NO811599L - Fremgangmaate ved fremstilling av cycliske amider - Google Patents

Fremgangmaate ved fremstilling av cycliske amider

Info

Publication number
NO811599L
NO811599L NO811599A NO811599A NO811599L NO 811599 L NO811599 L NO 811599L NO 811599 A NO811599 A NO 811599A NO 811599 A NO811599 A NO 811599A NO 811599 L NO811599 L NO 811599L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
formula
carboxylic acid
aralkyl
Prior art date
Application number
NO811599A
Other languages
English (en)
Inventor
John Taiyoung Suh
Bruce Earl Williams
Jerry Wallace Skiles
Original Assignee
Usv Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Usv Pharma Corp filed Critical Usv Pharma Corp
Publication of NO811599L publication Critical patent/NO811599L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av
cycliske amider
Foreliggende oppfinnelse angår nye kjemiske forbindelser med verdifull farmasøytisk aktivitet. Oppfinnelsen angår særlig amider med antihypertens.iv aktivitet og inhiberende aktivitet overfor angiotensinomdannende enzym, og med struktu-ren:
hvori R^, 1*2' R3°9R4nver er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralky1, cycloalkyl, polycycloalky1 eller heterocycloalky1; n er. et helt tall fra 0 til 4; Rj. er hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl, hydroxyalky 1, aminoalkyl, alkanoyl,.aryloyl, arylalkanoyl, hydroxyalkanoyl, carboxyalkanoyl, aminoalkanoyl, cyano, amino, alkylamino, arylamino, amidino, alkylamidino, arylamidino, eller ZS-, ZS(CR1R2)n- eller ZSCO- hvori Z er alkyl, aryl, aralkyl eller et radikal av formelen
hvori R^, R2, R3, R4, -Rg, R7, n, X2og Y er som ovenfor definert,
Y er OH, OM, OR^^, NR^, --NR-^(CR1R2) n_CO-Y1
hvori M er et farmasøytisk akseptabelt kation, R.^, R2og n er som ovenfor definert, og Y1 er OH, OM, OR-j^eller N-R^R2;
X1og X2er 'hver S, SO, - S02, NR^, kjemisk binding, 0,"
(CR„Rn) , -CR0=CR0-^, og CHOH, forutsatt at minst én av X, bg o y m o y j-
X_ er (CRnRf,) , hvori RQog RQhver er hydrogen eller lavere2. o y m o y
alkyl, og m er ét helt tall fra 0 til 5;
Ar er et divalent arylen eller heteroarylen; og
Rg og R^er hver hydrogen, alkyl, halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, mercapto, alkylmercapto, nitro, trifluoromethyl, carboxy, carbalkoxy, COY og NHCONHR^, hvori R^og Y er som ovenfor definert.
Alkylgruppene per se og i alkyldelen i aralkyl, cyclo-alkylalkyl, polycycloalkylalkyl, heteroarylalkyl og lignende, og i alkoxy, alkylmercapto, alkanoyl, carbalkoxy, alkylamino og dialkylamino kan være rettkjedet eller forgrenet og er fortrinnsvis alkylgrupper inneholdende fra 1 til 20 carbonatomer. Slike grupper innbefatter methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl, iso-amyl, hexyl, octyl, dodecyl og lignende. Fortrinnsvis er alkylgruppene lavere alkyl inneholdende fra 1 til 6 carbonatomer.
Alkenyl og alkynylgruppene kan også være forgrenet eller rettkjedet.og inneholde fra 2 til 6 carbonatomer. Slike grupper innbefatter vinyl, ethynyl, propenyl, allyl, isopropenyl . og lignende..
Disse alkyl, alkenyl og alkynylgrupper kan bære substituenter slik som hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, mercapto, alkylmercapto, halogen og lignende.
Cycloalkyl, polycycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, kondensert ary1-cycloalkyl gruppene inneholder fra 3 til 16 carbonatomer og kan bære substituenter slik som lavere alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, mercapto, amino, alkoxy, alkylmercapto, alkylamino, dialkylamino, halogen, trifluoromethyl og lignende. Gruppene innbefatter slike radikaler som cyclopro-pyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adaman-tyl, norbornyl, fenyl, tolyl, benzyl, penethyl, dimethoxyfen-yl, hydroxybenzyl, indanyl, nafthyl, tetrahydronafthyl, decan-hydronafthyl, pyridyl, kinolyl, pyrrolidyl, pyrrolyl, morfo-linyl, furyl, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, benzimidazolyl, thienyl, imidazolyl og lignende.
Halogengruppene innbefatter fluor, klor, brom og jod.
De farmasøytisk akseptable kationer innbefatter både monovalente og polyvalente metaller slik. som f.eks. natrium, kalium, kalsium, magnesium, jern og lignende,, og ammoni.um-kationer avledet fra ammoniakk, primære, sekundære og terti-ære aminer.
, De foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de hvori en av X^og X2er CH2, og den annen er -CH2-CHRg-, Ar er o-fenylen, n er 0 eller 1, R1, R^, R^, Rg og R? er hydro^ gen, Y er hydroxy, R2er methyl, R^ er hydrogen eller acetyl, og Rg er hydrogen eller lavere alkyl.
Det er kjent for fagmannen at de amider ifølge oppfinnelsen som har et asymmetrisk carbonatom kan foreligge i race-misk eller optisk aktive levo eller dextroformer. Alle disse former omfattes av oppfinnelsens ramme.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan erholdes ved omsetning av en cyclisk aminoforbindelse av formelen:
med en carboxylsyre eller ekvivalent acylerende derivat av formelen: under dannelse av forbindelsen:
Der foretrekkes å anvende cycliske arainoforbindelser hvori Y er OR^, dvs. estrene, som kan hydrolys.eres til den frie carboxylsyre og omdannes til ethvert ønsket syrederivat derefter.
Ved egnede reaksjoner kan forskjellige forbindelser fremstilles under anvendelse av den ovenfor angitte omsetning. Når f.eks.. R^ er acetyl, kan forbindelsen hydrolyseres under dannelse av en forbindelse hvor R<- er hydrogen, og denne forbindelse kan i sin tur omdannes ved omsetning med egnede acyl-halogenider eller etherdannende grupper, under dannelse av andre ønskede R,- subs.tituenter.
Den frie carboxylsyre (Y er OH). kan omdannes til salter, estere og amider. Disulfidene (hvori R,- er ZS) fremstilles ved mild oxydasjon av det tilsvarende mercaptan med jod eller oxygen.
Representative synteseprosedyrer for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen er angitt i metoder A, B, C og D som alle anvender den generelle aminacyleringsreaksjon ifølge oppfinnelsen.
I metode A erholdes forbindelsene ved direkte acylering av en egnet aminosyre eller en ester av en aminosyre.
Metode B illustrerer fremstillingen av 3-carbolinanalo-ger.
Metoder C og D illustrerer fremstillingen av visse he-. terocycliské analoger.
De ønskede mellomprodukter kan fremstilles efter vel-kjente reaksjoner.
Oppfinnelsen illustreres nærmere i de etterfølgende eksempler.
EKSEMPEL I L- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 3- carboxylsyre
En suspensjon av 75 g (0,455 moll. L---fenylalanin i 488 ml konsentrert saltsyre og 165 ml 37 %' s. forma,lin ble oppvar-met til en svak. tilbakeløpskokning under kraftig omrøring 30 minutter. Derefter ble en annen porsjon 37 %'s formalin (75 ml) og 165 ml konsentrert saltsyre tilsatt. Omrøring og opp-varmning ble fortsatt 4 timer. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt til romtemperatur, og det faste materiale som var dan-net, ble filtrert og vasket med en liten mengde methanol under dannelse av hydrokloridet som.et farveløst fast materiale (68,9 g, 71. %), sm.p. 291 - 294°C.
EKSEMPEL II . N-benzylcarbethoxy-L-l,2,3,4--tetrahydroisO'-kinolin- 3- carboxylsyre
58,8 g (0,275 mol) L-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre b.le oppløst i 600 ml IN natriumhydroxyd, og den resulterende oppløsning ble avkjølt på et isbad. 39,0 ml (0,263 mol) benzylklorformiat ble dråpevis tilsatt. Efter at alt benzylklorformiat var tilsatt (30 minutter), ble omrøringen fortsatt 1 time ved romtemperatur, og derefter ble en"annen porsjon av
100 ml IN natriumhydroxyd tilsatt. Omrøringen ble fortsatt
ytterligere 2 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 4 med konsentrert saltsyre, og produktet ekstrahert i kloroform. Den organiske fase ble vasket to ganger med vann og tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og fordampning av oppløsningsmidlet gav en farveløs olje (86,3 g, 91,5 %) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
EKSEMPEL III tert-butyl N-benzylcarbethoxy~L--(1, 2 , 3 , 4-tetrahydroisokinolin)- 3- carboxylat
46,5 g (0,150 mol) N-benzylcarbethoxy-L-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin- 3-carboxylsyre ble oppløst i 1000 ml methylenklorid, og 7 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt. Den resulterende blanding ble avkjølt på et tø.rris-acetonbad til~30°C, og derefter ble isobutylen boblet gjennom oppløsningen 3 timer. Reaksjonskaret ble lett stengt med en trykkventil og lagret natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen
ble forsiktig gjort alkalisk ved dråpevis. tilsetning av 10 %'s vandig kaliuiticarbonat. Den organiske fase ble fra^ skilt og vasket en gang til med 10 %'s J^CO^ og derefter to
ganger med vann. Det organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og fordampning av oppløsningsmidlet gav en lys gul olje (45,3 g, 82,4 %). som ble anvendt uten ytterligere rensning.
E KSEMPEL IV tert-butyl L-- (1, 2 , 3 , 4-tetrahydroisokinolin) -
3-- carboxy lat
45 g (0,123 mol) tert-butyl N-benzylcarbethoxy-L-(1, 2 , 3 , 4-tetrahydroisokinolin)-3--carboxylat ble oppløst i 600 ml absolutt ethanol, og 4 g 10 %'s Pd/c ble tilsatt. Den resulterende blanding ble hydrogenert i en lavtrykks Parr ris-ter ved et trykk på 3,5 kg/cm 2i 16 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, og oppløsningsmidlet fordampet under d"annelse av urent produkt som en lys gul olje (24,8 g, 86,4 %) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
EKSEMPEL V tert-butyl N- (3 ' -acetylthio--2 ' -methylpropanoyl) -L- (1,2,3, 4-tetrah-ydroisokinolin) - 3- carboxylat
Til en oppløsning av 8,1 g (0,0349 mol) tert-butyl-L-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolin)-3-carboxylat og 5,6 g (0,0346 mol). 3-acetylthio-2-methylpropionsyre i 250 ml methylenklorid avkjølt på et isbad ble tilsatt 7,2 g (0,0350 mol) dicyclo--hexylcarbodiimid. Den resulterende blanding ble omrørt med utvendig avkjøling 30 minutter og derefter ca. 3 timer ved romtemperatur. Utfeldt dicyclohexylurea ble filtrert og vasket med en liten mengde methylenklorid. Konsentrering av filtratet gav urent produkt som en lys gul olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.
EKSEMPEL VI N~ ( 3 '-acety lthio-2 '-^eth.y lpropany 1)-L--( 1, 2., 3, 4^ tetrahydroi. soki. nolin) -- 3- carboxylsyre 14 g (0,371 mol), urent tert-butyl N-r (3 '--acetylthio-2 '-methylpropanoyl).L- (1,2 ,3, 4-tetrahydroisokinolin) -3-carboxylat ble oppløst i en blanding av 25 ml anisol og 75 ml trifluor-eddiksyre. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved rom-, temperatur ca. 1 time. Trifluoreddiksyré ble fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom ethylacetat og mettet natrium--bicarbonat. Den vandige bicarbonatfase ble fraskilt og vasket to ganger med ethylacetat og derefter forsiktig surgjort til pH 2 - 4 med konsentrert saltsyre. Det utfeldte produkt ble ekstrahert flere ganger i kloroform,. og det kombinerte organiske ekstrakt ble vasket to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av
7,3 g av en lys gul olje. Dette råprodukt ble renset ved høytrykks væskekromatografi under anvendelse av en blanding av n-hexan/ethylacetat/eddiksyre (30:60:1) som elueringsmid-del under dannelse av rent produkt som en farveløs olje
(5,9 g). Produktet blekarakterisertsom sitt dicyclohexy1-amin (DCHA) salt, som ble fremstilt i.ether under dannelse av farveløse krystaller med sm.p. 161 - 163°C. '
EKSEMPEL VII N- (3 ' -mercapto--2 ' -methylpropanoyl) -L- (1, 2 , 3 , 4-tetrahydroisokinolin- 3- carboxylsyre
Vannfri ammoniakk ble boblet 15 minutter gjennom 100 ml methanol, og den resulterende mettede oppløsning ble tilsatt til 2,0 g (0,00623 mol) N-(3'-acetylthio-2'-methylpropanoyl)-L-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre og anbragt under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet anbragt på en kolonne av AG-50W-X2 kationbytterharpiks og eluert med methanol. Methanolen ble fordampet og residuet oppløst i kloroform. Kloroformen ble vasket én gang med vann og tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og fordampning av oppløsningsmidlet gav 1,7 g (98 %) av en farveløs olje. Den frie syre ble omdannet til sitt DCHA salt i ether under dannelse av farveløse krystaller; sm.p. 146 - 147°C. Produktet blekarakterisertsom sitt DCHA salt.
EKSEMPEL VIII 2-.(3 ' -acetylthio- 2 ' -methylpropanoly1) -1-fenyl-;3--'- c ar borne th. oxy- 1, 2, 3, 4- :- tetrahydro-( 3- carbolin 10 g (0,0327 mol) l-f enyl-.-3-carbomethoxy-l, 2 , 3 , 4-^tetra-r hydro-3-^carbolin og 4,1 g (0,04 mol), triethylamin ble oppløst i 250 ml acetonitril, og den resulterende blanding ble avkjølt på et isbad. 6,5 g (0,036 mol). 3-acetylthio-2-methy lpropionyl-:\ klorid ble ble porsjonsvis ti-lsatt. Ef ter at alt syreklorid var tilsatt, ble isbadet fjernet, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen 2 1/2 time. Oppløsningsmid-let ble fordampet, og residuet oppløst i kloroform. Kloroformen ble vasket med vann, 5 %'s vandig NaOH, 5 %'s vandig HC1 og vann. Kloroformen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av urent produkt som en svakt farvet olje. Produktet ble ytterligere renset ved kromatografi på silicagel (Ct^C^)under dannelse av rent produkt som en farveløs olje (9,6 g, 65 %) .
EKSEMPEL IX 2-(31-mercapto-2'-methylpropanoyl)-1-feny1-3-carbomethoxy- 1, 2, 3, 4- tetrahydro-&- carbolin 2 g (0,0045 mol) 2-(3'-aceiylthio-2'-methylpropanoyl)-1-fenyl-3-carbomethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-3-carbolin ble opp-løst i 75 ml methanol, og vannfri ammoniakk ble boblet gjennom oppløsningen 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble anbragt under nitrogen, og omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur 1 time. Methanolen ble fordampet og residuet anbragt på en kationbytterkolonne (methanol). Methanolen ble fordampet, og residuet oppløst i kloroform, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av produktet som en farveløs olje (1,6 g, 88 %).
EKSEMPEL X N-(3'-acetylthio-21-methylpropanoyl)-L-( 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin)- 3- carboxylsyre Til en omrørt suspensjon av 40,0 g (187,2 mmol) L-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre i ca. 1 liter p-dioxan og 200 ml vann ble tilsatt 78 ml (560,8 mmol) triethylamin efterfulgt av dråpevis tilsetning av 33,8 g (187,2 mmol). Blandingen ble praktisk talt homogen eftersom reak-sjonen forløp. Efter ca. 3 timer ble en liten mengde uopplø- selig materiale filtrert fra, og filtratet ble konsentrert på en.rotasjonsfordamper. Den resulterende oppløsning ble fortynnet med vann og surgjort til pH. 2 med konsentrert HC1 og ekstrahert i ethylacetat. Ethylacétatoppløsningen ble vasket to ganger med vann, én gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av ca.
55 g olje. Det urene materiale ble fraskilt ved preparativ
kromatografi og eluert med 2 % eddiksyre, 40 % ethylacetat og 60 % hexan under dannelse av 30,2 g (50,2 %) rent materiale.
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i de foregå-ende eksempler ble følgende forbindelser.fremstilt: N- ( 3 ' -acetylthio-2 ' -methylpropanoyl) -L^-6 , 7-dihydroxy-l ,2,3,4- tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre
N-(3'-acetylthio-2'-methylpropanoyl)-L-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre
N- (3.' -acetylthio-2 1 -methylpropanoyl) -L-7-klor-l ,2,3, 4-tetrahydroisokinolin-3-carboxyl sy re N-(3'-mercapto-2'-methylpropanoyl)-L-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre N- (3 ' -mercapto-2 ' -methylpropanoyl) -L-7-hydroxy--6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre N-(3<1->acetylthio-2'-methylpropanoyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-l-carboxylsyré
N- (3'-mercapto-2'-methylpropanoyl)-L-3-methy1-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin- 3- carboxyl sy re
2- (3 ' -acetylthio-2.' -methylpropanoyl) - 6-fluor-l,2,3, 4-tetrahydro-3"carbolin-3-carboxylsyre
2-(3'-mercapto-2'-methylpropanoyl)-l-methyl-3-1,2,3,4-tetrahydro-3-carbolin-3-carboxylsyre
N-(3'-acetylthio-2'-methylpropanoyl)-L-l-methy1-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin- 3- carboxyl sy re
N-(3'-mercapto-2<1->methylpropanoyl)-L-l-methy1-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin- 3- carboxyl sy re
N-(3<1->acetylthio-2'-methylpropanoyl)-1-(3'4'-dimethoxyfeny1)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre N-(3'-trimethylacetylthio-2'-methylpropanoyl)-1,2,3,4-tetra-hydrothieno[3,2-c]-pyridin-3-carboxylsyre
2 ' 6 ' -diklorbenzoylthio-2 ' -^methylpropanoyi-l, 3-benzothiazin--2-carboxylsyre
N-- (2 ' -acetylthiopropanoyl) ^benzo^-2r-azacycloheptan-3-carboxylsyre N- (3 ' -acetylthio-2 ' --methylpropanoyl).-1, 2-^-dihydroisokinolin-l-carboxylsyre
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser en kraftig angiotensinenzyminihiberende aktivitet. Slik aktivitet indikerer at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er nyttige i behandlingen av hypertensjon. Når de administreres intraperitonalt til spontant hypertensive rotter, gir de en.reduksjon i blodtrykket på 20 - 30 % ved 100 mg/kg.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eller parenteralt ved behandling av hypertensjon, og fagmannen vil kunne bestemme den nøyaktige mengde som administreres.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av cycliske amider av formelen
hvori R , R2> R^ og R^ hver er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralky1, cycloalkyl, polycycloalkyl el.ler heterocycloalkyl; n er et helt tall fra 0 til 4; R,- er hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkanoyl, aryloyl, arylalkanoyl, hydroxyalkanoyl, carboxyalkanoyl, aminoalkanoyl, cyano, amino, alkylamino, arylamino, amidino, alkylamidino, arylamidino eller ZS-, ZS(CR1 R2 )n~ eller ZSCO-, hvori Z er alkyl, aryl, aralkyl eller et radikal av formelen
hvori R.^ R2, R3 , R^ , Rg, R , n, X^^ , X2 og Y er som her definert. Y er OH, OM, OR,, NR,R„, eller -NR,-(CR.R-) -CO-Y,, -L A - A xa^n x hvori M er et farmasøytisk akseptabelt kation, R^ , R2 og n er som her definert, og Y1 er OH, OM, OR-^ eller NR± R2 ; X1 og X2 er hver S, SO, -S02» NR1, en kjemisk binding, 0, (CRgRg). , CHOH. eller -CRg=CRg-^, forutsatt at minst én av X, og X-, må være (CR0R„) , hvori. RQ og RQ er uavhengig hydro- ± z o y m o y gen eller lavere alkyl, pg m er et helt tall fra 0 til 5; Ar er et di <y> alent arylen eller heteroarylen; og Rg og R7 er hver hydrogen, alkyl, halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, mercapto, alkylmercapto, nitro, trifluormethyl, carboxy, carbalkoxy, COY. eller NHCONHR^ , hvori R^ og Y er som her definert, karakterisert ved at et amin av formelen
acyleres med en mercaptosyre, eller ekvivalent acylerende derivat av formelen
og at eventuelt gruppen -COY omdannes til den frie syre (Y=0H). og derefter til andre derivater (hvori Y er forskjellig fra OH); eller at produktet hvori R,- er H, oxyderes under dannelse av disulfidet; eller at produktet hvori R,, er H, derivatiseres for å innføre substituenter representative for Rj. bortsett fra H.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Y subs tituenten i aminet er OR^ , og R^ i mercaptosyren er eri acylgruppe, fortrinnsvis acetyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R,- gruppen fjernes ved hydrolyse, og at den resulterende mercaptoforbindelse derivatiseres for å innføre R,- substituenter forskjellig fra H..
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved åt R1 er tertiært butyl.
NO811599A 1980-05-12 1981-05-11 Fremgangmaate ved fremstilling av cycliske amider NO811599L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/148,083 US5200416A (en) 1980-05-12 1980-05-12 Cyclic amides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO811599L true NO811599L (no) 1981-11-13

Family

ID=22524186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO811599A NO811599L (no) 1980-05-12 1981-05-11 Fremgangmaate ved fremstilling av cycliske amider

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5200416A (no)
EP (1) EP0039804B1 (no)
JP (1) JPS577470A (no)
KR (1) KR850001088B1 (no)
AT (1) ATE21511T1 (no)
AU (1) AU546218B2 (no)
DE (1) DE3175150D1 (no)
DK (1) DK206881A (no)
ES (1) ES8203368A1 (no)
FI (1) FI811424L (no)
IL (1) IL62782A0 (no)
IN (1) IN152326B (no)
NO (1) NO811599L (no)
NZ (1) NZ197048A (no)
SU (1) SU1304748A3 (no)
YU (1) YU120481A (no)
ZA (1) ZA812941B (no)
ZW (1) ZW10881A1 (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2672598A1 (fr) * 1991-02-11 1992-08-14 Adir Nouveaux inhibiteurs de n-myristoyltransferase, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU7724496A (en) * 1995-11-09 1997-05-29 Monsanto Company An improved method for preparation of substituted tetrahydroisoquinolines
US5627282A (en) * 1996-01-03 1997-05-06 Yukong Limited Process for the preparation of optically pure 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid and its derivatives
EP2518070A1 (en) * 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
EP0018104B1 (en) * 1979-03-26 1983-05-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension
GB2048863B (en) * 1979-05-16 1983-06-15 Morton Norwich Products Inc Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
DE2937779A1 (de) * 1979-09-19 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4251444A (en) * 1980-04-07 1981-02-17 American Home Products Corporation Thiazepino-[4,3-b]-isoquinoline-1,5-dione derivatives and precursors

Also Published As

Publication number Publication date
YU120481A (en) 1983-12-31
AU546218B2 (en) 1985-08-22
ZW10881A1 (en) 1981-07-29
JPS577470A (en) 1982-01-14
US5200416A (en) 1993-04-06
ATE21511T1 (de) 1986-09-15
KR830006210A (ko) 1983-09-20
EP0039804B1 (en) 1986-08-20
ES502064A0 (es) 1982-04-01
NZ197048A (en) 1984-04-27
EP0039804A1 (en) 1981-11-18
IN152326B (no) 1983-12-17
DE3175150D1 (en) 1986-09-25
DK206881A (da) 1981-11-13
FI811424L (fi) 1981-11-13
AU7045081A (en) 1981-11-19
KR850001088B1 (ko) 1985-07-27
IL62782A0 (en) 1981-07-31
ZA812941B (en) 1982-05-26
ES8203368A1 (es) 1982-04-01
SU1304748A3 (ru) 1987-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4303583A (en) 1H,5H-[1,4]Thiazepino[4,3-a]indole-1,5-diones
CA1196636A (en) Benzazepin-2-ones
FI57417C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerad-oxazolo-(4,5-b)-pyridiner
DK171256B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af bicycliske aminosyrer eller fysiologisk acceptable salte deraf
PL164973B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PL
BG60936B2 (bg) Нови производни на бициклични аминокиселини,методи за тяхното получаване,средства,които ги съдържати тяхното приложение,както и нови бициклични аминокиселини като междинни продукти и методи за тяхното получаване
IE52663B1 (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
KR20100066475A (ko) Ｅ1 활성화 효소 억제제의 합성 방법
FI81780B (fi) Disubstituerade prolinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning.
JPH02212470A (ja) 新規なグリコシダーゼ阻害剤
SU1333239A3 (ru) Способ получени гидрохлоридов замещенных 2- @ 4-окси-4-(п-фторфенил)бутил @ -4а,9в-транс-2,3,4,4а,5,9в-гексагидро-1Н-пиридо/4,3в/индолов
US4350633A (en) N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
NO820903L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av amido-aminosyrer.
NO811599L (no) Fremgangmaate ved fremstilling av cycliske amider
JPH01230597A (ja) 新規なペプチド誘導体
US3935266A (en) N-substituted guanidino acid derivatives
WO2018145860A1 (en) Process for the preparation of cyclopropyldiketopiperazines and of a key intermediate of ds-5272
US4385180A (en) 10,10a-Dihydro-1H-thiozino[4,3-a,]-indole-1,4(3H)-diones
JPH0448800B2 (no)
WO2011158250A1 (en) Process for preparation of 2, 3-diaryl-5-substituted pyridines and their intermediates
US4396773A (en) 1,1&#39;-[Dithiobis(2-alkyl-1-oxo-3,1-propanediyl)]-bis[2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acids and derivatives
IL41409A (en) Lysergic acid amides and process for their preparation
US4454291A (en) N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
US4454292A (en) N-[2-Substituted-1-oxoalkyl]-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
FI113859B (fi) Uusia menetelmiä (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihapon ja sen välituotteiden valmistamiseksi sekä uudet välituotteet