalliserte,

eller på annen måte fremstilte virksomme stoffer til fremstilling av vanlige applikasjonsformer av legemidler til oral administrering. Eksempelvis forarbeides de på vanlig måte og med de vanlige bære- og hjelpestoffer til fast applikasjonsformer, f. eks.- tabletter innbefattende spe sialf or mer som film- eller punkttabletter, til drageer eller kapsler, samt til flytende orale applikasjonsformer spesielt til siruper, d.v.s. aromatiserte siruper, men også til dryppbare suspensjoner. Doseringen kan være den vanlige, eller også

svakt nedsatt eller forhøyet. Følgelig kan vincamininnholdet av de enkelte do seringsenheter utgjøre en halv, eller ved tilsvarende forsinket virksomt stoffavgivning som kan være ytterligere nedsatt ved vanlig retarderende forholdsregler som anvendelse av tilsvarende matrixmasser, overtrekk eller

kapsler, også tilsvare en heldags-dose og derfor for voksne mennesker av normal vekt ligge spesielt mellom 15 til 30 mg, resp. 30 til 60 mg, eller også utgjøre 100 mg.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler for fremstilling av vincaminrasinaterr ifølge oppfinnelsen og bruksferdig applikasjonsformer som inneholder disse.

Eksempel 1

a) Forberedning av harpiks:

1,0 kg "Zerolit" 225-Na (merkebetegning fra dia-prosim Ltd,. England) sulfonert kopolymerisat av styren og divinylbenzen med 4 % fornetting og en partikkelstørrelse på 150 - 300 um, gjennomsnittelig partikkelstørrelse 225 Um, suspenderes i omtrent 5 1 2-n-saltsyre og blandingen om-røres i 2 timer ved 40°C. Den overstående oppløsning dekan-teres og harpiksen vaskes tre ganger med avionisert vann. Derpå tilsettes 5 liter 2-n-natronl.ut og blandingen om-røres i 6 timer ved 40°C. Harpiksen spyles med overskytende varm avionisert vann inntil den bortrennede oppløsnings

pH utgjør omtrent 5. De angitte fremgangsmåtetrinn gjentas to ganger for å sikre en god harpikskvalitet. Endelig suspenderes harpiksen i to timer i isopropylalkohol for å fjerne eventuelle organiske forurensninger. Harpiksen filtreres derpå, og vaskes med 2 porsjoner avionisert vann. Det tørkes deretter ved 50°C i vakuum, inntil vektkonstans.

b) Oppladning av harpiks med vincamin:

100 g vincamin-metansulfonat oppløses i 1 liter

avionisert vann. I denne oppløsning dispergeres langsomt 365 g av den i henhold til det overnevnte aktiverte harpiks. Blandingen omrøres deretter ved 40°C inntil hele aktivstof f et. er bundet til harpiksen. Vincamin-saltets restkonsentrasjon i oppløsningen overvåkes ved hjelp av et UV-spektrofoto-meter. Det dannede vincamid-resinat frafilteres og tørkes til vekt-konstans i vakuum ved 50°C.

c) Fremstilling av en oral applikasjonsform:

100 g av det dannede tørre vincaminresinat bl.andes med 1 g magnesiumstearat og fylles i kapsler således at hver kapsel har et vincamininnhold som tilsvarer 100 mg vincaminhydroklorid.

Eksempel 2

a) Forberedning og oppladning av harpiksen:

80 g "Amberlite IRP 69 M", partikkelstørrelse

under 75 um (sulfonert kopolymer av styren med omtrent 8 % divinylbenzen, Rohm & Haas Co, Philadelphia), forberedes som angitt i eksempel 1.

Til den våte harpiks settes en 50°C varm opp-løsning som inneholder 20 g vincaminhydroklorid i 1 liter avionisert vann. Den dannede suspensjon omrøres ved 50°C

i 24 timer. Det således behandlede harpiks material fra-fil treres, og tørkes ved 50°C i vakuum. Det tørre resinat inneholder vincamin i en mengde som tilsvarer et innhold av 20 vekt$ vincaminhydroklorid.

b) Fremstilling av en oral applikasjonsform:

4 g tragant, 1,2 g p-hydroksybenzosyremetylester

og 0,3 g .p-hydroksybenzosyrepropylester oppløses i en liter vann ved 80 - 90°C. Den dannede gel avkjøles, og 50 g av det ovenfor dannede tørre vincaminresinat tilsettes, og dispergeres grundig under anvendelse av en homogenisator. Deretter tilsettes til disperjonen vann til sluttvolumet

på 1 liter, således at den dannede suspensjon inneholder ca. 5 % vincaminresinat. En teskje av denne suspensjon inn-holder omtrent en dose som tilsvarer 50 mg vincaminhydroklorid, nøyaktig er denne dose inneholdt i 2,5.ml suspensjon.

Eksempel 3

1,0 kg ifølge eksempel 2 ble f re mstillet, tørt vincaminresinat blandes med 0,5 kg lactose og 0,5 kg mais-stivelse og blandingen knas med 0, 5 1 15 #-ig slim og poly-vinylpyrrolidon i knaer og granuleres deretter. Granulatet tørkes, blandes med 0,02 kg "Aerosil" (høydispers silicagel) og 0,02 kg magnesiumstearat som ytre fase, og presses til tablé.tter av 500 mg vekt (stempeldiameter 11,5 mm). Ta-blettene inneholder vincamin i en dose som omtrent tilsvarer 4.6 mg vincaminhydroklorid.

Claims (16)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av protrahert virkende og stabile vincamintilberedninger, karakterisert ved at man omsetter syreaddisjonssalter av vincamin med et al kal i - eller jordalkalimetall av en sulfonsyre-kationutveksier - harpiks i et polart reaksjonsmedium.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender et alkali- eller jordalkålimetallsalt av en sulfonsyre-kationutvekslerharpiks med en partikkelstørrelse fra ca, 50 til ca. 1 000 um.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man omsetter et syreaddisjonssalt av vincamin med et al kali-metallsalt av et sulfoneringsprodukt av kopolymere av eventuelt substituerte styrener med mindre mengder av divinylbenzen.

4- Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisertvedat man gjennomfører omsetningen i vann i en lavere alkanol, en lavere alkanol eller blandinger av disse oppløsningsmidler og/eller med vann.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som syreaddisjonssalt av vincamin anvender et mineralsyre-salt eller et salt med en organisk sulfonsyre.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som syreaddisjonssalt av vincamin anvender vincaminmetan-sulfonat eller vincamin-hydroklorid.

7. Protrahert virkende og stabile vincamintilberedninger bestående av vincamin som med en avmetningsgrad fra 10 til 4-0 % er bundet til en sulf onsyre-kationutvekslerharpiks hvis resterende sulfonsyreanioner i det vesentlige er avmettet med alkali- eller jordalkalimetallioner.

8. Vincamintilberedninger ifølge krav 7, hvori vincaminene er bundet til en sulfonsyre-kationutveksier - harpiks med en partikkelstørrelse fra ca, 50 til. ca. 1000 <y> m.

9. Vincamintilberedninger ifølge krav 7, hvori vincaminene er bundet til et sulfoneringsprodukt av kopolymere av eventuelt substituert styrener med mindre mengder av divinylbenzener.

10. Vincamintilberedning fremstillet ifølge krav 1.

11. Vincamintilberedning fremstillet ifølge krav 1 og 2.

12. Vincamintilberedning fremstillet ifølge kravene 1, 2, 3» 4- og et av kravene 5 og 6.

13- Anvendelse av vincamintilberedninger ifølge krav 7 til fremstilling av legemidler til oral administrering.

14- Anvendelse av vincamintilberedninger ifølge krav 10 til fremstilling av legemidler til oral administrering.

15. Legemidler til oral. administrering inneholdende en vincamintilberedning ifølge krav 7.

16. Legemiddel til oral administrering inneholdende en vincamintilberedning ifølge krav 10.