NO802177L - Fremgangsmaate til innfoering av oksygenholdige funksjonelle grupper i ansamysiner - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører i første rekke innføring

av en oksygenholdig funksjonell gruppe i molekyle ansamyciner, nemlig en fri foretret eller forestret hydrokyl-gruppe i 3-stilling av ansamyciner av rifamycin-type.

Som det er blitt funnet, sammenlign Europeisk patentsøknad nr. 80810016.8, er; det : på fermentativ måte, fremstilt 3-hydroksyrofamycin-S gunstig anitbiotiske, spesielt antimikrobielle egenskaper som tilsvarer karakteren av disse rifamycin-S.

I søkning etter en alternativ ren kjemisk tilgang til denne forbindelse, ble det nå funnet fremgangsmåt-

en ifølge oppfinnelsen som på en overraskende enkel måte ikke bare formår å gi det ønskede tidligere kjente 3-hydroksyfamycin-S, men også omfatter tilgang til en bred gruppe av nye rifamycin-analoger, som utmerker seg ved et hittil ikke kjent struktur- : - ,. nemlig en fri, foretret eller forestret hydroksylgruppe i 3-stilling.

De ifølge fremgangsmåten oppnåelige sluttstoffer er spesielt forbindelse med formel

hvori R og R<1>hver betyr et hydrogenatom eller R' betyr acetyl og R hydrogen., en eventuell substituert hydrokarbyT" eller acylresten av en karboksyl syre, samt de tilsvarende rif amycin-S-derivater med 1, 4--hydrochin6n-strultur .

På grunn av det meget snevre forhold mellom 1,4-chinon- og -hydrochinon-formen . (tilsvarende rifamycin-S og SV) og den enkelthet hvormed de to former går over i hverandre, er det overalt hvor det ikke spesielt angis annet, om-fattet begge former.

Hydrokarbylresten(hydrokarbonresten) er en acyklisk , karbocyklisk eller krabocyklisk-acyklisk hydrokarbonrest som fortrinnvis maksimalt har 18 karbonatomer, og kan være mettet eller umettet, usubstituert eller substituert.

Den kan også'isteden for ett to eller flere karbonatomer

ha heteroatomer, som spesielt oksygen, svovel og nitrogen,

men også fosfor og silicium og således danne en heterocyklisk rest (heterocyklylre st) eller en h.eterocyklisk-acyklisk rest.

Som umettete rester er det betegnet slike, som inneholder en eller fleregangerbindinger som dobbel- og tre-ganger -bindinger . Cykliske rester, hvori minst en 6-leddet karbocyklisk eller 5- til 8-rleddet heterocyklisk ring inneholder det maksimale antall ikkekumulerte dobbeltbindinger, betegnet som aromatiske. Karbocykliske rester, hvori minst en ring foreligger som en 6-leddet aromatisk ring (d.v.s benzenring) betegnes som arylrester.

Når intet annet er angitt, inneholder med "lavere" betegede organiske rester, maksimalt 7, .fortrinnsvis maksimalt 4- karbonatomer.

En acykliskehydrokarbonrest er spesielt en rett-linjet eller forgrenet lavere-alkyl-, lavere-alkenyl-, lavere-alkadienyl- eller lavere-alkynylrest. Lavere-alkyl er f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl■eller tret.butyl, samt n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl eller n-heptyl, lavere-alkenyl er f. eks. vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, 2- eller 3-matallyl og 2- eller 3-butenyl, lavere-alkenyl er f. eks. propargyl eller 2-butynyl.

En karbocyklisk hydrokarbonrest er spesielt en mono-, bi- eller polycyklisk cykloalkyl, cykloalkenyl eller cykloalkadienylrest eller en tilsvarende aromatisk ring-holdig arylrest. Foretrukket erBester med maksimalt 12 ringkarbonatomer og 3- til 8-, fortrinnsvis 5- og/eller 6-leddede ringer, 2ide.tf.de også kan ha en eller flere acykliske rester, f. eks. de overnevnte, og spesielt lavere-alkylrestene, eller de ytterligere karbocykliske rester. Karbocyklisk-acykliske rester er slike hvor en acyklisk rest, spesielt en med maksimalt 7, fortrinnvis maksimalt 4- karbonatomer,

har en eller flere karbocykliske,. eventuelt aromatiske rester av overnevnte definisjon. Spesielt er det å nevne cykloalkyl-lavere-alkyl- og aryl-lavere-alkylrester, samt deres ringer og/eller sidekjede umettede analoger.

Cykloalkyl er f. eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheptyl og cyklooctyl, samt bicyklo/2,2,2/ octyl, 2 bicyklo/2,2,1/heptyl og adamantyl, videre også

1- , eller 3-metyl cyklopentyl, 4--tret.butylcyklob.exyl, U> U-dimetylcyklohexyl, 2, 4.» 6-trimetylcyklohexyl og 2 , 4-» 4-, 6-tetra-metyl cyklohexyl, cykloalkenyl er f. eks. en av de allerede nevnte cykloalkylrester, so.m har en dobbeltbinding i 1-,

2- , eller 3-stilling som 1-,2- eller 3-cyklopentenyl og 1-

2 eller 3-cyklohexenyl. Cykloalkyl-lavere-alkyl eller -lavere-alkenyl er f. eks. cyklopropyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-eller cykloheptyl-metyl, 1- eller-2-etyl resp. -vinyl, -1--2- eller -3-propyl, resp. -allyl, videre også dicyklohexyl-metyl og tricyklohexylmetyl, Cykloalkenyl-lavere-alkyl eller laver-alkenyl er f. eks. 1-, 2- eller 3-cyklopentenyl- eller 1- , 2- eller 3-cyklohexenyl-metyl -1- eller -2-etyl, resp.

-vinyl, -1-, -2- eller 3-propyl resp. -allyl.

En arylrest er i første rekke en fenyl, videre

en naftyl som 1- eller 2-naftyl, en bifenylyl, som spesielt 4.-bif enylyl, videre også en antryl, fluorenyl og azulenyl. Foretrukkede aryl-lavere-alkyl- og -lavere-alkenyl-rester er

f. eks. fenyl-lavere-alkyl eller fenyl-lavere-alkenyl, som f. eks. benzyl, 1- eller 2-fenyletyl, 1-, 2- eller 3-fenyl-propyl, difenylmetyl (dvs. benzhydryl), trityl og 1- eller 2- naftylmetyl, resp. styryl eller cinnamyl.

Heterocykliske rester innbefattende de heterocyklisk-acykliske rester er spesielt monocykloske men også bi-eller polycykliske, aza-, tia-, oxa-, tiaza-, tiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- eller tetrazacykliske rester av aromatisk karakter, videre tilsvarende partielt eller helt mettede heterocykliske rester av denne type, idet like rester eventuelt f. eks. som de overnevnte karbocykliske eller arylrester kan ha ytterligere acykliske, karbocykliske eller heterocykliske rester, og mono-, di- eller polysubstituerte. Den acykliske del i heterocykliske-acykliske rester har f. eks. den for de tilsvarende karbocyklisk-acykliske rester angitte betydning. I første rekke er det usubstituerte eller substituerte monocykliske, monoaza-, monotia- eller monooxacykliske rester, som aziridinyl, oxiranyl og triiranyl, og spesielt heterocykliske rester av aromatisk karakter, som pyrryl, f. eks. 2- pyrryl, eller 3-pyrryl, pyridyl, f. eks. 2-, 3- eller 4--pyridyl, videre tienyl, f. eks. 2- eller3-tienyl, eller furyl. f. eks. 2-furyl, bicykliske monoaze-, monooxa- eller mono-tiacykliske rester, som indolyl, f.eks. 2- eller 3-lndolyl, chinolinyl, f.eks. 2- eller 4--chinolinyl., isochinolinyl,

f. eks. 1-isochinolinyl, benzofuranyl, f. eks. 2- eller 3-benzofuranyl, eller benzotienyl, f. eks. 2- eller 3-benzotienyl, monocykliske diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, tiaza-eller tiadiazacykliske rester, som imidazolyl, f. eks. 2-imidazolyl, pyrimidinyl, f. eks. 2_- .eller 4--pyrimidinyl, triazolyl,

f. eks. 1 ,2,4--triazoly3-yl, tetrazolyl, f. eks. 1- eller 5-tetrazolyl, oxazolyl, f. eks. 2-oxazolyl, isoxazolyl, f. eks. 3- eller 4--isoxazolyl, tiazolyl, f. eks. 2-tiazolyl, isotiazolyl, f.eks. 3- eller 4--isotiazolyl eller 1,2,4-- eller 1,3.4--tiadiazolyl, f. eks. 1 . 2. 4--tiadiazol-3-yl eller 1,3»4-«-tia-diazol-2-yl, eller bicykliske diaza-, oxaza- eller tiazacykli-ske rester som benzimidazolyl, f. eks. 2-benzimidazolyl, benzozazolyl, f. eks.: 2-benzoxazolyl, eller benz tiazolyl,

f. eks. 2-benztiazolyl. Tilsvarende partielt eller helt mettede rester er f. eks. tetrahydrotienyl, som 2-tetrahydrotienyl, tetrahydrofuryl, som 2-tetrahydrofuryl, pyrrolidyl,

12 3

som 2pyrrolidyl, tetrahydropyridyl, som A-A - eller A - piperideinyl, eller piperidyl, som 2-, 3-»eller 4--piperidyl, videre også morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl og N,N'-Bis-lavere-alkyl-piperazinyl, som spesielt N,N<1->dimetylpiperazi-nyl. Disse rester kan også ha em eller flere acykliske, karbocykliske eller heterocykliske rester, spesielt de overnevnte. Heterocykliske-acykliske rester er spesielt av-

ledet fra cykliske rester med maksimalt 7,' fortrinnsvis maksimalt 4- karbonatomer, f. eks. fra de overnevnte, og kan ha en to eller flere heterocykliske rester,, f. eks. de overnenvte.

Som allerede nevnt, kan en hydrokarbyl (inbefat-tende en heterocyklyl) være substituert med en, to eller flere likeartede eller forskjellige substituenter ved følgende substituenter spesielt kommer i betraktning: fri, foretrete og forestrede hydroksylgrupper, mercapto- samt lavere-alkyltio- og eventuelt substituerte fenyltiogrupper, halogenatomer, som klor og fluor, men også brom og jod, formyl-(dvs. aldehydo-) og ketogrupper, også som acetaler, resp. ketaler, azido- og nitrogrupper, primære, sekundære og fortrinnsvis tertiære aminogrupper, ved hjelp av konvensjonelle be skyttelsesgrupper, beskyttet ved primære eller sekundære aminogrupper, som egnede acylaminogrupper og diacylamino-grupper, videre fri og i saltform, som alkalimetallsaltform, foreliggende silfaminogrupper, fri og funksjonelt modifiserte karboksylgrupper, som i saltform foreliggende eller forestrede karboksylgrupper, eventuelt en eller to hydrokarbonrest-holdige karbamoyl-, ureidokarbonyl- eller guanidinokarbonyl-grupper og cyangrupper, samt eventuelt funksjonelt modifiserte sulfogrupper som sulfamoyl- eller i saltform foreliggende sulfogrupper.

En som substituent i hydrokarbyl foreliggende foretret hydroksylgruppe er f. eks. en lavere-alkoksygruppe, som metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy- og tert.butoksygruppe som også kan være substituert. Således kan en slik lavere-alkoksygruppe vare substituert med halogenatomer, spesielt i 2-stilling som i 2,2,2-trikloretoksy-, 2-kloretoksy- eller2-jodetoksyrest, eller med lavere-alkoksyrester, spesielt i 1-stilling, som i 1-butoksy-etoksyresten, eller i 2-stilling, som i 2-metoksyetoksyresten. Videre er slike foretrede hydroksylgrupper også eventuelt substituerte fenoksyrester og fenyl-lavere-alkoksyrester, som fremfor alt benzyloksy-, benzhydryloksy- og trifenylmetoksy- (tri-tyloksy-)-rester, samt heterocyklyloksyrester, som spesielt

2-tetrahydrofuranyloksy- og 2-tetrahydropyranyloksyrester.

Med foretrede hydroksylgrupper, er det i denne forbindelse også å forstå silylerte hydroksylgrupper, som f. eks. foreligger i tri-lavere-alkylsilyloksy-,som trimetylsilyloksy-eller dimetyl-tert-butylsilyloksy-, eller fenyldi-lavere-alkylsilyloksy- resp. lavere-alkyl-difenylsilyloksygrupper.

En som substituent i hydrokarbyl foreliggende foretrede hydroksylgruppe er en slik hvori hydroksylgruppens hydrogenatom er erstattet med en ytterligere nedenfor definert acylrest-COR 1, eller en lactonisert hydroksylgruppe.

En som substituent i hydrokarbyl foreliggende forestret karboksylgruppe, er en slik hvori hydrogenatomet er erstattet med en av de overfor omtalte hydrokarbonrester, fortrinnsvis en lavere-alkyl- eller fenyl-lavere-alkylrest, som eksempel på en forestret karboksylgruppe er det spesielt å nevne metoksy-, etoksy-, tert.butoksy- eller benzyloksy-karbonylgruppe, samt også en lactonisert karboksylgruppe.

En pr i mær gr uppe -NH^ som substituent av hydrokar-' .:. byl foreligger fortrinnsvis i beskyttet form, som en til denne gruppe svarende acyla:nino£rupp e; med formel -NH-Ac, hvori Ac har nedenstående karakteriserte angitte betydning. En sekundær aminogruppe har isteden for et av de to hydrogen-atomer en fortrinnsvis usubstituert hydrokarbonrest av overnevnte type, og foreligger fortrinnsvis i en beskyttet form, som en herav avledet acylaminogruppe som i tillegg har en nedenforkarakterisertmonovalent acylrest Ac.

Dehsom aminobe skyttel se sgruppe t.i enende _acylr est Ac, avleder seg fortrinnsvis fra en karbonsyrehalvderivat,

og er fortrinnsvis en eventuelt spesielt med lavere-alkyl, lavere-alkoksy, nitro og/eller halogen, substituert lavere-alkoksykarbonyl eller aryl-laverealkoksykarbonyl, som metoksy-karbonyl, etoksykarbonyl, tert. butoksykarbonyl, 2,2,2-tri-kloretoksykarbonyl, 2-jodetoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 2rfenyl-2-propoksykarbonyl, 2-p-tolyl-2-propoksykarbonyl, 2-p-bifenylyl-2-propoksykarbonyl, 1,1,-difenyletoksykarbonyl eller p,p'-dimetoksybenzhydryloksykarbonyl. Spesielt å fremheve er også en 2 (trihydrokarbylsilyl)-etoksykarbonyl, som

2-trifenylsilyletoksykarbonyl, 2(dibutyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl og spesielt 2rtrimetylsilyletoksykarbonyl, som er spesielt lett avspaltbare og avspaltbare selektivt med fluorider av kvaternære baser.

En som substituent i hydrokarbyl forekommende tertiær aminogruppe, erkarakterisertmed formel R 9, -N-R^,

hvori R cL og R, D betyr monovalente hydrokarbonrester (innbefattende de analoge heterocykliske rester) som kan være like eller forskjellige og tilsvare den overfor karakteriserte usubstituerte hydrokarbylrest. De to hydrokarbonrester R^

og Rtø kan være bundet med hverandre ved hjelp av en karbon-karbonbinding eller et oksygen-, svovel- eller eventuelt substituert nitrogenatom, og sammen med nitrogenatomet i aminogruppen, dannes en nitrogenholdig heterocyklisk ring. Som eksempel på spesielt foretrukkete fri aminogrupper, er det å nevne følgende:Di-lavere-alkylamino, som dimetylamino, di-etylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino og piperazino eller 4--metylpiperazino, eventuelt med lavere-alkyl, lavere-alkoksy, halogen og/eller nitro substituert difenylamino og dibenzylamino, blant de beskyttete, da spesielt halogen-lavere-alkoksykarbonylamino, som 2,2,2-trikloretoksy-karbonylamino, f en<y>l-lavere-alkoksykarbonylamino, som 4--metoksy-benzyloksykarbonylamino, samt 2-(trihydrokarbylsilyl)-etoksy-karbonylamino, som 2-trifenylsilyletoksykarbonylamino, 2-(di-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonylamino og 2-trimetylsilyl-etoksykarbonylamino.

En karboksylsyres acylrest erkarakterisert ved

en delformel R i C0-. I denne formel kan R ienten bety hydrogen og således danne formylfesten, eller ha en av de over-envnte generelle foretrukkede betydninger av hydrokarbylresten og således avleder seg fra en eventuelt substituert acyklisk, karbocyklisk, karbocyklisk-acyklisk, heterocyklisk eller heterocyklisk-acyklisk karboksyl syre. Spesielt foretrukket er acylrester av følgende monokarboksylsyre med maksimalt 18 karbonatomer: acykliske karboksylsyrer, spesielt lavere-kankarboksylsyre som propion-, smør-, isosmør-, valerian-, isovalerian-, capron-, trimetyleddik-, oenant- og dietyleddik-

syre og fremfor alt eddiksyren,meri også tilsvarende halo-generte lavere-alkankarboksylsyrer, som kloreddiksyre, brom-eddiksyre eller a-bromisovaleriansyre, karbocykliske eller karbocyklisk-acykliske monokarboksylsyre, f. eks. cyklopropan-, cyklobutan-.; cyklopentan- og cyklohexan-karboksylsyre resp. cyklopropan-, cyklobutan-,cyklopentan- eller cyklohexan-eddik-syre ell.er propionsyre, aromatiske karbocykliske karboksylsyre, f. eks. benzosyre som kan være substituert en gang eller flere ganger med halogen, som fluor, klor, brom og/eller hdyroksy, lavere-alkoksy, lavere-alkyl og nitro, .;aryl - eller aryloksy-lavere-alkankarboksylsyrer og deres i kjeden umettede analoga, f. eks. eventuelt som angit.t ovenfor for benzo-syren, substituerte fenyleddik- resp. fenoksyeddiksyrer, fenyl-propionsyrer og kanelsyrer, og heterocykliske syrer, f. eks. furan-2-karboksylsyrer, 5-tert.butylfuran-2-karboksyl syrer, 5-bromfuran-2-karboksylsyrer, tiofen-2-karboksylsyrer, niko-tin-eller isonikotinsyrer, 4--pyi"idinpropionsyrer, og eventuelt med lavere-alkylrester substituert pyrrol-2- eller 3-karboksylsyrer, videre også tilsvarende a-aminosyrer, spesielt de i naturen forekommende aminosyrer fra L-rekken, f. eks, gly-

cin, fenylglycin, prol-in, leucin, valin, tyrosin, histidin og asparagin, fortrinnsvis i en N^beskyttet form, dvs. i en slik, hvori aminogruppen er substituert med en vanlig, f. eks. en av de overnevnte amino-be skyttel'se sgrupper . Blandt karbok-sylsyrene kommer det også spesielt slike i betraktning hvor R i betyr en hydrokarbyl, som er substituert med en eventuell funksjonell modifisert karboksyl, dvs,.avleder seg fra en dikarboksylsyre med maksimalt 12 karbonatomer, og som ligger til grunn for en av de overnevnte eventuelt substituerte acykliske karbocykliske, karbocyklisk-acykliske, heterocykliske og heterocykliske-acykliske rester. Eksempelvis er det å nevne følgende dikarboksylsyrer: Oxalsyre, malonsyre, mono-eller di-lavere-alkylmalonsyre, ravsyre, glutarsyre, adipin-syre, maleinsyre, itaconsyre, citraconsyre, angelicasyre, 1,1-cyklopentan-eller 1,1-cyklohexandikarboksylsyre, en med halogen,som fluor, klor^eller brom og/eller lavere-alkyl, lavere-alkoksy og nitro, eventuelt substituert phtal-, chino-

lin - eller fenylravsyre, samt også tartronsyre, mesoxalsyre, oxaleddiksyre, eple syre,' vinsyre, en til hydroksylgruppen forestret eller foretret vinsyre, glutaminsyre og asparagin-syre; idet de to sistnenvte syrer foretrinnsvis foreligger med besyttede aminogrupper. Som allerede nevnt kan annen karboksylgruppe ikke bære være til stede fri, men også funksjonelt modifisert, f. eks. som en ester med en alkohol, eller som et salt, fortrinnsvis som et fysiologisk hold-

bart salt, med en saltdannede basisk komponent. I betraktning kommer det i første rekke metall- eller ammoniumsalter, som alkalimetall- og jordalkalimetall-. f . eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, resp. ammoniumsalter med ammo-niakk eller egnede organiske aminer. Blandt disse kommer det spesielt på tale tertiære monoaminer og heterocykliske baser f. eks. trietylamin, tri (2-hydroksyetyl') -amin, 1-etyl-piperi-din, samt pyridin, collidin eller chinolin.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen erkarakterisert vedat i 3-bromifamycin-S med formel

utveksles brom med den overnevnte gruppe OR, og produktet isoleres i form av et derivat av S-rekken eller SV-rekken.

Utvekslingen foregår fortrinnsvis ved at man behandler forbindelsen med formel (II) med en forbindelse med formel ROH (III), hvori R har overnevnte betydning, eller et salt her av i nøytralt basisk miljø og eventuelt i nærvær av et bromhydrogenbindende middel og/eller et organisk oppløsnings-middel.

Den praktiske gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, foregår under de vanlige generelle betingelser for preparativ ^organisk kjemi: I normaltilfelle arbeider man under atmosfæretrykk eller et svakt forhøyet trykk, f. eks. ved lett flyktige oppløsningsmiddel til oppnåelse av høye reaks j onstemperaturer, disse ligger mellom værelsestemperatur ogr: blandingens koketemperatur, spesielt mellom ca. 20 til ca. 14-0°C, fortrinnsvis mellom ca. 90 til ca. 125°C. Vanligvis har man et overskudd, f. eks. ca. 2 til 15 molekvivalenter,

av utvekslihgsmidler med formel ( III) og eventuelt også av hjélpemidler, og gjennomføre reaksjonen i homogen eller hetero-gen fase, dvs. o oppløsning eller suspensjon, i sistnevnte tilfelle fortrinnsvis under omrøring. Normalt strekker reak-sjonstiden seg over et tidsrom på ca. 30 minutter til ca. 1 dag, hvilket er avhengig av reaksjonstemperaturen og øvrige betingelser, samt av de spesifikke egenskaper av komponenter (III-). Reaksjonens fremadskridning kan kontrolleres med de vanlige analytiske metoder, spesielt vecj spektroskopi og tynnsj iktkromatografi.

Symbol R i utvekslingsreagens med formel ROH (III), kan ha enhver av de overnevnte generelle og foretrukkede betydninger. Utgangsstoffer med formel (II), dvs. 3-brom-rifamycin-S er kjent.

Som hjelpemiddel til binding av bromhyårogen, kan prinsippielt ønskelige basiske forbindelser anvendes som på den ene side organiske nitrogenholdige baser, f. eks. terti-æer aminer av typen trietylamin, etylisopropylamin, N-etyl-piperidin eller N,N<1->dimetylpiperåzin, eller aromatiske heterocykliske baser av typen pyridin, collidin eller chinolin, på den annen side basisk reagerende:; uorganiske forbindelser, spesilet alkalimetallsalter av svakere eller middels sterke syrer, f. eks. de videre nedenfor nevnte, samt analoge salter av karboksylsyrer, videre også ioneutvekslere som spesielt kationeutvekslere i alkalimetall-, som Na- eller K-, -cyklus eller anionutvekslere i OH-cyklus. Endelig kan, minst delvis for dette formålet nøytraltreager.en.déc nitrogenholdige forbindelser tjene,som samtidig ofte også er fordelaktige oppløsningsmidler, f. eks. akrboksylsyreamider, spesielt lavere-alifatiske karboksylsyreamider som formamid, N,N-dimetylformamid, acetåmid og N,N-dimateylacetamid, og cykliske amider som N-metylpyrrolidon, samt amidoderivater av karbon-syre, som uretan. Ved valg av det spesifikke middelet er det nødvendig å alltid å ta hensyn til den store følsomhet i irifåmycin-strukturen, og å unngå slike midler som ville føre til bireaksjoner. Ovennevnte basiske forbindelser kan tjene til å opprettholde den basiske reaksjon av miljøet, spesielt for dette formål kan man anvende de vanlige puffere.

Derved er det også å bemerke, at en og samme reak-sjonskomponent også kan overta funksjonen av en annen eller flere komponenter, resp. h j elpe stojBf er, f. eks. reaksjons-middelet med formel (III) anvendes samtidig som oppløsnings-middelet, eller en basisk komponent tjener ikke bare til innstilling av den basiske reaksjon, men bånder ved puffereffekten også samtidig bromhydrogen, og sogar som f. eks. et metall-salt av en karboksylsyre, danner ved siden av disse to .funk-sjoner dessuten også det egentlige utvekslingsmiddel (III).

Skjønt det for utvekslingsreaksjonen alltid ligger til grunn det samme prinsipp og omsetningen foregår etter et enhetlig grunnsjema, er det for et optimalt resultat nødvendig ved praktisk gjennomføring å ta hensyn til egenarten av reaks jonskomponnetene , i første rekke reaks j onsmiddelet\.med formel (III). I henhold til overnevnte definisjon av resten R, kan formelen ROH (III) bety vann, en alkohol og en ,syre,re sp.

et salt herav, altså forbindelser hvis fysikalske egenskaper, f. eks. oppløseligehet og blandbarhet samt det generellt kjemiske forhold ofte ligger langt fra hverandre, og således vesentlig kan påvirke forløpet av omsetningen ifølge oppfinnelsen. På grunn av denne omstendighet er de for enhver slik forbindelsestype spesielt fordelaktig foretrukkede fremgangs-betingelser, og velges spesifikt.

Skal det ved utvekslingen ifølge oppfinnelsen innføres fritt hydroksyl (R=H), gjennomføres reaksjonen i vandig miljø, til forbedring av oppløselighetsforholdene kan man til reaksjonsblandingen sette organisk oppløsnings-middel, f. eks. alkoholer, spesielt lavere-alkanoler som metanol, etanol eller isopropylalkohol, eller andre med vann blandbare høypolare aprotiske oppløsningsmidlér av typen dimetylsulfoksyd, dimetylforma.mid eller hexametylfosfortriamid. Omsetningen foregår spesielt under svakt basiske betingelser, spelielt ved pH mellom 7,0 til 10,0, idet man under tiden ved et snevrere valg av pH-verdien ennå videre kan styre omsetningens forløp. Arbeider man i pH - områder rundt 9»0 så får man overveiende 25-0-desacetyl-3-hydroksy-rifamycin-S (I, R=R'=H), ved pH under ca. 8,0 angripes derimot ikke den 25-palsserte estergruppering, og det fremkommer 3-hydroksyrifamycin-S. Til innstilling av den ønskede pH-verdi anvender man derved fordelaktige salter av alkali-metaller, som spesielt av natrium og kalium, méd svake eller middels sterke uorganiske eller organiske syrer, spesielt slike som man anvender til tilberedninger av pufferoppløsning-er, som f. eks. hydrokarbonater, karbonater, primære, sekundære og tertiære fosfater, acetater, benzoater, zitrater og tartrater. Disse salter tjener fortrinnsvis samtidig også som bromhydrogen-bindende middel, forutsatt at de anvendes i en mengde som ikke bare formår å nøytralisere bromhydrogenets aciditet (hvor- . i og for seg en molekvivalent ville være tilstrekkelig), men videre formår å holde pH innen det ønskede området, fortrinnsvis under skrider denne mengde ikke to molekvivalenter.

Ønsker man den samtidige deacetylering i 25-stilling, anvender man fortrinnsvis natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, skal derimot 25-0-acetylgruppen bibeholdes, griper man spesielt ^il natriumacetat, eller en egnet fosfatpuffer.

Skal ved utvekslingen ifølge oppfinnelsen en 3-etergruppe OR (R=hydrokarbyl) oppstå, så arbeider man overveiende i overskytende reaksjonsmiddel, dvs. i den tilsvarende alkohol ROH, som samtidig virker som oppløsningsmiddel, og i fravær av vann. Som bromhydrogenbindende middel, kan man anvende et av de overnevnte, fremfor alt imidlertid et alkalimetallsalt av en karboksyl syre, som spesielt natriumacetat.

som deretter gir blandingen også den nødvendige svake basiske reaksjon. Spesielt er det imidlertid bare å anvende en mini-mal mengde ikke overskridende, ca. 2 molekvivalenter av dette hjelpemiddel, for å holde bireaksjoner, hovedsaklig utvekslingen av brom mot acetoksygrupper innen grenser.

Skal det ved utvekslingen ifølge oppfinnelsen innføres en forestret 3-hydroksylgruppe OCOR 1 så tar man som utvekslingsmiddel fotrinnsvis et alkalimetallsalt av karbok-sylsyren R COOH, som skal innføres, fremfor alt natriumsaltet som man spesielt 'anvender i et overskudd, dvs.en mengde på minst 2 molekvivalenter (som nevnt ovenfor, binder derved rea-genset samtidig det utviklede bromhydrogen og gir blandingen den svake basiske reaksjon): Man kan imidlertid også an-

vende en fri syre ogMa dets salt forbigående oppstå direkte i reaksjonsblandingen ved hjelp av en ekvivalent mengde av et alkalimetall-hydrokarbonat eller- karbonat. Som oppløsnings-middel anvender man fortrinnsvis et vannfritt aprotisk polart oppløsningsmiddel, som spesielt en lavere-alkansyreamind, f. eks. N,N-dimetylacetamid, N,N-dietylacetamid og fremfor alt N, N-dimetylf ormamid-, et dislavere-alkylsulf oksyd, som dimetylsulfoksyd, eller hexametylfosfortriamid.

Utgangsstoffene med formel ROH er kjente forbindelser eller tilgjengelig analogt til disse ved kjent frem-gangsmåter.

I den primære reaksjonsblanding foreligger ved siden av hverandre vanligvis begge oksydasjonstrinn av slutt stoff et, dvs. 1 , 4-chinon-f ormen av S-rekken og 1,4--hydrochinon-formen av SV-rekken. Hensiktsmessig isolerer man imidlertid det samlede produkt i bare en eneste av de to former, fortrinnsvis i chinon-former. For dette formål behandler man den rå reaksjonshlaiidingen <:'med et oksydas j onsmiddel, spesielt et slikt som er vanlig for oksydasjon av kjénte hydrochinoner, f. eks. ammoniumpersulfat, hydrogenperoksyd, luftoksygen eller fortrinnsvis kaliumferricyanid, oksydasjonen foregår spesielt under basiske betinegelser. Øns'ker man å isolere sluttproduktet hydrochinonformen (som et rifamycin-SV-derivat) behandler man den rå reaksjonsblanding med en vanlig chinon-reduksjonsmiddel, som hydrosulfit, ditionit eller 'spes i elt-, ascorbinsyre eller sink-iseddik. På samme måte kan man også overføre individuelle sluttstoffer av begge rekker i hverandre.

Oppfinnelsen omfatter også det tidligere kjente 3-hydroksy-rifamycin, såvidt det fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, og spesielt de nye 3-hydroksyrifamycin-S-derivater med den generelle-:f ormel Ia

hvori R og R' hver betyr et hydrogenatom eller R' betyr acetyl og R betyr et eventuelt substituert hydrokarbyl, eller acyl av en karboksylsyre, og de tilsvarende rifamycin-SV-derivater med 1, 4--hydrochinon-struktur som farmasøytiske sammensetninger og preparater i doseringsform, som inne-

holder disse '.-3-hydroksy-rifamycin-S-derivater og fremgangsmåte til fremstilling av disse. Oppfinnelsen gjenstand er også anvendelsen av de nye 3-hydroksyrifamycin-,S-derivater og de tilsvarende farmasøytiske produkter, som antibiotika, spesielt antimikrobielle, fremfor alt mot kokker og bakterie-virkende

midler, ved samt de medisinske metoder til behandling av infeksjoner, spesielt bakterielle infeksjoner has varmblodsdyr, fremfor alt hos mennesker, men også ved nyttedyr, ved administrering av disse forbindelser eller deres farmasøytiske former.

De ovenfor karakteriserte 3-hydroksyrifamycin-S-derivater ifølge oppfinnelsen, kan takket være deres antibiotiske spesielt antimikrobielle egenskaper, finne anvendelse som verdifulle kjemoterapeutika på dette området. De kan også anvendes som tilsetning for foringsmidler og til konser-vering av næringsmidler, samt som desinfeksjonsmidler. Videre kan de også tjene som mellomproduktet for fremstilling av andre nyttige forbindelser, spesiélt antibiotisk virksomme rifamyein-derivater.

Med hensyn til den antimikrobielle anvendelse,

er det spesielt å fremheve forbindelsen med formel (I), hvori R' betyr acetyl og R betyr en rest Alk av lavere-alifatisk karakter, en aromatisk rest Ar eller en acylrest med formel

2 2

R CO-, hvori R betyr hydrogen, Alk eller Ar.

Den med symbolet Ar betegnede aromatiske rest,

er en usubstituert eller substituert karbocykliskemonocyklisk aryl eller heterocyklyl, som f. eks. fenyl, 2- og 3-furyl,

2- og 3-tienyl, 2-, 3- 4--pyridyl, 2- og 5-pyrimidyl, 2-imidazolyl eller 5-tetrazolyl. Disse rester, i første rekke fenyl, kan ha en eller flere av følgende substituenter! Lavere-alkyl, som etyl og spesielt metyl, halogenatomer, som fluor, klor og brom, nitro, hydroksy, lavere alkoksy, som etoksy og spesielt metoksy, metylendioksy, formyl, karboksyl, lavere-alkoksy-karonyl, som metoksy- og etoksykarbonyl, amino, di-lavere-alkylamino, som dietyl- og dimetylamino-, og acylamino, som lavere-alkanoylamino, spesielt acetamino.

Den med symbol Alk betegnede rest av lavere-ali-' f atisk-, karakter, er en eventuelt substituert lavere-alkyl eller lavere-alkenyl, eller et tilsvarende cykloalkyl, resp. cykloalkenyl med maksimalt 7 karbonatomer. Disse rester kan ha en eller flere eventuelt substituerte aromatiske rester Ar og/eller være substituert med en eller flere av følgende

funksjonelle grupper: Hydroksyl, lavere-alkoksy, som metoksy,

og etoksy, aryloksy som fenoksy eller eventuelt som nevnt?ovenfor for resten Ar, substituert fenoksy, lavere-alkanoyl-oksy, som formyloksy og acetoksy, okso, som aldehydo. og keto, samt de tilsvarende acetaler, resp. ketaler, spesielt de med lavere-alkanoler som lavere-alkan (1,2- eller 1,3)-dioler, karboksyl, karbamoyl, lavere-alkoksykarbonyl, som- metoksy og etoksykarbonyl, nitro, samt disubstituert amino, som dimetylamino. Blandt de usubstituerte lavere-alkyl- og lavere-alkenylrester, samt blant de tilsvarende cykloalifatiske analoger er spesielt innledningsvis nevnt foretrukket, under de tilsvarende substituerte rester, er det eksempelvis å

nevné følgende: En hydroksyalkyl, f.e.ks;'hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 2- og3-hydroksypropyl, 4--hydroksybutyl, samt deres forestrete, spesielt acetylerte form, som 2-formyloksyetyl og 2-acetoksyetyl, 4--oksopentyl, en lavere-alkoksy-lavere-alkyl, f. eks. metoksymetyl, 2-metoksyetyl, og 2-etoksyetyl,

en karboksy-lavere-alkyl, som karboksymetyl, 1- og 2-karboksy-etyl, 3-karboksypropyl og 4--karboksybutyl, samt tilsvarende rester, hvor i karboksylgruppen foreligger som et amid eller en ester, spesielt en lavere-alkylester, f. eks. etylester,

og spesielt metylester. Som eksempel på en ved hjelp av aromatiske rester Ar substituert lavere-alkyl eller lavere-alkenyl, er det spesielt å nevne: Benzyl, difenylmetyl, fur-furyl, tenyl, 2-fenyletyl, styryl og cinnamyl, som også kan være substituert på overnevnte måte.

2 2

I acyl R CO- kan R ha alle overnenvte betydninger for Alk og Ar, fortrinnsvis er R 2CO- resten av en eventuelt substituert lavere-alkan-, lavere-alken-, aryl- eller heterocyklylkarboksylsyre eller formylresten. Blant foretrukkede funksjonelle grupper, som opptrer i slike substituerte karboksylsyrer er å nevne: Hydroksy, metoksy, halogen, spesielt klor, nitro, lavere-alkoksykarbonyl, spesielt metoksykarbo-nyl, og di-lavere-alkylamino-, spesielt dimetylamino, ved<e>de aromatiske også formyl, metylendioksy og primært amino.

Balnt spesielt foretrukkete lavere-alkan- eller alkenkarbok-sylsyre er det spesielt å nevne: Acetyl, propionyl, butyryl, kloracetyl, trifluoracetyl, nitroacetyl, glycoloyl, lactoyl, 4.-oksopentanoyl, metoksyacetyl, metokalyl, etoksalyl, N,N-dimetylglycyl, glutaminyl, acryloyl, metacryloyl, crotonoyl, fenylacetyl, cinnamoyl, fenoksyacetyl, 2-furylacetyl, 2-furan-acryloyl, ^.-pyr i dinpropionyl. Blant foretrukkede"rester av aryl- og heterocyklylkarboksylsyre, er det spesielt å nevne: Benzoyl, p-nitrobenzoyl, p-metoksybenzoyl, p-klorbenzoyl,

o-, m- og p-toluoyl, 2, J+, 6-trimeylbenzoyl, salicyloyl, p-hydroksybenzoyl, furoyl, tenoyl, 2-pyr idinkarbofiyl, nikotin-oyl, isonikotinoyl, samt 1- og 5- tetrazolkarbonyl.

Disse nye forbindelser utmerker seg ved deres verdifulle farmakologiske egenskaper: Således har de ifølge resultatene i vitro antibiotiske, spesielt antibakterielle egenskaper^, som f. eks. på den ene side mot grammpositive og grammnegative kokker, som stafylokokkus aureus, strepu-kokkus, pyogenes, streptukokkus, pneumonia, neisseria, mening-itis, neisseria gonorea (i undersøkte konsentrasjonsområder 0,01 til 8 mcg/ml), på den annen side mot grammnegative stav-bakterier, som enterobakteriaseae, pseudomonas aeruginosa, hemofilus influensa (i undersøkte konsentrasjonsområder på

0,01 til 64- mg/ml). Spesielt å fremheve som virksomme stoffer er 3-acetoksy-, 3-benzoyl-, 3-fenoksy-, 3-(2-metoksyetyl)

og fremfor alt 3-metoksyrifamycin-S, som alle har tydlig hemmevirkning allerede under nevnte laveste konsentrasjon.

I tilknytning til disse gunstige egenskaper om-fattérroppfinnelsen også anvendelsen av de nye 3-hydroksy-rif amycin-S-derivater, allene eller i kombinasjon med andre antibiotika eller kjemoterapeutika, som et middel til bekjempelse av infeksjoner som frembringes av bakterier eller kokker, f.eks. de nevnte, nemlig såvel som helbredelsesmiddel som også som desinfeksjonsmiddel. Ved anvendesle som helbredelsesmiddel, administreres de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis i form av et faramsøytisk preparat sammen med minst en vanlig farmasøytisk bærer eller hjelpestoff til et varmblodsdyr, fremfor alt menneske.

For fremstilling av farmasøytiske preparater,

kan hver enkelt av forbindelen ifølge oppfinnelsen, fremfor

alt en av de spesielt framhevende, blandes med en for to-pisk, . v-enteral eller parenteral applikasjon av egnet uorganisk eller organisk bærematerial. For dette kommer det i betraktning slike stoffer som ikke reagerer med der;nye forbindelser, som f. eks. gelatiner, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, planteolje, benzyl:alkohol, eller andre legemiddelbærere. De farmasøytikse preparater kan f. eks. foreligge som tabletter, drageer, pulvere, suppositorer, eller i flytende form, som oppløsniger, suspensjoner, emulsjoner, kremer eller salver. Eventuelt er de sterilisert og/eller

inneholder hjelpestoffer som konserveringsmidler, stabili-serings-, fukte- eller emulgeringsmiddel. De kan dessuten også inneholde andre terapeutiske verdifulle stoffer. Også desinfeksjonsmidlene kan blandes med egnede bærestoffer som kj ent.

Doseringen av de virksomme stoffer, f. eks., de ovenfor spesielt fremhevende 3-hydroksyrifamycin-S-derivater, foregår prinsipielt, analogt den for anerkjénte antibiotika av rifamycin- typen, den avhenger imidlertid også på den ene siden av type legemsvekt, alder;i'Og individuell tilstand av varmblodsdyret, på den annen side av applikas j onsmåten, og spesielt av den eventuelle følsomhet av sykdomsfrembringeren som man kan fastslå på kjent måte i rutineprøve.

Oppfinnelsen vedrører også en metode til utryd-delse en veksthindring (dvs. inhibisjon) av en mikroorganisme som er følsom mot minst en av 3-hydroksyfamycin-S-derivatene ifølge oppfinnelsen, som erkarakterisert vedbehandling av denne mikroorganisme, eller et ved denne mikroorganisme in-fisert medium med en antimikrobiell virksom dose av et av 3-hydroksyfamycin-S-derivatene ifølge oppfinnelsen. Ved betegnelsen " en mikrobiell virksom dose" er å forstå en slik mengde av det virksomme stoff, som er tilstrekkelig til en virkningsfull inhibéring av den angjeldende mikroorganisme som skal behandles.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av ikke begrensende eksempler. Sammensetning av oppløsnings-middelblandingene, er angitt i volumforhold.

Eksempel 1

En oppløsning av 3,0 g 3-brom-rifamycin-S i 50

ml metanol og 60 ml fosfatpuffer av pH 8,0 (0,065 mol Na^ HPO^og 0, 004. mol KHgPO^pr, liter vann) oppvarmes 4. timer under tilbakeløp. Derved endrer reaksjonsoppløsningens farve seg, fra blåfiolett til gulbrun. Reaksjonsoppløsningen oksyderes derpå med overskytende kaliumferricyanid, og ekstraheres etter surgjøring til pH^3med kloroform. Etter tør-ning og inndampning av kloroformekstraktet oppløses residivet i eter og eteroppløsningen ekstraheres uutømmende med fosfatpuffer på pH = 6. Det vinrøde vandige pufferekstrakt sur-gjøres til farveomslag til gult, og det utskilte 3-hydroksy-rifamycin-S .påtas med kloroform. Etter kloroformens av-dampning fremkommer i form av et gult skum 3- hydroksyrifamycin-S, hvis identitet med tidligere dannede fermentasjons-produkt, lar deg sikre ved hjelp av tynnsjiktkromatografi 360-MHz-<1>H-NMR-spektre, samt av UV- og IR-spektre.

Eksempel 2

En blanding av 1,0 g 3-bromrifamycin-S, 0,5 g vannfritt natriumacetat og 30 ml metanol oppvarmes i trykkrør i 5 timer ved 75°C. Reaksjonsblandingen inndampes, surgjøres med sitronsyre, og kromatograferes for kiselgel med kloroform-aceton (19:1) som elueringsmiddel. Første eluierte material beståo r av ren 3-metoksyrifamycin-S, 100 MHz- 1H-NMR-spektrum (i CDCl^): intét signal for H-3»4-. 16 ppm (s, 3H, OCH^ på 0-3), UV-spektrum (EtOH, nm/f ni 3.x) :<2>15/26900, 268/234-00,~300 (skulder), ~350 (skulder), 396/4-360, IR-spektrum (CH2Cl2): 3500 (OH), 34-00 (NHCO), 1735 (Ester, 5-ringketon), 1670"(Amid-I, chinon-C0), 16£0 (chinon-CO overbroet) cm"<1>, massespektrum: m/e = 725 (C^gH NO^), sterke fragmenter: 709, 693, 695, 635, 303, 4-23 osv.

Eksempel 3

En oppløsning av 1,0 g 3-bromrifamycin-S i 30 ml 2-metoksyetanol, som inneholder suspendert 0,5 g vannfritt natriumacetat, oppvarmes 1 time ved 90°C under omrøring, og inndampes. Residivet behandles med sitronsyre, og kromatograferes på kiselgel med metylenklorid-aceton (19:1) som elueringsmiddel. Det dannede 3-(2-metoksyetoksy)-rifamycin-S

erkarakterisertfølgende måo te: 100 MHz- 1H-NMR-spektrum (i CDCl^): signaler av C-3 substituentene ved 3,36 (s,3H,0CH^),~3,7 (m) og 4,62 (m, 0CH2CH20CH3) ppm.

Eksempel 4

En oppløsning av 1,5g 3-bromrifamycin-S og 0,75g fenol i 30 ml dimetylsulfoksyd blandes med 0,75 g vannfritt natriumacetat, og oppvarmes i 3 timer ved 90°C. Etter av-kjøling blandes reak?jonsblandingen med vandig kaliumferri-cyanidoppløsning i overskudd, og surgjøres med sitronsyre,

de dannede reaksjonsprodukter opptas i kloroform. Det i kloroformekstraktet inneholdte material,gir ved kromatograf med kiselgel med kloroform-aceton (19:1) i første rekke 3-bromrifamayciri-S, deretter det ønskede -3-fenoksyrifamycin-S, 100-MHz- -iH-NMR-spektrum (i CDCl^): signaler av fenoksysub-stituentene ved 6,8-7,4- (m, 5S)ppm, UV-spektrum (0,01-N-alkoholisk saltsyre, nm/£ ): 220/34-600, 266 (skulder), 270/24-800, 34-2/6000, 400 (skulder).

Eksempel 5

En blanding av 2,0 g 3-bromrifamycin-S med 2 g vannfritt natriumacetat og 50 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes i 1 time ved 90°C. Derved endrer reaksjonsblandingens til å begynne med blåfiolette farve seg mot brunrødt,„Deretter tilsetter man vandig kaliumferricyanidoppløsning i overskudd, surgjør med sitronsyre, og opptar de dannede reaksjonspro-duktene med eter. Eteroppløsningen ekstraheres 3-acetoksyrifamycin-S ved gjentatt utrustning med fosfatpuffer av pH

6,0. De forenede vandige pufferekstrakter surgjøres med sitronsyre, og det utfelte 3-acetoksyrifamycin-S opptas med kloroform. Etter tørkning og inndampning av kloroformekstraktet, får man praktisk talt rent 3-acetoksyrifamycin-S, som krystalliseres fra etere i lysegule nåler, sm.p. 154-155°C Massespektrum: m/e = 753 (C^^H^yNO^), karakteristiske

fragmenter ved: 723, 721, 713, 711, 705, 695, 693, 663, 661. 100 MHz-<1>H-NMR-spektrum (i CDCl^): Signaler av 2-acetylgrupper ved 2,10 (s, 6H) ppm, UV-spektrum (0,01-N alkoholisk saltsyre

nm/f ): 226/33100, 273/26700, 34-0/6200, 390/4260.

ffl clX

Eksempel 6

En blanding av 2,0 g 3-bromrifamycin-S med 2 g vannfritt natriumbenzonat og 30 ml dimetylformamid oppvarmes i 2 1/2 time ved 70°C. Deretter endres reaksjonsblandingen til å begynne med blåfiolette farve seg, mot brunrødt. Derétter tilsetter man vandig kaliumferricyanidoppløsning i overskudd, surgjør med sitronsyre, og opptar de dannede reaksjonsprodukter med eter. Fra eteroppløsningen ekstraheres 3-benzoyloksyrifamycin-S ved gjentatt utrustning med fosfatpuffer av pH = 6,0. De forenede vandige pufferekstrakter surgjøres med sitronsyre, og det utskilte 3-benzoyloksyrifamycin-S opptas med kloroform. Etter tørkning og inndampning av klorof or mekstraktet får man 3-benzo.yloksyrif amycin-S, massespektrum: Etter silylering m/c 1031 (Tris-trimetylsilyl-derivat av 3-benzoyloksyrifamycin-S). 100 MHz- -iH-NMR-spektrum (i CDCl^): signaler av benzoylgrupper ved 7,3-8,1 (m, 5H)ppm.

Eksempel 7

En blanding av 2,0 g 3-bromrifamycin-S, 1,0 g natriumacetat, 1,0 g p-hydroksybenzaldehyd og 30 ml aceton-itril oppvarmes i trykkrør 2 timer ved 100°C, og inndampes. Residivet opptas i etylacetat, vaskes med vandig sitronsyreopp-løsning, tørkes og inndampes. Kromatografi på kiselgel med metylenklorid-aceton (98:2) som elueringsmiddel gir først spor av hurtigvandrende materialé, og deretter som hovedfra-ksjon 3-(4--f ormylfenoksy) -rif amycin-S, som etter inndampning fremkommer som gult skum. 100 MHz- H-NMR-spektrum (CDCl^): Signaler av aromatisk H i AB-spektrum sentrert ved 7,07 og

7,8 (J<*>9 Hz, 4.H), aldehydsignal ved 12,7 (S,1H)ppm. IR-spektrum (CH2C12): 34-75 (0H), 3380 (NH), 2730 (0H), 1740 (5-ring-C0), 1705(Ester, CHO), 1675 (amid i), 1645 (chinon), 1620 (chinon), 1600 (C=C ringsvigning) cm" _ -i osv, UV-spektrum

(0,0-N alkoholiske saltsyrer, nm/6 ) 214/38000, 269/34000, 345/6400, 400 (skulder).

Eksempel 8

Ved samme arbeidsmåte som omtalt i eksempel 1, imidlertid under anvendelse av natriumkarbonat istedet for fosfatpuffer, fåes på omtalt måte 25-0-desacetyl-3-hydroksyrifamycin-S som gult pulver. 100 MHz- H-NMR-spektrum (CDCl^) er analogt 3-hdyroksyrifamycin-S, imidlertid mangler det ved 2,1 ppm lagte signal av CH^CO.0-gruppen.

Claims (13)

1. Fremgangsmåte til innføring av en fri, foretret eller forestret hydroksylgruppe i 3-stilling av rifamycin-S, karakterisert ved at i 3-bromrifamycin-S utveksles brom mot en fri, foretret eller forestret hydroksylgruppe.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, kara k\. t e r i - sert ved at for fremstilling av en forbindelse med formel

hvori R og R' hver betyr et hydrogenatom eller R' betyr acetyl, og R betyr hydrogen, en eventuell substituert hydr-karbyl eller acylresten av en karboksyl syre, eller det tilsvarende derivat av SV-rekken, behandles 3-bromrifamycin-S med formel

med en forbindelse med formel ROH (III), hvori R har overnevnte betydning, eller et salt herav, i nøytralt til basisk miljø, og eventuelt i nærvær av en bromhydrogenbindende n middel, og/eller et organisk oppløsningsmiddel, og produktet isoleres i form av et derivat av S-rekken eller Sv-rekken.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, kc.a r..a k-terisert ved at man for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori R betyr hydrogen, oppvarmes ut-gangs stoff ene med formel (II) i et vandig miljø i nærvær av en alkohol eller et med -vann blandbartpolart aprotisk organisk oppløsningsmiddel ved pH mellom 7,0 til 10,0.

4-. Fremgangsmåte ifølge krav 3»karakterisert ved at man ved omsetning i pH-områder rundt 9,0, fremstille 25-0-desacetyl-3-hydroksyrifamycin-S, med formel (I), hvori hver R og R' betyr hydrogen.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 3»karakterisert ved at man ved omsetning i pH-området mellom 7,0 og 8,0 fremstiller 3-hydroksyrifamycin-S med formel (I), hvori R betyr hydrogen og R' acetyl.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved attman for fremstilling av en for-b indelsemed formel (I), hvori R betyr hydrokarbyl, omsetter utgangsstoffet med formel (II) med et molart overskudd av den tilsvaredne alkohol til formel ROH i nærvær av maksimalt 2 molekvivalenter av et alkalimetallsalt av en karboksylsyre, fortrinnsvis natriumacetat.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori R' betyr en acylrest, R 1 CO- hvori R <1> betyr en hydrogen eller hydrokarbyl, omsetter utgangsstoffet med formel (II) med et alkalimetallsalt av en tilsvarende karboksylsyre R 1C00H i et vannfritt aprotisk polart oppløsnings-middel.

8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-7, gjennom-ført i det vesentlige på den i eksempel 1-8 omtalte måte.

9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4- og 6-8, karakterisert ved at man ved et egnet valg av utgangsstoff av formel ROH og reaksjonsbetingelser, fremstiller et rifamycin-S-derivat med formel

CH3 hvori R og R' hver betyr et hydrogenatom eller R' betyr acetyl, og R eventuelt substituert hydrokarbyl eller acyl.ej.: resten av en karboksyl syre, eller et tilsvarende derivat av SV-rekken.

10. Fremgangsmåten ifølge et av kravene 1-4. og 6-8, karakter visert ved at man ved et egnet valg av utgang s stoff er med formel ROH og1 reaks j_onsbetingel sene fremstillet med en forbindelse med formel Ia,hvor R' betyr acetyl, og R betyr en rest Alk lavere-alifatiske karakter, en aromatisk rest Ar, eller en acylrest R 2 CO — , hvori R2 betyr hydrogen, Alk eller Ar, og et tilsvarende derivat av SV-rekken.

11. Fremgangsmåte ifølge et av kravenel-4. og 8, karakterisert ved at man ved et - y.& lg av utgangsstoffet med formel ROH og reaksjonsbetingelsene, fremstiller en forbindelse vaågt fra gruppen bestående av 3-fenoksyrifamycin-S, 3-acetoksyrifamycin-S, 3-benzoylrifamy-cin-S, 3-(4--formylf enoksy) -rifamycin-S og 25-0-desacetyl-3-hydroksyrifamycin-S.

12. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1, 2, 6 og 8, karakterisert ved at man ved et egnet valg av utgangsstof f et med formel R0H.l.i reåksjonsbetingelen er fremstillet ved 3-metoksyrifamycin-S.

13. Fremgangsmåten ifølge et av kravene 1, 2, 6 og 8, karakterisert ved at man ved et egnet valg av utgangsstoffet med formel ROH og reaksjonsbeting-eisene fremstiller 3-(metoksyetoksy)-rifamycin-S.