NO813258L - Nye 2-aminoimidazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende disse, samt deres anvendelse - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører, nye 2-aminoimidazoler som ved deres atomer C-4- og C-5 er anellert med ring A.

og en Rif amycin-f orbindelse i 3, 4.-stilling, spesielt N,N-disubstituerte derivater av 4-aminoimidazolo/ .4» 5- c] rifa-mvcin SV eller S med formel I dvs.

hvori R betyr hydrogen eller acetyl og Am betyr en av et sekundært amin avledet aminogruppe, samt salter av tilsvarende forbindelser med saltdannende egenskaper. Oppfinnelsen vedrører videre også fremgangsmåter til fremstilling av forbindelsene med formlene IA og IB, farma-søytiske preparater som inneholder disse, samt anvendelsen av disse forbindelsene og preparatene.

På grunn av det meget snevre forhold mellom 1 , 4--chin.on- og -hydrochinon-formen (tilsvarende Rifamycin-S og' SV) og deh letthet, hvormed de to former går over i hverandre ér over alt hvor det ikke spesifikt angis annet,begge former omfattet, idet imidlertid SV-formen (IA) er å anse som den foretrukkede.

Den fra et sekundært amin avledede aminogruppe Am er en slik hvis nitrogenatom har to like eller forskjellige enverdig eventuelt substituerte hydrokarbylrester eller sammen med en to-verdig eventuelt substituert hydrokarbylrest danner en nitrogenholdig ikke-aromatisk heterocyklisk rest.

Hydrokarbylresten (hydrokarbonrest) kan være

en acyklisk, karbosyklisk eller karbocyklisk-acyklisk hydrokarbonrest som fortrinnsvis har maksimalt 20 karbonatomer og kan være mettet eller umettet, usubstituert eller sub- ' stituert. I hydrokar byL.kan 1, 2 eller flere .C-atomer,

som ikke umiddelbart er forbundet med nitrogenatomet i aminogruppen, være - erstattét med heteroatomer som spesielt hydrogen, svovel eller nitrogen, men også fos-

for eller silisium, en cyklisk hydrokarbylrest av denne type betegnes da spesifikt som en'heterocyklisk rest (heterocyklyl).

Som umettede rester er det betegnet slike som inneholder en, to eller flere flere bindinger som dobbelt-

og tredobbeltbindinger. Cykliske rester hvori minst en 6-leddet karbocyklisk eller 5- til 8-leddet heterocyklisk ring inneholder det maksimale antallet ikke-kumulerte dobbeltbindinger betegnet som aromatisk. Karbocykliske rester hvori minst en ring foreligger som et 6-leddet aromatisk ring (dvs. benzenring) betegnet som arylrester. Som bi-

og polycykliske rester, er det betegnet slike flerkjernede rester hvori to eller flere ringer minst har et felles atom, og således danner en anellert brodannet eller spirobundet ringsystem.

Når intet annet angis inneholder i foreliggende beskrivelse- med "lavere" betegnede organiske rester maksimalt 7, fortrinnsvis maksimalt 4 karbonatomer.

En acyklisk hydrokarbonrest er spesielt en rettlinjet eller forgrenet alkyl-, alkenyl-, alkadienyl- eller alkynylrest, fremfor alt en laverealkyl-, laverealkenyl-, laverealkadienyl- eller laverealkynylrest. Laverealkyl er f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert.-butyl, samt n-pentyl, 3-pentyl, iso-pentyl, 2-metylpéntyl, n-hexyl, isohexyl, 2-metylpentyl, 2-etylbutyl eller n-heptyl, laverealkenyl er f. eks. vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, 2- eller 3-metallyl', 2- eller 3-butenyl, 2-etyl-2-butenyl og 2,3-dimetyl-2-butenyl, lavere-

alkenyl er f. eks. propargyl eller 2-butynyl.

En karbocyklisk hydrokarbonrest er spesielt en mono-, bi- eller polycyklisk cykloalkyl-, cykloalkenyl- eller cykloalkadienylrest, eller en arylrest inneholdende tilsvarende aromatiske ringer. Foretrukket er rester med maksimalt 12 ringkarbonatomer, og 3- til 8-, spesielt 5-og/eller 6-leddete ringer, idet de ogsp kan ha en eller flere acykliske rester, f. eks. overnevnte og spesielt laverealkylrester eller ytterligere karbocykliske rester. Karbocykliske-acykliske rester er slike hvori en acyklisk

.rest spesielt en med maksimalt 7, fortrinnsvis maksimalt

4- karbonatomer har en eller flere karbocykliske eventuelt aromatiske rester av overnevnte definisjon. Spesielt er det å nevne cykloalkyl-laverealkyl- og aryl-laverealkylrester samt deres i ringen og/eller sidekjeden umettede analoge og herunder spesielt de som har maksimalt 2 ringer.

Cykloalkyl er f. eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl og cyklooctyl, samt 1- eller 2-bicykloj/~2,2, gj oqtyl, 2-bicyklo/"~2, 2,J_7 heptyl i 1- eller 2-decahydronaftyl og 1- eller 2-adamantyl, videre også. 1-, 2- eller 3-metylcyklopentyl, 4-tert.-butyl-cyklohexyl, 4>4-dimetylcyklohexyl, 2, 4-. 6-trimetylcyklohexyl og 2, 4-. 4. 6-te trame t ylcyklohexyl, cykloalkenyl er f. eks. en av de allerede nevnte cykloalkylrester som har en dobbelt-binding i 1-, 2- eller 3-stilling, som 1-, 2- eller 3-cyklopentenyl og 1-, 2- eller 3-cyklohexenyl. Cykloalkyl-laverealkyl eller -laverealkenyl er f. eks. cyklopropyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- eller cykloheptyl-metyl,. -1-

eller -2-etyl resp. -vinyl-,-1-, -2- eller -3-propyl resp.

-allyl, videre også dicyklohexylmetyl og tricyklohexyl-

metyl, cykloalkenyl-laverealkyl eller -laverealkenyl er f. eks. 1-, 2- eller 3-cyklopentenyl- eller 1-, 2- eller 3-cyklohexenyl -me tyl , -.1- eller -2-etyl resp. -vinyl, -1-, -2-

eller -3 propyl resp. -allyl.

En arylrest er i første rekke en fenyl, videre en naftyl, som 1- eller 2-naftyl, en delvis hydrogenert naftyl, som spesielt 1-, 2-, 5- eller 6 - (1 , 2, 3, 4--tetrahydro - naftyl), en bifenylyl, som spesielt 4--bif enylyl, videre også en antryl, fluorenyl og azulenyl, Foretrukket aryl-laverealkyl- og -laverealkenyl-rester er f. eks. fenyl-laverealkyl eller fenyllaverealkenyl, som"f. eks. benzyl, 1-eller 2-fenyletyl, 1 -, 2- eller 3-fenylpropyl, difenyl-'metyl (dvs. benzhydryl), trityl og 1- eller 2-naftylmetyl, resp. styryl eller cinnamyl.

Heterocykliske rester, innebefattende den heterocykliske-acykliske rest er spesielt monocykliske,

men også' bi- eller polycykliske, aza-, tia-, oxa-, tiåza-, tiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- eller tetraa.zacykliske rester som kan være aromatiske, partielt mettet eller full-mettet. De kan også på analog måte som det overnevnte karbocykliske eller arylrester, ytterligere acykliske, karbocykliske eller heterocykliske rester, og være mono-, di-eller polysubstituert. Den acykliske del i heterocykliske rester har f. eks. de for de tilsvaren/de karbocykliske acykliske rester angitte betydning. I første rekke er det usubstituerte eller substituerte monocykliske monoaza-, mono-tia- eller monooxacykliske rester som aziridinyl, oxiranyl og tiiranyl, videre også azepinyl og azocinyl, og spesielt heterocykliske rester med 5 eller 6- ringledd.som pyrryl,

f. eks.. 2-pyrryl eller 3-pyrryl, pyridyl, f. eks. 2-, 3-eller 4.-pyridyl, videre tienyl, f. eks. 2- eller 3-tienyl eller furyl, f. eks. 2-furyl, bicykliske monoaza-, monooxa-eller monotiacykliske rester, som indolyl, f. eks. 2- eller 3-indolyl, chinolinyl, f. eks. 2- eller 4--chinolinyl, isochinolinyl, f. eks. 1-isochinolinyl, benzofuranyl, f. eks. 2- eller 3-benzofuranyl eller benzotienyl, f. eks. 2- eller 3- benzotienyl, monocykliske diaza-, triaza-, tetraaza-, oksa-aza-, tiaza- eller tiadiazacykliske rester, som imidazolyl, f. eks. 2-imidazolyl, pyrimidinyl, f. eks. 2- eller

•4.-pyrimidinyl, triazolyl, f. eks. 1, 2 , 4-triazol-3-yl > tetra-

zolyl, f. eks. 1- eller 5-tetrazolyl, oksazolyl, f. eks. 2-oksazolyl, isoxazolyl, f. eks. 3- eller 4-isoksazolyl, tiazolyl, f. eks. 2-tiazolyl, isotiazolyl, f. eks. 3- eller 4.-i sotiazolyl eller 1,2,4.- eller 1 , 3, 4-tiadiazolyl, f. eks. 1 , 2, 4-tiadiazol-3-yl eller 1 , 3., 4--tiadiazol-2-yl, eller bicykliske diaza-, oksaza- eller tiaazacykliske rester, som benzimidazolyl, f. eks. 2-benzimidazolyl,"benzoksazolyl,

f. eks. 2-benzoksazolyl, eller benztiazolyl, f. eks. 2-benz-. tiazolyl.. Tilsvarende partielt eller helt mettede rester er f. eks. tetrahydrotienyl, som 2-tetrahydrotienyl, di-hydrofuryl, som 2,5-dihydro-2-furyl, tetrahydrofuryl, som 2-tetrahydrofuryl, 2- (1,3-dioksolanyl)-, tetrahydropyranyl, som 2- og 4,-tetrahydropyranyl, pyrrolidyl, som 2-pyrrolidyl, tetra-12 3

hydropyridyl,. som A , A - eller A -piperideinyl eller piperidyl, som 2-, 3- eller 4_piperidyl, som ved N-atomet kan være substituert som laverealkylert, som f. eks. N-metyl-4--piperidyl, videre også morfolinyl, tiomorf olinyl, piperazinyl og N, N '-bis-lavere.alkylpiperazinyl, som spesielt N,N'-dimetylpiperazinyl, samt perhydroazepinyl og perhydroazocinyl. Disse rester kan også ha en eller flere acykliske karbocykliske eller heterocykliske rester, spesielt de overnevnte. Heterocykliske-acykliske rester er spesielt avledet fra acykliske rester med maksimalt 7, fortrinnsvis maksimalt 4. kar bonatomer, f. eks. fra de ■ overnevnte, og kan ha en, to,eller flere heterocykliske rester, f. eks. de overnevnte.

Som allerede nevnt, kan en hydrokarbylrest (inn-befattende en heterocyklisk rest) være substituert med en,

to, eller flere likeartede eller forskjelligartede substituenter,i følgende substituenter kommer spesielt i betraktning: Fri, foretrede og forestrede hydroksylgrupper, merkapto- samt laverealkyltio- og eventuelt substituerte fenyltiogrupper, halogenatomer (som klor og fluor, men også brom og jod), formyl- (dvs. aldehydo-) og ketogrupper, også som acetaler, resp. ketaler, azido- og nitrogrupper, primære, sekundære og fortrinnsvis tertiære aminogrupper som også kan foreligge! form av addisjonssalter med egnede uprganiske,

og organiske syrer ved vanlig beskyttelsesgrupper beskyttede primære eller sekundære aminogrupper (som egende acylamino-grupper og diacylaminogrupper), videre fri og i saltform (som alkalimetallsaltform) foreliggende sulfaminogrupper, fri og funksjonelt modifiserte karboksylgrupper (som i saltform foreliggende eller forestrede karboksylgrupper eventuelt en eller to hydrokarbonrestholdige karbamoyl-, uridokarbonyl-eller guanidinokarbonylgrupper og cyangrupper), samt eventuelt funksjonelt modifiserte sulfogrupper (som sulfamoyl-, eller

i saltform foreliggende sulfogrupper), og trifluormetyl.

En som substituenter i hydrokarbyl foreliggende foretret"hydroksylgruppe er f. eks. en laverealkoksygruppe som metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy- og tert.-butoksygruppe, som også kan være substituert. Således kan en slik laverealkoksygruppe være substituert med halogenatomer, spesielt i 2-stilling ( som i 2,2,2rtriklor-etoksy-, 2-kloretoksy- eller 2-jodetoksyresten;} eller ved laverealkoksyrester, spesielt i 1-stilling (som i 1-butoksy-etoksyresten) eller i 2-stilling (som i 2-metoksyetoksy-re-sten), men også ved en hydroksylgruppe, spesielt i 2-stilling (som i 2-h'ydroksyetoksyresten) . Videre er slike foretrede hydroksylgrupper også eventuelt substituerte fe-noksyrester og fenyllaverealkoksyrester, som fremfor_ alt benzyloksy-, benzhydryloksy- og trifenylmetoksy-(trityloksy)-rester, som heterocyklyloksyrester, som spesielt 2-tetra-hydrofuranyloksy- og 2-tetrahydropyranyloksyreste r. Med foretrede hydroksylgrupper er det i. denne forbindelse også

å forstå silylerte hydroksylgrupper som > f. eks. foreligger:.-- i trilaverealkylsilyloksy-, som trimetylsilyloksy-eller dimetyl-tert.-butylsilyloksy-, eller fenyldilaverealkyl-.silyloksy- eller laverealkyldifenylsilyloksygrupper.

En som substituent i hydrokarbyl foreliggende forestret hydroksylgruppe er spesielt en slik-hvori hydrogenatomet av hydroksylgruppen er erstattet med en ytterligere nedenfor definert acylrest Ac. Videre kan den også være lactonisert hydroksylgruppe.

En som substituent i hydrokarbyl foreliggende forestret karboksylgruppe er en slik hvori hydrogenatomet er erstattet med en av ovenfor karakteriserte hydrokarbon-rester, fortrinnsvis en laverealkyl- eller fenyllaverealkyl-rest. Som eksempel på en forestret karboksylgruppe, er det spesielt å nevne metoksy-, laverealkoksykarbonylgruppen,

som etoksy- og tert.-butoksy-karhonylgruppen eller fenyl-laverealkoksykarbonylgruppen, som benzyloksykarbonyl.gruppen samt også en lactonisert karboksylgruppe. Videre er en forestret karboksylgruppe en slik som foreligger som silyl-ester,dvs. en trihydrokarbylsilyl eller trilaverealkylsilyl, og spesielt trimetylsilyl.

En primær aminogruppe -NH^som substituent av hydrokarbyl kan også foreligge i beskyttet form, fortrinnsvis som en tilsvarende acylaminogruppe med formel -NH-Ac, hvori Ac har den nedennevnte betydning. En sekundær aminogruppe har i steden for et av de to hydrogenatomer en usubstituert hydrokarbonrest som definert ovenfor. Den kan også foreligge i beskyttet form, f. eks. som en derav avledet acylaminogruppe som har en nedenforkarakterisertmonovalent acylrest Ac. En som substituent av hydrokarbyl forekommende tertiære aminogruppe er en slik som i steden for begge hydrogenatomer har like eller forskjellige rester, som tilsvarer de ovenfor karakteriserte usubstituerte hydrokarbylrester-.-. De to hydrokarbylre st er kan være bundet med hverandre ved hjelp av en karbon-karbonbinding eller et oskygen,svovel- eller eventuelt substituert nitrogenatom, og' sammen med aminogruppens nitrogenatom danner en nitrogenholdig heterocyklisk rest. Som eksempel på spesielt foretrukket aminogrupper som tjener som substituent av hydrokarbyl er å nevne følgende:dilaverealkylamino (som dimetylamino og dietylamino), pyrrolidirio, piperidino, morfolino, tiomorfolino og piperazino eller 4--metylpiperazino, eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro substituert difenylamino og dibenzylamino, blandt de beskyttede også spesielt halogenlaverealkoksykarbonylamino, som 2,2,2-tri-'

kloretoksykarbonylamino, fenyllaverealkoksykarbonylamino,

som 4.-metoksybenzyloksykar bonylami.no, samt 2-(trihydrokarbylsilyl)-etoksykarbonylamino, som 2-trifenylsilyletoksy-karb&nylamino, 2-(dibut yl-metyl silyl)-etoksykarbonylamino og 2-trimetylsilyletoksykarbonylamino.

Acylresten Ac av en karboksylsyre er resten av en karbonsyrehalvester, som en laverealko-ksykarbonyl eller aryllaverealkoksykarbonyl eller formyl eller resten.av en eventuelt substituert acyklisk, karbocykliskekarbocyklisk-acyklisk heterocyklisk eller heterocyklisk-acyklisk karboksylsyre, hvortil det ligger til grunn en av de ovenfor definerte usubstituerte eller substituerte hydrokarbylrester. Spesielt foretrukket er acylrester av følgende monokarbok-sylsyrer med maksimalt 18 karbonatomer: Acykliske karboksylsyrer, spesiélt laverealkankarboksylsyrer, som propion-, smør-, isosmør-, valerian-, isovalerian-, capron-, trimetyl-eddik-, oenant- o.g dietyleddiksyre og fremfor alt eddik-

og maursyre, men også tilsvarende halogenerte, spesielt klor-erte og bromerte laverealkankarboksylsyrer, som kloreddik-syre, .dikloreddiksyre, bromeddiksyre- eller a-bromisovalerian-syre,■karbocyklisk eller karbocyklisk-acykliske monokarbok-sylsyrer, f. eks.' cyklopropan-, cyklobutan-, cyklopentan-,

og cyklohexankarboksylsyre, resp. cyklopropan-, cyklobutan-, cyklopentan- eller cyklohexan-eddiksyre eller -propionsyre, aromatiske karbocykliske karboksylsyrer, f. eks. benzosyre, som kan være substituert en eller flere ganger med halogener (som fluor, klor eller brom) og/eller hydroksy,laverealkoksy, laverealkyl, trifluormetyl, og/eller nitro;- aryl- eller aryloksy-laverealkankarboksylsyre og deres i kjeden umettede analoge, f. eks. eventuelt som angitt ovenfor for benzosyre, substituert fenyleddik- resp. fenoksyeddiksyrer, fenyl-propionsyre og kanelsyre og heterocykliske syrer, f. eks. furan-2-karboksylsyrer, 5-tert-butylfuran-2-karboksylsyrer, 5-bromfuran-2-karboksylsyrer, tiofen-2-karboksylsyrer, ni-kotin- eller isonikotinsyrer, 4--pyridinpropionsyre og eventuelt med laverealkylrester substituerte pyrrol-2- eller

-3-karboksylsyrervidere også tilsvarende a-aminosyrer, spesielt de i naturen forekommende aminosyrer av ;L-rekken, f. eks. glycin, fenylglycin, prolin, leucin, valin, tyro-cin, histidin og aspargin, fortrinnsvis i en N-beskyttet. form, dvs. i en slik hvori aminogruppen er substituert med en vanlig, f. eks. en av de overnevnte aminobeskyttelses-grupper. Blandt karboksylsyrene kommer også slike spesielt i betraktning hvori selve hydrokarbyl dessuten er substituert'.-'med en ytterligere eventuelt funksjonelt modifisert karboksyl, dvs, dikarboksylsyrer, fortrinnsvis slike med maksimalt 12 karbonatomer, hvortil det ligger til grunn en av de ovenfor karakteriserte eventuelt substituerte acykliske karbocykliske , karbocykliske-acykliske, heterocykliske og heterocykliske acykliske hydrokarbylrest er. Eksempelvis er det å nevne følgende dikarboksylsyrer: .Oksalsyrer, malon-syre, mono- eller dilaverealkylmalonsyre, ravsyre, glutar-syre, adipinsyre, maleinsyre, itaconsyre, citraconsyre, angelikasyre, 1,1-cyklopentan- eller 1,1-cyklohexandikarbok-sylsyre, en med halogen, spesielt klor eller brom og/eller' laverealkyl, laverealkoksy og nitro eventuelt substituert phtal-, chinolin- eller fenylravsyre, samt også tartronsyre, mesoksalsyre, oksaleddiksyre, eplesyre, vinsyre, en ved hydroksylgruppen forestrede eller foretret vinsyre, glutamin-syre, asparaginsyre, idet de to sistnevnte syrer fortrinnsvis ' f ore ligger med beskyttede aminogrupper. Som allerede nevnt, kan annen karboksylgruppe ikke bare være fri, men også funksjonelt modifisert, f. eks. som en ester, en alkohol eller et salt, fortrinnsvis som et fysiologisk tålbart salt med en saltdannende basisk komponent. I betraktning kommer det i første rekke metall- eller ammoniumsalter, som alkali-metåll- og jordalkalimetall-, f. eks. natrium-, kalium-, magnesium, eller kaléiumsalter, resp. ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer. Blandt disse kommer det spesielt på tale tertiære monoaminer og heterocykliske baser, f. eks. trietylamin, tri-(2-hydroksyetyl)-amin, 1-etylpiperidin, samt pyridin, collidin eller chinolin. Oppfinnelsen vedrører spesielt de rifamycin-forbindelser med formel I, hvori aminogruppen Amkarakterisertmed partialformel

12

hvori R og R uavhengig av hverandre hver betyr en laverealkyl eller laverealkenyl som kan være substituert en eller flere ganger med hydroksyl, mdrkapto, laverealkoksyl, laverealkoksykarbonyl, en eventuelt N-^mono- eller -di-substituert karbamoyl, formyl, okso, acetalisert resp. ketalisert okso, og/eller en disubstituert aminogruppe eller et laverealkinyl, en cykloalkyl eller cykloalkyl-laverealkyl som eventuelt kan ha en eller to dobbeltbindingeT, en usubstituert eller med halogen, hydroksyl, trifluormetyl, en eventuélt N-mono-

eller -di-substituert karbamoyl eller laverealkoksykarbonyl en eller flere ganger substituert fenyl eller fenyllaverealkyl, eller et maksimalt bicyklisk heterocyklyl, eller heterocyklylalkyl med maksimalt 2 heteroatomer, valgt blandt oksygen, nitrogen og/eller svovel, idet R 1 og R 2kan være forbundet med hverandre igjennom en enkel karbon-karbonbinding, eller over et oskygen-, svovel- (II)- eller eventuelt substituert nitrogenatom sammen med aminonitrogenatomet kan dannet en/+- til 8-leddet ikke-aromatisk heter-cyklisk ring.

Når ikke spesifikt annet er difinert, har alle begreper av overnevnte deifinisjon i inneldningsvis angitte generelle og foretrukkede betydninger.

Som substituent av en mettet rest er en hydroksyl-, mérkapto- eller disubstituert aminogruppe fortrinnsvis adskilt fra den sentrale aminogruppe med minst to karbonatomer, som substituent av en umetted rest befinner denne gruppe seg fortrinnsvis på et metted karbonatom.

I umettede ikke-aromatiske rester befinner flere-gangerbindingen seg fortrinnsvis på karbonatomer som ikke umiddelbart er forbundet med den sentrale -aminogruppe.

Som fenyllaverealkylrester i betydningen av R^ og .R 2 kommer det spesielt i■betraktning 1-fenyletyl eller fenetyl, fremfor alt imidlertid benzyl, de kan også være substituert som angitt ovenfor, idet substituenten fortrinnsvis befinner seg i p-stilling.

Som heterocyklylrester i betydning av R 1eller

R 2 kommer det spesielt i betraktning monocykliske rester

som de innledningsvis nevnte, herunder fremfor alt 2- og 4--pyridyl, 2-imidazolyl, 2-benzimidazolyl, 3-indolyl og 4--chinolyl, som heterocyklyl-låverealkylrester er det å fremheve furfuryl og tenyl,' og blandt tilsvarende mettede rester f. eks. N-metyl-4--piperidyl, 4--tetrahydropyrariyl, tetrahydrofuryl- 2-metyl, 1,3-dioksolanyl-2-metyl, 2-(1,3-diokso-lanyl-2')-etyl. og 2, 2-dimetyl-1 , 3-dioksalanyl-4-_nietyl.

Ikkearomatiske heterocykliske rester i betydningen av Am., som er dannet ved sammenknytning av restene R og R 2ved hjelp av en enkel C-C-binding er eksempelvis følgende: 12

for det tilfellet at begge rester R og R er lavere-alkylrestér (eller de tilsvarende cykloalkyl»fehyl- resp. heterocyklyl-holdige laverealkylrester), kommer de følgende rester Am^ spesielt i betraktning: 1-azetidinyl, 1-perhydro--azepinyl, 1-perhydroazocinyl, fremfor alt 1-pyrrolidinyl og piperidino, som også kan være substituert ved overnevnte substituenter, og/eller kan ha tilsvarende, substituerte eller fortrinnsvis usubstituerte laverealkyl-, cykloalkyl-, cykloalkyl -laver ealkyl - , fenyl-, fenyl-laverealkyl-, heterocyklyl og heterocyklyl-laverealkyl-rester, idet fortrinnsvis bare en slik substituent og/eller rest er tilstede og det samlede antall karbonatomer er maksimalt 15,i analogt til-felle hvori en av restene R 1 og R 2 er en cyklisk rest, kommer følgende rester A.m^spesielt i betraktning: 1-indolinyl, 2-isoindolinyl, 2-pérhydroisoindolyl og 4--aza-tricyklo / 5,2,2, 0 2 '^6 7non-8-en-4-yl» som også kan være substituert på ° analog måte og fortrinnsvis med analog begrensning, og/eller kan ha de nevnte karbonholdige rester. Blandt alle slike rester er de følgende å fremheve: en med hydroksyl eller karboksyl

substituert 1-pyrrolidinyl, en med formyl, karboksyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl (også N,N-dilaverealkylkarba-moyl, som N,Nrdietylkarbamoyl) eller okso (også som ketalisert okso, som etylendioksy) substituerte pyridino, idet substituenten fortrinnsvis befinner seg i 3- eller in-stilling, en laverealkyl-, 1-hydroksylaverealkyl- eller 2-hydroksylaverealkyl-piperidino, idet resten fortrinnsvis befinner seg i 4-stilling, en 4--dilaverealkylaminopiperidino-(som 4-dimetylaminopiperidino ), 4--piperidinopiperidino , samt 8-aza-1 , A-dioksa-spiro^ 4-».5_7 dec-8-yl (dvs. 4-piperidino - etylen-ketal).

Ikkearomatiske heterocykliske rester i betydningen av Am., som er dannet ved sammenknytning av restene R og R 2ved hjelp av et oksygen- eller svovel (II)-atom, er eksempelvis mor-f olino, tiomorfolino og 3-tiazolidinyl, videre også 3,5-dimetylmorfolino og 2,6-dimetylmorofolino.

Ikkearomatiske heterocykliske rester i betydningen av Am. som er dannet ved sammenknytning av restene R^ og R 2. ved hjelp av en eventuelt substituert nitrogenatom, er de som- avleder seg fra 2-laverealkylrester R<1>og R 2og hvori forbindende eventuelt substituerte nitrogenatomer har en som R nedenfor definert substituent. Slik ikkearomatisk heterocyklisk r'est er spesielt en slik med partial formel

hvori m og n uavhengig av hverandre hver betyr et helt tall fra 1 til.5, fortrinnsvis 2 eller 3 idet det dannes en minst 5-léddet ting, og R N betyr et hydrogenatom, en formylgruppe, en funksjonelt modifisert karboksylgruppe, eller en usubstituert eller substituert maksimalt 10 C-atomholdige hydrokarbyl- eller heterocyklylrest. Restene ^ m^ 2m°&

^2^2n er bivalenter radikaler som avleder seg fra lavere-alkaner med 1-6 C-atomer, som i første rekke etylen, trimetylen og propylen, men også tetrametylen, 1,1-dimetyletylen, 1,2-

dimetyletylen, etyletylen, propyletylen, butyletylen, 1,2-dietyletylen og 2,2-dimetyltrimetyletylen, samt også metylen, etyliden, propyliden, isopropylen etc, som imidlertid hver bare kan stå som en av de to rester. En funksjonelt modifisert karboksylgruppe i..betydingen R ll er en av de ovenfor definerte spesielt en forestret (som spesielt den i form av en laverealkylester) eller i amidform foreliggende karboksylgruppe, som spesielt en usubstituert eller med 1 eller 2 laverealkylrester substituert karbamoylgruppe). En.hydrokarbyl resp. heterocyklylrest i betydningen av R er en av de innledningsvis nevnte, og kan ha de innledningsvis nevnte substituenter enkeltvis eller i kombinasjon,ved heterocyklyl-resten går den fri valens hver gang ut fra en C-atom. Blandt cykliske rester er monocykliske rester foretrukket, blandt heterocykliske,slike med maksimalt 2 ikke naboplasserte heteroatomer, blandt substituerte rester slike, som bare har- eh substituent (= funksjonelle grupper).

Blandt rifamycin-forbindelser med formlene IA

resp. IB som har resten Am.-er helt spesielt de foretrukket

12

hvori R og R hver betyr et usubstituert alkyl med 1-4- C-

1 2

atomer, eller hvori begge symbolene R og R sammen med nitrogenatomet danner en eventuelt 'monocyklisk, 5-8 ring-leddholdige heterocyklylrest som også kan inneholde en oksygen- eller svovel (II)-atom som ringledd, eller hvori resten Am^tilsvarer en av ovenfor-definerte foretrukkede betydninger Am-g.

Fremfor alt betyr symbolet Am^dimetylamino-, dietylamino-,. metyletylamino-, metylisopropylamino- og metyl-butylamino-gruppen,. videre også 1-pyrrolidyl-, piperidino-, 1-perhydroazepinyl-, 1-pérhydroazocinyl-, morfolino- og tiomorf olino-rest, samt også en eventuelt 4--substituert 1-piperazinylrest med formel

hvori R 3 betyr hydrogen eller har en av de individuelle 12 3 betydninger av' R ' og R . Under betydningen av R er i første rekke usubstiuerte rettlinjet og enkelt forgrenede laverealkyl- og laverealkenylrester (som fremfor alt metyl, propyl, isobutyl eller allyl), spesielt foretrukket, videre er det også å fremheve usubstituerte laverealkynyl- (som propargyl), cykloalkyl- og cykloalkyl-alkyl- (spesielt cykloalkyl-metyl) med 3-6 ringledd, samt fenyl- og benzylrester.

Spesielt å fremheve er de i eksemplene viste,

og deres nær analoge forbindelser som salter herav.

De av de ovenfor gene reit eller som foretrukket karakteriserte rifamycinanaloger med formel I som har en tilstrekkelig basisitet kan foreligge som syreaddisjonssalter, spesiélt som fysiologisk tålbare salter, med vanlige farma-søytiske anvendbare syrer. Av de uorganiske syrer er.det å nevne halogenhydrogensyre, som klbrhydrogensyre, men også svovelsyre og fosfor- resp. pyrofosforsyre, av de organiske syrer er det i første rekke å nevne sulfonsyrene,

som benzen- eller p-toluen-sulfonsyre, eller laverealkansul-fonsyrer, som metansulfonsyre, videre også karboksylsyrer, som eddiksyre, melkesyre, palmitinsyre, og stearinsyre, eplesyre, vinayre, askorbinsyre og sitronsyre.

De av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som på grunn av en surt reagerende funksjonell gruppe (spesielt takket være- ,den fenoliske karakter av 1-hydroksylgruppe i forbindelsen .av SV-rekken) har en tilstrekkelig aciditet, kan foreligge som salter med baser, spesielt som fysiologisk tålbare salter. Som salter kommer på tale: Metall- og ammoniumsalter, av på den ene side jordalkalimetåll og alkali-metållsalter (f. eks. kalsium-, magnesium- og fortrinnsvis natrium- og kalsiumsalter), på den annen side også ammoniumsalter avledet av ammoniakk selv, eller en egnet fortrinnsvis fysiologisk tålbar organisk nitrogenholdig base. Som base kommer det så vel på tale aminer som laverealkylaminer (f. eks. trietylamin), hydroksylaverealkylaminer £~f. eks. 2-hydroksyetylamin, di-(2-hydroksyetyl)-amin, eller tri-(2- hydroksyetyl)amin 'eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin7»cykloalkylaminer, (f. eks. dicyklohexylamin) eller benzyl-aminer (f. eks. benzylamin og N,N<1->dibenzyletylendiamin),

som også nitrogenholdige heterocykliske forbindelser, f. eks. slike av aromatisk karakter, (som pyridin eller chinolin) eller slike med en minst delvis mettet heterocyklisk ring, (som N-etylpiperidin, morfolin, piperazin eller N,N'-dimetyl-piperazin). Forbindelser som så vel inneholder en sur som også en basisk funksjonellogruppe, kan foreligge som indre salter.

Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåte til fremstilling av de overnevnte forbindelser med formel I.

Forbindelsen med formel I kan fremstilles-på i

og for seg kjent måte idet en 3-aminorifamycin-S-forbindelse med formel r pu nu pu

hvori' R har overnevnte betydning eller et salt herav, i vilkårlig rekkefølge omsettes med ammoniakk og med et reaksjonsdyktig derivat av en N,N-disubstituert formamid eller tioformamid med formel

hvori Y betyr oksygen eller svovel og Am har den innledningsvis definerte betydning, og hvis ønsket oksyderes en dannet forbindelse av SV^-typen til en forbindelse av S-typen, eller en dannet forbindelse av S-typen reduseres til en forbindelse av SV-typen, og/eller en dannet fri forbindelse med saltdannende egenskaper omdannes i et tilsvarende salt eller

et dannet salt til den tilsvarende fri forbindelse.

Utgangsstoffer med formel II, dvs. 3-amino-rifamycin S, samt et tilsvarende 25-desacetylderivat er kjente forbindelser. De kan også anvendes som tilsvarende syreaddisjonssalter. Også typiske representanter for. ut-gangsstof f er med formel III er kjent, eller hvis de ikke er kjent kan de fremstilles av kjente sekundære aminer, resp. deres strukturanaloger på analog måte, som de kjente forbindelser ved vanlig fremgangsmåte. De til omsetning av reagenset anvendte reaksjonsdyktige derivater av formamider, resp. tioformamider med formel III er også kjent ved typiske representanter eller tilgjengelig ved hjelp av i og for seg kjente arbeidsmåter. I mange tilfeller er det sogar ikke nødvendig å isolere disse reaksjonsdyktige former som definert i kjemiske individer. Blandt de reaksjonsdyktige derivater av formamid resp. tioformamid kommer det i første rekke på tale syreamidacetaler og' syreortoamider, videre også syreamidhalogenider, syreamid-dialkylsulfat-komplekser, samt syretioamidalkylhalogenid-komplekser, sistnevnte, spesielt når de anvendes til omsetning direkte av utgangs-stoffer med formel II.

Tilsvarende maursyreamidacetaler er spesielt slike avledet fra C^-C^-alkanoler, som er karakteriserte med formel

hvori Am har.den innledningsvis angitte betydning, og R^ betyr maksimalt 4- C-atomholdige alkyl, fremfor alt metyl eller etyl. De er spesielt fordelaktige fordi de lar seg lett fremstille i stabil, individuell form. For fremstillingen oppvarmer man f. eks. et sekundært amin Am-H med N,N-dimetylformamid-dilaverealkylacetal (f. eks. -dimetylacetal), hvorved det foregår utveksling av dimetylaminogruppe mot den ønskede aminogruppe Am. For flyktige» sekundære aminer Am-H

er en alternativ metode bedre egnet, nemlig behandling av et

N,N-disubstituert formamiddialkylsulfatkompleks (se videre nedenfor) med et alkalimetallalkoholat av formel R^OM, hvori R^" har overnevnte betydning, og M betyr et alkalimetall, spesielt natrium.

De som reaksjonsdyktige formamidderivater anvendte maursyreortoamider' erkarakterisertmed formel

hvori Am har overnevnte betydning. De kan f. eks. fåes ved utveksling av en laverealkoksygruppe OR^ mot den disub- ' stituerte aminogruppe Am ved oppvarming av et N,N-dimetylformamid-dilåverealkylacetal eller et formamidacetal med formel III med den tilsvarende sekundære amin Am-H. Typiske-; representanter for disse forbindelser samt fremgangsmåte til deres fremstilling er kjent. De anvendte maursyreamidhalogenider ("iminoyl-halogenider") er fortrinnsviskarakterisertmed formel

hvori Am har den innledningsvis nenvte betydning,' og X

betyr brom eller fortrinnsvis klor. (Dobbeltbindingen går derved ut fra aminonitrogen av aminogruppen Am og gir den således den positive ladning). Disse reagenser (dvs. "iminoylklorider" og "iminoylbromider?) fremstiller man f. eks. ved behandling av de tilsvarende formamider med formel III med vanlig halogenering smidd el. Fortrinnsvis anvendes halogeneringsmidler som under reaksjonen danner gass-formede biprodukter som fosgen,bksalylhalogenider eller tionylhalogenlder, imidlertid kan også andre anvendes. Omsetningen kan gjennomføres i inerte tørre organiske opp-løsningsmidler, eksempelvis i eter eller toluen, hv-.ori amid-halogenidet i de fleste tilfeller er uoppløselige og- kan isoleres derifra ved frafiltrering etter avslutning av reaksjonen. Syreamidhalogenidene er hygroskopiske og temmelig ustabile,.og anvendes derfor fortrinnsvis uten rensning i

i omsetningen ifølge oppfinnelsen.

De anvendte fprmamid-dialkylsulfatkomplekser er spesielt de med formel

hvori Am og R har overnevnte betydning.

Syreamiddialkylsulfatkompleksene kan fremstilles ved behandling av amider med formel III med dialkylsulfat, fortrinnsvis dimetylsulfat under kjente' betingelser, f. eks. analogt som amidhalogenidene III^.

Når et maursyretioamid anvendes som utgangs-material så kan et reaksjonsdyktig derivat i form av et syretioamidalkyl-hålogenid-kompleks dannes ved behandling med et alkylhalogenid, eksempelvis C^-C^-alkyljodid. Denne reaksjon er. kjent fra faglitteraturen.

Ved praktisk gjennomføring gjennomføres hver av de to fremgangsmåtetrinn ifølge oppfinnelsen; på i og for seg kjent måte, idet deres rekkefølge ikke har noen innvirkning på de konkrete reaksjonsbetingel ser.

Omsetningen med ammoniakk foregår spesielt ved innføring av tørr ammoniakkgass i en oppløsning av rifamycin-forbindelser i et vanlig aprotisk, organisk oppløsnings-middel, f. eks. en eter (som dietyleter, 1,2-dimetoksyetan eller dioksan og spesielt tetrahydrofuran) eller et halo-genert laverealkan (som spesielt kloroform eller metylenklorid) ved temperaturer i området på ca. -10°C til ca. + 4.0°C, fortr mnsvis m ellom 5 til 25 C, spesielt litt under værelse stemperatur.

Reaksjonsbetingelsene for omsetningen ifølge oppfinnelsen med de reaksjondyktige amidderivater, avhenger overveiende av disse reaks jonsko.mponenter. Når det for omsetninger av en rifamycinforbind el se anvendes syreamidacetaler av typen med formel III aså ligger r.eaksjons-temperaturen ved ca. 0-4-0 C, vanligvis ved værelsestemperatur. Omsetningen gjennomføres i inerte organiske oppløs--ningsmidler, eksempelvis eter, diklormetan eller kloroform som fortrinnsvis er alkoholfri, og ■ "fortrinnsvis i nærvær av en organisk base som trietylamin, N,N-diisopropyl-. etylamin, N-etylpiperidin, N-jnetylpiperidin, N-metyl-

morfolin eller N,N'-dimetylpiperazin.

På analog måte omsetter man også med ortoamider

med formel III

aa

Når syreamidhalogenider, dialkylsulfatkomplekser eller tioamidalkylhalogenid-komplekser anvendes, så gjennom-førres omsetningen likeledes i inerte organiske oppløsnings-midler som er tørre og fri for spor av alkoholer, fortrinnsvis i diklormetan eller kloroform, hvori reaksjons-komponentene er oppløslige, imidlertid kan det også anvendes oppløsningsmidler hvori utgangsmaterialene er uoppløselige, som eksempelvis etere. • Omsetningen gjennomføres ved en temperatur mellom ca. -70<u>til ca. 20 C, vanligvis ved eller under 0°C, og i nærvær av minst en ekvivalent av et . tertiært amin,, eksempelvis et av de umiddelbart ovenfor nevnte, spesielt trietylamin. Når et ekvivalent av det tertiære amin anvendes for omsetningen med syreamidhalogenidd av typen III^fåes reaksjonsproduktet med formel I som et salt, når od et derimot anvendes 1 ekvivalent av det tertiære amin dialkylsulfatkomplekset og tioamidalkylhalogenidkomplekset fremkommer reaksjonsproduktet med formel I i fri form. Når det anvendes to eller flere ekvivalenter av det tertiære amin, fremkommer alltid den fri form av forbindelsen med formel I som hvis ønsket kan omdannes i et salt.

Reaksjonstiden avhenger av reaksjohsdeltagerne, temperaturen og oppløsningsmidlene, som anvendes, ved fremgangsmåten. Når i utgangsstoffer med formel III forekommer et fritt karboksyl så beskyttes det fortrinnsvis forbi-

gående som en trimetylsilyleste r eller dimetylsilylester,

og avspaltes lett igjen etter omsetningen. Denne omsetning gjennomføres fortrinnsvis med et syreamidacetal-reagens. Fremstillingen av silylestere er kjent fra litter-aturen. Silylesterene har sluttstoffer med formel I, spaltes fortrinnsvis ved hjelp av en hydrolyse eller en alkoholyse

under milde betingelser.

I den primære reaksjonsblanding foreligger sluttstoffet praktisk talt bare.i den mere stabile 1,4-hydrochinonform av SV-rekken, hvori den også hensiktsmessig isoleres. Hvis imidlertid chinonformen er ønskelig, behandler man den rå reaksjonsblanding resp. en isolert forbindélse av SV-rekken med et oksydasjcnsmiddel, spesielt et slikt som er vanlig for oksydasjon av kjente hydro-chinoner, f. eks. ammoniumpersul fat, hydrogenpersulfat, luftoksygen eller fortrinnsvis kaliumferricyanid, oksyda-sjonen foregår spesielt under basiske betingels.er. Ønsker man å omdanne en forbindelse av SV-rekken til hydrochinon-formen (som et rifamycin-SV-derivat), behandler man først-nevnte med et vanlig chinon-reduksjon smidd el som hydrosulfit, ditionit, ferrocyanid eller spesielt ascorbinsyre eller sink-iseddik.

Syreaddisjonssalter fåes av tilsvarende basiske forbindelser på vanlig måte, f. eks. med en forsiktig behandling av disse med en ekvivalent eller overskytende mengde av den ønskede syre, fortrinnsvis i et inert opp-løsningsmiddel. Også salter med baser fåes på vanlig måte ved behandlingen av.tilsvarende sure forbindelser med deønskede baser (spesielt i tilfellet ammoniakk og organiske baser) eller med de tilsvarende metallhydroksyder eller fortrinnsvis karbonater eller hydrokarbonater. Indre salter dannes fortrinnsvis ved vanlig acidobasisk ;titrering til nøytralpunktet resp. til isoelektrisk punkt. Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av overnevnte fremgangsmåter hvor et utgangsstoff dannes under reaksjonsbetingelsene eller anvendes i form av et salt, eller hvor man går ut frå en på et eller annet trinn som mellomprodukt oppnådd forbindelse, og gjennomfører de manglende trinn.

Således kan man f. eks. gjennomføre de to trinn av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i en eneste operasjon idet man f..eks. metter en blanding av en 3-aminorifamycinforbindelse med formel II og et reaksjonsdyktig

■derivat av et N, N-disubstituert formamid av overnevnte

formel III i et aprotisk organisk oppløsningsmiddel, f. eks. et av de overnevnte, med ammoniakkgass, eller spesielt idet man med sistnevnte reagens, behandler en forbindelse med overnevnte' formel IV som er dannet umiddelbart i samme reaksjonsoppløsning ved innvirkning av ammoniakk på 3-aminorifamycinderivater med formel II.

Man kan også danne det anvendte reaksjonsdyktige derivat av formamid med formel III fra dets dannelseskomponen-ter direkte in situ, dvs. i reaksjonsblandingen. Et slikt reaksjonsdyktig derivat fåes eksempelvis in situ, idet et formamid med formel III anvendes med en 1,1-dihalogendi-laverealkyleter, fortrinnsvis 1., 1-diklordimetyleter i. nærvær av en tertiær organisk base i reaksjonen med en 3-aminorifamycihforbindelse med formel II. Omsetningen kan gjennomføres uten isolering av de ved denne arbeidsmåte dannede mellomprodukter. (Da dreier det seg høyst sannsynlig om et metoksymetylenderivat av forbindelse med III som tilsvarer den overnevnte type av formel Ille, imidlertid med halogen som" anion). ■ Omsetningene gjennomføres under eller ved vær.el se stemperatur eller i nærvær av et inert oppløsnings-middel, eksempelvis kloroform eller metylenklorid. Et reaksjonsdyktig formamidderivat ka.n fåes in situ idet et sekundært amin med formel Am-H, hvori Am har overnevnte betydning, omsettes med en laverealkyl-ortoformiat eller

-ortotioformiat av formel CH(YR^) y hvori Y og R4, har overnevnte betydninger, f. eks. metylortoformiat eller etyl-ortoformiat, og med en 3-aminorifamycinforbindelse med formél II i nærvær av bortrifluorideterat (eller en analog sterk sur katalysator av typen Lewissyre). Ved de inter-mediert dannede reagens dreier det seg høyst sannsynlig om et formamid-dilaverealkylacetal av formel III eller et aminoetersalt av typen med formel III . Omsetningen gjennom-føres under eller ved værelsestemperatur og i nærvær av et inert'oppløsningsmiddel, eksempelvis kloroform eller metylenklorid. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ifølge hvilke man fremstiller forbindelsene med formel IA eller IB ved at et 3-aminorifamycin-S-4--imin med formel

hvori R har overnevnte betydning eller et salt herav, omsettes med et. reaksjonsdyktig derivat av et N,N-disubstituert formamid eller tioformamid med formel

hvori Y betyr oksygen .'eller svovel, og Am har den innledningsvis difinerte betydning, og hvis ønsket oksyderes en dannet forbindelse av SV-typen til en forbindelse av S-typen eller en dannet forbindelse av S-typen reduseres til en forbindelse av SV-typen, og/eller en dannet fri forbindelse med saltdannende egenskaper omdannes i et .tilsvarende salt eller et dannet salt i den tilsvarende fri forbindelse. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres på overnevnte måte. De to utgangsstoffer med formel IV, dvs. 3-aminorif amycin-S-4-imin og dens 25-desacetylderivater er kjent,

i reaksjonsdyktig derivat av et formamid med formel III

er de overnevnte, spesielt de med formel Illa-II.Ic.

Likeledes vedrører oppfinnelsen også den fremgangsmåte ifølge hvilke som fremstiller forbindelsen med formel IA eller IB ved at et N', N<1->disubstituert 3-amino-metylenaminorifamycin-derivat (3-aminorifamycin-formamidin) med formel

hvori R og Am har de ovenfor nevnte generelle og foretrukkede betydninger eller et salt herav, behandles med ammoniakk og hvis ønsket oksyderes en dannet forbindelse av SV-typen til en forbindelse av SV-typen eller en dannet forbindelse av S-typen reduserés til en forbindelse av SV-typen, og/eller en dannet fri forbindelse med saltdannende egenskaper omdannes i et tilsvarende salt eller et annet salt omdannes i den tilsvarende fri forbindelse. Når det er ønskelig å gå ut fra et formamidin av SV-rekken, så oksyderes dette på forhånd til tilsvarende forbindelse av SV-rekken. Mellomproduktene med overnevnte formel V og deres-analoger av SV-rekken med formel

hvori R og Am.har overnevnte generelle og foretrukkede betydninger, samt deres salter er nye og omfattes også av foreliggende oppfinnelse. De fremstilles med den ovenfor inngående beskrevne behandling av den tilsvarende 3-amino-rifamycin S-forbindel se med formel II (også i form av et

syreaddisjonssalt herav), resp. et tilsvarende analog herav av SV-rekken med et ovenfor definert reaksjonsdyktig deri-

vat av et N,N-disubstituert formamid eller tioformamid av overnevnte formel III, spesielt et derivat av overnevnte, formel Illa- Ille, og hvis ønsket oksyderes en dannet forbindelse av SV-typen til én forbindelse av S-typen, eller en dannet forbindelse av S-typen reduseres til en forbindelse av SV-typen, og/eller, en dannet fri forbindelse med saltdannende egenskaper omdannes til et tilsvarende salt eller et dannet salt til den tilsvarende fri forbindelse. Også denne fremstillingsfremgangsmåten omfattes av foreliggende oppfinnelse.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel

I utmerker seg fremfor alt ved deres verdifulle farmakologiske egenskaper: De har ifølge resultatene av in vitro antibiotiske spesiélt antibakterielle egenskaper som f. eks.

på den ene side mot gram-positive kokker, som staphylococcus aureus ( i det undersøkte konsentrasjonsområdet 0,005 til 128 y/ml), pa den annen side mot gram-negative stavbakterier som enterobacteriacea, f. eks. Escherichia coli, pseudomonas

aeruginosa og proteus morganii (i undersøkt konsentrasjons-område fra 1 til 64 y/ml), samt mot Myobacterium tuberculosis (i det undersøkte konsentras jonsområdet fra 0,4-8 til 1,9

y/ml). Spesielt- å fremheve som virksomme stoffer er 4-_dimetylamino-, 4- - (4--met ylpiperazinyl) - , 4_ (4--isobutylpiperazinyl)-4--morf olino - og 4--pyrrolidinyl-imidazolo_/_4-, 5-^7 rifamycin SV, som alle har en tydelig hemmevirkning på staphylococcus aureus allerede ved eller under nevnte laveste konsentrasjonsgrense, også virksomt hemmer enterobåcteriene i det angitte konsentras jonsområdet (for prøveresultatene se også tabell 1).

Også de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen med formlene V og VI utmerker seg ved analoge verdifulle farmakologiske egenskaper, dvs. de har ifølge resultatene in vitro antibiotiske, spesielt antibakterielle egenskaper som med hensyn til anvendelsesområdet samt de undersøkte effekt-ive konsentrasjoner praktisk talt ligner seg forbindelsene med formel I.. Spesielt å fremheve som virksomme stoffer er. 3-(4--metyl-og .4--f enyl-piperazinyl) -, 3-tiomorf olino - og. spesielt 3-'indolinylmetylenaminorif amycin S, som alle

har en tydelig hemmevirkning på Staphylococcus aureus allerede ved den nevnte laveste Ikonsentrasjonsgrensen og også virksomt ihemmer enterobacterier 1 det angitte konsentras jonsområdet. (For prøveresultatene "se også tabell 2).

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I

kan også finne anvendelse som verdifulle mellomprodukter til fremstilling av andre rifamycinderivater, spesie.lt slike med terapeutisk, anvendelse. I tilknytning til overnevnte gunstige farmakologiske egenskaper omfatter oppfinnelsen også anvendelse av de.virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen alene eller i kombinasjon med et annet antibiotika eller chemoterapeutika, som middel til bekjempelse av infeksjoner, spesielt slike som frembringes ved bakterier eller kokker,

f. eks. de nevnte, nemlig så vel som helbrédelsesmiddel som også som desinfeksjonsmiddel. Ved anvendelse som helbrédelsesmiddel administreres det virksomme stoff ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat sammen med minst en vanlig farmasøytisk bærer eller hjelpestoff til et varmblodsdyr, fremfor alt mennesker (under betegnelsen "virksomt stoff", eller "det virksomme stoff ifølge oppfinnelsen", er det i det foregående og følgende å forstå et rifamycinderivat av overnevnte formel IA resp. IB, og formlene V resp. VI, samt biologisk tålbare salter- herav.

Oppfinnelsen omfatter også farmasøytiske sammensetninger inneholdende en av de overnevnte virksomme stoffer, spesielt sammen med minst et farmasøytisk bærematerial,

samt fremgangsmåte til fremstilling på ikke kjemisk vei. For fremstilling av farmasøytiske tilberedninger kan hver enkelt av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremfor alt en

av de som er spesielt fremhevet, dannes med et for den topiske,enterale eller parenterale applikasjon egnet uorgan-isk eller organisk bærematerial. For dette kommer det i be-

traktning slike stoffer som ikke reagerer med den nye forbindelsen, som f. eks. gelatiner, melkesukker, stivelser, magnesiumstearat, planteoljer, benzylalkohol eller andre legelmiddelbærere. De farmasøytiske sammensetninger kan forarbeides til farmasøytiske administreringsformer som

tabletter, drageer, pulvere, suppositorier eller i flytende form til oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, kremer eller salver. Eventuelt er disse sterilisert, og/eller inneholde hjelpestoffer som konserveringsmidler, stabili-. serings-, 'fukte- eller emulgeringsmiddel. De kan også dessuten inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.

Også desinfeksjonsmidlene kan som kjent blandes med egnede bære stoffe r.

Til oral administrering anvender man tabletter, stikk-kapsler eller gelatinkapsler, som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f. eks. lactose, glucose, sakkarose, mannit, sorbit, cellulose og/eller glycin, og smøremidler, f. eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder likeledes binde-midler, f. eks. magne siumaliiminiumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatiner, tragant metylcellulose, nåtriumkarboksymetylcellulosé, og/eller polyvinylpyrrolidon, og hvis ønsket sprehgmidler, f. eks. stivelser, agar, alginsyre eller salter herav, som natrium-alginat og/eller bruseblandinger, eller absorpsjonsmidler, farve stoffer, smaksstoffer og søtningsmidler. Suppositorier er i første rekke fettemulsjoner ell er .-suspensjoner.

De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpe-stoffer, f. eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, opp-1øselighetsformidlere, og/eller puffere. De foreliggende farmasøytiske preparater som hvis ønsket kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f. eks. ved hjelp av vanlige blande-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmå>ter og inneholder fra ca. 0,1$ til 100 %, spesiélt fra ca. 1 % til ca. 50% lyofilisa.ter inntil 100 % av det virksomme stoff.

Spesielt foretrukket foreligger de ovenfor angitte farmasøytiske preparater i form av doseringsenheter. Med uttrykket "doseringsenheter" er det m-ent enhetlig,

dvs. eneste dose som inneholder en antimikrobiell virk-

som mengde av det virksomme stoff som administreres til en pasient. De kan lett håndteres og pakkes, idet de som en fysikalsk stabil enhet enten inneholder det aktive material som sådan eller en blanding herav med en fast farmasøytisk bærer. Doseringen av det virksomme stoffet, f. eks. de ovenfor spesielt fremhevede, foregår prinsipielt analogt de som anerkjente antibiotika av rifamycin-typen, den avhenger Imidlertid også på den ene side av arten, legemsvekt, alder og individuell tilstand av varmblodsdyr, på den annen side av applikas.jonsmåten, og spesielt av sykdomsfrembringerens eventuelle følsomhet som man kan fastslå i rutineprøve på kjent måte. Følgelig omfatter oppfinndelsen også valg av dosis av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som kan administreres således at det oppnås.åen ønskede aktivitet uten samtidig bieffekter.

Oppfinnelsen vedrører også en metode til utrydning eller veksthindring, (dvs. inhibisjon) av en mot .minst en av de virksomme stoffer ifølge oppfinelsen følsomme mikro- : organismer somkarakterisert vedbehandling av denne mikroorganisme eller et med denne mikrfforganisme infisert medium med en antimikrobiell virksom dose av et virksomt stoff ifølge oppfinnelsen. Med betegnelsen "en antimikrobiell virksom dose" er det å forstå en slik mengde av det virksomme stoff som er tilstrekkelig til en virkningsfull inhibisjon av den angjeldende mikroorganisme som skal behandles.

Forbindelsen administreres hensiktsmessig i doseringsenheter som ikke inneholder mindre stoff enn 0,025 til 1 g av det virksomme stoff (som fri base), og fortrinnsvis tilsvarer 0,05 til 0,5 g herav. De virksomme stoffer kan administreres i form av en doseringsenhet en eller . flere ganger daglig i egnede intervaller, hvilket imidlertid alltid avhenger av pasientens tilstand. Den daglige dose utgjør således fortrinnsvis 0,2 .til 5,0 g av de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, beregnet som fri base.

Oppfinnelsen skal imidlertid forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. Temperaturene angis i Celsius-grader. Sammensetningen av oppløsningsmiddelblandingen er angitt i volumforhold. Strukturen av de isolerte forbindelser kontrolleres rutinemessig ved den massespektrio-metriske bestemmelse av molekularionene, samt ved elementær-analyse.

Eksempel 1:

4-dimetylamino-imidazolo_/_ 4-» 5-c:7rif amycin SV.

Man blander en oppløsning med 1,5 g 3-amino-4_ iminorifamycin-S i 15 ml tetrahydrofuran med 2,0 g dimetylformamid-dimetylacetal og lar det stå så lenge ved værelsestemperatur inntil det anvendte rifamycinderivat har reagert fullstendig (tynnsjiktkromatografisk kontroll på kiselgel, elueringsmiddel metylenklorid-aceton 9:1). Deretter opptas reaksjonsblåndingen med- eddiksyreetylester, vaskes med vandig sitronsyreoppløsning og kokesaltoppløsning. Etter avdampning av oppløsningsmiddelét,. kromatograferer man det brunfarvede residium på kiselgel med elueringsmiddel metylen-klorld/aceton 9:1, idet hurtigvandrende mørkfarvede deler fjernes. Man forener de gulfarvede fraksjoner, inndamper, og krystalliserer residuet fra dietyleter/aceton. Di-metylaminoimidazolorifamycin-SV fåes i lysegule krystaller av sm.p. 180-185°C under spaltning. I masse-spektrum frem-trer molekylionet ved m/z = 764-, Beregnet for C^qH^N^O-]-| = 764-

Eksempel 2.

4-morfolino-imidazolo/ 4-»5-.c7 rifamycinSV.

En oppløsning av 1, 4-2 g 3-amino-4--iminorif amycin-S i 15 ml tetrahydrofuran blandes under nitrogen med 0,5 ml N-formylmorfolindimetylacetal og 2 ml trietylamin og hensettes 24- timer ved værel se stemperatur. Deretter opptar man reaksjonsblandingen i eddiksyreetylester, vasker det i rekkefølge med vandig sitronsyreoppløsning og koker'saltoppiøsning, og fjerner etylacetat i vakuum. Residuet krystalliseres fra eter/aceton og gir morfolinoimidazolo-rifamycin-SV som gule krystaller, sm.p. 192-193°C under spaltning.. I masse spektrum finnes molekylioner av forbindelsen ved m/z = 806 (beregnet for>jC^H^N^O-j 2 = 806)..

Eksempel 3

4--(4--metylpiperazinyl)-imidazolo_/_~4-, 5~^7rif amycin SV .

Man setter til en oppløsning av 2, Og 3-amino-4--iminorifamyein-S i 25 ml tetrahydrofuran, 2,5 g 1-formyl-4.-metylpiperazin-dimetylacetal og lar det stå til fullstendig omsetning av det anvendte rifamycinderivat ved værelse stemperatur.

Deretter opptar man reaksjonsblandingen i etyl-'acetat, vasker med vandig sitronsyreoppløsning, samt med kokesaltoppløsning, og inndamper. Residuet kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol 95:5. Etter fjerning av hurtigløpende mørkfarvede stoffer, samles de deretter følgende gulfarvede eluater og inndampes. Med krystallisering fra eter/aceton får man N-metylpiperazinylimidåzolo-rifamycin-SV i gule krystaller av sm.p. 185-187UC under spaltning.

100 MHz-protonresonans-spektrum av forbindelsen

i CDCl-j viser ved siden av de vanlige rifamycinsignaler ekstrasignaler med 3,5~4->0 ppm (CH^ ved siden av N;M), samt ved 2,4-0 ppm (NCH^; S) .

Eksempel 4

4-(4_ispbutylpiperazinyl)-imida,zolo_/_ 4> 5-_c7

rifamycin SV. ■

Man lar en reaksjonsblanding av 2,5 g 3-amino-rifamycin-S, 20 ml tetrahydrofuran, 1,5 g 1-formyl-4_iso-butylpiperazindimetylacetal og 1,5 g trietylamin stå 24. timer ved' værelséstemperatur. Deretter inndamper man til tørrhet i vakuum. Residuet som inneholder rått 3-(4-isobutylpipera-zinyl)metyleniminorifamycin S med bare små forurensninger, oppløses i 20 ml tetrahydrofuran. I oppløsningen-inn-

føres ved værelséstemperatur i løpet av 30 minutter ammonakk-gass til metning. Deretter inndamper man oppløsningen, og kromatograferer det gulbrune residium på polyamid (Woehn)

med eter/metylenklorid 5:1 som elueringsmiddel. Det danner seg 3 soner: Eluatet av den langsomste gulfarvede sone inneholder deretter detønskede 4--(4--isobutylpiperazinyl) - imidazolorifamycin-SV, som i massespektrum viser et molekylion ved m/z = 861. (Beregnet for C^^H^^N^O^ = 861).

Eksempel 5 4.- (4-- cyklohexyl me tyl -piper az in yl )-imidazolo J_ U, 5-_c7rifamycin SV.

Man blander en oppløsning av 1,5 g 3-amino-4--imino-rif amycin-S i 15 ml tetrahydrof uran med 3, 0 g 1-formyl-4-cyklohe.xylmetylpiperazindimetylacetal og lar det stå ved værelséstemperatur i 8 timer. Deretter opptas reaksjonsblandingen i etylacetat, den organiske oppløsning vaskes i rekkefølge med vandig sitronsyreoppløsning, samt med kokesaltoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet gir ved kromatografering på'kiselgel med■metylenklorid/metanol 97:3 som elueringsmiddel cyklohexylmetylpiperazinyl-imidazolo-rifamycin-SV som hovedprodukt. Forbindelsen viser i masse-spektrum et molekylion ved m/z = 901 (Beregnet for C^H^yN^O^ ^ = 901). UV-spektrum: (0,01-N alkoholisk saltsyre) ^max (nm)/e : 224/38400, 228/39200, 231/38600, 245 (skulder) 304/26400, 420/11200.

Eksempel 6

4--dietylamino-imidazolcV 4-» 5-_c7rif amycin SV (6).

I oppløsningen av 380 mg dietylaminometylenamino-rifamycin S i 15 ml tetrahydrofuran innføres i løpet av 15 minutter ved værelséstemperatur ammoniakkgass. Opp-løsningen hensettes natten over og inndampes deretter til tørrhet. Det gulbrune residium kromatograferes på et

silikagel, eluering med blandingen av.kloroform med økende

■ (2-10%). mengde metanol fremkommer tittelforbindelsen ^4.2^56^4.^11^S°m & u^~^~' amorf"k pulver.

Fremstillingen av utgangsstoff omtales i eksempel 79.

Eksempel 7

4--dipropylamino-imidazolo_/_ i, 5-c7rifamycin SV (7).

Analogt som omtalt i eksempel 1 fremstilles av 4-»0 g 3-amino-4--iminorif amycin ,S i 50 ml tetrahydrof uran og 4->0 g N, N-dipro'pylformamid-dimetylacetal overnevnte imidazolorifamycin-SC (7) (C^^H6oN^011 molekylvekt =820). Orangefarvede krystaller av en fra eter/metylenklorid, som smelter under spaltning ved 175-185°C , molekylvekt funnet: 8 20.-

Som reagens nødvendige N,N-dipropylformamid-dimetylacetal fåes på analog måte som i eksempel 81 av 10 g dipropylamin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 8■

4--(N-isopropyl-N-metylamino )-imidazolo_/_ 4-» 5-c7

■ rifamycin SV (8).

Analogt, som omtalt i eksempel 1 vil man av 4-.0 g

.3-amino-4-iminorifamycin-S i 50 ml tetrahydrof uran og 4-.0 g N-isopropyl-N-metylformamid-dimetylacetal og 4-(N-isopropyl-N-metylamino ) -imidazolo/ 4-» 5-^7rifamycin-SV (8)

(C^H^N^O^, molekylvekt = 792).

- ' Det som reagens nødvendige N-isopropyl-N-metyl- , formamid-dimetylacetal■ fåes analogt som i eksempel 80 resp. 81 av 10 g N-isopropyl-N-metylamin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 9'

4.-(N-butyl-N-metylamino )-imidazolo/ i, 5- cj rifamycin SV (9).

Analogt, som. i eksempel 1, vil man av 4-» 0 g 3-amino-4--iminorifamycin S i 50 ml THF og 4-»0 g N-butyl-N-metyl-f ormamid-dimetylacetal få 4--(N-butyl-metylamino )-imidazolo/~4-, 5-c7-rifamycin SV (9 ) (C^^H^gN^011, molekylvekt = 806) . Molekylvekt funnet: 806.

Det som reagens nødvendige N-butyl-N-metylformamid-dimetylacetal fåes analogt som i eksempel 80 resp. 81

10 g butylmetylamin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal . Eksempel 10 4.-(N-cyklopentyl-N-metylamino )-imidazolOj/-4-, 5- cJ rifamycin SV (10).

Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av U,Og 3-am.ino-4.-iminorifamycin S i 50 ml THF og 4-.0 N-cyklopentyl N-metylformamid-dimetylacetal få 4-- (N-cyklopentyl-N-metyl-amino' )-imidazolo/-4-» 5~,c7 rifamycin SV (10) (C^^H^gN^O^, molekylvekt=818). Funnet molekylvekt: 818.

Det som reagens nødvendige N-cyklopentylformamid-dimetylacetal fåes analogt som i eksempél 80 resp. 81 av 10 g cyklopentylmetylamin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal .

Eksempel 11

4-(N-cyklopropylmetyl-N-propylamino)-imidazolo fl, 5-c7 -rifamycin SV (11).

Analogt som i eksemppl 1 vil man av 4-»0 g 3-amino-4--iminorif amycin S i 50 ml THF og 4-» 0 g N-cyklo-pro<p>ylmet yl-N-propylformamid-dimetylacetal få ^-(N-cyklopropylmetyl-N-propylamino )-imidazoloJ/-4., 5-c/ rifamycin SV

(11) (C^5H60N4-°11' molekvlvekt = 832). Det danner fra eter

gule krystaller av sm.p. ' 223-224°C. Funnet molekylvekt 832.

Det som reagens nødvendige N-cyklopropylmetyl-N-propylformamid-dimetylacetal fåes analogt som. omtalt i eksemplene 80-82, fra 10 g N-cyklopropylmetyl-N-propylamin og 20 g N, N-dimetylf ormamid-dimetylacetal".

Eksempel 12

4-(N-benzyl-N-metylamino )-imidazolo_/_ 4t5-jc7 rifamycin SV (12).

Analogt som omtalt i eksempel 1, vil man av-

0, 7' g 3-amino-4-iminorif amycin S i 10 ml THF og 0,425. g N-ben- )' zyl-N-metyl-formamid-dimetylacetal få 0,155 g 4-(N-benzyl-N-metylamino )-imidazolo4»5-c7 rifamycin SV (12)

(C47H56N4°11'raolekylvekt = 852).

Fremstillingen av reagenset er omtalt i eksempgd.

■80.

Eksempe' 1 13

4-/ N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidyl) -amino7_iniida-zolo-/ k, 5- £] rifamycin SV (13)..

Analogt, som i eksempel, 1 vil man av 4»0 g 3-•amino-4-iminorifamycin Si 50 ml THF og 4,0 g N-métyl-N-(1 -metyl-4-piperidyl )-formamid-dimetylacetal få N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidyl)-amino7-iniidazolo_/_ 4» 5-.c7 rifamycin SV

■ (13) (C45H61N5°1 -]' molekylvekt = 847). Funnet molekylvekt: 847.

Som reagens nødvendige N-metyl-N-(1-metyl-4-piperi-'d yl.)-f ormamid-dimetylacetal fåes analogt som omtalt i eksempel 82 fra 10 g N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidyl)-amin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 14 i U- J_ N-etyl-N-(2-hydroksyetyl)-amino7-imidazolo rk, 5- cJvxfamycin SV (14 ) .'!i

Analogt som omtales i eksempel 1 vil man av 4,0 g 3-amino-4-iminorifamycin S i 50 ml THF og 4» 0 g N- j etyl-N-(2-hydroksyetyl)-formamid-dimetyla-cetal og det j ønskede imidazolorifamycin SV (14) (^42^56^4^12 '<m>°le~kylvekt = 808). Gule prismer fra metylenklorid/eter, som 'smelter under spaltning ved 192-193°C. Funnet molekylvekt: •808. i Det .-som reagens nødvendige N-etyl-N-(2-hydroksy-etyl)-formamid-dimetyl-acetal fåes analogt som omtalt i i -eksemplene 80-82 fra 10 g N-metyletanolamin og 20 g N, N-'dimetylf ormamid-dimetylacetal .

, Eksempel 15 I U~ J_ N-(2,2-dimetoksyetyl)-N-metylamlno7_imida-'zolo/ 4,5-e7~rifamycin SV (15).. 'i i_r— : .

Analogt som. omtalt i eksempel vil man av 4» 0 g i3-amiho- 4-iminorifamycin-S i 50 ml THF og 4,0 g N-metyl-N-(2,2- ; l dimetoksyetyl)-formamid-dimetylacetal få det ønskede imida- j ! zolorifamycin SV (15) (C ^^H^gN^O^» molekylvekt =838) av Ism.p. 162°C under spaltning. Funnet molekylvekt (<m>/2 av !TMS. -derivater): 838. j Det som reagens nødvendige N-metyl-N-(2,2-dimetoksy-, ! etyl )formamid-dimetylacetal fåes analogt som omtalt i ekseiii-<!>pel 80-82, fra ' 10 g metylaminoacetaldehyddimetylacetal og 20 g

IN,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

i Eksempel 16

I k- J_ N-di-(2-metoksyetyl)-amino7-iniidazolo J fi, 5-c7rif amycin SV (16>.

Analogt som omtalt i.eksempel 1, vil man av 4.0 g

<1>3-amino-4-iminorifamycin S i 50 ml THF og 4,0 g N,N-di-(2-

i metoksyetyl)-formamid-dimet ylacetal få U~ J_ di-(2-metoksy-

etyl)-araino7-i"midazolo- £~ k* 5-.c7rifamycin SV (16) (C^^H^qN^O^» molekylvekt 852). Funne f molekylvekt 852.

j Det som reagens nødvendige N,N-di-(2-metoksy-étyl)-formamid-dimetylacetal fåes analogt som omtalt i i

eksempel 80 av 10 g di-(2-metoksyetyl)-amin og 20 g Ni ,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 17 " j .4-/ N-metyl-N-(2-dimetylaminoetyl)-amino7-imidazolo-/ 4-, 5-.c_7rif amycin SV (1.7).

j Analogt;som omtalt i eksempel 1, vil man av 4,0 g. l3-amino-4-iminorifamycin Si 50 ml THF og 4,0 g N-metyl-jN-(2-di-metylaminoetyl)-f ormamid-dimetylacetal k- J_ metyl-(2-jdimetylamino-etyl)-amino7-imidazolo_/ 4, 5-,c7rifamycin SV (17) '(C43H59N5°11' molekylvekt = 821). -Fra metylenklorid tre-jkantede krystallplater som smelter under spaltning ved i1 87-188°C Funnet molekylvekt 821.

i Det som reagens nødvendige N-metyl-N-(2-dimetyl-jaminoetyl)-formamid-dimetylacetal fåes analogt som i eksempel-jené 80-82 av 10 g N, N, N1-trimetyletylendiamiri og 20 g N, N-jdimetylformamid-dimetylacetal.

! Eksempel 18

i k- J_ N-e tyl-N-(2-dietylaminoetyl)-amino7-imida-| zolo.-/_4, 5-c7rifamycin SV (18).

I Analogt som omtalt i eksempel 1, vil man av

<!>4,0 g 3-amino-4-iminorifamycin S i 50 ml THF få 4,0 g N-! etyl-N-dietylaminoetyl-formamid-dimetylacetal for det [ønskede imidazolorifamycin SV (18) (C^^H^^N^O^, molekyl-' vekt = 86.3) av sm.p. 173-174 C under spaltning.

Det som reagens nødvendige N-etyl-N-dietylamino-etylformamid-dimetylacetal fåes analogt som i .eksemplene 80-82 av 10 g N,N',N'-trietyletylendiamin og 20 g N,N-dimetylf ormamid-dimetylacetal .. ,

Eksémppl 19

I 4--pyrrolidinyl-imidazolOj/ 4-, 5-j_7rifamycin SV (19).

J

I Man oppvarmer 20 g dimetylformamiddimetylacetal med 10 g pyrrolidin i fire timer ved 100^0. Deretter til-setter man 100 ml toluen, inndamper i vannstrålevakuum ved 50°C Residuet anvendes uten ytterligere rensning som rått reagens dimetoksypyrrolidinometan. En blanding av

' 7+ g dimetoksypyrrolidinometan, 50 ml tetrahydrofuran og 4- g [3-amino-4.-iminorif amycin S, hensettes 6 timer ved 25°C, idet den til og begynne.med mørkerøde farge av reaksjonsblandingen etter hvert slår over mot gulbrunt. Deretter surgjør man |med vandig sitronsyreoppløsning og opptar reaksjonsproduktet [med metylenklorid. Reaks jonsproduktet renser man med kro - matograf i på kiselgel. Med en blanding av etylacetat med.

("10 %- ig metanol som elueringsmiddel, lar det seg oppnå rens-Jet pyrrolidinyl-imidazolo-rifamycin-SV (19) som fra aceton/ leter danner gule krystaller av sm.p. 200°C Funnet molekyl - jvekt: 790 (MS som TMS-4--derivater<m>/2 1078) beregnet' for lC1 2H5/N4°11 raolekylvekt ='790).

| Eksempel 20

I 4--indolinyl-imidazolo/_ i, 5-^7rifamycin SV (20)

Anal'ogt som omtalt i eksempel 1, vil man av

12,0 g 3-amino-4--iminorif amycin S i 100 ml THF og 3,26 g I N-formylindolin-dimetylacetal få 1,1 g 4--indolinyl-imida-I zolo/~4, 5-c7rif amycin-SV (20) (G^#53®^0^ 1, molekylvekt =

[837)..

I Det som reagens nødvendige N-formylindolin-dimetyl-; acetal fremstilles ifølge ekéempel 82.

Eksempel 21

4-piperidino-imidazolo_/_ 4-, 5- cJvi. famycin SV (21).

Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av

4.r0 g 3-ami,no-4--iminorifamycin S i 50 ml THF og 4-»0 g N-formylpiperidin-dimetylacetal fa 4--piperidinyl-imidazolo

' J/ 4,5-c7 rifamy.cin-SV (21) (C^-H^N^O., 1 , molekylvekt 802).

Gule krystaller av sm.p. 190°C under spaltning. Funnet molekylvekt: 802.

Det som reagens nødvendige N-formylpiperidin-kimetylacetal fremstilles ifølge eksempel 83.

Eksempel 22.

I 4--(4--etoksykarbonyl-1 -piperidyl)-imidazolo !/~4,5-c7 rifamycin SV (22).

Analogt som omtalt i eksempel .1 vil man av 4, Og |3-amino-4-iminorif amycin S i 50 ml THF og 4,0 g N-formyl-4-etoksykarbonylpiperidin-dimetylacetal få 4-(4-etoksy-karbonylpiperidyl)-imidazolo/U,5-£Irifamycin SV (22) C46H60N4013' molekylvekt = 876 )••

Det som reagens nødvendige N-formyl-4-etoksykarbonylpiperidin-dimetylacetal fåes analogt som i eksempel 80-82 av 10 g 4-etoksykarbonylpiperidin og 20 g N,N-dimetyl-

i

|formamid-dimetylacetal.

Eksempel 23

L-(4-dimetylamino-1-piperidyl)-imidazolo/ i, 5- cj rifamycin SV (23). Analogt som omtalt i eksempel 1.vil man av. 4,0 g 3-amino-4-iminorifamycin S i 50 ml THF og 4,0 g N-formyl-4- dimetyl-aminopiperidin-dimetylacetal få 4-(4-dimetylamino-piperidyl)-imidazolo/ 4, 5-.c7rif amycin SV (23) (C^^<H>^^<N>^<O>^, I molekylvekt = 847). Fra metanol-eter gule krystaller som I spaltes fra -~ 140°. Funnet molekylvekt (m/2 av TMS.-deri-|j . Vater):847.jDet som reagens nødvendige N-formyl-4-dimetylaminopiperidin-dimetylacetal fåes analogt som i eksempel 80-82 og 10 g 4-dimetylaminopiperidin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal .

i Eksempel 24

4~ (4-piperidino-1-piperidyl)-imidazolo/ 4, 5-c7 rifamycin SV (24)•

Analogt, som omtalt i eksempel 1 vil man av 4,0. g 3!-amino-4-iminorifam<y>ci<n>Si 50 ml THF og 4, Og N-formyl-4-piperidino-piperidin-dimetylacetal. få i-(4-piperidinopiper-idyl-imidazolo/~4, 5-cj-rifamycin SV (24-) (48H65N$°1 1 ' molekylvekt 887). Fra metanol-metylenklorid gule krystaller som spalter seg fra 190°C.

I Det som reagens nødvendige N-formyl-4-piperidino-piperidin-dimetylacetal fpes analogt som i eksempel 80-

|82 av 10 g 4-piperi>dino-piperidin og 20 g N,N-dimetylformamid-kimetylacetal.

Eksempel 25

i 4"\Z 8-aza-1 , 4-dioksaspiro - (4-, 5 )-8-d ecyl7~iniida-jzolo/4, 5-c7-rifa,mycin SV (25).

Analogt som omtalt i. eksempel 1 vil man av

4,0 g 3-am.ino-4-iminorifamycin S i 50 ml THF of 4,0 g N-|formyl-(4-piperidonetylenketal)-dimetylacetal få tittel--jforbindeisen (25) (C45H58N4°13'molekylvekt =862). Funnet: Imolekylvekt, (MS av TMS^derivater) : 862.

Det som reagens nødvendige N-formyl-(4-piperidon-jetylenketal)-dimetylacetal fremstilles ifølge eksempel 85.

Ek sempel 26

i 4-(3-dietylaminokarbonyl-1-piperidyl)-imidazolo |y~4,5-c7rifamycin SB (26).

Analogt som omtalt i eksempel 1, vil man av 4,0 g I3-amino-4-iminorifamycin S i 50 ml THF og 4,0 g N-formyl-3-dietylaminokarbonylpiperidin-dimetylacetal få 4-(3-diétyl-aminokarbonylpiperidyl)-imidazolo/ 4, 5-c;7rifamycin SV (26) .

(C48<H>65<N>5°12' molekylvekt = 903).

Det som reagens nødvendige N-formyl-3-dietylamino-karbonylpiperidindimetylacetal fåes analogt som i eksempel

80-82, og 10 g piperidin-3-karboksylsyredietylamid og 20 g I N,N-dimetylformamiddimetylacetal.

! Eksempel 27

4-(1-perhydroazepinyl)-imidazolo/ 4, 5-.c7rif amycin SV (27).

Analogt som omtalt i eksempel 1, vil man av 4,0 g

I

3-amino-4-iminorifamycin S i 50 ml THF og 4,0 g N-formyl-perhydroazepin-dimetylacetal få detønskede imidazolorifamycin-SV (27) (O^H^N^ 1 , molekylvekt = 818).

Det som reagens nødvendige 1-formyl-perhydroazepin-dimetylacetal fremstilles på analog måte- som i eksempel 80-82 av 10 g perhydroazepin og 20 g N,N-dimetyl-jf ormamid-dimétylacetal..

[ Eksempel 28 ...

I 4-(1-perhydroazocinyl)-imidazolo/ 4, 5-.c7rif a-jmycin SV ( 28).

Analogt, som omtalt i eksempel 1 vil man av

|4,0 g 3-amin.o-4-iminorif amycin, S i 50 ml THF og 4,0 g N-lformyl-perhydroazocin-dimetylacetal få I tittelforbindelsen I (2 8)' CC^5H6QN^01 1 , molekylvekt = 832) av sm.p. 180°C under jspaltning. Funnet molekylvekt: 832.

Det som reagens nødvendige N-formyl-perhydro-jazocin-dimetylacetal fåes analogt som eksempel 80-82 av 10 g perhydroazoein og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 29

J 4-(2, 6-dimetyl-morf olino )-imidazolo/4, 5-.c7ri-|famycin SV (29).

Analogt, so'm omtalt i eksempel 1 vil man ■ av

I 4,0 g 3-amino-4-iminorifamycin S i 50 ml THF og 4,0 g 4-formyl-2,6-dimetylmorfolin-dimetylacetal få 4-(2,6-dimetyl-4-morfolinyl)-imidazolo_f"4, 5-_;7rifamycin SV (29) (^^H^gN^O-) 2' I molekylvekt = 834).'Gule krystaller som etter, hver^b spalter J seg fra 240°C uten å smelte. Funnet molekylvekt: 834.

j Det som reagens nødvendige 4-formyl-2,6-dimetyl-j morfolin-dimetylacetal fåes analogt som i eksempel 80-82 av 10g 2,6-dimetylmorfolin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

j Eksempel 30

4-tiomorfolino-imidazolo/ 4, 5-_c7rif amycin SV (.30).

j Analogt som i eksempel 1, vil man av 1,4 g 3-

I ' ' ■ ' ■

åraino-4-irainorifamycin S i 100 ml THF og 1,06 g N-formyltio-morfolin-dimetylacetal få 0,4-5 g 4-tiomorfolino-imidazolo ■' /"~4,5-c7 rifamycin SV (30) (C^H^N^ 1 , molekylvekt = 822). Fremstillingen av'N-formyltiomorfolin-dimetyl- . acetal omtales i eksempel 87.

I

Eksempel 31

L-(4-etylpiperazonyl)-imidazolo/ 4, 5-c7rif amycin bv (31).

Analog som omtalt i eksempel 1, vil man av 2,0 g 3-amino-4--iminorifamycin S i 100 ml THF og 3,18 g 1-formyl-j4-etyl-piperazin-dimetylacetal får 0,95 g 4~ ( U- etylpipera-Izinyl)-imidazolo/fi,5-£Jrifamycin SV. (31) C^^H^^N^O^, 'molekylvekt = 833).

j Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-etylpiper-|azin-dimetylacetal (Kokepunkt: 98-100°C/20 torr) fåes analogt jsom i eksempel 80 av 11,4- g N-etylpipe razin og 25 g N, N-jdimetylformamid-dimetylacetal.

j Eksempel 32

4--(4--propylpiperazinyl)-imidazolo/-4-» 5-c7rif amycin SV (32).

Analogt, som omtalt i eksempel 1, vil man av 2,0 g j 3-amino-4--iminorif amycin S i 100 ml THF og 3,4-2 g 1-formyl-j 4.-propyl-piperazin . dimetylacetal få 0,9 g /+-(4--propylpipera-zinyl)-imidazolo/ A,: 5-j_7-rif amycin SV (32) (C^^H^^N^O^,

molekylvekt = 84-7).

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4--propylpiperazin-dimetylacetal fåes analogt som i eksempel 82 av

12,8 g N-propylpiperazin og 29,75 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal .

J Eksempel 33 4--(4--butylpiperazinyl)-imidazolo/ 4, 5-_c_7rifa-

mycin SV (33).

Analogt, som omtalt i eksempel 1, vil man av

4,0 g •3-am,ino-4-iniinorifamycin-S i 50 ml THF og 4,0 g- 1-

formyl-4-butyl-piperazin-dimetylacetal få. den ønskede tittel-forbindelse (33) (C^H^N^ 1 , molekylvekt = 861). Funnet molekylvekt: 861.

Det som reagens nødvendige. 1-f orm<y>l-4-b'utyl-piperazin-dimetylacetal fåes analogt som omtalt i eksempel 82 av 10 g N-butylpiperazin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal...

Eksempel 34

4-(4-pentylpiperazinyl)-imidazolo/ 4» 5-.c7ri-f amycin SV (34) •

Analogt, som omtalt i eksempel 1 vil man av

2 g 3-amino-4-iminorifamycin S i 100 ml. THF få 3, 5 g 1-f o rmyl-4-pentylpiperazin-dimetylacetal få 1,4 g 4-(4-pent yl;-'1.: piperazinyl)-imidazolo/-4, 5- cJ- rlSamycin SV (34) (C^yH^^N^O^ , molekylvekt = 875).

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-pentylpiperazin-dimetylacetal fåes analogt som i eksempel 82 av 6,46 g N-pentylpiperazin og 12,3 g N,N.dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 35

4 - (4-hex ylpipe ra zin yl) - imidazolo _/4» 5 - cjvlfa.-mycin SV (35).

Analogt, som omtalt i eksempel 1, vil man av 2,0 g 3-amino-4-iminorifamycin S i 100 ml THF og 4,13 g 1-formyl-. 4-hexylpiperzin-dimet.ylacetal få 1,25 g 4-(4-hexylpipera-zinyl)-imidazolo/ 4, 5-.c7rifamycin SV (35) (C^gH^yN^O^ , molekylvekt = 889).

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-hexylpiperazin-dimetylace tal (Kokepunkt: 125-130°C/0,3 torr),

fåes analogt som i eksempel 80 av 17 g N-hexylpiperazin og 29,75 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 36

4-(4-heptylpiperazinyl)-imidazolo/ 4»5-.c7ri-f.amycin SV (36).

Analogt, som omtalt i eksempel 1, vil man av

2,0 g 3-amino-4-iminorifamycin S i 100 ml THF of 4,33.g 1-formyl-4-heptylpiperazin-dimetylacetal få 1,2 g 4-(4_ heptylpiperazinyl)-imidazolo -]_ 4, 5- cJt±£ amycin SV (36)

(<C>4.9<H>69<N>5°11' molekylvekt = 903).

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-heptylpiperazin-dimetylacetal (kokepunkt: 128-129°C/0,15 torr) fåes analogt som i eksempel 80 av 18,4 g N-heptylpiperazin og 30 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 37

4-_/_ L-(1 -metylpropyl)-piperazinyl7-imidazolo /~4, 5-c7-rifamycin SV (37).

Analogt som i eksempel 1, vil man av 4»0 g 3-amino-4-iminorifamycin S i 50 ml THF og 4,0 g 1-formyl-(1-metyl-propyl)piperazin-dimetylacetal få tittelforbindelsen (3<7>) (C^6H63N5011,-. molekylvekt = 861 ) ..

Det som.reagens nødvendige 1-formyl-4_(1-metyl-propyl )-piperazin-dimetylacetal fåes analogt som omtalt i eksempel 80 av 10 g N-(1-metylpropyl)piperazin og 20 g N,N- , dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 38

1+- J_ i-(2-metyl-butyl)-piperazinyl)-imidazolo /4,5-c7rifamycin SV (38).

Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man. av 4,0 g •3-amino-A-iminorifamycin S i 50 ml THF og 4,0 g 1-formyl-4-(2-me tyl-butyl)-piperaz in-dimetylacetal få /+-]_ 4~(2-metyl-. butyl)-1 -piperazinyl7-imidazolo_/_ 4, 5-.c7rifamycin SV (38) ^47^65^5^11'm°lekylvekt = 875)' av sm.p. 185°C under , spaltning. Funnet molekylvekt 875.

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-(2-metyl-butyl )-piperazin-dimetylacetal fåes analogt eksempel 80-82 av TO g N-(2-metylbutyl=-piperazin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 39

%-/_ 4~(2-metylpentyl=-piperazinyl7_imidazolo /~4, 5-c7-rifamycin SV (39).

Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av,(,0 g 3- amino-4-iminorifamycin S i 50 ml THF få 4,0 g 1-formyl-4- (2-metylpentyl)-piperazin-dimetylacetal få k~ J_ 4-(2-metylpentyl) -1-piperazinyl7imidazolo_/ 4, 5-c7rifamycin SV (39)

(C^8H67N5011,<m>olekylvekt^889)'av sm.p. 171-172°C under spaltning.' Funnet molekylvekt: 889.

Det som ie ag ens nødvendige 1 -f ormyl-4-(2-metylpentyl )-piperazin-dimetylacetal fåes analogt som omtalt i eksempel 80-82 av 10 g N-(2-metylepntyl)-piperazin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 4. 0

4-(3-metylbutyl)-piperazinyl7-imidazolo

/~4,5-c7rifamycin SV (40).

Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man. av 4,0 g ,'3-amino-4-iminorif amycin S i 50 ml THF og 4,0 g 1-formyl-4-(3'-metylbutyl)-piperazin-dimetylacetal få 4-7 4-(3-metyl-butyl )-1 -piperaziny^-imidazolo/ 4, 5-_c7rifamycin SV (40)

(<C>47H65N5°11'molekylvekt -'875).

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-(3-metyl-butyl)-piperazin)-dimetylacetal fåes analogt som omtalt i eksempel 80-82 av 10 g ,N-(3-metylbutyl)-piperazin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 41

4-/ 4-(1-etylpropyl)-piperazinyl7-imidazolo

J_ 4, 5-_c7rif amycin SV.;(41)-

Analogt som omtalt i eksempel 1, vil man av 4,0 g 3-amino-4-iminorifamycin Si 50 ml THF og 4,0 g 1-formyl-4-(2-etylpropyl)-piperazin-dimetylacetal få 4-/ 4_(2-etyl-propyl) -1 -piperazinyl7-imidazolo_/_ 4., 5-c7rif amycin SV (41)

^<C>47<H>65<N>5°11, molekylvekt = 875), Funnet molekylvekt: 875.

I

j Det som. reagens nødvendige 1-f ormyl-4-(2-etyl-' propyl)-piperazin-dimetylacetal fåes analogt som i eksempel 80-82 av 10 g N-(2-etylpropyl)-piper.azin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 42

4--/ 4--(3-metylpentyl)-piperazinyl7-imidazolo j/~4, 5-c7-rifamycin SV (4-2).

i Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av '4,0 g 3-amino-4-iminorifamycin S i 50 ml THF og 4,0 g 1-jformyl-4-(3-metylpentyl)-piperazin-dimetylacetal få 4-\ J_ 4-(3-metylpentyl)-1-piperazinyl7_imidazolo/_ 4. 5-c7rifamycinjSV (42) (<G>^8<H>é7W5<0>11, molekylvekt =889). Funnet molekyl-Ivekt: 8891

!Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-(3-metylp Ipentyl)-piperazin-dimetylacetal fåes analogt som i eksempel :80-82.av 10 g N-(3-metylpentyl)-piperazin og 20 g N,N-dimetyl-I formamid-dimetylacetal.

j Eksempel 43

|- 4-/~*4- (1,3 -di me tylpropyl) -piperazinyl7-imida-jzolo/ 4,5-^7-rifamycin SV (43).

J Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av

(2,0 g 3-amino-4-iminorifamycin S i 100 ml THF og 3,2 g 1-!formyl-4-(1,3-dimetylpropyl)-piperazin-dimetylacetal få 1,7 g ! av tittelforbindélsen (4<3>) (C^yH^N^ ^ , molekylvekt = 875).

j Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-(1,3-, dimetylpropyl)-piperazin-dimetylacetal fåes analogt som i 1 eksempel 82 av 2,55 g N-(1,3-dimetylpropyl)-piperazin og 4,87 g { N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

i

i Eksempel 44

4-(4-allylpiperazinyl)-imidazolo/ 4, 5-.c7rif amycin

' SV (44).

Analogt, som omtalt i eksempel 1 vil man av

2,0 g 3-amino-4--iminorifamycin S i 100 ml THF og 3,4 g 1-formyl-4-allyl-piperazin-dimetylacetal få 1,2 g 4-(4-allyl-

I ■

piperazinyl)-imidazolo-[_ 4, 5-_c7rif amycin SV (44) |(C^.5H59N50'1 1 , molekylvekt- 845)..

Det som reagens' nødvendige .1-f ormyl-4--all yl-Ipiperazin-dimetylacetal fåes på analog måte som. i eksempel I82 og 5 g N-allylpiperazin og 11,9 g N,N-dimetylaformamid-jdimetylacetal.

( Eksempel 45

i k- J_ 4-,('3-butenyl)-piperazin'yl7-imidazolo/_ 4,5-c7 jrifamycin SV (45).

!' Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av 4,0 g j3-amIno-4-iminorifamycin S i 50 ml THF få 4,0 g 1-formyl-j4-(3-butenyl)-piperazin-dimetylacetal få 4~ (3-butyenyl )-1 - Ipiperazinyl7-imidazolo/ 4, 5-__7rif amycin, SV (45) (C^^H^^ N^O^ , Imolekylvekt = 859). Funnet molekylvekt (MS): 859.

I Det-som reagens nødvendige 1-formyl-4-(3-butenyl)-piperazin-dimetylacetal fåes analogt som i eksempel 82 av j10 g N-(3-butenyl)-piperazin og 20 g N,N-dimetylformamid-di metylacetal.

' Eksempel 46

; 4-_/ 4~ (2-metyl-2-propenyl) -piperazinyl7-imidazolo ' /_4, 5-_;7-rif amycin SV (46).

i

j Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av ) 2,0 g 3-amino-4-iminorifamycin S i 100 ml THF og 3,62 g 1-formyl-4-(2rmetyl-2-propenyl)-piperazin-dimetylacetal få I 1,15 g av tittelforbindeisen (46) (C^^H^^N'^0^, molekylvekt =

I 859).

i Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-(2-metyl-

I 2-propenyl)-piperazin-dimetylacetal fåes på analogt måte

som i eksempel 82 av 21,13 g N-(2-metyl-2-propenyl)-pipera-

j

j zin og 45 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

' Eksempel 47

4-/~4-(2-etyl-2-butenyl)-piperazinyl7-imidazolo l~4, 5-c7_rif amycin SV (47).

Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av 4,0 g

I

l3-amini-4-iminorifamycin S i 50 ml THF og 4,0 g 1-fomryl-■4-(2-etyl-2-butenyl)-piperazin-dimetylacetal få tittel-(forbindielsen (47) (C^gH^N^O., 1, molekylvekt = 887). Funnet Imolekylvekt: 887.

i Fremstillingen av formamid-reagenset omtales i eksempel 89.

i

l Eksempel 48

I 4-/ 4-(2,3~dimetyl-2-butenyl)-piperazinyl7_imida-jzolo-/ 4, 5-j_7rifamycin SV (48).

i 1 '. ——————————————^. ___________ I Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man .av 2,0 g ;3-amino-4-iminorifamycin S i 100 ml THF og 4,0 g 1-'f ormyl - |4-(2,3-dimetyl-2-butenyl)-piperazin-dimetylacetal få 0,42 g ' 4-/~~ 4- (2, 3-dimet yl-2-butenyl) -piperazinyl7-iniidazolo/ 5, 4-._7

■rifamycin SV (48) (C^gH^N^ 1 , molekylvekt = 887).

j Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-(2,3-dimetyl j2-butenyl)-piperazin-dimetylacetal. fåes analogt som i eksemppl !82 av 30 g N-(2,3-dimetyl-2-butenyl)-piperazin. og 53 g N,N-Idimetylformamid-dimetylacetal.

I Eksempel 49

4-(4-propargylpiperazinyl)-imidazolo/ 4, 5-._7ri-ifamycin SV (49).

i

j Analogt som omtalt i eksempel -1 vil man av 2,0 g I3-amino-4-iminorifamycin S i 100 ml THF og 3,7 g 1-formyl-I 4-propargylpiperazin-dimetylacetal få 1,05 g 4-(4-propargyl-piperazinyl )-imidazolo/ 4, 5-__7rifamycin SV (4<9>) (<C>^^<H>^<-N>^<O>^,j molekylvekt = 843).

j Det somleagens nødvendige 1 -f ormyl-4-propargyl-

: piperazin-dimetylacetal fåes analogt som i eksemppl 82 av i! 7,65 g propargylpiperazin og 15,6 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

! Eksempel 50

4-(4-cyklopentylpiperazinyl)-imidazolo/ -4, 5-_c7

I rifamycin SV (50).

i Analogt som omtalt i eksempel 1 vil- man av 4,0 g

I

S-amino-4--iminorifamycin S i 50 ml- THF og 4,0 g 1-formyl-4-cyklopentylpiperazin-dimetylacetal få Å-(A-cyklopentyl-1 piperazinyl)-imidazolo/ 4, 5-_:7rifamycin SV (50) CC^yH^^N^O^, molekylvekt = 873). Funnet molekylvekt: 873. Det som med reagens nødvendige 1-formyl-A-.cyklopentylpiperazin-dimetylacetal fåes på analog måte som i eksempel 80-82 av 10 g N-cyklopentylpiperazin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

• Eksempel 51

, 4-(4-cyklohexylpiperazinyl)-imidazolo/ 4» 5-j_7 jrifamycin SV (51).

Analogt som omtalt i eksempel vil man av (,0 g |3-amino-4-iminorifamycin S' i 50 ml THF og 4,0 g 1-formyl-4-jCyklohexylpiperazin-dimetylacetal få 4-(4-cyklohexyl-1-ipiperazinyl)-imidazolo / 4» 5-_c7rif amycin SV (51) ! (C48H65N5°11'<m>°lekylvekt = 887).

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-cyklo-. ihexylpiperazin-dimetylacetal fåes analogt som omtalt i 'eksempel.80-82 av 10 g N-cyklohexylpiperazin og 20 g N,N-

i

dimetylformamid-dimetylacetal.

l Eksempel 52

' 4-(4-fenylpiperazinyl)-imidazolo/<->4,5-_7rifamycin

'SV (52).

I

j Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av 2,0 g i3-amino-4-iminorifamycin Si 100 ml THF pg 3,32 g 1-formyl-I 4-fenyl-piperazin-dimetylacetal få 0,79 g 4_(4-fenylpipefa-

' zinyl)-imidazolo/-4, 5-_c7rif amycin SV (52) (C^gH^^N^O^,

' molekylvekt 881 ) . Fremstillingen av acetal-reagens omtales i

; eksempel 91•

Eksempel 53

4-/—4-(3-trifIuormetylfenyl)-piperazinyl7-imidazolo/ 4, 5-_c7rifamycin SV (53).

Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av 2,0 g 3-amino- 4-iminorifamycin S i 100 ml THF få 5,14 g 1-formyl-

I

'4-(3-trifluormetylf enyl) -piperazin-dimetylacetal få 0,73 g \ U- f~ A - (3-trifluormetylfenyl) -piperazinyl7-imidazolo/ 4» 5- cJ irifamycin SV (53). (C^H^N^ y molekylvekt = 949).

i Det som reagens nødvendige 1 -formyl-4-(3-t.rifluor-Jmetylfenyl)-piperazin-dimetylacetal (kokepunkt: 158-160<0>C/0,2jtorr) fremstilles analogt som i eksempel 80 av 25 g N-'(3-trir"l.lfluormetylf eyd.)-piperazin og 32,4 g N,N-dlmetylformamid-Idimetylacetal.

l Eksempel 54

i ' 4_(4-cyklopropylme.t<y>l<p>i<p>erazin<y>l)-imida<z>olo<_>f~4»5-_7Rifamycin SV (54).

' Analogt som omtalt i eksempel'1 vil man av 4,0 g ;3-amino-4-iminorifamycin S i 50 ml THF og 4,0 g- 1-formyl-I 4-cyklopropylmetyl"piperazin-dimet ylacetal få 4-(4-cyklo-'propylmetyl-piperazinyl)-imidazolo/ 4,5-_7rifamycin SV (54) i(<C>46<H>61N5°11' molekylvekt = 859. Funnet molekylvekt: 859.

I Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-cyklopropyl-!metylpiperazin-dimetylacetal fremstilles analogt som omtalt

•i eksempel 80-82 fra 10 g N-cyklopropylmetylpiperazin og 20 g

<N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

^ Eksempel 55

4-(4-cyklope'ntylmetylpiperazinyl)-imidazoloi/~4,5-c7-rifamycin SV (55).

i<1>

i Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av 1,0 g ! 3-amino-4-imind)rifamycin S i 50 ml THF få 1,26 g 1-formyl-I 4-cyklopentylmetylpiperazin-dimetylacetal få 0,275 g 4~

j (4-cyklopentylmetyl-piperazinyl)-imidazolo/ 4,5-c7rifamycin SV i (5<5>) 8<H6>5<N>5°11'moIekylvekt = 88?)-

j Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-cyklopentyl-I metylpiperazin-dimetylacetal fremstilles på analog måte som

i omtalt i eksempel 82 av A- t 71 g cyklopentylmetylpiperazin og r 9,5 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksemppl 56 v

4- (4-cykloheptylmetylpiperazinyl) -imidazolo/-/, 5-_7

rifamycin SV (56).

Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av 4,0 g-3- amino-4-iminorifamycin S i.50 ml THF få 4,0 g 1-formyl-4- cykloheptylmetylpiperazin-dimetylacetal få tittelforbindelsen (56) (C^qH^^N^O^, molekylvekt = 915). Sm.p. 179-180°C under spaltning. Funnet molekylvekt: 915.

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-cykloheptylmetylpiperazin-dimetylacetal fåes på analog måte som omtalt i eksempel 80-82 av 10 g N-cykloheptylmetylpiperazin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 57.

4-(4-benzylpiperazinyl)-imidazolo/ 4,5-_7rifamycin SV (57) . ,

Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av

4,0 g 3-amino-4-iminorifamycin S i 50 ml THF og 4,0 g 1-formyl-4-benzyl-piperazin-dimetylacetal få 4~(4-benzyl-piperazinyl)-imidazolo/ 4,5-_7rifamycin SV (57) (C^^H^^N^0^, molekylvekt = 885).

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-benzyl-piperazin-dimetylacetal fåes analogt som i eksemppl 80-82

av 10 g N-benzyl-piperazin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal .

Eksempel 58

4-/~4-(2-metyl-3-fenyl-propyl)-piperazinyl7_imidazolo/ 4, 5-_c7rifamycin SV (58).

Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av 4 g 3-amino-4-iminorifamycin S i 50 ml THF og 4 g 1-formyl-4-(2-metyl-3-f enyl-propyl).-piperazin-dimetylacetal få tittelforbindelsen (58) (C^H^N^O., 1 molekylvekt = 937), Funnet molekylvekt': 937.

Det- som reagens nødvendige 1 -f ormyl-4-(2-met yl - 3-fenyl-propyl)-piperazin-dimetylacetal fåes analogt som omtalt i eksemppl 82 av 10 g N-(2-metyl-3-fenyl-propyl)-piperazin og,20 g N,N-dlraetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 59

4-/ 4--(2-pyridyl)-piperazinyl7_iniidazolo_/ U, 5- cJ rifamycin SV (59).

Analogt som omtalt i eksemppl"1 vil man av 2,0 g

■3-amino-4-iminorifamycin S i 100 ml,THF og 4,01. g 1-formyl-4-(2-pyridyl) -piperazin-dimetylacetal få 1,28 g k~ J_ 4--(2-pyridyl)-piperazinyl7~iniidazolo__ 4, 5-_c7rif amycin. SV (59)

(C47H58N6°11 ' molekylvekt:z''882) •

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-(2-pyrid<y>l) - piperazin-dime tylacetal (kokepunkt: 154-156°C/0,7 torr) fåes . analogt som omtalt i eksempel 80 av 25 g N-(2-pyridyl.)-piperazin og 45 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 60

4-/ 4-(2-pyridylmetyl)-piperazinyl7-imidazolo /~4,5-c7-rifamycin SV (60).

Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av 2,0 g 3- amino-4-iminorifamycin S i 100 ml THF få 4,26 g 1-formyl-4- (2-pyridylmetyl)-piperazin-dimetylacetal få 0,97 g 4-/ 4~

(2-pyridylmetyl)-piperazinyl7_imidazolo/_ 4, 5-c7rif amycin SV (60) (<C>^gH60<N>6<0>11, molekylvekt, = 896. Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-(2-pyridyl-metyl ) -piperazin.dimetylacetal (kokepunkt: 1 50-160°C/0,1 torr) fremstilles analogt som omtalt i eksempel 80 av 15,85 g N-(2'-pyridylmetyl)-piperazin og 29,8 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal .

Eksempel 61

4-/ 4-(2-tetrahydrofurylmetyl)-piperazinyl7-imido-zolo-_/_ 4 , 5-_c7rif amycin SV (61).

Analogt som- omtalt i eksempel 1 vil man av

4,0 g 3-amino-4-iminorifamycin S i 50 ml THF og 4,0 g 1-formyl-4-(2-tetrahydrofurylmetyl)-piperazin-dimetylacetal få tittelforbindelsen (6<1>) (C^H^N^ molekylvekt 889).

Funnet molekylvekt: 889.

Det som reagens nødvendige 1 -formyl-4--(2-te.tra-hydrofurylmetyl)-piperazin-dimetylacetal fåes' analogt som omtalt i eksempel 80-82 av 10 g N-(2-tetrahydrofurylmetyl)-piperazin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 62

4-- '{ 4--/ 2-(1 , 3-dioksolan-2-yl)-etyl7-pipera^

zinyl j -imidazolo/ 4, 5-_c7rif amycin SV (62).

På analog måté som omtalt i eksempel 1 vil man av 4-, 0 g 3-amino-4-iniinorifamycin-S i 50 ml THF og 4>0 g T-form yl- 4--/ 2-(l,3-dioxolan-2-yl) -e tyl7-piperazin-dimetyl - acetal få tittelf orbind el sen (6.2) (C^yH^N^O^ y molekylvekt= 905). Funnet molekylvekt (MS): 905.

Det nødvendige formamidacetal-reagens fremstilles analogt eksempel 82 av 10 g N-/ 2-(1,3-diokslan-2-yl)-etyl7-piperazin og 20 g N, N-di.metylf ormamid-dimetylacetal.

Eksempel 63

4--/ 4_(2-metoksyetyl) -piperazinyl7-imidazolo £~ L, 5-c7rifamycin SV (63).

Analogt eksempel 1 vil man av 2,0 g 3-amino-4-iminorifamycin S i .100 ml THF og 3,19 g 1-formyl-4-(2-metoksyetyl)-piperazin-dimetylacetal få 0,4-3 g av tittelforbindelsen (6.3) (C^H61 N501 - , molekylvekt = 863).,

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-(2-metoksyetyl)-piperazin-dimetylacetal (kokepunkt 1 01 -1 0-3° C/0, 2 torr) fåes analogt som omtalt i eksempel 80 av 19 g N-(2-metoksyetyl)-piperazin og 40 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksemppl 64

4-_/ 4-(2-etoksyetyl) - piperazinyl7-imidazolo

J_ 4, 5-_c7rifamycin SV (64).

Analogt som omtalt i eksempel. 1 vil man av

4,0 g 3-amino-4-iminorifamycin S i 50 ml THF.og 4,0 g 1-formyl-4-(2-etoksyetyl)-piperazin-dimetylacetal få tittelforbindelsen (<64>) (<C>^<H>^<Kf>^<C>'12<»>molekylvekt = 877), av sm.p.

166°C under spaltning.

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-(2-etoksy-etyl}-piperazin-dimetylacetal fåes analogt som omtalt i eksemppl 80-82 av 10 g N-(2-etoksyetyl)-piperazin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 65 4.-/4-- (2,2-dimetoksyetyl) - piper a zinyl/-imidazolo - /_4,5-c7rifamycin SV (65).

Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av 4,0 g 3- amino-4-iminorifamycin S i 50 ml THF og 4,0 g 1-formyl-4- (2,2-dimetoksyetyl)-piperazin-dimetylacetal få. 4~/ 4-(2,2-dimetoksyetyl)-piperazinyl7-iniidazolo/~4, 5-_7rif amycin SV (65)

(C46H63N5°13' arolekvlvekt ~ 893). Funnet- molekylvekt: 893-Det som- reagens nødvendige 1-formyl-4-(2,2-dimetoksyetyl)-piperazin-dimetylacétal fåes analogt som omtalt i eksempel 82 av 10 g N-(2,2-dimetoksyetyl)-piperazin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 66

4-/ 4-(2,2-dietoksyetyl)-piperazinyl7-imidazolo f i', 5-c7-rifamycin SV (66).

Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av 2,0 g 3-amino-4-iminorifamycin S i 100 ml THF få 4,87 g av iVn formyl-4-(2,2-dietoksyetyl)-piperazin-dimetylacetal få 2,0 g av tittelf orbindelsen (66) (C^gH^N^ y molekylvekt = 921).

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-(2,2-dietoksyetyl ),-piperazin-dimetylacetal fåes analogt som omtalt i eksempel 82 av 6,19 g N-("2, 2-dietoksyetyl) -piperazin og 8,60 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 67

4-.(4^etoksykarbonylpiperazinyl)-imida.zolo/ 4, 5-_7 rifamycin SV (67).

Analogt eksempel 1 vil man av 4,0 g 3-amino-4~iminorifamycin S i 50 ml THF og '4,0 g N-formyl-N'-etoksy- karbonylpiperazin-dimetylacetål få tittelforbindelsen (67)

(<C>^5<H>59N5013>molekylvekt = 877).

Fremstillingen av formamidacetal-reagens er omtalt i. eksempel 90.

Eksempel 68

4- (4-i so pr opyloksykar bon yl piperazin yl) - imidazolo/ 4,amycin SV (68).

Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av 2.0 g 3- amino-4-iminorifamycin S i 100 ml THF og 4,16 g 1-formyl-4- isopropyloksykarbonylpiperazin-dimetylacetal få 1,17 g 4-(4-isopropyloksykarbonylpiperazinyl)-imidazolo/ 4»5-_7 rifamycin SV (68) (C^H^ 3', molekylvekt"891).

Det som reagens nødvendige 1-f orm<y>l^-isopropyl-oksykarbonylpiperazindimetylacet.al (kokepunkt: 118-119°C/0,15 torr) fåes analogt som omtalt i ek.sempel 80 av 8, 5 g N-isoprop pyloksykarbohylpiperazin og 14,8 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal .

Eksempel 69

4.-/4- (2-dimetylaminoetyl) -piperazinyl7-imidazolo/~4,5-_7-rifamycin SV (69).

Analogt' som omtalt i eksempel 1 vil man av 2,0 g 3- amino-4-iminorifamycin S i 100 ml THF og 3,9 g 1-formyl-4- (2-dimetylaminoetyl)-piperazin-dimetylacetal få 1,05 g av tittelforbindelsen (6<9>) (c/i6H6/4N6011 ' molekylvekt- 876)-. .. Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-(2-dimetylaminoetyl )-piperazin-dimetylace tal (kokepunkt: 110-111<u>C/0,1 torr) fåes analogt eksempel 80 av 21,26 g 2-dimetylaminoetyl-piperazin og 40,28 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 70

4-(4-isobutyrylpiperazinyl)-imidazolo/ 4, 5- cJ rifamycin SV '(70) .

Analogt som omtalt i eksempel 1 vil. man av 2,0 g 3- amino-4-iminorifamycin S i 100 ml THF of 3,9 g 1-formyl-4- isobutyrylpiperazin-dimetylacetal få 0,6 g 4-(4-isobutyryl-piperazinyl)-imidazolo/. 4, 5-_c7 rifamycin SV (70)

^<C>46<H>61<N>5°12' molekylvekt ='875).

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-isobutyr-.yl-piperazin-dimetyl-ace tal (Kokepunkt: U5-1 50 C/0 , 5 torr ) fåes analogt som' omtalt i eksempel 80 av 25 g N-isobutyryl-piperazin og 4-7-, 4- g N, N-dimetylf ormamid-dimetylacetal.

Eksempel 71

4-(4-metoksykarbonylmetylpiperazinyl)-imidazolo /~4,5-c7-rifamycin SV (71).

Analgot som i eksempel 1 vil man av 2,0 g 3-am'ino-4-iminorifamycin S i 100 ml THF og 3,85 g 1-formyl-4-metoksy-karbonylmetylpiperazin-dimetylacetal få 0,75 g 4--(4-metoksy-karbonylmetylpiperazinyl)-imidazolo/ 4, 5-_c7rif amycin SV (71)

(Cj4_5H59N5013>. molekylvekt = 877).

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-metoksy-karbonylmetyl-piperazin-dimetylace tal (kokepunkt: 1U-115 C/ 1 torr) fåes analogt som omtalt i eksempel 80 av 10 g N-metoksykarbonylmetylpiperazin og 75 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal ...

Eksempel 72

4.-(4-isopropylkarbamoylmetylpiperazinyl)-imidazolo/-^, 5-c7rifamycin SV (72).

Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av 2,0 g 3- amino-4.-iminorifamycin. S i 100 ml THF og 4,38 g 1-formyl-4- isopropylkarbamoylmetyl-piperazin-dimetylacetal få 0,62 g av tittelforbindelsen (7<2>) (C^H^N^ 2, molekylvekt- 914).

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-iso-pr.opylkarbamoylmetyl-piperazindimetylacetal (kokepunkt: 161 — 163 C/0,2 torr) fåes analogt eksempel 80 av 15 g N -isopropyl-1 -ppjperazin-acetam.id og 24,1 g N, N .dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 73

4-(4-morfolinokarbonylmetylpiperazinyl)-imidazolo/~4,5-c7rifamycin SV (73).

Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av 2,0 g 3- amino-4-iminorifamycin S i 100 ml THF og 4,85 g.1-formyl-4- morfolinokarbonylmetylpiperazin-dimetylacetal få 1,03 g av tittelforbiridelsen- (73) ^C48H64N6°13' molekylvekt = 932).

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-morfolino-karbonylmetylpiperazin-dimetylacetal fåes analogt eksempel 82 av 25 g 4-piperazinylacetylmorfolin og 35 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal. ,

Eksempel 74

4-/ 4-(1-metyl-2-dimetylaminoetyl)-piperazinyl7_

imidazplo/ 3 , 4-_7rif amycin SV (74).

Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av 2,0 g 3- amino-4_iminorifamycin S i 100 ml THF og 4,15 g 1-formyl-4- (1-metyl-2-dimetylaminoetyl)-piperazin-dimetylacetal få 0,84 g av tittelforbindelsen (74) (O^yH^N^O.^ , molekylvekt = 890).

Det nødvendige formamidacetal-reagens (kokepunkt i 115-117°C/0,2 torr) fåes analogt eksempel 80 av 17,1 g N-(1-metyl-2-dimetylaminoetyl)-piperazin og 30 g N,N-dimetylformamiddimetylacetal.

Eksempel 75 L-(4-iso butyl-2-metyl-piperazinyl)-imidazolo /<_>4,5-c7rifamycin SV (75).

Analogt eksempel 1 vil man av 4,0 g 3-amino-4-iminorifamycin S i 50 ml THF og 4,0 g 1-formyl-4-isobutyl-2-metyl-piperazin-dimetylacetål få tittelforbind elsen (75)

(C47H65N5°11 * molekylvekt^875) av sm.p. 1 75-180°C under spaltning. Funnet molekylvekt: 875.

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-isobutyl-2-metylpiperazin-dimetylacetal fåes analogt eksempel 82 av 10 g 1-isobutyl-3-metylpiperazin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 76

4-(4-isobutyl-2,5-dimetyl-piperazinyl)-imidazolo /~4,5-c7-rifamycin SV (76).

Analogt som omtalt, i'eksempel.1 vil man av 4,0 g 3-amino-4-iminorifamycin S i 50 ml THF og 4,0 g .1-formyl-4--isobutyl-2,5-dimetylpiperazin-dimetylacetal få 4,(4-isobutyl-2, 5-dimetylpiperazinyl)-imidazolo/ 4- > 5-_c7rif amycin SV. (76) (C48H67N5°-n » molekylvekt = 889)- Funnet molekylvekt : 889).

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-isobutyl-2, 5-dimetylpiperazin-dimetylacetal fåes analogt .eksempel 82 av 10 g 1-isobutyl-2,5-dimetylpiperazin of 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 77

4-(4-isobutyl-perhydro-1,4-diazepinyl)-imidazolo /4,5-c7-rifamycin SV (77).

Analogt eksempel 1 vil man av 4,0 g 3-amino-4-imino-rifamycinS i 50 ml THF og 4»0 g 1-formyl-4-isobutyl-perhydro-1 , 4.-diazepin-dimetylacetal få 4~ (4-isobutyl)-perhydro-1 , 4-diazepinyl)-imidazolo/ 4, 5-j_7rif amycin SV (77)- (C^-H^^N^0^, molekylvekt = 875).

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-isobutyl-perhydro-1 , 4-diazepin-dimetylac.etal fåes analogt eksempel 80-82 av 1 0 g N-isobutyl-perhydro-1 , 4-diazepin og 20 g N, ri-di met ylf ormamid-dimetylacetal ..

Eksempel 78

3-dimetylaminometylenamino-rifamycin S (78).-

1 g 3-aminorifamycin S oppløses i 50 ml abs. metylenklorid, blandes med 425 mg trietylamin (3 ekvivalenter) og 1,28 g N, N . dimetylf ormamid-dim etylac.etal (5 ekvivalenter) og reaksjonsoppløsningen hensettes 45 minutter ved værelsés temperatur. ■ Blandingen blandes med 50 ml vann, den organsike fase adskilles og den vandige ekstraheres to ganger med me-tyelenklorid. De forenede organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den mørkeblå farvede oljeaktige residium påføres på en søyle av 30 g silikagel i kloroform, og elueres med kloroform med økende mengder metanol (.2-5 vol%) . Ved inndampning fåes r$itt 3-dimetylamino-- metylenamino-rifamycin S som man krystalliserer fra eter/ hexan og får som blåsvart pulver.,) sm.p. 150-155°C.

Citratdannelse

4-00 mg 3-dimetylaminometylenamino-rifamycin S oppløses i 5 ml dioksan og blandes med 1 ml 0,5-M sitron-syreoppløsning, og oppløsningen lyofili seres, hvorved det fremkommer v500 mg 3-dimetylaminometylenamino-rifamycin S-citrat som blåsort pulver.

Eksempel 78A

3-dimetylaminometylenamino-rifamycin SV (ved reduksjon av tilsvarende rifamycin S-derivater).

En oppløsning av 0, 5 g 3-dimetylaminometylenamino-rif.amycin S i 5 ml metanol blandes med 2 ml av en 10%-ig (vekt/volum) vandig natriumbikarbonatoppløsning og '5 ml av en 10$-ig (vekt/volum) oppløsning av Fe(CN)^7kaliumferrocyanid) i vann, oppløsningen omrøres intenst og fortynnés med hver gang 20 ml vann og kloroform. Kloroform-fasen adskilles og den vandige fase ekstraheres ennå to ganger med kloroform. De forenede kloroformekstrakter tørkes og inndampes, hvorved det fremkommer' 3-dimetylaminometylenamino-rifamycin SV som gult pulver. Ved henstand i en oppløsning omdannes sistnevnte meget hurtig igjen til chinon ved luft-, o ksygenoksydasjon.

Eksempel 79

3-dietylaminometylenamino-rifamycin S (79).

En oppløsning av 1 g 3-aminorifamycin S i 50 ml alkoholfri metylenklorid avkjøles til -70°C og behandles med 285 mg trietylamin (2 ekvivalenter) og 4-60 mg iminoylklorid (2,1-ekvivalenter) omrøres 5 minutter ved -70°C og blandes med 50 ml vann. Den organiske fase adskilles, og den vandige fase ekstraheres 2 ganger med metylenklorid, de forenede organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat, og inndampes i vakuum. Det mørkeblå farvede oljeaktige residium påføres på en søyle av 100 g silikagel i etylacetat- hexan (1:1) og elueres. med blandigen av hexari med økende mengder (50-75 volum?) etylacetat, ved inndampning av de tilsvarende fraksjoner og krystallisering fra . eter-hexan fremkommer 3-dietylaminometylenamino-rifamycin S som blåsort pulver, sm.p. 133-135°C.

Det som reagens anvendte iminoylklorid k'ån fremstilles som følger: En oppløsning av 10,1 g dietylformamid i 50 ml abs.- eter blandes i nitrogenatmosfære under omrøring ved 0°C dråpvis med 12,7 g oksalylklorid, omrøres ytterligere 3 timer v ed 50<U>G. Den hvite utfell ing av iminoylklorid frasuges i en trykknutsch, vaskes med eter, og tørkes i høyvakuum. Det sterkt hygroskopiske iminoylklorid anvendes uten ytterligere rensning for omsetningen av 3-amino-rifamycin S.

Eksempel 80

3-(N-benzyl-N-metylamino)metylenamino-rifamycin

S (80).

En oppløsning av 1,5 g 3-aminorifamycin S i 50 ml alkoholfritt metylenklorid behandles med 637 mg trietylamin (3 ekvivalenter) og 4-, 1 g N-benzyl-N-metylformamid-dimetylacetal (10 ekvivalenter), hensettes 3,5 time ved værelsestemperatur, og blandes.med 75 ml vann. Den organiske fase adskilles, og den vandige ekstraheres to ganger med metylenklorid. De forenede organiske, ekstrakter tørkes over antrium-, sulfat og inndampes i vakuum. Den mørkeblå farvede oljeaktige residium påføres på en søyle av 200 g silikagel i kloroform, og elueres med blandinger av kloroform med økede mengder (1-5 volt)metanol. Ved inndampning av de tilsvarende fraksjoner og - krystallisas jone r j f Éa ^.'eter-hexan, fremkommer 3-(N-benzyl-N-metylamino)-metylenamino-rifamysin S som blåsort pulver, sm.p. 138-14-0°C.

Det som reagens anvendte N-benzyl-N-metylformamid- .

dimetylacetal kan fåes som følger: En blanding av 7,27 g N-benzyl-N-metylamin og 20 g

N,N-dimetyl-formamid-dimetylacetal. oppvarmes i 4 timer under tilbakeløp, overskytende reaksjonsmiddel avdestilleres i vannstrålevakuum ved 50°C oljebadtemperatur og 30 torr, og den inndampede reaksjonsblanding underkastes fraksjonert destillering. N-benzyl-N-metyl-formamid-dimetylacetal destillerer ved 104.-106°C/20 torr.

Eksempel 81

3- pyrrolidinylmetylenamino- rifamycin S ( 81).

En oppløsning av 1,. 4- g 3-aminorif amycin S i 50 ml alkoholfri metylenklorid behandles med 298 mg trietylamin (2 ekvivalenter) og 1,4-3 g N-f ormylpyrrolidin-dimet ylacetal (5 ekvivalenter) hensettes 1,5 timer ved værelséstemperatur, inndampes i vannstrålevakuum skånende til tørrhet, og tørkes i høyvakuum. , Det mørkeblå farvede oljeaktige residium på-føres på. en søyle av 150 g silikagel i kloroform, og elueres med blandinger av kloroform med økende mengder (1-5 vol?) metanol. Etter inndampning av de tilsvarende fraksjoner og krystallisering fpa metanol-vann, ' fremkommer 3-pyrrolidinylmetylenamino-rifamycin S. som blåsort pulver, sm.p. 165-170°C.

Det som reagens nødvendige N-formylpyrrolidin-dimetylacetal kan fremstilles som følger: En blanding av 10 g pyrrolidin og 42 g N.N.dimetylformamid-dimetylacetal oppvarmes 3 timer under tilbakeløp, overskytende reaksjonsmiddel avd estill ere s i vannstrålevakuum ved 50°C oljebadtemperåtur og 20 torr, og den resterende væske underkastes fraksjonert destillering. N-formyl-pyrrolidin-dimetylacetal destillerer ved 65°C/20- t orr.

Eksempel 82

3-indolinylmetylenamino-rifamycin S (.82).

En oppløsning av 1,5 g 3-aminorifamycin S i 50 ml alkoholfri metylenklorid behandles- med 640 mg trietylamin (2 ekvivalenter) og 2,5 g N^formylindolin-dimetylacetal (5 ekvivalenter) hensettes i 1 1/2 time ved værelséstemperatur, inndampes skånende i vannstrålevakuum, og tørkes i

høyvakuum. Den mørekblå farvede oljeaktige residium på-

føres på en søyle av 200 g silikagel i kloroform og elueres med blandinger av kloroform med økende mengder (0,5-5 vol?) metanol. De tilsvarende fraksjoner kromatograferes igjen over"Sephadex" LH-20 idet det elueres med.metanol. Etter eluatets inndampning og krystallisering fra eter-

hexan, fremkommer 3-(indolinyl)metylenamino-rifamycin S

som blåsort amorft pulver uten definert smeltepunkt.

<13>C-NMR ( i CDC13)

(U8,8, U1,6, 131,8, 127,8, 1 25,5, 124,2, 109,9, 46,7, 27,0 ppm).

Det som reagens nødvendige■N-formylindolin-dimetylacetal kan fpes som følger: En blanding av 6,8 g indolin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal oppvarmes i 3 timer under tilbake-

løp, og det overskytende reaksjonsmiddel avdestilleres i vannstrålevakuum ved 50°C oljebadtemperatur, og 20 torr. De stillasjonsresiduet, bestående hovedsaklig av rått N-formyl-indolin-dimetylacetal', ekstraheres med flere porsjoner toluén, og.de forenede oppløsninger inndampes i vannstrålevakuum. Det dannede residuet anvendes uten videre rensning for overnevnte omsetning.

Eksempel 83

3-piperidinometylenamino-rifamycin S (83).

En oppløsning av 1 g 3-amino-rifamycin Si 50 ml alkoholfri metylenklorid behandles med 4-25 mg trietyl-

amin. (3 ekvivalenter) og 2,24- g N-formyl-piperidin-dimetylacetal hensettes 2 timer ved 0°C og blandes med 50 ml vann. Den organiske.fase adskilles, og den vandige ekstraheres

to ganger med metylenklorid, De forenede organiske ekstrakter, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum.. Det mørke- . blå farvede oljeaktige residium elueres på en søyle av 100 g silikagel i kloroform med økende mengde (2-5 vol?) metanol. Etter inndampning tilsvarende fraksjoner og krystallisering fra eter-hexan fåes 3-piperidinometylenamino)-rifamycin S

som blåsort pulver, sm.p. 162-165°C.

Det som reagens nødvendige N-formylpiperidin-dimetylacetal kan fremstilles som følger: En blanding av 6,3 g piperidin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal oppvarmes 3 timer under tilbakeløp overskytende reaksjonsmiddel avdestilleres i vannstrålevakuum ved'50°C oljebadtemperåtur og .20 torr, og den resterende væske underkastes fraksjonert destillering. N-formyl-piperidin-dimetylacetal destillerer ved 74°C/20 torr.

Eksemppl 84

3-(4-metylpiperidinyl)-metylenamino-rif amycin S (84

En oppløsning av 1,5 g 3-aminorifamycin ■ S i 50 ml alkoholfri metylenklorid behandles med 637 mg trietylamin (3 ekvivalenter) og 3,6 g N-formyl-4-metylpiperidin-dimetylacetal (10 ekvivalenter) hensettes 2 1/2 time ved værelses-': temperatur og blandes med 50 ml vann. Den organiske fase adskilles, og den vandige ekstraheres to ganger med metylenklorid. De forenede organiske ekstrakter tørkes over natrium-s.ulfat og inndampes i vakuum, og kromatograferes over en søyle av 200 g silikagel i kloroform. Ved eluering med-kloroform med økende mengder (1-50 vol?) aceton og inndampning av de tilsvarende fraksjoner fåes et residium som etter krystallisering fra eter-hexan gir 3-(4-metylpiperidinyl)-metylenaminorifamycin S som blåsort pulver, sm.p. 88-90°C.

Det som reagens nødvendige N-formyl-4-metylpiperidin-dimetylacetal kan fåes som følger: En blanding av 5 g 4-metylpiperidin og 14,9 g N,N-dimetyl-formamid-dimetylacetal oppvarmes 1 3 timer under tilbakeløp, overskytende reaksjonsmiddel avdestilleres i vannstrålevakuum ved 50° oljebadtemperatur og 20 torr, og den resterende væske underkastes fraksjonert, destillering. N-formyl-4-metylpiperidin-dimetylacetal destilleres ved 78°C/20 t orr .

Eksempel 85

3-(8-aza-1, 4--dioksa-spiro'_/ 4» 5-_c7dec-8-yl) metylenamino-rifamycin S (85).

En oppløsning av 2 g 3-aminorifamycin S i 50 ml alkoholfri metylenklorid behandles med 575 mg trietylamin

(2 ekvivalenter) og 3,6 g N-form<y>l-4;<p>piperidon-etylenketal-. dimetylacetal (6 ekvivalenter), hensettes 2 1/2 time ved værelséstemperatur og blandes med 50 ml vann. Den organiske-, fase adskilles,, og den vandige ekstraherés 'to ganger med' metylenklorid. De forenede organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum, og det mørkeblå farvede oljeaktige residium kromtaograferes over en søyle av 200 g silikagel i'toluen. Ved eluering med téluen med økende mengder (10-75 vol?) etylacetat dannede tilsvarende fraksjoner kromatograferes Igjen på "Sephadex" LH-20 idet det elueres med metanol. Etter krystallisering av de inndampede fraksjoner fra metanol-vann fåes 3-(8-aza-dioksa-spiro/ L,_5_7dec-8-yl)-metylenamino-rif amycin som blåsort pulver sm,p. 178-180°C.

Det som reagens nødvendige N-formyl-4-piperidbn-etylketal-dimetylacetal kan _a.es som følger: En blanding av 20 g 4-piperidon-etylenketal og 4-2 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal oppvarmes i 3 timer under tilbakeløp, overskytende reaksjonsmiddel avdestilleres i vannstrålevakuum ved. 50°C bljebadtemperatur og 20 torr, og den resterende væske underkastes fraksjonert destillering. N-formyl-4-piperidon-etylenketal-dimetylacetal'destilleres ved 11-1U°C/0, 5 torr..

Eksemppl 86

3-morfolinylmetylenamino-rifamycin S (86)

En til -70°C avkjølt oppløsning av 3-amino-rifamycin S i 50 ml alkoholfri metylenklorid blandes med 1,6 g trietylamin (7, 5-ekvivalenter) og-3, 36'. g morfolin-iminoylklorid (10 ekvivalenter) omrøres i 1 time ved -40°C,

og behandles med 50 ml vann.'Den organiske fase adskilles,

og den vandige ekstraheres to ganger med metylenklorid.

De forenede organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat

og inndampes i vakuum. Residuet oppløses i en minimal mengde metanol, behandles med en 10?-ig (vekt/volum) vandig kaliumferricyanid-oppløsning i nærvær av kaliumbikarbonat. Oksydasjonsblandingen ekstraheres to ganger med kloroform, kloroformekstraktet tørkes og inndampes, og kromatograferes over en søyle med 100 g silikagel i kloroform. Ved eluering med kloroform med.økende mengde (1-50 vol?) aceton og inndampning av de■tilsvarende fraks jon er•få es et residium som etter krystallisering fra metanol-vann gir 3-morfolinylmetylenamino-rifamycin S som amorft pulver.

<13>C-NMR-spektrum (i CDC13): 16.0,9, 67,2, 49,1 ppm. Det som reagens nødvendige fra morfolin avledete' iminoylklorid kan fåes osm følger: En oppløsning vav 5 g N-formylmorfolin i 50 ml abs. eter.blandes under nitrogen og med omrøring ved 0°C dråpvis med 5,52 g oksalylklorid, og reaksjonsoppløsningen . omrøre-s ytterligere 3 timer ved 50°C. Den hvite utfelling av iminoylkloridet•frasuges i en trykknutsch, vaskes med eter, tørkes i høyvakuum. Det sterkt hygroskopiske iminoylklorid anvendes uten ytterligere rensning i overnevnte omsetning .

Eksempel 87

3-tiomorfolinylmetylenamino-rifamycin S (87).

En oppløsning av 1,5 g 3-aminorifamycin S i 50 ml alkoholfri metylenklorid blandes med 6,37 mg trietylamin (3 ekvivalenter) og 5,6 g N-fofmyl-tiomorfolin-dimetylacetal (15 ekvivalenter), hensettes 60 minutter ved værelséstemperatur, og behandles med 50 ml vann. Den organiske fase adskilles, og den vandige ekstraheres to ganger med metylenklorid. De forenede organiske ekstrakter i/tørkes over natriumsulfat, og inndampes i vakuum, og den mørkeblå farvede

.oljeaktige residium kromatograferes i kloroform over en søyle

med 250 g silikagel. Ved ■ eluering' med kloroform økende ';

mengde (1-5 vol?) metanol inndampning av den tilsvarende fraksjon fremkommer etter residium som etter krystallisering fra eter-hexan gir 3-tiomorfolinyl-metylenamino-rifamycin S som' blåsort pulver, ■ sm.p. 1 77-182°C.

Det som reagens nødvendige N-formyl-tiomorfolin-dimetylacetal kan fåes som følger: En blanding av 5,4-5 g tiomorfolin og 15,7 g N, N-dimetylformamiddimetylacetal oppvarmes i 3 timer under tilbakeløp, overskytende reaksjonsmiddel avdestilleres i vannstrålevakuum ved 50°C oljebadtemperatur, pg 20 torr, og den resterende væske' underkastes fraksjonert destilla-. sjon. N-formyl-tiomorfolin-dimetylacetal destillerer ved i

■1'10-1 13°C/20 torr.. !

Eksempel 88

3-(4-metylpiperazinyl)-metylenamino-rif amycin S (8"8).] ; '. „i,.,, j En blanding av 1 g 3-amino-rifamycin S, 4-25 mg

(■3 ekvivalenter) trietylamin, og 2, 4- g (10 ekvivalenter) j N-metyl-N<1->formylpiperazin-dimetylacetal i 50 ml alkoholfri j

i metylenklorid hensettes 2 1/2 time ved værelséstemperatur, j og forarbeides analogt det som er angitt.i eksempel 10. Ved kromatografi over en søyle av 120 g silikagel i kloro-. form, eluering med kloroform med økende mengde (2-20 vol?) aceton, og krystallisering fra eter-hexan fåes tittelforbindelsen som blåsort pulver, sm.p. 148-151 o CV

Det som reagens nødvendige N-metyl-N 1-formylpipera-zin-dimetylacetal kan fåes som følger: En blanding av 5 g

N-met ylpiperazin og 14,9 g N, N-dimet ylf.ormamid-dimet ylace - tal oppvarmes 3 timer under tilbakeløp. Etter forarbeidelsen analogt eksempel 3-8 og 10, destilleres detønskede N-metyl-N ',-f ormylpiperazin-dimetylace tal ved 84-85 C/20, torr.

Eksempel 89

3~ J_ 4-(2-etyl-2-butenyl)-piperazinyl7-metylenamino-rifamycin S (89).

En blanding av 2 g 3-aminorifamycin S, 575 mg

(2 ekvivalenter) trietylamin, 3,4 g (5 ekvivalenter) N'-formyl-N-(2-etyl-2-butenyl)-piperazin-dimetylacetal i 50 \ ml alkoholfri metylenklorid hensettes 2 timer ved værelse-temperatur, og forarbeides analogt som angitt i. eksempel 4«. \ Ved kromatograf! over en søyle av 250 g silikagel i kloro- j form og eluering med kloroform med stigende mengder' (0,5- j 10 vol?) metanol fåes etter råprodukt som" vidererenses ved j

kromatografi på "Sephadex" LH-20 (eluering med metanol).]Ved krystallisering fra eter-hexan fåes tittelforbindelsen ' som blåsort pulver, sm.p. 140-142°C.

Et som reagens nødvendige N '-formyl-(2-etyl-2-butenyl)-piperazin-dimetylacetal kan fåes som følger: En blanding av. 10 g N-(2-etyl-2-butenyl)-pipera- j zin og 16,7 g. N, N-dimetylformamid-dimetylacetal oppvarmes 5 timer under.tilbakeløp. Etter forarbeidelse analogt j eksempel 3-8 og 10 destilleres det ønskede N'-formyl-N-(2- i etyl-2-butenyl)-piperazin-dimetylacetal•ved 121°C/0,5 torr. j Eksempel 90 !

3-(4-etoksykarbonylpiperazinyl)metylenamino- j rifamycin S (90). i

En blanding av 2 g 3-aminorifamycin S, 575 mg (2 i ekvivalenter) trietylamin og 3,27 g (5 ekvivalenter) N'- j formyl-piperazin-N-karboksylsyreetylester-dimetylacetal .i 50 ml j alkoholfri metylenklorid, hensettes 4 timer ved værelses- j temperatur, og forarbeides analogt som angitt i eksempel 4. J Ved kromatografi over en søyle av 250 g silikagel i kloro- j form og eluering med'kloroform med økende mengde (0,5-10 vol?) metanol fåes et.råprodukt som vidererenses ved kromatografi "Sephadex" LH-20 (eluering med metanol). Ved kryatallisering av eter-hexan fåes tittelforbindelsen som blåsort pulver, sm.p. 160-165°C.

Det som reagens nødvendige N<1->formyl-piperazin-N-karboksylsyreetylester-dimetylacetal kan fåes som følger: En blanding av 10,87 g piperazin-N-karboksylsyreetylester og 20,44 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal opp varmes A timer under tilbakeløp. Etter forarbeidelsen analogt I eksempel 3-8 og 10, destillerer det ønskede N'-formyl-piperqzin-N-karboksylsyreetylester-dimetylacetal ved 128- j 130°C/0,75 torr.

Eksempel 91

i En blanding av 1,5 g 3-aminorifamycin S, £25 mg

(2 ekvivalenter) trietylamin pg 3, 5 g (7 ekvivalenter) N'-formyl-N-fenyl-piperazin-dimetylacetal i 50 ml alkoholfri metylenklorid hensettes 6 1/4 time ved værelséstemperatur og forarbeides analogt som angitt i eksempel 10. Ved kromatografi .over en søyle av 250 g silikagel i kloroform og eluering med kloroform medøkende mengder.(0,5-5 vol?) i metanol fåes et råprodukt som vidererenses ved kromatogtafi j pa "Sephadex" LH-20 (Eluering med metanol). Ved krystallisas jon fra eter-hexan fåes tittelforbindelsen som blåsort pulver uten definert!-smeltepunkt.'

Det som reagens nødvendige N1-formyl-N-fenylpipera- .!

zin-dimetylacetal kan fåes som følger: j

En blanding av 10 g N-fenylpiperazin og 18,3 g N, N-dimetylf ormamid-dimetylacetal oppvarmes 3. timer under | tilbakeløp. Etter forarbeidelsen analogt eksempel 3-8 pg 10, destillerer det. ønskede N<1->formyl-N-fenylpiperazin-dimetylacetal ved 165-167°C/0,5 torr. j Eksempel 92 i 3-U-aza-tricyklo/~5, 2, 2, 02'_7undec-8-en-A-yl) metylenamino-rifamycin S (92)..i En blanding av 1 g 3-aminorif.amycin S, 283 mg (2 ekvivalenter) trietylamin og 1,26 g (4- ekvivalenter) 4-f ormyl-/+-aza-tricyklo-/ 5,2,2,0 '_7undec-8-en-dimetylacetal i 50 ml. alkoholfri metylenklorid hensettes 6 timer ved værelséstemperatur, og forarbeides analogt som angitt i eksempel 10. Ved kromatografi. over en ca, 100 g silikagel i kloroform, eluering med kloroform med økende mengder (1-10 vol?) metanol og krystallisering fra metanol-vann fpes ti tt elfo rbindelsen som blåsort pulver, sm.p . ' 1.73-1 76°C .

Eksempel 93

3-dipropylaminometylenamino-rifamycin S ved reaksjon med dimetylsulfat-kompleks.

2,0 g N,.N-dipra'pylformamid og 2,0 g dimetylsulfat hensettes 3 timer ved værelséstemperatur, og den j dannede olje vaskes i første rekke med benzen, deretter to ganger med eter, befries for resten av eteren i vakuum. Oljen inneholder N,N-dipropylformamid-dimetylsulfat-komplek-i set, oppløses i 50 ml abs. metylenklorid, og blandes under omrøring med 500 mg trietylamin og 2,25 g 3-aminorifamycin S. Reaksjonsoppløsningen hensettes så lenge ved værelsestemperatur inntil det anvendte 3-amino-rifamycin S er fullstendig j reagert. Deretter blandés reaksjonsblandingen med 50 ml vann, den organiske fase adskilles, og den vandige fase

i ekstraheres to ganger med metylenklorid. De forenede organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det blåfarvede residium kromatograferes på kiselgel, idet det anvendes kloroform med økende mengder (2-10?) metanol som elueringsmiddel. Det i form av et blåsort pulver fremkommende rene 3-dipropylaminmetylenamino-rifamycin • S kan analogt eksempel 6 omdannes med ammoniakkgass i'.tetrahydrofuran direkte til A-dipropylamino-imidazolo__ 4-^5-_c_7 rifamycin SV (7) som er helt identisk med produkter fra eksempel 7.. ■■•-.'!

I

Eksempel 94- \

4--dimetylamino^imidazolo_/_ L, 5-c;7rifamycin SV (1 ) .

Analogt som omtalt i eksempel 6 behandles en oppløsning av 1,0 g 3-dimetylaminometylenamino-rifamycin S (78) i 50 ml tetrahydrofuran med ammoniakkgass. Ved den vanlige forarbeidelsen fåes tittelforbindelsen (1) som er identisk med produktet fra eksempel 1.

Eksempel 95

4.-morfolino-imidazolo/ 4-, 5-c7rifamycin SV (2).

Analogt som omtalt i eksempel 6 behandles en opp- løsning av 0,5 g 3-morfolinometylenamino-rifamycin S (86) i 30 ml tetrahydrofuran med ammoniakkgass. Med den vanlige forarbeidelsen fåes tittelforbindelsen (2) som er identisk I med produktet fra eksempel. 2.

Eksempel 96

I+-(4--metylpiperazinyl)-imidazolo/ 4-, 5-.c7rif amycin SV (3).

.Analogt eksempel 6 behandles en oppløsning av I 0,5 g 3-(4--metylpiperazinyl)-metylenamino-rif amycin S (88) i 25 ml tetrahydrofuran med ammoniakkgass. Ved den vanlige forarbeidelsen fåes tittelforbindelsen (3) som er identisk med produktet fra eksempel 3. i Eksempel 97

4-(N-benzyl-N-met ylamino )-imidazolo/ 4-, 5-_7 rifamycin SV (12).

■2,0 g '3-(N-benzyl-N-metylamino )-metylenamino-rif amycin S (80) i 100 ml tetrahydrofuran béhandles med ammoniakk- I gass. Ved den vandlige forarbeidelsen fåes tittelforbindélsen (12) som er identisk med produktet fra eksempel 12.

Eksempel 98

4.-pyrrolidinyl-imidazolo/ 4» 5-_c7rifamycin SV (19).

På analog måte som i eksempel 6 behandles en oppløsning av 0,4-5 g 3-pyrrolidinylmetylenamino-rifamycin S (81) i 25 ml tetrahydrofuran med ammoniakkgass. Ved en vanlige forarbeidelse fåes tittelforbindelsen.(1 9) som er identisk med produktet fra eksempel 19..

Eksempel 99

4--indolinyl-imidazolo/ 4-, 5-_c7rifamycin SV (20).

Analogt som i eksempel 6 behandles en oppløsning

av 0,25 g 3-indolinylmetylenamino-rifamycin S (82) i 15 ml tetrahydrofuran med ammoniakkgass. ' Med den vanlige for-arbeidélse fåes tittelforbindelsen (20) som er identisk med produktet fra eksempel 20.

Eksempel 100..

4-piperidino-imidazolo/ 4, 5-_c7rifamycin SV (21).

Analogt eksempel'6 behandles en oppløsnin.g av \ 0,5 g 3-piperidinometylenamino-rifamycin S (83) i 25 ml j tetrahydrofuran med ammoniakkgass. Ved den varilige for- . i arbeidelsen fåes tittelforbindelsen (21) som er identisk med j produktet fra eksempel 21..

Eksempel 101

4-(8-aza-1,4-dioksa-spiro/-4»5-_7dec-8-yl)-imidazolo/ 4., 5-_c7rif amycon SV (25).

Analogt eksempel 6 behandles en oppløsning av • 0, 2 g 3-(8-aza-1 , 4--dioksa-spiro/ 4».5_7dec-8-yl)-metylenamino-rifamycin S (85) i 15 ml tetrahydrofuran med ammoniakk- j gass. Ved den vanlige forarbeidelsen fåes tittelforbind eisen (25) som er identisk med produktet fra eksemppl 25.. i

i Eksempel 102 j

4-(4-tiomorf olinyl)imidazolo/ 4-, 5-j_7rif amycin'SV (30). i ~ j Analogt eksempel o, behandles en oppløsning j av 0,5 g 4.-t.iomorfolino'metylenamino-rifamycin S (87) i 30 i ml tetrahydrofuran med ammoniakkgass. Ved den vanlige I forarbeidelse fåes tittelforbindelsen (30) som ér identisk i med produktet- fra eksempel 30. ;j Eksempel 103

4-.-/ 4--(2-etyl-2-butenyl )-piperazinyl7-imidazolo

/ 4., 5-_c_7.-rif amycin SV (4-7).

Analogt eksempel 6, behandles en oppløsning av 0,5 g 3-/. 4--(2-etyl-2-butenyl)-piperazinyl7-aminometylen-amino-rifamycin (89) i 25 ml tetrahydrofuran méd ammoniakkgass. Ved den vanlige forarbeidelsen fåes tittelforbindelsen (47), som er identisk med produktet fra eksempel 47.

Eksempel 104 j

A-(4-etoks<y>karbon<y>l-<pi>perazin<y>l)-imidazolo/-4-<,>5-<_c>_7 !

rifamycin SV (67). ;

1 i Analogt eksempel 6 behandles en oppløsning av i 0,3 g I-(A-etoksykarbonylpiperazinyl)-metylenamino-rif amycin S (90) i 20 ml tetrahydrofuran' med ammoniakkgass. Ved den vanlige forarbeidelsen fåes tittelforbindelsen (67)

.. i som er identisk med produktet fra eksempel 67.'

Eksempel 105

A-(A-f enylpiperazinyl)-imidazolo/ /+, 5- c7 rifamycin SV (52).

Analogt eksemppl 6 behandles en oppløsning av 0,5 g 3-(A-fenylpiperazinyl)-metylenamino-rifamycin S (91) i 30 ml tetrahydrofuran med ammoniakkgass. Ved den vanlige forarbeidelsen fåes tittelforbindelsen (52.) som er identisk i. med produktet fra eksempel 52..i Eksempel 106 •

A-morfolino-imidazolo/ A» 5-_c7rif amycin SV (2).

Analogt eksempel 2 omsettes 4.0 g 3-amino-A-imino- ■} rifamycin S i .50 ml tetrahydrofuran med A>0 g tris-morfo- j lino-metan. Ved opparbeidelsen ifølge eksempel '2 fåes tittel- ' forbindelsen (2) som gule krystallblad-, sm.p. 192-193°C

(fra eter) .. i Det som reagens anvendte, tris-morfolino-metan fåes !

i som følger: i En blanding av 15 g morfolin og 15 g N,N-dimetyl-, formamid-dimetylacetal oppvarmes i ' 12 timer under tilbake-

løp under fuktighetsutelukkelse. Deretter fjernes alle vannstrålevakuum ved 130UC flyktige del er ved destillasjon fra reaks jonsblandingen og. det gjenblivende brune oljeaktige residium som hurtig starter til å krystallisere utføres med en blanding av eter med en litende! petroleter og vaskes. De dannede hvite krystaller (-18 g) av tris-' morfolinometan smelter etter omkrystallisering fra kloroform/

eter ved'241-243°C. For C-]^ E25^ 3°3 (molekylvekt 271,36) beregnet: 57,54?C, 9, 29% H, 15,49? N, funnet 57,5? C, 9,2? H, 15,4? N.

Eksempel 107

4-dimetylamino-imidazolo/ 4, 5-.c7rif amycin SV (1).

Analogt eksempel 1 omsettes 4,0 g 3-amino-4-iminorifamycin S i 40 ml tetrahydrofuran med tris-dimetyl-amino-metan (4>0 g) som vide reforarbeides. ;Det resulterende produkt*sm.p. 180-185 er identisk med 4-dimetylamino-imidazolo/' 4, 5-.c7rifamycin SV (1) ifølge eksempel 1. Analogt vil man under anvendelse av tris-dietylamino-metan .få 4-dietylamino-imidazolo/ 4,5-£7rifamycin SB (6) identisk med produkter fra eksempel 6. j Eksempel 108 j

4-(4-aza-tricyklo/ 5,2,2,02'_7undec-8-en-4_yl)-imidazolo-/ 4, 5-_c7rifamycin SV (93). j

— ; '■ ■ i Analogt eksempel 1 vil man fra 4 g 3-amino-4-'iminorifamycin Si 50 ml THF og 4 g 4_formyl-4-aza-tricyklo/ 5,2,2,0 2 '_6 7-undec-en-4-yl)-dimetylacetal få tittel- !' forbindelsen (93) (C4.8H60N4-°1 1 ' molekylvekt = 868). j

Fremstillingen av det som reagens nødvendige ! 4-f ormyl - i - (az a-tri cyklo -/ — 5,2,2,0 2 '_6 7-und ec-8-eh-4-yl) - di met yl -';' acetal omtales i eksempel 92.

Eksempel 109

4-/ 4-(2-hydroksy-2-metylprø'pyl)-piperazinyl/- imidazolo/ 4, 5-__7rifamycin SV (94).

Analogt eksempel 1 vil■man av 2,0 g 3-amino-4-iminorifamycin S i 100 ml THF og 5,2 g 1-formyl-4-(2-hydroksy-2-metylporpyl)-piperazin-dimetylacetal få 0, 5 g av tittelforbindelsen (9<4>) (<C>46<H>63<N>5°12' molekylvekt = 877).

Det som reagens nødvendige 1-formyl-4-(2-hydroksy-. 2-metylpro'pyl)-piperazin-dimetylacetal (kokepunkt 86-90°C/ 1 torr) fåes analogt eksempel 80 fra 30 g N-(2-trimetylsilyloksy-2-metyl-propyl)-piperazin og 50 g. N, N-dimetylf ormamid-dimetyl- ■

acetal. i)

Eksempel. 110.

A-/ A~(2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-A-ylmetyl)-piperazinyl7-imidazolo/ i,5-c7rifamycin SV (95).

Analogt eksempel 1 vil man av A g 3-amino-A-iminorifamycin S i 50 ml THF og A g 1-formyl-A-(2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-A-ylmetyl)-piperazin-dimetylacetal få tittelforbindelsen (95) (<C>48<H>65<N>5°13<»>molekylvekt = 919). Funnet molekylvekt: 919.

Det som ie ag ens nødvendige 1-formyl-A-(2,2-dimetyl-1 , 3-dio.ksolan-A-ylmetyl) -piperazin-dimetylacetal fåes analogt

eksempel 82 av 10 g N-A-(2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-A-yl-metyl)-piperazin og 20 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 111

A~(A-cyklobutylmetyl-piperazinyl)-imidazolo

/~A,5-c7-rifamycin SV (96).

Analogt som omtalt i eskempel 1 vil man av A g 3-amino-A-iminorifamycin i 50 ml THF og A g 1-formyl-A-cyklobutylmetylpiperazih-dimetylacetal få tittelforbindelsen (96) (C^?H63N5011, molekylvekt = 873).

Det som reagens nødvendige 1-formyl-A-cyklobutyl-metylpiperazin-dimetylacetal fåes analogt eksempel 82 av 10 g N-cyklobutylmetyl-piperazin og 20 g N,.N-dimetylformamid-dimetylacetal.

Eksempel 112

Dannelse av salter med baser.

En under, nitrogenomrørt suspensjon av 15,50 g A-dimetyl-amino-imidazolo/ 5,A-c7rifamycin SV,(1) i 150 ml vann blandes dråpvis med -20,0 ml av en 1-normal natrium-hydroksydoppløsning (0,987 ekvivalenter). Den resulterende . gulfarve.de oppløsning filtreres, og filtratet underkastes frysetørkning. Det gjenblivende A-dimetylamino-imidazolo . J_ A, 5-_c/ri.famycin SV-natriumsalt er et amorft, i vann klart oppløselig pulver, oppløsningen har en pH på ca. 7,3. For C40H51<N>4°11Na (raolekylvekt 786,85), beregnet 2,92 % Na,

funnet 2, 8 7." *Ka.

Analogt fåes med en tilsvarende kaliumhydroksyd-oppløsning kaliumsalt av forbindelse (1).

Analogt kan det generelt forarbeides surt reagerende imidazolorifamyciner av SV-rekken. (formel Ia) i. tilsvarende salter.

Eksempel 113

Dannelse av syreaddisjons salter.

En omrørt suspensjon av 8,7<5>g 4-(4-isobutyl-piperazinyl)-imidazolo/ 4,5-c7rifamycin SV (4) i 165 ml vann blandes med 10,0 ml 1-normal vandig saltsyre (0,985 ekvivalenter). Blandingen filtreres, og filtratet underkastes frysetørkning. Det dannede 4_(4-isobutylpiperazinyl)-imidazolo/ 4, 5- cjrifamycin SV-hydroklorid danner et vann--oppløselig gult, amorft pulver. For" C^H^N^O^ . H.CI (898,49): 3.95 % Cl, funnet 4,08 % Cl.

Analogt kan det generelt fremstilles hydroklorider av basisk reagerende imidazolo/ 4,5-£7rifamyciner. Fremgangsmåten er på analog måte også anvendbar for■fremstilling av addisjonssalter av andre vannoppløselige syrer.

Eksempel. 114

Kapsler, inneholdende 0,25 g av det virksomme' stoff, fremstilles som følger:

Sammensetning: (for 1000 kapsler):

Det virksomme stoff og maisstivelsen blandes og fuktes med en oppløsning av polyvinylpyrrolidon i 50 g etanol. Den fuktige masse trykkes gjennom en sikt med en' maskevidde på 3 mm og tørkes ved 4.5°C. Det tørre granulat siktes gjennom en sikt med en maskeviddejipå 1 mm og blandes med 5 g magnesiumstearat. Blandingen fylles i porsjoner på 0,320 g i stikk-kapsler av størrelse 0.

Eksempel 115

Tabletter, inneholdende 250 mg virksomt stoff, fremstilles som følger:

Sammensetning: (for 1 tablett):

Det virksomme stoff blandes homogent med tilsetningsstoffene og presses til tabletter.

Fremstillingen av filmdrageer overtrekkes tablet-tene hver med 1 mg vandig lakk..

I steden for natrium-karboksylmetyl-stivelse kan det også anvendes natriumkarboksymetylcelluslose.

Eksempel 1 16

Stikk-kapsler, inneholdende 100 mg av det virksomme stoff fremstilles som følger:

Sammensetning (for 1000 kapsler):

Det virksomme stoff blandes med laktosen, den dannede blanding fuktes med en oppløsning av etylcellulose i en 10-ganger vektmengde metylenklorid, slåes gjennom en sikt av 3-5 mm maskevidde, og tørkes ved en temperatur som ikke vover stiger 4-0°C. Det tørre granulat slåes gjennom en sikt med 0,5 mm maskevidde, pg blandes med den pulverformede stearinsyre. Blandingen fylles deretter i porsjoner på hver 0,153 g i stikk-kapsler av størrelse 2.

Som virksomme stoffer i, eksemplene 114-116 kan det anvendes en hver av forbindelsene (l)-(77), (93-96), samt (78) - (92). Spesielt foretrukket som virksomt stoff er forbindelsene (1), (2), (3), (4), (10), (12), (19), (21) og (57), samt (82) .

Eksempel 117

Tørramp.uller eller vials, inneholdende 500 mg av det virksomme stoff kan fremætillses som følger:

Sammensetning: (for 1 ampulle eller vial):

En steril vannoppløsning av det virksomme stoff og manniten føres under aceptiske forbindelser i 5 ml-ampuller eller 5 ml-vials, lukkes og. undersøkes.

Som virksomt stoff anvendes fortrinnsvis et alkalimetallsa.lt, f. eks. et slikt fra eksempel 112.

Eksempel - 118

Forsøksberetning:

1. Undersøkte forbindelser

karakteriseres i de følgende tabeller 1 og 2 med samme nummeret., hvor under dets fremstilling angis i de foregående eksempler.

2. Prøveorganismer

angis i følgende tabeller 1 og 2 i en på følgende måte for-kortet form :

3. Metodikk.

Den antibiotiske aktivitet av prøveforbindelsen in vitro ble fastslått ved agarfortynningsmetoden etter Ericssom H.M. og Sherris S.C. 1971, Acta Path. Microb. Scand.' Setion B, Suppl. nr. 217, bind 1-90, i DST Agara. De funnede veksten av prøveorganismen ennå. hemmende minimalkonsentra-sjoner'(MIC = minimum inhibition concentrations) angis i mikrogram pr. milliliter (ug/ml) for de undersøkte forbindelser i tabell 1.

Claims (3)

1. T. Fremgangsmåte til fremstilling av en A-aminoimidazolo/ 4-, 5-c7rifamycin SV eller S med formel

   hvori R betyr hydrogen eller acetyl og Am betyr en fra et sekundært amin avledet aminogruppe, samt salter av tilsvarende forbindelser med saltdannende egenskaper, karakterisert ved at en 3-aminorifamycin-S-forbindel se med formel

   hvori R har overnevnte betydning, i vilkårlig rekkefølge, omsettes a) med ammoniakk og b) med et reaksjonsdyktig derivat av en N,N-disubstituert formamid eller tioformamid med formel

   hvori Y betyr oksygen eller svovel, og Am har overnevnte betydning, og hvis ønsket oksyderes en dannet forbindelse av SV-typen til en forbindelse av S-typen eller en dannet forbindelse av S-typen reduseres til en forbindelse av SV-typenii og/eller en dannet fri forbindelse med saltdannende egenskaper omdannes i et tilsvarende salt eller .et dannet salt i den tilsvarende fri forbindelse.
2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det dannes et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene eller anvendes i form av et salt.
3. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling av et A-aminoimidazolo_/ 4-, 5-c7rif amycin SV eller S de i krav 1 definerte formel IA, resp. IB, karakterisert ved at

   a) en 3-aminorifamycin-S-4--imin med formel

   hvori R har den i krav 1 angitte betydning, omsettes med et reaksjonsdyktig derivat av et N,N-disubstituert formamid eller tioformamid med formel

   hvori Y betyr oksygen eller svovel og Am har den i krav 1 angitte betydning, eller

   b) et N1,N'-disubstituert 3-aminometylenaminori-famycin-derivat med formel

   hvori R og Am har den i krav 1 angitte .betydning, behandles med ammoniakk, og hvis ønsket oksyderes en dannet forbindelse av SV-typen eller forbindelse av S-typen, eller en dannet forbindelse av SV-typen -reduseres til en forbindelse av SV-typen, og/eller en dannet fri forbindelse med saltdannende egenskaper omdannes i et tilsvarende salt, eller et dannet salt omdannes.i en tilsvarende fri forbindelse./ L. Fremgangsmåte ifølge et' av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles et 4--aminoimidazolo__ 4-, 5^c7rifamycin SV" eller S med formel IA resp. IB, hvori Am betyr en aminogruppe som har to like eller forskjellige enverdige eventuelt substituerte hydrokarbyl-eller heterocyklylrester med maksimalt 20 C-atpmer,.eller en tilsvarende 2-verdig rest som med aminogruppen danner en ikke- . aromatisk hydrogenholdig heterocyklylrest. 5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3,. karakterisert ved at det . fremstilles en 4--aminoimidazolo/ 4-, 5-_c7rifamycin SV eller S med formel IA resp. IB, hvori Am er karakterisert ved partialformelen

   12 hvori R og R uavhengig av hverandre hver betyr en laverealkyl eller laverealkenyl som kan være substituert en eller flere ganger med hydroksyl, merkapto, laverealkoksy, lavere-alkoksykarbon.yl, en usubstituert eller N-m6no- eller disubstituert" karbamoyl, formyl, okso, acetalisert resp. ketalise-rt okso, og/eller en disubstituert aminogruppe, betyr en laverealkenyl, en cykloalkyl eller cykloalkyl-laverealkyl, som eventuelt kan ha en eller to dobbeltbindinger, en usubstituert eller med halogen, hydroksy, trifluormetyl, en usubstituert eller N-rao.no- eller di-substituert karbamoyl eller laverealkoksykarbonyl substituert fenyl eller fenyllaverealkyl, eller en maksimalt bicyklisk heterocyklyl eller heterocyklylalkyl med maksimalt to heteroatomer, utvalgt blandt oksygen, ' < nitr.ogen 12 og/eller svovel, idet R og R kan.være forbundet med hverandre ved hjelp av en enkel karbon-karbonbinding eller over et oksygen-, svovel(il)- eller eventuelt substituert nitrogen, og sammen med aminonitrogenatomet kan danne en .4-- til 8-leddet ikke-aromatisk heterocyklisk ring. 6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3»karakterisert ved at det fremstilles et U-aminoimidazolo/ L, 5-c7rifamycin SV eller S med formel IA resp. IB, hvori symbolet Am betyr en rest med partialformelen

   hvori m og n uavhengig hver betyr et helt tall fra 1 fil 5 idet det dannes en minst 5-leddet ring, og betyr et hydrogenatom, en formylgruppe, en funksjonelt modifisert karboksylgruppe, eller en usubstituert eller substituert maksimalt 10 C-atomholdige hydrokarbyl- eller heterocyklylrest, idet hetero.cyklylresten hvor den fri valens hver gang går ut fra et C-atom.7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles et 4--aminoimidazolo/ £', 5-_c_7rif amycin SV eller S med formel IA resp. IB, hvori symbolet Am betyr en 1-piperazinyl-rest med formel

   hvori R betyr en laverealkyl eller laverealkenyl som kan være substituert én eller flere ganger med hydroksyl, merkapto, laverealkoksy, laverealkoksykarbonyl, en eventuelt mono- eller -di-substituert karbamoyl, formyl, okso, acetalisert, resp. ketalisert okso bg/eller en disubstituert aminogruppe, betyr videre en laverealkinyl, en cykloalkyl eller cykloalkyl-laverealkyl som eventuelt kan ha en eller to dobbeltbindinger, en usubstituert eller med halogen, hydroksyl, trifluormetyl, en eventuelt N-mono- eller di-substituert' karbamoyl eller la.verealksokykarbonyl enkelt eller flereganger substituert fenyl eller fenyllaverealkyl, eller en maksimalt bicyklisk, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl med maksimalt to hetero atomer valgt blandt oksygen, nitrogen, og/eller svovel. 8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert vedat det fremstilles et 4-amino-imidazolo/ 4»5- cjrlfamycin SV eller S med formel IA resp. IB, hvori Am har den i krav 7 angitte betydning av Amc> hvori symbolet R 3 betyr en rettlinjet eller enkeltfor-grenet laverealkyl, laverealkenyl eller lavsrealkinyl. 9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles et 4-aminoimidazolo/ 4,5-_c7rifamycin SV eller S med formel IA resp, IB, hvori 3 Am har den,i krav 7 angitte betydning av Am C, hvori symbolet R betyr cykloalkyl eller cykloalkylmetyl med 3-6 ringledd,. eller betyr en fenyl eller benzyl, som kan være substituert med trifluormetyl, karbamoyl eller laverealkoksykarbonyl. 10. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles et 4-aminoimidazolo/ 4,5-_7rifamycin SV eller S med- formel IA resp. IB, hvori Am har den i krav 5 angitte betydning av Am.. i - ' o ■ h hvori symbolene R og R hver betyr et substituert alkyl med 1-4 C-atomer eller et cykloalkyl eller en cykloalkylmetyl med 3-6 ringledd eller benzyl. 11. Fremgangsmåte ifølge et av kravene T-3, karakterisert ved at det fremstilles en 4-aminoimidazolo/ 4,5-cTrifamycin SV eller S med formel IA resp. IB, hvori Am har den i krav 5 angitte betydning av Am. 12 hvori symbolene R og R sammen med nitTogenatomet betyr en mettet monocyklisk, 5-8 ringledd-holdig heterocyklylrest som. også kan inneholde et oksygen- eller svov el (Il)-ato m som ringledd, idet heteroatomene er adskilt, fra nitrogenatomet med minst . 1 C-atom. 12.. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-31, karakterisert ved at sluttstoffet fremstilles i form av hydro.chinon av SV-rekken. 13. Fremgangsaråte ,ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstillesA-dimetyl- . amino-imidazolo/ 4-» 5-c7rifamycin SV. 14-. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-morfolino-imidazolo/ 4, 5-c_7rifamycin SV. 15. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4_(4-metyl-piperazinyl)-imidazolo/ 4-, 5 - _c7rif amycin SV. 16. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-(4-iso-butylpiperazinyl) -imidazolo/""4-. 5-_7rif amycin SV . .17. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-(4-cyklohexylmetyl-piperazinyl)-imidazolo/ 4.5-c7rifamycin SV. 18. Fremgangsmåte ifølge et kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-dietylamino-imidazolo/ 4,5-c7rifamycin SV. 19. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-di- . propylamino-imidazolo/ 4, 5-_c_7rif amycin SV. 2.0. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at dét fremstilles 4-(N-iso- propyl-N-metylamino )-imidazolo/ 4, 5-_/rifamycin SV. 21. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4~ (N-butyl-N-metylamino)-imidazolo/ 4,5-c7rifamycin SV. 22. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-(N-cyklopentyl-N-metylamino )-imidazolo/ 4» 5-.c7rif amycin SV.. 23. Fremgangsmåte ifølge et' av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4~ (N-cyklopropylmetyl-N-propylamino)-imidazolo/ 4»5-c7rifamycin SV. 24. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 -3, karakterisert ved at det fremstilles 4-(N-benzyl-N-metylamino )-imidazolo/ 4, 5-c7rifamycin SV. 25. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det f remstilles ..4-/—N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidyl)-amino7-imidazolo/—4,5-_7-rifamycinSV. 26. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-/_N-etyl-N- (2-hydroksyetyl ) - a minp_7-i midazolo /"* 4, 5 -_c_7rif amycin SV . 27. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-/~" N-(2,2-dimetoksyetyl)- N-met yl aminp_7-i midazolo/-4,5-c7rifamycin SV. 28. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-/—N-di-(2-metoksyetyl)-aminp_7-imidazolo/ 4, 5-_c7rif amycin SV. 29. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-/~N-metyl-N-(2-d.imetylaminoetyl) - a mino7- i midazolo/ 4, 5 -_7-ri f amycin SV. 30. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-/—N-etyl-N - (2-dietylaminoetyl) -amino_7- i midazolo/ 4> 5 -c7-rif amycin SV. 31. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-pyrroldi- nyl-imidazolo/ 4, 5-_c_7rifamycin SV. 32. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-indolinyl-imidazolo/ 4, 5-_j7rifamycin SV. 33- Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-piper- ■ idino-imidazolo/ 4, 5-_c7rif amycin . SV . 34. Fremgangsmåte ifølge et av -kravene 1-3» karakterisert ved at det fremstilles £-(£-etoksykarbonyl-1 -piperidyl).-imidazolo/ , 4-» 5-c7rif amycin . SV . 35.. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3» ■ karakterisert ved at det fremstilles 4-(4-dimetylamino-1-piperidyl)-imidazolo/ 4, 5-_7rifam <y> cin SV. 36. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3»karakterisert ved at det fremstilles 4-(4- . piperidino-1-piperidyl)-imidazolo/ 4, amycin SV. 37. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3»karakterisert ved at det fremstilles 4-/8-aza-1, 4_dioksaspiro-(4-, 5 )-8-decyl7_ i midazolo/' 4, 5 -_7rifamycin' SV. 38. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3»karakterisert ved at det fremstilles 4-(3-sletylaminokarbonyl-1-piperidyl)-imidazolo/ 4» 5-_7rifamycin SV. 39. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3»karakterisert ved at det fremstilles 4-(1-perhydroazepinyl)-imidazolo/ 4»5-c7rifamycin SV. 40. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3» karakterisert ved at det fremstilles 4~ (1-perhydroazocinyl)-imidazolo/ 4,5-c7rifamycin SV. 41. Fremgangsmåte ifølge ét av krave.ne 1-3»karakterisert ved at det fremstilles 4-(2,6- .. dimetyl-morfolino )-imidazolo/ 4» 5--_7rifamycin SV. 42. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3»karakterisert ved , at det fremstilles 4-tib-morf olino-imidazolo/ 4» 5-.c7rif amycin SV . 43 . Fremgangsmåte if ølge et av kravene 1-3»karakterisert ved at detfremstilles 4-(4~ etyl-piperazinyl)-imidazolo/ 4»5-c7rifamycin SV. 44. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at d& t fremstilles 4-(4- propylpiperazinyl)-imidazolo/ 4» 5- <_> 7rifamycin SV. 45. Fremgangsmåte' ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-(4- butylpiperazinyl)-imidazolo/ 4> 5-j<_> 7rif amycin SV. 46. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-(4~ pentylpiperazinyl)-imidazolo/ 4,5-c/rifamycin SV.. '47. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-(4-h.exylpiperazinyl ) ;-imidazolo/~4, 5-_c7rif amycin SV. 48. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-(4~ heptylpiperazinyl ).-imidaKolo/—4, 5-,c7rif amycin SV. 49. r" Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-/ 4-(1-metylpropyl)-piperazinyl7 :- <im> id azol o/ 4,5 -_7 rif amycin SV. 50. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-/~4~ (2-metyl-butyl-)-piperazinyl7-imidazolo/ 4, 5-_c7rifamycin SV. 51.. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-/ 4-(2-metylpentyl)-piperazinyl7-imidazolo/ 4, 5-c:7rif amycin SV. 52. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-/ 4-(3-metylbuty'l )piperazinyl7i-imidazolo/ 4, 5-_c7rifamycin SV. 53. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-/ 4-(1 -etylpr.opyl) -piperazinyl7-imidazolo/ 4, 5-c7rif amycin SV . 54. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-/ 4~ (3-metylpentyl)-piperazinyl7-imidazolo/ 4, 5-.c7rifamycin SV. 55. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-/ 4- (1 , 3-dimetylpropyl) -piperazinyl7-imidazolo/ A, 5-_c7-rif amycin SV . 56. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles A-(4-allylpiperazinyl)-imidazolo/ A, 5-c:7rif amycin SV. 57. Fremgangsmåte ifølge et a v kravene 1-3, karakterisert ved . at det fremstilles A-_ A-(3-butenyl)-piperazinyl7-imidazolo/ A, 5-_7rif amycin SV . 58. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det.fremstill es A-/ A-(2-metyl-2-propenyl)-piperazinyl7-imidazolo__ A, 5-_c7~rif amycin SV- 59. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles- 4-/ A~ (2-etyl-2-butenyl)-pioerazinyl7_iraidazolo_/ A, 5-c7rif amycin SV. 60. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles A-/ A-(2, 3-dimetyl-2-butenyl )-piperazinyl7-irnidazolo/ A,5-c7-rifamycin SV.. 61. Fremgangsmåte ifølge'et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles A~ (A-propar gylpiperazlnyl)-imidazolo/. A» 5-_c7rif amycin SV. 62. Fremgangsmåte ifølge et a v kravene. 1-3, karakterisert ved at det fremstilles A-(A~ cyklopentylpiperazinyl)-imidazolo/ A. 5-cTri.f amycin SV. 63. Fremgangsmåte, ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles A-(A-cyklohexylpiperazinyl)-imidazolo/ A,5-c7rifamycin SV. 6A. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, k a r a k t e r'-.i sert- ved at det fremstilles A-(A~ f enylpiperazinyl)-imidazolo/ A, 5-_c7rif amycin SV. 65. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles A-/ <-> A- (3-trif luormetylf enyl) -pip er azinyl7-i midazolo/ 4» 5-_7-rif amycin SV. 66. Fremgangsmåte ifølge et av kravene .1-3, karakterisert ved at det. fremstilles 4-(4-cyklopropylmetylpiperazinyl)-imidazolo/ 4, 5-_c7rif amycin SV. 67. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-(4-cyklopentylmetylpiperazinyl)-imidazolo/ 4, 5-_c7rif amycin SV. 68. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-(4-cykloheptylmetylpiperazinyl)-imidazolo/ 4»5-c7rifamycin SV. 69. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det, fremstilles 4~ (4-benzylpiperazinyl)-imidazolo/ 4,5-c7rifamycin SV. 70. Fremgangsmåte Ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-/ 4-(.2 met yl -3 -f enyl-propyl) -pipe r az in yl7_ i midazolo/ 4, 5-_c7rif a-my ein .SV . 71. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4~/ 4-(2-pyridyl)-piperazinyl7-imidazolo/ 4, 5-_c7rif amycin SV. 72. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-/ 4- .(2-pyridyl me tyl) - piper azinyl7-i midazolo/ 4, 5 -_c7r i f amycin SV . •73. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-/ 4-(2-tetrahydrof urylmetyl) -piperazinyl7-imidazolo/ 4, 5-_c_7- ' rifamycin SV. 74- Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-{4-/ 2-(1 , 3-dioksolan-2-yl)-etyl7piperazinyl} -imidazolo-/ 4,5-_c7 rifamycin SV.. 75. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-/ 4--(2-metoksyetyl)-piperazinyl7-imidazolo/ 4, 5-c_7rif amycin SV. 76. Fremgangsmåte ifølge et av.kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-/ 4-(■2-etoksyetyl)-piperazinyl7-imidazolo/ 4, 5-__7rif amycin SV. 77. Fremgangsmåte Ifølge et av kravene 1-3.»karakterisert ved . at det fremstilles 4-/ 4-(2, 2 -dimeto.ksyetyl) -piperazinyl7- i midazolo/ 4.» 5-_7rifamycin SV . 78. - Fremgangsmåte ifølge.et a v kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-/ 4-('2, 2-dietdksyetyl)-piperazinyl7-imidazolo/ 4, 5-_c7rif amycin SV. 79. Fremgangsmåte ifølge et av kravene .1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4~ (4~ etoksykarbonylpiperazinyl)-imidazolo/ 4, 5-c7rif amycin SV. 80. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert vedat det fremstilles 4-(4-isopropyloksykarbonyipiperazinyl).-imidazolo/ 4, 5-c7rif amycin SV . 81. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-/ 4-(2-dimetylaminoetyl) -piperazinyl7-imidazolo/ 4, 5-_c7rif amycin SV . 82. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4~ (4-isobutyrylpiperazinyl )-imidazolo/ 4 , 5-_c7rif amycin SV. 83. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-(4-metoksykar bon ylme tyl piperazinyl)- imidazolo/ 4, 5-_c7-rif amycin SV . 84. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-(4-isopropylkarbamoylmetylpiperazinyl) -imidazolo/ 4, 5-_c7~rif amycin SV. 85. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4~ (4- morf olinokarbonylmetylpiperazinyl) -imidazolo/ 4, 5-_c7-rif amycin 86. Fremgangsmåte ifølge et av kravene.1-3, . karakterisert ' ved at det fremstilles 4-/ 4_ (1-metyl-2-dimetylaminoetyl)-piperazinyl-imidazolo/ 4,5-_7 rifamycin SV.. 87. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-(4-isobutyl-2,5-dimetyl-piperazinyl)-imidazolo/-4,5-c7-rifamycin SV. 88. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-(4-isobutyl-2, 5-dimetyl-piperazinyl.)-imidazolo/ 4» 5-_7-rifamycin SV. 89. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, • karakterisert ved at det fremstilles 4-(4-isobutyl-perhydro-1 , 4-diazepinyl) - imidazolo/-4., 5-c7rif amycin SV; 90. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved . at det fremstilles 4-(4.-aza-tric yklo/ 5, 2, 2, O^2 /6Tundec-S-en-A-yl) -imidazolo/ 4»5-c7-rifamycin SV. 91. ■ Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4--/ 4-(2-hydroksy-2-met.ylpropyl) -piperazinyl7-iroidazolo/ 4-, 5-_7'-rifamycin SV. 92. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-/ 4-(2, 2-dimet yl-1 , 3-dioksolan-4-ylmetyl)-piperazinyl7-imidazolo / 4 1 5-_c7rifamycin SV. 93. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 4-(4-cyklobut ylmetyl-piperazinyl)-imidazolo/ 4» 5-_c_7rif amycin SV.. 94. Fremgangsmåte ifølge, et av kravene 1-3, karakterisert ved at sluttstoffet.fremstilles i form av et fysiologisk tålbart salt. 95. Farmasøytisk;-preparat inneholdende som virksomt stoff minst en forbindelse med formel I, fremstilles ifølge et av kravene 1-94-- 96. Fremgangsmåte til fremstilling av et farmasøytisk ■ preparat ifølge krav 95, karakterisert ved at eh forbindelse med formel I som er oppnåelig ifølge et av. kravene 1-94-, forarbeides med minst et farmasøytisk bærematerial på ikke-kjemisk måte. 97. Anvendelse av en forbindelse med formel I, oppnådd ifølge et av kravene 1-94- alene eller i form av et farmasøytisk preparat Ifølge krav 95 til bekjempelse av mikro-bielle infeksjoner.. 98. Fremgangsmåte til fremstilling av en formamidin med formel

   hvori Am betyr en fra et sekundært amin avledet aminogruppe og Rif betyr et to-verdig 3-aminorifamycin-rest med formel

   hvori R betyr hydrogen eller acetyl, samt tilsvarende salter av en slik forbindelse med saltdannende egenskaper, karakterisert ved . at en 3-aminorifamycin-forbindelse med formel Rif=H_, hvori Rif har overnevnte betydning, omsettes med et reak sjonsdyktig derivat av et N,N-disubstituert formamid eller.tioformamid med formel

   hvori Y betyr oksygen eller svovel, og Am har overnevnte betydning, og hvis ønsket reduseres en dannet forbindelse av S-typen til en forbindelse med SV-typen, eller én dannet for- .bindelse av SV-typen oksyderes til en forbindelse av S-typen, og/eller en dannet fri forbindelse med saltdannende egenskaper omdannes til et tilsvarende salt, eller et dannet sa.lt av den tilsvarende fri forbindelse. 99. Fremgangsmåte ifølge krav 98, karakterisert ved at et utgangsstoff anvendes i form av et salt derav. 100. Fremgangsmåte ifølge krav 98 og 99. til fremstilling av forbindelse med formel VI, hvori symbolet Am har en av de i kravene 2-9 betydninger. 101. Fremgangsmåte ifølge krav 98 eller 99, karakterisert ved at det fremstilles et formamidin i chinon-formen svarende til resten Rif(S). 102. Fremgangsmåte ifølge krav 98 eller 99-, karakterisert ved at det fremstilles 3-dimetylaminometylenamino-rif amycin S. 103. Fremgangsmåte ifølge krav 98 eller 99, karakterisert ved at det fremstilles 3-dietylaminometylenamino-rifamycin S. 104.. Fremgangsmåte ifølge krav 98 eller 99, karakterisert ved at det fremstilles 3-(N- benzyl-N-metylamino)metylenamino-rifamycin S. 105. Fremgangsmåte ifølge krav 98 eller 99, karakterisert ved at det fremstilles 3-pyrrolidinylmetylenamino-rifamycin S. 106. Fremgangsmåte ifølge krav 98 eller 99, karakterisert ved at det fremstilles 3-indolinylmetylenamino-rifamycin S. 107... Fremgangsmåte ifølge krav 98 eller 99, karakterisert ved at det fremstilles 3-piperidinometylenamino-rifamycin S. 108. Fremgangsmåte ifølge krav 98 eller 99,'karakterisert ved at det f r"emstilles3-(4-metylpiperidinyl)metylenamino-rifamycin S. 109. Fremgangsmåte ifølge krav 98 eller 99, karakterisert ved at det fremstilles 3-(8-aza-1,4-dioksa-spiro/ A,_7dec-8-yl)metylenamino-rifamycin S. 110. Fremgangsmåte ifølge krav 98 eller 99, karakterisert ved at det fremstilles 3- morfolinylmetylenamino-rifamycin S. 111. Fremgangsmåte ifølge krav 98 eller 99, karakterisert ved at det fremstilles 3-tio-■• morfolinylmetylenamino-rifamycin S. 112. Fremgangsmåte ifølge krav 98 eller 99, karakterisert ved at det fremstilles 3-(4-metylpiperazinyl)-metylenamino-rifamycin S. 11.3. Fremgangsmåte ifølge krav 98 eller 99, karakterisert ved at det fremstilles 3-/~~ 4-(2-etyl-2-butenyl)-piperazinyl7metylenamino-rifamycin S. 114. Fremgangsmåte ifølge krav 98 eller 99, karakterisert vedat det fremstilles 3-(4-etoksykarbonylpiperazinyl)metylenamino-rifamycin S. 115. Fremgangsmåte ifølge krav 98 eller 99, karakterisert ved at det fremstilles 3-(4-fenylpiperazinyl)metylenamino-rifamycin S. 116. Fremgangsmåte ifølge krav 98 eller 99,. karakterisert ved at det fremstilles 3-(4-'26 aza-tricyklo_/ 5,2,2,0 ~'_7.undec-8-en-4-yl )metylenamino-rifamycin

   S. 117. Farmasøytiske preparat inneholdende som virksomt stoff minst et formamidin med formel VI oppnådd ifølge et av kravene 98-116. 118. Fremgangsmåte til fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 117, karakterisert ved ■at en forbindelse med formel VI som er oppnådd ifølge et av kravene 98-116, forarbeides med minst e-t farmasøytisk bærematerial på ikke-kjemisk måte. 119. Anvendelse•av en forbindelse med formel VI ifølge et av kravene 98-116 alene eller i form av et farma-søytisk preparat ifølge krav 117 til bekjempelse av mikro-bielle infeksjoner.