NO794171L - Polymerforbindelse for frigjoering av 5-aminosalisylsyre eller salter derav i mave/tarmkanalen - Google Patents

Polymerforbindelse for frigjoering av 5-aminosalisylsyre eller salter derav i mave/tarmkanalen

Info

Publication number
NO794171L
NO794171L NO794171A NO794171A NO794171L NO 794171 L NO794171 L NO 794171L NO 794171 A NO794171 A NO 794171A NO 794171 A NO794171 A NO 794171A NO 794171 L NO794171 L NO 794171L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound according
skeleton
polymer
salicylic acid
compound
Prior art date
Application number
NO794171A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas M Parkinson
Joseph P Brown
Robert E Wingard
Original Assignee
Dynapol Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/971,609 external-priority patent/US4190716A/en
Application filed by Dynapol Corp filed Critical Dynapol Corp
Publication of NO794171L publication Critical patent/NO794171L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G85/00—General processes for preparing compounds provided for in this subclass
    • C08G85/004—Modification of polymers by chemical after-treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/795—Polymers containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/34—Introducing sulfur atoms or sulfur-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/334—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/34—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from hydroxy compounds or their metallic derivatives
    • C08G65/48—Polymers modified by chemical after-treatment

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Polymerforbindelse for frigjøring av 5-aminosalicylsyre eller salter av denne i mave/tarmkanalen.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et farmasøytisk preparat som inneholder en polymerisk. forbindelse som, når den fordøyes av et pattedyr, underkastes reaksjon med bak-i
teriier i mave/tarmkanalen slik at et anti-inflammatorisk,.
i ■
middel for mave/tarmkanalen frigjøres.
Salicylazosulfapyridin (SASPl.
har i vist seg å være den mest effektive av de forskjellige sulfonamider ved behandling av ulcerativ colitis og har værtj benyttet i farmasøytiske preparater i over 30 år.
Ved tilførsel gjennom munnen, absorberes omtrent
30 % av det intakte legemiddel fra den øvre tynntarm. Resten
(ca. 70 %) underkastes reduserende azospaltning i caecum og gir sulfapyridin (SP) og 5-aminosalicylsyre (5-ASA).
Absorbert SASP undergår enterohepatisk sirkulasjon og spaltes til slutt i tykktarmen. 2 til 10 % utskilles intakt i urinen. Sulfapyridin absorberes, fordeles' gjennom legemet og utskilles i urinen som glukoronid konjugater. Ca. 30 % av 5-ASA absorberes fra tykktarmen; resten skilles ut gjennom avføringen.
En begrensning for bruken av SASP er •'utvikling av ugunstige sidevirkninger som kan være knyttet til mave/tarm-, kanalen (kvalme, oppkast, anorexia, smerter i maven), hema-tologiske (hemolytisk anemi, leukopeni, transient reticulo-cytosis, pancytopenia) eller generelle ulemper (hodepine, svimmelhet, utslett, feber, cyanosé). I tillegg til disse relajtivt vanlige sidevirkninger, er også mer alvorlige: bivirkninger gjengitt i litteraturen. Disse omfatter agranu-locytosis, toksisk ep.idermal nekrose, paréstesia, pancreatitis og lungesykdommer. ,.
De toksiske symptomene som tilskrives.SASP har
vært korrelert med høye serumkonsentrasjoner av SP (> 50 yg/ml) og redusert evne til å acetylere SP. Det er ikke observert noen korrelasjon mellom serumkonsentrasjoner av SASP, SP-metabolitter eller 5-ASA.
Den terapeutiske mekanisme av SASP kan i teorien knyttes til det intakte legemiddel eller til enten det anti-bakterielle (SP) eller det anti-inflammatoriske (5-ASA) spalt-ningsprodukt. I en studie som nylig er gjennomført og som er gjengitt av A.K. Azad Kahn, et al., Lancet, 8044 (2), 892-5
(1977) og kommentert av P. Sharon, et al., Gastroenterology, 75, 638-40 (1978), fikk pasienter med ulcerative colitis til-ført oppløsningen av SASP og de to azo-spaltningsprodukter.
Ca. 75 % av de som mottok SASP eller 5-ASA ble bedre, mens bare 38 % av de som mottok SP viste en tilsvarende forandring. Denne vesentlige forskjell, som understøttes av sigmoidoskopi og biopsi-resultater antyder klart at 5-ASA er det terapeutiske middel.
Dersom man går ut fra denne hypotesen er korrekt, har man i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse reso-nert slik at den toksiske sulfapyridindel av SASP bare tjener til å redusere tarmabsorpsjonen inntil 5-ASA kan dannes ved bakteriell reduksjon i tarmen. En farmasøytisk doseringsform som inneholder en polymerforankret form av 5-ASA skulle antas å være mer effektiv enn SASP for den stedspesifikke utløsning av 5-ASA i tykktarmen. De potensielle fordeler ved et poly merisk legemiddel omfatter ikke absorpsjon i tynntarmen (dvs. kontrollert utløsning), og eliminering av sidevirkninger forårsaket av SP.
Vi har nå påvist et nytt farmasøytisk middel som
i
omfatter en polymerforbindelse som etter sin natur tillater forlenget tilførsel av 5-ASA med kontrollert hastighet sam-tidig som den eliminerer utløsning av uønsket SP. Denne polymerforbindelse omfatter et farmasøytisk akseptabelt, ikke-metaboliserbart, organisk polymerskjelett hvortil er knyttet en forløper for 5-ASA. Skjelettet har aromatiske karbonatomer og en molekylstørrelse som hindrer absorpsjon fra tarmen. 5-AS|<A>-forløperen er en azo-tilknyttet salicylsyre eller salicylatsalt. Disse syrer eller saltgrupper er knyttet til
i
skjelettet gjennom en azo-forbindelse mellom aromatisk- karbon ji skjelettet og karbon i 5-stilling på salicylsyren eller salicylatet. Når polymeren går gjennom mave/tarmkanalen hos pattedyr, spaltes aza-forbindelsene slik at 5-ASA frigjøres. Dannelsen av 5-ASA finner sted i den lavere tarm hvor den terapeutiske virkning er ønsket. Selve polymerskjelettet går gjennom tarmen stort sett intakt og uabsorbert.
Det er en annen side ved den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et farmasøytisk preparat som omfatter en slik polymerforbindelse sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff. En annen side ved oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for å fremstille et farmasøytisk preparat ved å blande en slik polymerforbindelse med et bærestoff ved kjente fremgangsmåter. Det er ennu en side ved den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for å tilføre et pattedyr en terapeutisk effektiv mengde 5-ASA gjennom munnen eller gjennom endetarmen ved å tilføre det nevnte pattedyr et farmasøytisk preparat- som omfatter foreliggende polymerforbindelse. En slik tilførsel av 5-ASA er spesielt viktig for behandling av tarmbetennelse og spesielt colitis og spesielt ulcerativ colitis og denne behandling er en annen sideved oppfinnelsen.
I den foreliggende beskrivelse og krav benyttes spesielle uttrykk som defineres på følgende måte: Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt organisk polymer skjelett" skal bety et polymerskjelett som ér uten strukturelle grupper eller atomer som er giftige eller som fører til negativ fysiologisk respons i pattedyr, når detr fordøyes.
I Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt organisk pølymer-'skj<e>lett" skal ha den samme betydning. På tilsvarende måte
brukes uttrykkene "farmasøytisk akseptabel" og "farmakologisk akseptabel" kan brukes for å beskrive salter, kationer, bærestoffer og lignende på samme måte og skal. bety materialer som er ujten grupper som er giftige eller fører til.negative fysiologisk respons i pattedyr når de fordøyes.
I Uttrykket "gjennomsnittlig molekylvekt" skal bety en gjennomsnittlig molekylvekt bestemt ved gelkromatografi sammenlignet med kjente standard molekylvektpolymerer..
Uttrykket "molekylstørrelse som forhindrer absorpsjon gjennom intestinal lumen" skal bety molekylstørrelse som er større enn den maksimale molekylstørrelse som lett kan passere gjennom tarmveggen hos pattedyr.
Uttrykket "gjentagning" benyttes for å beskrive gjentagende enheter i polymerkjeden. Som benyttet på denne måten, skal uttrykket omfatte ikke bare den situasjon hvor en enkel enhet er gjentatt i en "homopolymer"-struktur, men! også den situasjon hvor en enhet opptrer i en polymerkjede skilt av andre forskjellige enheter i en "kopolymer"-struktur.
Forbindelser som benyttes ifølge oppfinnelsen er polymere i natur og omfatter salicylsyregrupper (eller salter av disse) bundet gjennom sitt karbon i "5-stilling" via azo-tilknytninger til aromatiske karboner som er tilstede i farma-søytisk akseptable organiske polymerskjeletter. Billedlig kan slike materialer gjengis som vist i den strukturelle formel hvori M er hydrogen eller et farmakologisk akseptabelt kation valg|t fra ammonium eller farmakologisk akseptable metall-
i
kationer såsom ikke-toksiske metall-kationer som finnes i
i
peribde 3, gruppe I, II eller III; og periode 4, gruppe I,
II og VIII i det periodiske system, dvs. kationene Na, K,
Cu, Mg, Ca, Zn, Fe, Co, Al og Ni. Fortrinnsvis er M hydrogen eller kationer av Na eller K slik at gruppen er tilstede som en salicylsyregruppe eller som et natrium- eller kalium-salicylatsalt. Fortrinnsvis er M natrium slik at gruppen er en natriumsalicylatgruppe.
Skjematisk gjengitt er I
en del av et
organisk skjelett som inneholder en aromatisk gruppe hvor det fra det aromatiske karbonatom strekker seg en azofor-bindelse og derfra salicylsyren eller salicylatgruppen.
"n" er et helt tall som er større enn 1.
Polymerskjelettet som inneholder aromatiske grupper kan ha to strukturer. I en er de aromatiske grupper tilstede som grupper fra en organisk kjede som knytter dem sammen i detønskede polymerskjelett. En slik struktur har n gjen-
tatte
enheter hvor C er en del av en ikke-meta-
boliserbar organisk kjede som binder enhetene sammen, n er et helt tall større enn 1 og R er en karbon til karbon enkelt-binding eller en ikke-metaboliserbar, farmakologisk akseptabel,
organisk forbindelsesgruppe• Eksempler på slike forbindelses-grupper omfatter aminforbindelser, sulfonamidforbindelser, eterforbindelser, .esterforbindelser, amidforbindelser, karba-. matforbindelser, alkylforbindelser og lignende. Foretrukket som ' R er karbon-karbon enkeltbindinger og sulfonamidforbindelser.j
Polymerskjelettene som benyttes er selv stort sett ikke-metaboliserbare (dvs. stabile} under de betingelser som råder i mave/tarmkanalen hos pattedyr og de brytes ikke ned
i ahsorberbare fragmenter under disse betingelser.
En annen konfigurasjon på de aromatiske grupper i skjélettet som kan benyttes i.den foreliggende polymerforbindelse har de aromatiske grupper som en integrert del av
i
skjelettet; en slik struktur har gjentatte arylen-enheter,
dvs.!
enheter. Azo-tilknytningene er knyttet til karbonene i disse arylen-enhetene. Skjelettene i begge disse to konfigurasjoner kan være lineære, forgrenede eller kryssfornettede, så lenge de har de nødvendige aromatiske karbon-grupper som kreves for å feste azoforbindingene i sluttproduktet. En rekke eksempler på passende polymerskjeletter og en skisse av fremgangsmåten for bruk av disse, er gitt i en serie foretrukne utførelser. Disse er bare representative og begrenser ikke omfanget av skjeletter som kan benyttes ifølge oppfinnelsen. Foreliggende oppfinnelse omfatter bruk av et generelt, molekylært, system for å frigjøre 5-aminosalicylsyre eller dets salter, og ikke bare et skjelett. Følgelig kan andre i og for seg kjente skjeletter som kan gi de ønskede, aromatiske skjelettkarboner benyttes som de materialer som er spesielt nevnt.
I denne og i alle andre utførelser er bare en gjentatt enhet
i
i polymeren vist. Dette er gjort for enkelhets skyld. Det er ufnderforstått at de mange reaksjoner ikke behøver alvære kvantitative i utbytte. Følgelig kan også sluttproduktet også inneholde mindre mengder av andre, ureagerte forløper-enheter i tillegg til enheten som er vist som gjentatt:enhet. I denne utførelsen, f.eks. er det ventet at produktet kan ha fire forskjellige enheter i den generelle struktur.
Det er også mulig i overensstemmelse med oppfinnelsen å ha kryssfornettede grupper tilstede og disse vil omfatte en femte gjentatte enhet. Det er videre underforstått at siden salicylatenhetene inneholder den aktive bestanddel, er.det vanligvis ønskelig å maksimere andelen av denne andelen og redusere restene av forløperenhetene. Fortrinnsvis utgjør enhetene som inneholder salicylat minst 80 % (fortrinnsvis fra SO til 100 %1 av det maksimale, teoretisk mulige antall, (Med andre ord, bærer minst 3 av 4 aromatiske enheter i skjellettet en azo-tilknyttet salicylatgruppe.)
Salicylat-enhetene i denne bg andre utførelser representerer de aktive enheter. Som sådan kan det i praksis være viktig å undersøke om de er tilstede og likeledes om andre enheter er tilstede i polymeren. Vanligeanalytiske teknikker som i og for seg er kjent, vil være tilstrekkelige for disse bestemmelser. Representative, analytiske metoder
i omfa/tter følgende:
Azo- bindingsinnhold bestemmes ved reduktiv titrering med krom-ion. Salicylsyredelen på polymeren bestemmes ved titrering av karboksyl og fenolprotoner med tetrabutylammoniumhydroksyd .i DMSO. Aromatisk amin (på forløperpolymeren) bestemmes ved redoks-titrering med NaNC^. Aromatisk amid bestemmes ved proton NMR under anvendelse av metylgruppe-protonsignaler fra kvantifisering.
Alifatisk amin bestemmes ved en modifisert van Slyke-metode hvor primært alifatisk amin omdannes til IS^-gass. Målt volum av utviklet N2 benyttes for kvantitativt å bestemme opprinne-lig mengde polymert, primært alifatisk amin.
UTFØRELSE 2
Skjelett: Poly(vinylamin)-basert polysulfanylamid. Fremstilling:
Fremstilt f.eks. ved fremgangsmåten fra USP 4.018.826.
UTFØRELSER 3, 4 og 5
I
Skjeiett: Det samme som i utførelse 2 bortsett fra at følgende enheter er kopolymerisert med vinylamin-enhetene. Utførelse 3 - Akrylsyre (1-99 mol-% basistall av totale vinylenheter). Slike skjelettmaterialer og deres fremstilling er vist i US patent nr. 3.920.855.
Utførelse 4 - Vinylsulfonat (1-99 mol-% basis antall av totale vinylenheter). Slike kopolymerer og deres fremstilling er vist i US patent nr. 4.096.134.
UTFØRELSE 6
Skjeletter: Poly(etylenimin)-basert polysulfanilamid. Fremstilling:
UTFØRELSER 7, 8, 9, 10 og 11 Skjelett: Pol<y>vin<y>lamin, dets kopolymerer, vist i utførel-sene 3, 4 og 5 og poly(etylenimin) etter reaksjon
Representativ fremstilling:
UTFØRELSER 12, 13, 14, 15 og 16 Skjelett: Poly(vinylamin), dets kopolymerer vist i utførel-sene 3, 4 og 5 og poly(etylenimin) fulgt av reaksjon med
Representativ fremstilling:
UTFØRELSER 17, 18, 19, 20 og 21 Skjelett: polyvinylamin, dets kopolymer vist i utførelsene 3,4 og 5 og poly(etylenimin) fulgt av reaksjonen med'
Representativ fremstilling: ' :
UTFØRELSE 2 2 Skjelett: Poly (N-metylvinylamin) fulgt av reaksjon med
UTFØRELSE 23
i
Skjelett brukt istedenfor homopolymer av N-metylvinylamin, en kbpolymer med 1-99 mol-% (basis totale vinylenheter); etylen, vinylsulfonat og akrylsyre.
UTFØRELSE 24
Skjelett: Poly(vinylalkohol) fulgt av reaksjon med
Denne samme utførelse kan også benytte en kopolymer av, vinylalkohol. UTFØRELSE 2 5 Skjelett: Poly(vinylalkohol) (eller kopolymerer av vinylalkohol) fulgt av reaksjon med
UTFØRELSE 2 6 Skjelett: Poly(vinylalkohol) eller kopolymerer av vinylalkohol fulgt av reaksjon med UTFØRELSE 27 Skjelett: Poly(vinylalkohol) eller kopolymerer av denne fulgt av reaksjon med UTFØRELSE 28 Skjelett: Poly(akrylolklorid) fulgt av reaksjon med ! t
Fremstilling:
UTFØRELSE 2 9. Skjelett: Poly (akryloylklorid) fulgt av reaksjon med ..
Fremstilling:
UTFØRELSE 30
i
Skjelett: Poly(vinylisocyanat) fulgt av reaksjon med.
Fremstilling:
UTFØRELSE 31
Skjelett: Poly(vinylisocyanatl fulgt av reaksjon med
! ■ „ Fremstilling: Denne vil være den samme som i fremstillingen vist' i utførelse 29, hvor man istedet benytter poly(vinyl-isocyanat) som utgangsmateriale. Produktet vil være i : • ■i . ■ ■ ,
UTFØRELSE 32 Skjelett: Poly(epiklorhydrin) fulgt av reaksjon med p-nitrofenol.
Fremstilling:
UTFØRELSE 33 «
Skjellett: Poly (epiklorhydrin) fulgt av reaksjon med
i
Fremstilling:
i
UTFØRELSE 34 Skjellett: Poly (epiklorhydrinl fulgt av reaksjon med
'I I
Fremstilling:
UTFØRELSE 35 Skjelett: Poly(etylentereftalat)
Fremstilling:
[1] C.G. Overberger, Macromol. Synth..,<_>1, 17 (1963) .
UTFØRELSE 36 Skjelett: Bisfenol-A polykarbonat [1],
Fremstilling: -
[1] C.G. Overberger, Macromol. Synth., 1, 9 (1963).
UTFØRELSE 37
Skjelett: Bisfenol-A polysulfon
Fremstilling:
[1] Sorenson og Campbell, "Preparative Methods of Polymer Chemistry," 2..utg., Interscience, New York, N.Y., 1968, s. 181-182.
UTFØRELSE 38 Skjelett: Poly[2,2-prgpanbis(4-fenylkarbonat)] Fremstilling.:
[1] Sorenson and Campbell., s. 140-141
i
Selv om det er ingen grunn på det foreliggende tidspunkt å anta at visse skjeletter gjør en bedre eller . dårligere jobb med hensyn til å utløse salicylatene eller salisylsyren i mave/tarmkanalen, er visse klasser skjelet-
ter iforetrukket siden det er lett å benytte dem i syntese. F.eks. er det vanligvis enklere•å benytte, diazotisere og
kople vannoppløselige skjeletter enn vannuoppløseligé skjeletter. Skjeletter basert på polymerer som inneholder alkylamingrupper og spesielt de som er vist i utførelse 2
til 6 er foretrukne. Disse materialer er tilgjengelige på
i og for seg kjent måte og er basert på kjente forløpere.
Molekylstørrelsen på skjelettet er viktig. Hvis det skal oppfylles sitt formål og forbli uabsorbert gjennom veggene i mave/tarmkanalen, må det ha en molekylvekt over ca. 1000 daltOn. Vanligvis betyr dette at skjelettet må ha en gjennomsnittlig molekylvekt på minst 1000 dalton ved en gjennomsnittlig vekt på fra 2000 til 10000 dalton som foretrukket,
og hvor en gjennomsnittlig molekylvekt på ca. 3000 til<;>ca. 1.000.000 dalton er mer foretrukket.og en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 5000 til 500.000 er mest foretrukket. Hvis man forsøker å benytte en polymer med en lav gjennomsnittlig molekylvekt, kan det være en fordel å fraksjonere den, såsom med fraksjonert utfelling eller ultrafiltrering, for å fjerne lave polvmerer og oligomerer som har en molekylvekt på under 1000 dalton. Hvis. et kryssfornettet polymerskjelett benyttes, vil man ha en gjennomsnittlig molekylvekt på flere størrelses-ordner over de som er vist, f.eks. størrelsesorden titalls millioner.
Disse ønskede molekylvekter gir også opphav for den foretrukne verdi for n, det hele tall som definerer antall enheter salicylsyre på polymeren. Som tidligere gitt, er n minst 1. Fortrinnsvis er n fra 5 til 40.00 0-'med verdier fra (10 -til 10.000 som de foretrukne.
I Graden av substitusjon, dvs. den andel av aromatiske ringer i skjelettet som er substituert med azo-tilknyt-
i
tedej salicylsyregrupper kan variere. Det synes ikke å være noenj fordel i meget lav substituering, siden' dette betyr at for jstore. mengder skjelett må benyttes. Substitusjoner på fra pa. 10 til 100% er vanligvis foretrukket med økende foretrukne substitusjonsområder fra 30 til 100%; 50 til 100%, 80 bil 100% og 95 til ,100%. Som regel er bare en enkel azo-gruppe knyttet til en enkel aromatisk ring i skjelettet. Det er foretrukket hvis antallet aromatiske ringer i skjelettet er l!Q eller større og at antall salicylatenheter (n) er 5 eller større. Fortrinnsvis er antall ringer fra 10 til 30.000 når n er fra 5 til 20.000. Fortrinnsvis er antall ringer fra 10 til 20.000 og n er fra 10 til 10.000.
I de illustrerende utførelser, er en rekke fremstil-lingsmetoder kort gjengitt. Eksemplene beskriver flere metoder i detalj. I dette avsnittet gis en generell utvidelse av fremgangsmåtene for de illustrerende utførelser.
A. I Utførelse 1 og i mange etterfølgende utførelser, innføres azogruppen ved (1) nitrering av en aromatisk ring,;
(21 fulgt av reduksjon av den resulterende, aromatiske nitro-gruppe til et amin. I alle utførelser er diazotisering og kopling vist. Nitrering av aromatiske ringer kan typisk ut-føres ved de standardfremgangsmåter som er gjengitt i
CA. Buehler og D.E. Pearson, "Survey of Organic Synthéses," bind.I, Wiley-Interscience, New York, New York, 1970, s. 980-991. Foretrukne fremgangsmåter omfatter bruk av (1) KNO^ i 96 % H2S04, (21 blandet syre (HN03-H2S041og (3) røkende sitronsyre.
Reduksjon av disse nitrogrupper til aminer kan gjennomføres under anvendelse av standardfremgangsmåter såsom de som er gjengitt i C.A. Buehler og D.C. Pearson, "Survey of Organic Synthéses", bind I, Wiley-Ihterscience, New York,
New York, USA, 1970, s. 413-417. Foretrukne fremgangsmåter omfatter (1) behandling med Na-jS, (2) behandling.med natrium-ditionit (Na2S204), (31 behandling med metall (f.eks. Fe, Sn eller Zn) og syre, (41 katalytisk reduksjon (fv-eks. 5 % Pd på Cj og H21 og (51 behandling med fenylhydrazin hvor natrium-ditibnitreduksjonen er vanligvis foretrukket.
Diazotiseringen av de aromatiske amingrupper.utføres på en sur oppløsning eller suspensjon av polymerene. Oppløs-ningen eller suspensjonen bringes i kontakt medet lite overskudd av nitrit, såsom natriumnitrit, kaliumnitrit og lignende ved ,iav temperatur (0°C til 35°C) .. Diazotiseringen er vanligvis<i>meget rask, og krever bare et minutt eller to slik at reaksjonstider fra 0,1: minutter til ca. 2 timer kan benyttes. Hvis; et relativt vannuoppløselig polymer skal diazotiseres,
i
kan (Jette utføres i vandige medier. I en slik reaksjon kan nitrbsylklorid, nitrosylbromid, alkylnitratester oghitrosyl-sulfonsyre og lignende benyttes i standard organiske oppløs-ningsmidler såsom lavere alkoholer eller klorinerte hydrokar-boner. Dette utføres ved lav temperatur.
Kopling av salicylsyregruppen utføres like etter at aminene er diazotisert. Oppløsningen eller suspensjonen av diazotisert polymer blandes med en oppløsning av salicylsyre ved lav temperatur (0 til 35°C, fortrinnsvis 10 til 25°C). Noe overskudd av salicylsyre benyttes vanligvis. pH holdes på et basisk nivå, slik som over pH 10 og fortrinnsvis på pH 13 til 13,5 ved tilsats av base såsom KOH eller NaOH. Blandingen kan gjøres trinnvis. Tiden som kreves for koplingen er.fra ca. 0,25 timer til ca. 5 timer, hvor tider på fra 0,5 til 1 time vanligvis gir gode resultater.
B. Det er påpekt at salicylsyregruppen kan være tilstede som en fri syre eller et salt. Hvis syren er foretrukket, frigjøres koplingsproduktet med sterk syre såsom saltsyre eller lignende. Hvis man ønsker et salt, behøver ikke surgjøringen utføres.
C. I foretrukne utførelser 2-6 omdannes et alkylamin til en sulfonamidgruppe når den krevede, tilhørende aromatiske ring tilføres. Dette trinn kan godt utføres med en "Schotten-Baumann"-type reaksjon hvor alkylamin bringes i kontakt med
en aromatisk forbindelse som inneholder en aminforløper-
funksjonalitet og en sulfonylklorid-funksjonalitet . ' .
i
ved relativt lav temperatur (40 C eller mindre) og en pH på fra |9-10. En typisk reaksjon benytter et vandig reaksjons-oppløsningsmiddel, som fortrinnsvis også inneholder noe vann-blandbart, polart, organisk oppløsningsmiddel såsom tetrahydro-furaIn, dioksan, dimetoksyétan, diglyme, isopropanol, t-buta-noi ;og 2-metoksyetanol og heftig omrøring.
Passende aromatiske - forbindelser som kan benyttes er N-acetylsiilf anilylklorid,
og lignende,
Konsentrasjonen av polyamin i oppløsningen skal holdes på fra ca. 1 til ca. 20 %. Som regel tilsettes den aromatiske forbindelse gradvis i løpet av en periode på minst 0,25 timer. Under denne tilsatsen, overvåkes pH og holdes på mellom pH 9 og 10. Etter at tilsatsen er avsluttet, kan pH passende heves noe såsom til 10-11 og blandingen omrøres ytterligere 0,5 til 4 timer. Reaksjonen som finner sted er som følgende i det tilfelle vhvor N-acetylsulfanilylklorid benyttes:
Produktet fra denne reaksjonen kan isoleres ved å strippe det organiske oppløsningsmiddel og filtrere. Det bringes deretter i kontakt med syre (vanligvis et vesentlig overskudd av en vandig mineralsyreoppløsning såsom fra 3-10 ekvivalenter syre-pr. ekvivalent acetylgrupper)> for å deacety-i
lerej det. Deacetyleringen er ikke en rask reaksjon, og krever ca. ;6 timer ved tilbakeløpstemperatur (100°C) . Høyere og lavere temperaturer (200° eller 50°C) kan benyttes hvis man ønsker dette med tilhørende forandringer i reaksjonstid. Denne deacetyleringen gir polymeren
i
hvor X er den anion som korresponderer til den mineralsyre som ble benyttet. D. I Utførelsene 7-11, er kondensasjonen av et polymeramin med
vist. Denne reaksjonen kan utføres ved å bringe polyamin i kontakt med et overskudd av syreklorid i et vandig medium ved alkalisk pH ved moderate temperaturer (ca. 0-35°C) i 0,5-3 timer.
E. I Utførelsene 12-21 og 25 og 26 er koplings-reaksjoner med vist.. Polyamin-koplingene kan utføres med et overskudd av isocyanat eller isotiocyanat i vandigé media ved moderate temperaturer (ca..0-35°C> i 0,5 - 3 timer. KoRlingsreak-sjonene med polyvinylalkohol utføres best alene eller i et inerjt oppløsningsmiddel (f.eks. dimetylsulfoksyd eller heksa-metylf osf oramid).. Disse reaksjonene kan også kreve høyere temperaturer og lengre kontaktperioder.
Salicylsyrepolymerene som innføres; i de farmasøy-tiske preparater ifølge oppfinnelsen, har den egenskapet de underkastes bakteriell spaltning i azobindingene ved dé betingelser som finnes i den lavere tarmkanal hos pattedyr. :5-amino-salip1 ylsyre-molekylfragmentet .som frigjøres på denne måte, ert tilgjengelig for å virke som et terapeutisk middel lokalt på slimhinnene i den lavere tarmkanal.
I Polymerforbindelsene med formel I kan være tilstede sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff i farmasøy-tiske preparater som passer for oral eller, rektal tilførsel. Passende bærestoffer omfatter faste stoffer såsom laktose, stivelse (farmasøytisk typel, dikalsiumfosfat, kalsiumsulfat, kaolin, mannitol og pulverisert sukker og væsker.
Preparatene for oral eller rektal tilførsel foreligger fortrinnsvis som adskilte enhetsdoser, såsom tabletter, kapsler, suppositorier, hvor hver inneholder en på forhånd bestemt mengde av hver forbindelse, men preparatene kan også foreligge som et pulver eller som et granulat. De kan :også være tilstede som oppløsning eller suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske som kan benyttes for oral eller rektal tilførsel. Preparatene kan fremstilles på i og for seg kjente, fremgangsmåter og kan omfatte en eller flere av følgende til-leggsbestanddeler: buffere, smaksstoffer, bindingsmidler, dispergerehde midler, joverflateaktive midler, fortykningsmidler, smøremidler og belegningsmaterialer, konserveringsmidler, bakteriostatiske midler,, antioksyderende midler, suppositorier og salvebaser, fargestoffer og andre akseptable-fortynnings-midler. Enhetsdosene kan typisk inneholde fra 0,01 til ca.
1 gram utløsbar 5-aminosalicylsyre.
De som kjenner de foreliggende teknikker kan fremstille disse doseringsformer ved å benytte fremgangsmåten som er beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences", 14. ut-gave (1970), s. 1624-1698 disse innbefattet, for oral til-førsel og fremgangsmåtene for fremstilling som.'er beskrevet i den samme teksten på sidene 1617 til 1624 disse sider innbefattet for rektale doseringsformer.
j De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan benyttes i behandlingen av betennelser og spesielt betennelser i- tarmen såsom colitis i menneske og andre pattedyr. Preparatene er spesielt indikert for behandling av ulcerativ colitis. Den terapeutiske dose for. preparatene som inneholder polymerene ifølge oppfinnelsen vil variere med graden av substitusjon av polymeren med utløsbare 5-ASA-enheter og likeledes etter størrelse og behov hos pasienten. Med tilknyttede mono-meriske forbindelser, salicylazosulfapyridin (SASP) er den maksimale anbefalte dose for en voksen mann på 70 kg .8 .g/dag hvor 5 g/dag er foretrukket maksimum. (Disse verdier tilsvarer 114 mg SASP/kg kroppsvekt/dag og 71,4 mg/kg/dag eller.0/29 til 0,18 mmol SASP/kg kroppsvekt/dag.) Som nevnt foran,, tjener ,
den foreliggende polymeriske form av 5-ASA til å redusere eller fjerne et antall av de bivirkninger man observerer med monomerisk SASP. Dette betyr at i hvert fall potensielt kan høyere ekvivalente doseringer benyttes. Følgelig kan doseringene av farmasøytiske preparater som omfatter de foreliggende polymerer, variere fra ca. 0,03 til ca. 0,5 milliekvivalenter utløsbar 5-ASA/kg kroppsvekt pr. dag ved doseringer på<:>fra
ca. 0,05 til ca. 0,4 milliekvivalenter utløsbar 5-ASA/kg/dag
som foretrukne mengder. I ethvert tilfelle skal en terapeutisk effektiv dose benyttes.
Oppfinnelsen beskrives ytterligere ved hjelp av de følgende eksempler. Disse eksemplifiserer bare oppfinnelsen og begrenser ikke dens ramme.
EKSEMPEL I
Reaksjonsskjema:
Fremstilling av forløper: Forløperpolymer 1 ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten til Gless et al, US patent nr. 4.018.826 og JACS 98:19 (15. sept. 1976). I et typisk preparat ble:2 liters tre-halset flaske, utstyrt med en rører, termometer og tørr-is-kondensator, tilført 532 g (9,0 mol) teknisk acetamid. Under omrøring ble 12,4 ml 6M H2S04 og 134 g (3,0 mol) acetaldehyd tilsatt i rekkefølge og reaksjonskaret ble oppvarmet med et 100<Q>C oljebad. Etter at reaksjonen var omrørt i 10 minutter, var den indre temperatur (T\) 75°C og blandingen var homogen. Kondensatoren ble fjernet da en eksoterm begynte som øket til 100°C i løpet av 2 minutter. Etylidenbisacetmid krystal- lisert raskt fra blandingen noe som forårsaket en ytterligere økning i T. til 108°C. Etter 7 minutter ved eller over 100°C, ble varmebadet slått av og 60 g (0,1-60 mol) CaC03(utfelt kalk), ble forsiktig tilsatt, fulgt av 30 g Celite 503.
Reaksjonskaret ble utstyrt med et vakuum destilla-sjonsapparat med stort tverrsnitt utstyrt med en Vigreux-kolonne og trykket ble langsomt redusert til 30-40 mm Hg. Badet ble oppvarmet til 200°C og blandingen ble destillert til j itørrhet (~4 timer) .
Det urene destillat ble smeltet, fortynnet med
250 i ml isopropylalkohol og avkjølt til 5 oC i 18 timer. Filtreringen ga 125 g .acetamid og et filtrat som var 38,7 vekt-% N-vinylacetamid ved bromtitrering. Denne oppløsning ble ^underkastet polymerisering uten ytterligere rensning.
Et 5 liters, fire-halset flaske, utstyrt med en rører, termometer, tilbakeløpskondensator, Ar-innløp og varmekappe, ble tilført 1165 g N-vinylacetamidoppløsning (451 g, 5,30 mol) fremstilt som beskrevet i det forangående trinn. Etter tilsats av isopropylalkohol (1,3 liter) ble reaksjonsblandingen grundig deoksygenert og oppvarmet under heftig tilbakeløp under Ar. En oppløsning på 22,3 g (0,14 mol) av AIBN i 83 ml aceton ble tilsatt i en porsjon og reaksjonen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer.
Etter avkjøling, ble størsteparten av oppløsnings-midlet fjernet i vakuum og den resulterende, tykke, oransje olje ble utfelt ved langsom tilsats av 10 liter rask, omrørt aceton. Det faste stoff ble filtrert, vasket med aceton (3 x 2 literl og tørket i vakuum ved 5Q°C og ga 431 g (96 .%) poly(N-vinylacetamid) som et.hvitt pulver.
En 5 liters, fire-halset flaske utstyrt med en rører, termometer, destillasjonskolonne og varmekappe ble tilført 1 liter H20 og omrøringen ble begynt. H20 ble kokt etter hvert som 1412 g aceton-våt filterkake av polymer (424 g,
ps 4
4,98 mol bestemt ved tørking av en prøve MF 3-x 10 ) ble
P
tilsatt sammen med 200 ml H20. Etter at aceton var fjernet ved destillering, ble blandingen avkjølt og behandlet med 522 ml 12N HC1 (6,26 mol). Tilbakeløpskokingen ble gjenopp-tatt under Ar. Ved 4 0 timer, ble den uklare oppløsning behand-
let med 100 ml H20 og utfelt, mens den var varm, i 14 liter raskt omrørt isopropylalkohol. Produktet, polyvinylamin-hydroklorid, ble.filtrert, vasket med isopropylalkohol (6 l<i>ter) , og tørket i vakuum til 415 g av et hvi taktig,'*. pulverformet, faststoff.
En 1 liters flaske ble utstyrt med en rører, en
100 ml dråpetrakt'som inneholdt 8N NaOH, en pH-måler og et
I • . —
innløpsrør for gass. Karet ble tilført 14,0- g (176 mmol) poly'(vinylaminhydroklorid) , 14 0 ml H20, 15 ml 8N NaOH og 70 ml THF. Under heftig omrøring ble 15,1 g (64,6 mmol)
pulverformet p-acetamidobenzensulfonylklorid tilsatt og pH ble holdt på .9-10 ved basetilsats etter behov i 5 minutter. En annen del sulfonylklorid (15,1 g) ble deretter tilsatt fulgjt av 70 ml THF. Etter ytterligere 15 minutter ved pH 9-10|, ble en tredje, tilsvarende porsjon sulf onylklorid tilsatt fulgt av 70 ml THF og pH ble holdt på 10-11 inntil ingen ytterligere reaksjon kunne observeres (stabil pH, 60 minutter).
Flasken ble utstyrt for vakuumdestillasjon og THF . ble fjernet (35°C (20 mml).. Schotten-Baumann-produkt 1 ut-'feltes som et lett filtrerbart, lys brunt, sprøtt faststoff. Utbytte var 41,7 g (99 %) etter grundig vasking og tørking.
Ved varierende polymeriseringsreaksjonsbetingelser såsom temperatur og medoppløsningsmiddel, kan molekylvekten • på polymeren varieres.
A. Hydrolyse.
En 100 ml, 3-halset flaske utstyrt med rører og oljebad, ble tilført 4,00 g (16,7 mmol) polymer 1 (fremstilt som vist ovenfor i forløperfremstillingen med hensyn på poly(N-vinylacétamid) med gjennomsnittlig molekylvekt, bestemt med GPC-sammenligning med polystyrenstandarder, på -3 x 10 4 );'■, 33 ml H20 og 8,80 ml (106 mmol) 12N HC1. Blandingen ble omrørt heftig under tilbakeløp i 6 timer for å frembringe hydrolyse.
B. Diazotisering og kopling.
Oppløsningen av polymersulfanilamid fremstilt ovenfor ble omdannet til diazoniumsalt 3 ved rask tilsats av 4,00 ml (20,0 mmol) 5N NaN02~oppløsning ved hjelp av sprøyte (25°C, heftig omrøring). En positiv KI-stivelsesprøve ble tilveie-bragt etter 5 minutter.
Et 600 ml beger utstyrt med magnetisk rørestang, termometer, pH-føler og 50 ml dråpetrakt ble tilført 6,9 g (50,1 mmol) salicylsyre (41 , 200 ml H20 og 12,5'ml (100 mmol)
8N NaOH. Etter omrøring i 5 minutter, ble is tilsatt til-den klare oppløsningen for å senke temperaturen til 10°C og tilsatsen av diazoniumsaltet (gjennom dråpetraktenl ble på-begynt.
I løpet av tilsatsen (45 minuttérl ble pH holdt på 13,0r13.,5 ved tilsats av, 8N NaOH (16,5 ml ble tilsatt). , og temp! eraturen ble holdt på o 10-20 OC ved tilsats av is. Opp-løsningen ble omrørt i en time ved værelsestemperatur og t dere;tter nøytralisert -(til pH'7) ved tilsats av 12N HCl.
i
I Salter og urenheter med lav molekylvekt ble fjer-
net jved svekkedialyse (regenerert cellulose, gjennomsnittlig pore! radius 2,4 nm, anslått molekylvektsstengning 2 x 10 4)
mot 0,05 % saltoppløsning i 168 timer (dialysat forandret hver 12. time), fulgt av dialyse mot ren H20 i 12 timer. Oppløsningen ble sentrifugert (5000 rpm x 90 minutter), for
å fjerne eh mindre mengde kryssfornettet produkt, ble ført gjennom et filter på 8,0 y og frysetørket til 5,65 g. (91,7 %) polymert legemiddel 5 som et fast stoff: UV ^maks (H2°) 354 nm, a 44,2 (g/L_1cm_1). Analyse beregnet for (C15H12N305SNa•2H20)n: C 44,44; H 4,02; N 10,37; S 7,91. Funnet: C 44,40; H 4,06;
N 10,13; 5, 7,84
Som tidligere forklart, er bildet av produkt 5 antatt
å være den beste representasjon av polymerproduktet. Den gjentatte enhet vist,
er langt det mest fremtredne art (over 80 % av totalvekten av produktpolymeren og vanligvis over 90 % ved analyse).. INgen andre enheter ble innført med vilje, men man må erkjenne at produktet antagelig inneholder mindre mengder enheter som enten skriver seg fra sidereaksjoner eller ufullstendige reaksjoner. F.eks. er ofte poly(vinylacetamid)hydrolysen ikke kvantitativ. Man har spekulert over at den lille rest senere kan hydrolyseres til alifatiske aminer. På tilsvarende måte kan mindre mengder hydrolyserte amider unnlate å kople i Schotten-Baumann-reaksjonen. Disse grupper kan godt diazotisere til ustabile alifatiske diazoniumsalter som kan reagere med vann og gi en alkoholgruppe eller med tilstedeværende Cl å gi en alkylkloridgruppe. På tilsvarende måte behøver ikke hydrolysen av tilknyttet acetanilid før diazotiseringen være kvantitativ slik at en mindre mengde aromatisk amidrest kan være tilstede. Det forhold at primærenheten foreligger som vist vet man med sikkerhet. Det mulige nærvær av mindre mengder tilførte andre enheter, har man mistanke om basert på normal polymerkj emi. Andelene av disse mulige enheter .'kan bestemmes som nevnt ovenfor.
Reaksjonsrekkefølgen for delene A og B ble gjentatt ' flere ganger ved å variere molekylvekten av poly(vinylamin-hydrokloridet) såsom til M^s 1,2 x 10 og å variere metall-kationet til kalium.
. C. Biologiske prøver.
En serie in vitro-og in vivo-prøver ble utført for . å demonstrere adferden av polymerproduktet fra: del B i mave/ tarmkanalen på pattedyr.
Polymerproduktet fra del B ble bragt i kontakt med mikrofloraen i den lavere tarm hos rotte in vitro og viste seg jå undergå anaerob,, reduktiv spaltning av azobindingen.
Sekalinnhold ble fjernet fra en rotte.som nettopp var jdrept, suspendert i VPI-fortynningsmiddel og filtrert under N2• 5 ml av cellesuspensjonen (1 g frisk vekt/25 ml) ble jtilsatt 0,05 ml 20 vekt-% cx-D-glukose, 0,5 ml 1,0 mM benzylviologen eller destillert vann og 2,5 ml av en.oppløs-ning! av P°lv:merProduktet fra ^el B i rør me& skrukork. Rørene ble jgasset i noen minutter med N2, forseglet og inkubert i 48 t|imer ved 35°C. Prøver ble fjernet fra rørene periodisk ved hjelp av en sprøytenål og sprøyte for å måle azoreduksjonen ved reduksjon i synlig absorpsjon ved ^^g- Det ble observert at i fravær av redoks-mediatorfargebenzylviologen, vil:polymerf orbindelsen bli azobindingsredusert ca. 50 % på 6 timer-
I nærvær av benzylviologen reduseres polymerens azobindinger fullstendig av bakteriene■i mindre enn to timer.
Disse resultater er konsistente med de man har fått ved et antall tidligere undersøkelser av polymere azo-farger. Disse studier (Brown, J.P., "Reduction of polymeric azo dyes by cell suspensions of enteric bacteria", Abstr. Ån. Meet. Amer. Soc. Mi.crobiol., s. 123 (1976), Brown, J.P., Wilcox, A.S. og MacMillan, J.M., "The redox shuttle: A novel mechanism for the extra cellular reduction of azo and nitro xenobiotics by intestinal bacteria", Abstr. XII Inter. Cong. Microbiol., Munchen, s. 117 (1978)) er sammenlignet med de foreliggende resultater i tabell I-. Det kan antas at det er deltagelse av metabolitter med lav molekylvekt i ekstracellulær reduksjon, av azo-polymerer ved hjelp av tarmbakterier. Dette antyder en nedbrytningsmekanisme som ville virker på aromatiske azo-bindinger uavhengig av strukturen av polymeren som de er tilført.
Anvendeligheten av in vitro-studier av azo-bindings-reduksjonen for å stimulere in vivo-reduksjon er også blitt vist gjennom studier av tarmabsorpsjon av reduksjonsprodukter av oralt tilførte azo-fargestoffer (Honohan, T., et al, "Intestinal absorption of polymeric derivatives of the food dyes sunset yellow and tartrazine in rats", Xenobiotica,. 7:765
(1977)).
Polymeren fra del B ble tilført akklimatiserte Simonsen-hunnrotter (200-300 g). Ikke-fastende rotter.ble dosert med 20 mg polymer (ca. 40 ymol 5-ASA som en vandig opp-løsning) . For sammenlignings skyld, ble en kontrollgruppe tilført 4 0 ymol potensial 5-ASA i form av en suspensjon av SASP. Blod, urin og avføringsprøver ble samlet opp i regu-lære intervaller fra begge grupper.
Hansson-metoden ble benyttet med modifikasjoner
for ekstraksjon og kvantisering av 5-ASA i biologiske prøver.
1 ml 0,1M fosfatbuffer pH 6,9 ble tilsatt ca. 1 g\ prøve fulgt av 110 enheter 8-glukoronidase. Prøvene ble inkubert over natten ved 37°C i 15 ml ekstraksjonsrør. Eddiksyreanhydrid - (25 yl) ble tilsatt hvert ekstor aks jonsrør og iblandet. 1 ml IM H.C1 ble deretter tilsatt og blandet og fulgt av 5 ml 4-metyl-2-pentanon. Ekstraksjonen blé ut-ført; med en mekanisk rører i 20 minutter ved 240 omdreininger pr. minutt. Sentrifugering skilte det organiske lag fra det vandige materialet. 4 ml pentanon ble fjernet og ekstrahert med 3 ml 0,5M fosfatbuffer pH 6,0. Etter sentrifugering ble det organiske lag kastet og den vandige del ble prøvet.med hensyn på fluoresens i et Aminco-Bowman-spektrofluorimeter (modéll nr. SPF-125) . En (ukorrigert), eksitasjonsbølgelengde på 295 nm ble brukt og fluoresens ved 460 nm (ukorrigert) ble målt<j>. Standard ble behandlet på samme måte som prøvene og ble kjørt i parallell med hvert sett biologiske prøver. Denne fremgangsmåten gjorde det mulig med påvisning av tre hoved-, metabolitter av SASP og poly-ASA-171: glukoronsyrekonjugatet av 5-ASA, den N-acetylerte metabolitt av 5-ASA og den umeta-boliserte 5-ASA.
I det første eksperiment med fire rotter, ble det. konstruert standardkurver under anvendelse av 5-ASA.: I det andre eksperiment med seks rotter, viste det seg at N-acetyl-derivatét av 5-ASA ga bedre.lineæritet fra 0,5 til 500 nmol pr. gram prøve. Beregninger av 5-ASA-innhold ble basert på den passende standardkurve for hvert spesielt ekstrakt.
Eksperiment I viste store individuelle variasjoner i kinetikken i urin og avføring og serumkonsentrasjoner av 5-ASA. Rotte nr. 1 viste konsistent lav gjenvinningsverdi for 5-ASA i urin og avføring sammenlignet med de andre tre rotter og ble betraktet som unormal med hensyn til absolutte mengder 5-ASA gjenvunnet runder eksperimentet. Kvalitative sammenligninger mellom rotte nr. 1 og de andre dyr viser imidlertid konsistente trendere.
Disse trendene er: (a) en hovedprosentdel av den totale utskilling i urinen av 5-ASA (87 til 97%) utskilles mellom 12 og 48 timer; (bl en hovedprosentdel av den totale utskilling i avføringen av'5-ASA (81 til 93%) utskilles mellom 4 og 48 timer; (cl toppserumkonsentrasjonen finner sted ved 12 timer (i 3 av 4 rotter).
Den totale prosentvise gjenvinning av 5-ASA i tre av fi ire dyr ble beregnet å være større enn 100%' (tab.ell 2) . Disse gjenvinningsverdier er konstruert i forhold til stan- . dardmaterialet (5-ASA) og ekstrapolasjon av fluorescensverdier av de eksperimentelle prøver utover grensene for standardkurven. Disse verdier er således feilaktig høye i en kvantitativ betydning, men de kan fremdeles benyttes som en relativ sammenligning i kvalitativt.
I
Tabell 2. Prosent dose mottatt som 5-ASA og metabolitter i biologiske prøver ( eksperiment I)
i
Eksperiment II benyttet N-acetylderivat av.5-ASA
som standard og ga meget bedre linearitet fra fluorescens (fra 0,5 til 500 nmol). Alle fluorescensverdier fra eksperimentelle prøver falt innenfor området for standardkurver og betraktes som å være mer nøyaktige bestemmelser av 5-ASA-innhold. Den annen studie benyttet også kortere tidsintervaller for oppsamling av urin og avføring for å få en mer nøyaktig vurdering av kinetikken i utskillingen.
De store individuelle variasjoner som ble påvist i det første studiet viste også i det andre studiet, men. trendene var tilsvarende: (a) en hovedprosentdel av den totale utskilling i urinen av 5-ASA (39 til 83%) utskilles mellom 12 og 24 timer; (b) en hovedprosentdel av det totale utskilling i avføringen av 5-ASA (69 til 98%) utskilles mellom 8. og.36 timer; (c) toppserumkonsentrasjonen fikk man på 12 timers punktet.
Siden den annen studie omfatter tre dyr i hver gruppe, ble det gjennomført en statistisk^analyse av resultatene i den annen studie for å undersøke kvantitative trender. (Tabellene 4 og 5) 5-ASA-gjenvinningen av urinen var veséhtlig høyere i den polymer-tilførte gruppen (8,0 mot 3,7). 5-ASA-gjenvinning i avjføring og total gjenvinning av 5-ASA er imidlertid ikke vesentlig forskjellig. Toppserum 5-ASA-konsentrasjonen av polymergruppen var lav.ere (2,5 mot 5,61, men ikke vesentlig lavere enn SASP-gruppen..
i
I Resultater fratdisse eksperimentene viser at SASP
og polymerproduktet hadde tilsvarende mønstere med<v,>hensyn på 5-ASA-spaltningsproduktoverføring til innholdet i den lavere tarm|, blodserum og urin. Man fikk ingen SP-overføring med polymeren. Polymerproduktet kan således betraktes som å værej effektivt i behandlingen av ulcerativ colitis og redusere bivirkningene som man får ved konvensjonelle, monomere.ekvivalenter .
Tabell 3. Prosent gjenvinning av 5-ASA i urinprøver ved forskjellige tidsintervaller ( eksperiment II)cl
D. Fremstilling av farmasøytiske preparater..
Produktet fra del B danner grunnlag for en rekke farmasøytiske doseringsformer på følgende måte:
Tabletter: i Tre tablettpreparater, T-l, T-2 og T-3 fremstilles fra følgende materialer: I Preparat T-l:'v j . • Preparat T-2: • ■ :
I Preparat T-3: . :
Hver åv disse preparatene blandes grundig under anvendelse av granuleringsteknikker og brukes til tabletter med en størelse på 100 og 250 mg.
Kapsler:
Produktet fra del B males med en tilsvarende mengde mannitol. Det resulterende pulver håndfylles i et antall nr. 1 gelatinkapsler.
Suppositorier:
Et fint pulver av produktet fra del B (5 g) blandes med 30 g flytende teobromaolje ved 4 0°C; den resulterende suspensjon helles over i en avkjølt, rektal suppositoriumform slik at det dannes 10 suppositorier som hver inneholder 0,5 g preparat.
Andre former: Produktet fra del B kan benyttes for fremstilling av oppløsninger og suspensjoner med farmakologisk akseptable opp-
løsningsmidler og suspensjonsmidler.
Tilføres disse doseringsformer til mennesker og andre pattedyr foregår på i og for seg kjent måte. ' Ved slik tilførsel får man en overføring av en terapeutisk effektiv dosej av 5-aminosalicylsyre.
■ EKSEMPEL II
r I En polymer basert på poly(N-metylvinylamin) som er ij stand til å utløse 5-aminosalicylsyre i tarmen fremstilles, på følgende måte:
A. Fremstilling av 2
N-metylaminoetanol (250 g, 3,33 mol) tilsettes dråpevis i løpet av 6 0 minutter til eddiksyreanhydrid (6 91 g, 6,77 mol) som holdes på 115-120°C. Produktet isoleres ved vakuumdestillering (kokepunkt 95-98°C/0,l mm) i et 93% :Utbytte som en fargeløs olje.
B. N-metyl-N-vinylacetamid (3)
Produktet fra trinn A pyrolyseres ved å føre 642 g (4,04 mol) i en hastighet på 1,17 g/min. gjennom et Pyrex-spiralpakket kvartsrør (3,5 cm i diameter, 40 cm lengde) som holdes på 480°C. Man benytter en argonstrøm på 400 ml/minutt. Det urensede pyrolysat (629 g av mørk, oransj olje) destilleres slik at man får 119 g (1,20 mol, 29,8% utbytte), av 3 (kokepunkt 72°C/2Q mm).
C. Poly(N-metyl^N-vinylacetamid) (41
En 2 liters 3-halset flaske utstyrt med rører, til-bakeløpskondensator med Argon-innløp på toppen og et indre termometer tilføres 99,0 g (1,00 mol) destillert N-metyl-N-vinylacetamid, 3,28 g (Q,Q2 mol) AIBN og 900 ml fullstendig avgasset H.20. Flasken renses grundig med argon og holdes i et bad som er innstilt på 65°C i 24 timer. En TLC (SiQ2, etylacetat} viser at man ikke har noen monomer (R^0,471 igjen.
En 4,0 ml prøve fjernes for analyse,-'"mens hoved- . mengden benyttes i del D. Prøven underkastes gelkromatogra-. fi og har en molekylvekt på 1,6 x 10^. Analyse: beregnet for |(C5HgNOln: C 60,54, H 9,15, N 14,12. Funnet: C 59j,96, H 9,49, N 13,95. D. Poly(N-metylvinylamin-hydrokloridl (5) .
Reaksjonsblandingen fra del C behandles med 208 ml ( 2, 5, 0 moll 12N HC1, plassert i en teflon-belagt omrørt auto-klav,' , oppvarmet til 125 o C i 72 timer. Det urensede produkt' avkjøles, fordampes til et volum på ca. 300 ml og utfelles i 15j liter godt omrørt isopropylalkohol. Produktet filtreres, vaskes med 2 liter isopropylalkohol og tørkes (50°C/0,1 mm/: 4 8 timer1. Utbyttet er 86,2 g av et fast, granulært stoff som har et nitrogeninnhold på 10,43 milliekvivalenter/g ved elementær analyse. Titrering gir en aminverdi på 10,5;.milliekvivalenter/g, noe som antyder at hydrolysen, er fullstendig. Utbyttet for polymerisering/hydrolyse, basert på nitrogen-gjenvinning er 90,0%.
E. Schotten- Baumann- reaksjon
En 1000 ml, 3-halset flaske, utstyrt med rører, pH-måler og en 125 ml dråpetrakt fylt med 8N NaOH tilføres 21,1 g (220 milliekvivalenter amin), av 5. og 300 ml ^0. Flasken tilføres argon og omrøres inntil oppløsningen er ful^r^ stendig. Oppløsningen behandles deretter med 22,5 ml /( 18S)' mmol) 8N NaOH (pH 10,01 og 150 ml 2-metoksyetancd^^- <^
N-acetylsulfanilylklorid (64,5 g, 276 mmol) tilsettes deretter i tre like porsjoner på 21,5 g.. Andre :og tredje tilsats er fulgt av 150 ml 2-metoksyetanol. •.
Den andre tilsats finner sted 5 minutter etter den første, mens den tredje tilsats finner sted 15 minutter etter den andre. Under reaksjonsperioden holdes pH på 9-10 ved tilsats av tilstrekkelig mengde 8N NaOH. Etter den endelige sulfanilylkloridtilsatsen, holdes pH på 9-10 i 30 minutter og økes deretter til 10,5-11,0 og holdes der i 1,5 timer.' Ved slutten av reaksjonen er pH stabil. Mengden 8N NaOH som benyttes under Schotten-Baumann-reaksjonen er 47,0 ml (3,76 mmoll.
I Reaksjonsblandingen tilsettes dråpevi'*s til 18 liter vel jomrørt R20 og 6 isoleres ved filtrering, vaskes grundig . med E20 og tørkes (50°C/0,1 mm/48 timer). Utbyttet er 50,5 g (94,4i % av teorien). Elementæranalyse gir et svovelvinnhold på 3j, 78 milliekvivalenter/g og et N/S-forhold (milliekvivalenter/g basis) på 2,06 (2,00 i teorien).
F. Fremstilling av polysulfanilamid 7
I En 2 liters, 3-halset flaske, utstyrt med oljebad, rører og tilbakeløpskondensator, tilføres 50,5 g 6 (191 milli-ekvivialentersvovel), 846 ml H„Q og 95,5 ml (114 g, 1,15 mol) 12N HC1. Den opprinnelige polymerkonsentrasjon i blandingen
er 5,0 vekt-%.
Under omrøring heves badtemperaturen til 125°C (forsiktig tilbakeløp). og holdes der i 18 timer. Oppløsningen av 7 får avkjøles til værelsestemperatur, føres igjennom en grov. skilletrakt og benyttes direkte i trinn G.
G. Diazotisering og kopling
Oppløsningen fra trinn F (964 g totalvekt) plasseres
i en 3 liters, 3-halset flaske utstyrt med rører. Polymer-oppløsningen fortynnes med 1500 ml H^O som gir en gjennomsnittlig polymerkonsentrasjon på ca. 2 vekt-%.
19,5 g (229 mmoll KN02 oppløses i 8,0 ml H20 ved forsiktig omrøring. Oppløsningen av 7 omrøres i moderat hastighet etter hvert som KN02 tilsettes i en porsjon ved værelsestemperatur. Den fullstendig klare, polymeriske diazonium-saltoppløsning som fremstilles nedsenkes umiddelbart i et isbad og omrøres. En positiv KI-stivelsesprøve tilveiebringes.
En plastbøtte (kapasitet ca. 10 liter), utstyrt med
en rører, termometer, pH.-måler og 250 ml dråpetrakt fylt med 8N KOH, tilføres 79,0 g (573 mmol) salicylsyre, 3000 ml H20
og 143 ml (1146 mmol) 8N KOK. Blandingen omrøres inntil oppløsningen er fullstendig (< 5 minutter).
Kaliumsalicylatoppløsningen (pH 13,35) avkjøles til 15°C ved tilsats av en mindre mengde is og diazoniumsaltopp-løsningen (som holdes i isbadl tilsettes ved jevn hastighet ved hjelp av en peristaltisk pumpe i løpet av 20 minutter. Under koplingen holdes pH. på 13,1-13,3 ved dråpevis tilsats
av 8N KOH. (170 ml,- 136Q mmol)/. Det endelige volum av koplingsoppløsningen er 7,0 liter og temperaturen stigervtil.
Den mørk-brune oppløsningen fortynnes til 18.liter ved H~0, føres gjennom, et filter, konsentreres ved ultrafiltrering med en modell HIPlO-patron (molekylvekt 10.000 avskjæring, Amicon Corp., Lexington, Mass. USA) og ultra-
i
filtreres for 6 x 4-liter diavolumer med den samme patronen.
! !Oppløsningen konsentreres til et volum på 500 ml t og frysetørkes, noe som gir 66,9 g (87,8 % av teorien) av 8 som kan undergå azo-bindingsspaltning i tykktarmen som beskrevet i eksempel I. En mindre prøve tørkes (5 0°C/0,1 mm/8 timer) og underkastes elementæranalyse. N/S-forholdet (milliekvivalenter/g basis) er 3,00 (3,00 i teorien).
EKSEMPEL III.
En polymer basert på poly(N-vinylamin-ko-natrium-akrylat). i stand til å utløse 5-aminosalicylsyre i tykktarmen fremstilles på følgende måte:
Vinylacetamid (11 som benyttes i dette eksemplet fremstilles ved pyrolyse av etylidenbisacetamid.som beskre-
vet i J. Am. Chem. Soc, 9J3, 5996 (1976).
A. Rensing av N- vinylacetamid
En 3144 g (3000 ml), prøve av vandig 1, som inne-
holdt 743 g (8,74 mol) av denne monomer ved GC-prøve, fortynnes med 3000 ml destillert H20 og deles i tre like deler. Hver 2000 ml del ekstraheres med eter (9 x 1000 mil. Ekstrak-tene slås sammen og 3000 ml porsjoner vaskes med H20 (100 ml), saltlake (250 ml) og tørkes (Na2S04og deretter MgS04). De : tørkede porsjoner slås sammen og oppløsningsmidlet fjernes ved roterende fordampning. Benzen benyttes for azeotrope spor av rest H20. Etter endelig tørking (25°C, 0,1 mm,:
8 timer), tilveiebringes 477 g (5,62 mol, 64,3 % gjenvinning)
av 1 som et hvitt, fast stoff.
Hver av de 200 0 ml vandige porsjoner mettes med
NaCl (400 g hver) og ekstraheres med eter (3 x 1000 ml). Eterekstraktene behandles som foran for å gi ytterligere
137 g (1,61 mol, 18,4 % gjenvinning) av 1. Total gjenvinning er 614 g (7,22 mol, 82,6 %) .
B. Poly(N-vinylacetamid-ko-natriumakrylat) (3)
En 2 liters, 4-halset flaske, utstyrt med rører, termometer, tilbakeløpskondensator og argontilførsel, tilføres 104 g (1,22 mol) av 1, 59,0 g (0,82 mol) akrylsyre, 103 ml (0,82 moll 8N NaOH, 5,0 g (0,03 mol). AIBN og 400 ml H20.Blandingen deoksygeneres fullstendig og oppvarmes til 65°C (indre temperaturl i 18 timer. Etter avkjøling filtreres oppløsningen, fordampes og utfelles ved langsom tilsats til 14 liter raskt omrørt aceton. Kopolymer 3 isoleres ved filtrering, vaskes med aceton, og tørkes (50 C/0,1 mm/24 timer)..._ Utbyttet er 176,5 g (97,5 % av teorien). Produktet bestemmes
i 4
ved gelkromatografi og har en molekylvekt på 8,6 x 10 .
i
Analyse beregnet for (C^NOIq g (C3H302Na)Q 4: C 48,76,
H 6,p9, N 9,48. Funnet: C 48,55, H 6,93, N 10,31.
C. Poly(N-vinylamin-ko-natriumakrylat) (4)
En 1 liters, 3-halset flaske utstyrt med rører og
I
tilbiakeløpskondensator, tilføres 150 g (1,10 mol amid) ; av 3, 300 ml H20 og 250 ml (3,00 mol) 12N HC1. Oppløsningen kokes under tilbakeløp i 72 timer, avkjøles, og utfelt 4 isoleres ved dekantéring. Kopolymeren oppløses i 250 ml 2N NaOH, og utfelles igjen ved langsom tilsats til 14 liter rask. omrørt metanol som inneholder 250 ml 12N HC1. Utfellingen filtreres, vaskes med metanol og tørkes (50°C(/0,1 mm/24 timer) noe som gir 113,2 g av 4 som et hvitt, fast stoff. Elementæranalyse viser at C/N-forholdet (milliekvivalenter/g basis) er 4,02
13
(4,00 i teorien). Proton-titrering og C NMR viser at hydrolysen er fullstendig.
D. Schotten- Baumann- reaksjon
En 1000 ml 3-halset flaske, utstyrt med rører, pH-måler og 125 ml dråpetrakt fylt med 8N NaOH, tilføres 25,0 g (0,232 mol amin) kopolymer 4 (9,26 milliekvivalenter N/g ved elementæranalyse), 300 ml H20, 300 ml. 2-metoksyetanol og 25 ml (0,20 mol) 8N NaOH. Flasken gjenriomblåses med argon og omrøres inntil oppløsningen er fullstendig.
N-acetylsulfanilylklorid (81,3 g, 0,348 mol) tilsettes deretter i tre like porsjoner på 27,1 g i løpet av 1,5 timer. Under reaksjonen holdes pHpå 10-11 ved tilsats av 8N NaOH (49,3 ml, 0,394 mol benyttet).. pH blir stabil etter 1,0 timer etter endelig tilsats av sulfanilylklorid. Reaksjonsblandingen fordampes til ca. halvparten av sitt1 opprinnelige volum og tilsettes dråpevis til 18 liter velomrørt metanol. Utfellingen 5 isoleres ved filtrering, vaskes grundig med metanol og tørkes (50°C/0,1 ■mm/72 timer).. Utbyttet er 60,3 g (85,9 % av teorien).. Elementæranalyse
girkt svovelinnhold på 3,34 milliekvivalenter/g og N/S-forhpld - (milliekvivalenter/g basis), på 2,01 (2,00^i teorien). Analyse. Beregnet for .(C^<q>H^^O^S 1^g (C3H302Na)Q 4? C 48<;>,43, H 4,71, N 9,42, 5, 10,76. Funnet: C.47,92,
H 4,pi,. N 9,41, S 10,71...
E. Fremstilling av polysulfanilamid 6
En 2 liters, 3-halset flaske, utstyrt med et oljebad, rører og tilbakeløpskondensator tilføres 60,3 g 5 (201 milljiekvivalenter svovel)., 1030 ml H,,0 og 101 ml (120 g, 1,21 mol). 12N HC1. Den opprinnelige polymerkonsentras jon i: denne blanding er 5,0 vekt-%.
Under omrøring heves badtemperaturen til 125°C (forsiktig tilbakeløp). og holdes der i 18 timer. Oppløsningen 6 avkjøles deretter til værelsestemperatur, føres gjennom et grovt filter og benyttes direkte i det følgende trinn.\
F. Diazotisering og kopling
Oppløsningen fra trinn E (1194 g totalvekt), plasseres i en 3 liters, 3-halset flaske utstyrt med en rører, og fortynnes med 1200 ml H20 noe som gir en gjennomsnittlig konsen-trasjon av polymer på ca. 2,5 vekt-%. Oppløsningen omrøres ved moderat hastighet etter hvert som 48,2 ml (0,241 mol) 5N NaN02tilsettes i en porsjon ved værelsestemperatur. Den klare, polymeriske diazonium-saltoppløsning som frembringes nedsenkes umiddelbart i et isbad og omrøres. En positiv KI-stivelses-prøve tilveiebringes.
En plastbøtte (kapasitet ca. 10 liter) utstyrt med
en rører, termometer, pH-måler og en 250 ml dråpetrakt fylt med 8N NaOH, tilføres 55,5 g (0,402 mol) salicylsyre, 2000 ml H20 og 101 ml (0,808 moll 8N NaOH. Blandingen omrøres inntil oppløsningen er fullstendig (< 5 minutterl.
Natriumsalicylatoppløsningen (pH 13,25) avkjøles til 14°C ved tilsats av is, og diazonium-saltoppløsningen (som holdes i isbadet) tilsettes ved jevn hastighet gjennom en peristaltisk pumpe i løpet av 15 minutter. Under koplingen holdes pH på 13,1-13,3 ved dråpevis tilsats av 8N NaOH (179 ml, 1,43 moll. Det endelige volum koplingsopplrøsning er 5/5 Sliter og temperaturen øker til 21°C.. *■
j Den mørk-brune oppløsning fortynnes til 18 liter med I H-0, føres gjennom et grovt filter, konsentrere*sved ultrafiltrering med en HlPlO-patron og ultrafUtreres for 6 x |4 liter diavolumer med den samme patronen. Oppløsningen konsentreres til 750 ml og frysetørkes til 179,9 g (92,1 % av teorien) av kopolymer-legemiddel 7.
En mindre prøve tørkes (50°C/0,1 mm/8 timer) og underkastes
i ■ ' elementæranalyse. Dette gir et svovelinnhold på 2,24 milli-
( ■
ekviyalenter/g og et N/S-forhold (milliekvivalenter/g basis)
i
på 3j, 03 (3,00 i teorien}. Analyse. Beregnet for (ci5<H>]_2<N>3<->O5SNa)0 6(C3H3O2Na)0 4: C 47'26' H 3'24'N 9'73's 7,41. : Funnet: C 46,85, H 3,67, N 9,52, S 7,18.
Materialet kan undergå spaltning i tynntarmen og utløsning.
EKSEMPEL IV
En polymer basert på poly(etylenimin) i stand til
å gi 5-aminosalicylsyre i tarmen, kan fremstilles på følgende måte: Det tilveiebragte legemiddel, er stort sett uoppløselig under pH 10 på grunn av den generelle amfotere natur i.polymeren (anioniske salicylatkarboksylgrupper og kationiske tertiære amingrupper i skjelettet) .
■I ' • ■ :
!Poly(etylenamin) benyttet i eksemplet tilveiebringes fra Polysciences, Inc., Warrington, Pennsylvania, USA (prøve nr. 2632). Prøven er merket.som en 33 vekt-% vandig oppløsning av molekylvekt 4,0-6,0 x 10 4 polymer. Elementæranalyse for oppløsningen gir en verdi på 8,07'milliekvivalenter N/g, og titrering av oppløsningen viser 5,29 milliekvivalenter titrerbar amin/g.
A. Schotten- Baumann- reaksjon
En 1000 ml, 3-halset flaske, utstyrt med rører, pH-måler og 125 ml dråpetrakt fylt med 8N NaOH, tilføres 23,4 g poly (etylenimin).oppløsning, 300 ml H20 og 150 ml THF. Omrøringen begynner under argon. Oppløsningen er klar og har en pH på 10.
Oppløsningen behandles med 18,4 g (78,7 mmol) N-acetylsulfanilylklorid (2)., omrøres i 5 minutter, og pH holdes på 9-10 ved tilsats av 8N NaOH (12 ml, 96 mmol). Oppløsningen behandles med en annen tilsvarende porsjon av sulfonylklorid 2 og 150 ml THF, mens pH holdes på 9-10 ved tilsats av 8N NaOH (12 ml, 96 mmol) i.løpet av 15 minutter.
Blandingen, som nå er en emulsjon, behandles-med en tredje, like stor andel 2 og 150 ml THF. pH holdes på 10-11 ved tilsats av 8N NaOH (15 ml, 120 mmol) .i løpet: av 60 minutter..
Emulsjonen overføres til en 2 liters, en-halset
flaske og underkastes fordampning. Etter at all THF er fordampet, tilveiebringes polymer 3 som et korrfformet, hvitjaktig, fast stoff. Produktet brytes opp, . filtreres, '
vaskes godt med H.20 og tørkes (50°C/0,1 mm/5 timerl . Ut-
byttet er 37,0 g og elementæranalyse (C 50,85, H 5, 72,
i
N 12j,04, S 12,09). gir .et svovelinnhold på 3,77 milliekvivalenter/g•
B. Hydrolyse .
En 500 ml, 3-halset flaske utstyrt med rører, oljebad pg tilbakeløpskondensator tilføres 5,00 g 3 som frem- ' stiljt ovenfor (18,9 milliekvivalenter svovel), 9,43 ml (113
i
mmolj) 12N HC1 og 234 ml H90. Under omrøring kokes blandingen under tilbakeløp i 10 timer, avkjøles, filtreres (grovt filter )J og benyttes direkte i trinn C.
C. Diazotisering og kopling
Oppløsningen av 4 plasseres i en 500 ml, 3-halset flaske utstyrt med en rører. Oppløsningen omrøres ved moderat hastighet etter hvert som 4,70 ml (23,5 mmol) 5N NaN02 tilsettes i en porsjon ved værelsestemperatur. Den klare<:>oppløs-ningen avkjøles på et isbad, mens omrøringen fortsetter. En positiv KI-stivelsesprøve tilveiebringes.
Et 2 liters beger, utstyrt med en rører, termometer, pH-måler og en 50 ml dråpetrakt fylt med 8N NaOH, tilføres 6,49 g (47,0 mmol) salicylsyre, 500 ml H20 og 12,5 ml (100
mmol) 8N NaOH.' Blandingen omrøres inntil oppløsningenier fullstendig (< 5 minutter).
Natriumsalicylatoppløsningen (pH 13,6) avkjøles til 12°C ved tilsats av is og diazoniumsaltoppløsningen tilsettes dråpevis i løpet av 25 minutter gjennom en 250 ml dråpetrakt.
pH holdes på 13,3-13,6 gjennom koplingen ved tilsats av 8N NaOH (22,0 ml, 176 mmol).
Oppløsningen av urenset 5 fordampes til et volum på
ca. 250 ml og nøytraliseres til pH 7,5'ved .dråpevis tilsats av 1,0N HC1 under heftig omrøring. Det utfelte produkt isoleres ved sentrifugering (urenset utbytte 7,01 gl. Det urensede produkt
renses ved gjenoppløsning i 0,IN NaOH (150 ml) og utfelling i metanol. Utbyttet, etter grundig tørking (50°C/0,1 mm/ 48 timer), er 6,57 g. Elementæranalyse gir et svovelinnhold på 2i, 68 milliekvivalenter/g..
EKSEMPEL V
I En polymer basert på polystyren i stand til å gi 5-aminosalic.ylsyre i tykktarmen fremstilles på følgende måte: ■- ' ' ■
A. Fremstilling av 100% salpetersyre
Ren HNO-j fremstilles ved å følge fremgangsmåten fra P. Liang, "Organic Synthéses", Coll. Vol. III, E.C. Horning, Ed., John Wiley and Sons, New York, NY, USA, 1955, s. 803-805. En 500 ml, en-halset flaske tilføres 150 ml .96% H2S04og 150 ml 90% HNO-j (J.T. Baker eat. no. 9624) og utstyres for destil lasjon under argon. Man får 131,5 g (2,09 mol) HNO^ (kokepunkt 79-81°C). som en lys gul væske. Syren lagres i kjøle-skap( før trinn B. -
■»>.
B. Nitrering av styren
En 250 ml, 3-halset flaske utstyrt med en rører, lav-Jtemperatur termometer, argontilførsel og kjølebad, . til-føres 131,5.g (2,09 mol) HNO^ og avkjøles til en indre:tempe-råtu' r på -30°C. Fint fordelt pol5ystyren (21,0 g, 0,202 mol, molekylvekt bestemt til 1,3 x 10 ved gelkromatografi-teknikker)j fra Cellomer Associates (Webster, NY, USA) tilsettes porsjonsvis i løpet av 2 timer, mens temperaturen holdes på -30°C. Etter omrøring' i ytterligere en time ved denne temperatur, oppvarmes den viskøse masse, langsomt til værelsestem-perajtur og omrøres. i 24 timer.
Urenset 2 isoleres ved direkte utfelling av reaksjonsblandingen i 3 liter isvann. Produktet filtreres, vaskes med H^O, og males grundig i en kommersiell blandémaskin med H^O. Produktet filtreres igjen, vaskes med H^O og deretter; aceton, tørkes (50°C/0,1 mm/24 timer). Utbyttet av et hvit-aktig, fast stoff er 33,1 g (110% av teorien). Analyse. Beregnet for (CgH7N02)n: C 64,43, H 4,70, N 9,39. Funnet: 63,72, H 4,49, N 9,83.
C. Fremstilling av p-aminopolystyren (3)
En 100 ml, 2-halset flaske utstyrt med rører og argon-_ tilførsel, og utstyrt for destillasjon, tilføres 2,00 g (13,4 mmol) 2 og 50 ml 97% fenylhydrazin (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis.). Under heftig omrøring oppvarmes blandingen til 200°C (bad) og holdes der i 3 timer. Under denne perioden oppløses polymeren og ca. 5 ml av lavtkokende væske fjernes, ved destillering.
Reaksjonsblandingen avkjøles til værelsestemperatur og utfelles direkte i 2 liter dietyleter. p-aminopolystyren som tilveiebringes filtreres og oppløses umiddelbart i 500 ml 0,5N HC1. Oppløsningen fordampes og produktet tørkes (25°C/ 0,1 mm/18 timer) noe som gir 2,00 g (12,9 mmol, 96,2% utbytte) av p-aminopolystyren-hydroklorid (3). Analyse. Beregnet for (CgH1()NClln: C 61,74, H 6,43, N 9,00, Cl 22,83. Funnet: C 62,00, H 6,61, N 8,81, Cl 22,56..
D. Diazotisering og kopling
En 5 liters, 3-halset flaske, utstyrt med rører og kjølebad tilføres 75,0 g (0,482 moll 3, 1Q1 ml (120 g, 1^,21 mol) 12N HCl og 3555 ml H-jO. Blandingen omrøres inntil oppløsningen er fullstendig, avkjøles til 10°C (indre), og behandles; (raskt i enj porsjon! med 116 ml (0,580 mol). 5N NaNG^ • Den fullstendige klar.e, - polymerisk diazonium-saltoppløsning som tilveiebringes avkjøles umiddelbart til.0°C under kontinuerlig omrøring. Man får jen positiv KX-stivelsesprøve.
En 2 5 liters batterikrukke, utstyrt med rører, > termometer, pH-måler og en 50 0 ml dråpetrakt fylt med 8N NaOH, tilføres 99,8 g (0,723 mol) salicylsyre, 5000 ml H20;og 188
ml (1,50 mol) 8N NaOH. Blandingen omrøres inntil oppløsningen er fi ullstendig (pH 13,401 og avkjøles til 8 oC ved tilsats av is.
Den polymere diazonium-saltoppløsning (som holdes
på 0°Cl tilsettes til salicylatoppløsningen ved hjelp av en pumpe i løpet av 30 minutter. Under denne perioden, holdes pH på 13,0-13,5 ved tilsats av 8N NaOH (123 ml, 0,982 mol)
og temperaturen kontrolleres til 15-20°C ved tilsats av is.
Oppløsningen (ca. 15 liter i volum) føres gjennom
et grovt filter, konsentreres ved ultrafiltrering med en HlPlO-patron og ultrafiltreres for 6 x 10 liter diavolumer
med den samme patronen.
Oppløsningen konsentreres til 3000 ml og frysetørkes til 121,7 g (0,420 mol, 87,1 % utbytte) polymerisk legemiddel 4 som et brunt, fast stoff. En prøve tørkes (50°C/p',l mm/ 18 timer) og underkastes elementæranalyse. Dette gir et nitrogeninnhold på 6,85 milliekvivalenter/g og et C/N-forhold (milliekvivalenter/g basis) på 7,53 (7,50 i teorien). Analyse. Beregnet for (c15H11N2°3Na:!-n: c 62'07'H 3,79, N.9,66. Funnet: C 61,93, H 4,01, N 9,59.

Claims (1)

1. Polymerf orbindelse, k a r a k t e r->i se r t i v e ,d at den omfatter et farmakologisk akseptabelt, organisk polymerskjelett som omfatter en rekke aromatiske ringer og har en molekylstø rrelse som forhindrer at skjelettet absorberes fra tarmen og en rekke salicylsyre eller salxcylatsaltgrupper kovalent bundet til nevnte.skjelett i gjennom azogrupper som ligger mellom skjelettets aromatiske karb <p> ner og salicylsyre og salicylatsaltets karbonatomer i 5-sti |illing. i 2. i Forbindelse ..ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte polymerforbindelse er en i homopolymer.
3. ! Forbindelse ifølge krav 1,- karakterisert ved at nevnte polymerforbindelse er en kopolymer.
4. Forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at nevnte aromatiske ringer er festet til en organisk kjede som binder dem sammen til det polymere skjelett.
5. Forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at nevnte aromatiske ringer er tilstede >som integrerte strukturelle enheter i den organiske skjelettkjede.
6. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den har gjentatte enheter med strukturen hvor R er hydrogen eller en lavere alkylgruppe og M er hydrogen eller et farmakologisk akseptabelt kation.
7. i Forbindelse ifølge, krav 6, karakterisert ved at R er hydrogen.
8. i Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at R er en metylgruppe.
9. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at nevnte skjelett er polystyren og nevnte forbindelse omfatter gjentatte, strukturelle enheter med Iformelen' i
hvor M er hydrogen eller et farmakologisk akseptabelt kation.
10. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at nevnte forbindelse er en kopolymer av akrylsyre.
11. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at nevnte forbindelse omfatter gjentatte, strukturelle enheter med formelen:
hvor: X er en amingruppe som er tilstede i poly (etylenimin)..
12. Forbindelse ifølge krav 1 til 11, k a r a k t e-. risert ved at nevnte skjelett har •'en gjennom- i snittlig molekylvekt som ikke er mindre enn 1000 dalton.
13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at nevnte skjelett inneholder et gjennom-i • * snitt på minst 3 aromatiske ringer pr. 1000 dalton molekyl vekt;.;14. I Forbindelse ifølge krav 13, karakteri- I . • ■ * sert ved at minst ca. en tredjedel av nevnte aromatiske ringer bærer salicylsyre og salicylatsaltgrupper..
15. Forbindelse ifølge krav 1 - 14, karakterisert ved at den har fra 250 til 150.0 salicylsyre og salicylatsaltgrupper.
16. i Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at den har ca. 100 salicylsyre eller salicylatsaltgrupper.
17. Forbindelse ifølge krav 1-16, k a r a k t;e-risert ved at den foreligger som salicylsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.
18. • Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at den foreligger som salicylsyre. r
19. Forbindelse ifølge krav 17, karakte ra-sert ved at den foreligger som et natriumsalt.
20. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at den foreligger som et kaliumsalt.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-20, karakterisert ved at den under basiske betingelser • kopler salicylsyre eller et salt av denne til et passende, diazotisert derivat av det organiske polymerskjelett.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at nevnte kopling finner sted ved en temperatur på mellom 0 og 35°C, og fortrinnsvis"10 til 25°C i nærvær av overskudd av salicylsyre eller et salt av denne.:
NO794171A 1978-12-20 1979-12-19 Polymerforbindelse for frigjoering av 5-aminosalisylsyre eller salter derav i mave/tarmkanalen NO794171L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/971,609 US4190716A (en) 1978-12-20 1978-12-20 Polymeric agent for releasing 5-aminosalicylic acid or its salts into the gastrointestinal tract
US06/095,411 US4298595A (en) 1978-12-20 1979-11-29 Pharmaceutical preparations containing a polymeric agent for releasing 5-aminosalicylic acid or its salts into the gastrointestinal tract

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO794171L true NO794171L (no) 1980-06-23

Family

ID=26790195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO794171A NO794171L (no) 1978-12-20 1979-12-19 Polymerforbindelse for frigjoering av 5-aminosalisylsyre eller salter derav i mave/tarmkanalen

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4298595A (no)
EP (1) EP0013000B1 (no)
AT (1) AT366068B (no)
AU (1) AU535100B2 (no)
CA (1) CA1130281A (no)
DE (1) DE2966737D1 (no)
DK (1) DK541879A (no)
ES (1) ES8101630A1 (no)
FI (1) FI793991A (no)
GR (1) GR68718B (no)
IL (1) IL58969A (no)
IT (1) IT1162426B (no)
MC (1) MC1302A1 (no)
NO (1) NO794171L (no)
NZ (1) NZ192458A (no)
PT (1) PT70615A (no)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960765A (en) * 1980-03-20 1990-10-02 Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and Crohn's disease by oral administration
JPS57500432A (no) * 1980-03-20 1982-03-11
WO1984004041A1 (en) * 1983-04-14 1984-10-25 Univ California Colon-specific drug delivery system
GB8401166D0 (en) * 1984-01-17 1984-02-22 Bevaloid Ltd Labelled polymer compositions
US5032572A (en) * 1984-07-18 1991-07-16 Medical College Of Ohio Polymers containing cross-linked azo bonds, which polymers are useful for releasing therapeutic agents into the lower gastrointestinal tract
US4663308A (en) * 1984-07-18 1987-05-05 Medical College Of Ohio Method of use of polymers containing cross-linked azo bonds for releasing therapeutic agents into the lower gastrointestinal tract
US5484605A (en) * 1988-11-25 1996-01-16 Henning Berlin Gmbh Chemie-Und Pharmawerk Agent for treating chronically inflammatory intestinal diseases
BE1003677A3 (nl) * 1990-01-29 1992-05-19 Schacht Etienne Werkwijze voor het bereiden van azobevattende polymeren en het gebruik ervan als geneesmiddelafgiftesystemen.
US5120306A (en) * 1990-03-21 1992-06-09 Gosselin Leon F Direct delivery of anti-inflammatories to the proximal small bowel
US5405919A (en) * 1992-08-24 1995-04-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders
US7122615B1 (en) * 1998-09-10 2006-10-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydrides with therapeutically useful degradation products
US6468519B1 (en) * 1997-09-10 2002-10-22 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydrides with biologically active degradation products
US6486214B1 (en) * 1997-09-10 2002-11-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydride linkers for production of drug polymers and drug polymer compositions produced thereby
DE19813613A1 (de) * 1998-03-27 1999-09-30 Jochen Kerres Modifiziertes Polymer und modifizierte Polymermembran
US20040038948A1 (en) * 1999-12-07 2004-02-26 Uhrich Kathryn E. Therapeutic compositions and methods
AU2001279064A1 (en) 2000-07-27 2002-02-13 Rutgers, The State University Therapeutic azo-compounds for drug delivery
PT1642885E (pt) 2000-08-29 2009-12-17 Biocon Ltd Utilização de uma composição farmacêutica contendo um derviado de ácido para-aminofenilacético para o tratamento de estados inflamatórios do tracto gastrointestinal
US8048924B2 (en) 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
WO2004006863A2 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Rutgers, The State University Therapeutic devices for patterned cell growth
PL2361620T3 (pl) 2004-02-06 2016-12-30 Zastosowanie aminosalicylanów w zespole jelita drażliwego z dominującą postacią biegunkową
DE602005022175D1 (de) * 2004-05-28 2010-08-19 Salix Pharmaceuticals Inc Prävention, behandlung und linderung strahlungsinduzierter enteritis
EP1773767B1 (en) 2004-07-07 2016-03-09 Biocon Limited Synthesis of azo bonded immunoregulatory compounds
EP2529729A1 (en) * 2005-08-24 2012-12-05 Salix Pharmaceuticals, Inc. Balsalazide formulations and manufacture thereof
US8921344B2 (en) * 2006-11-03 2014-12-30 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives
US7452872B2 (en) 2005-08-24 2008-11-18 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives
EP2102144A4 (en) 2006-09-13 2011-03-23 Univ Rutgers ACTIVE SUBSTANCES AND THEIR OLIGOMERS AND POLYMERS
AU2006348180A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 Warner Chilcott Company, Llc Methods of treatment for ulcerative colitis
US20100048519A1 (en) * 2006-09-13 2010-02-25 Chyon-Hwa Yeh Methods of treatment for ulcerative colitis using aminosalicylate
US8217083B2 (en) * 2007-06-08 2012-07-10 Aptalis Pharma Canada Inc. Mesalamine suppository
US8436051B2 (en) 2007-06-08 2013-05-07 Aptalis Pharma Canada Inc. Mesalamine suppository
US7541384B2 (en) 2007-06-08 2009-06-02 Axcan Pharma Inc. Mesalamine suppository
MX358142B (es) 2010-04-26 2018-08-06 Salix Pharmaceuticals Ltd Formulaciones y usos del derivado del ácido 2 - hidroxi -5 - fenilazobenzóico para el tratamiento de varones.
US8741317B2 (en) 2010-08-19 2014-06-03 Rutgers, The State University Of New Jersey Slow-degrading polymers comprising salicylic acid for undelayed and sustained drug delivery
US9144579B2 (en) 2012-08-17 2015-09-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyesters and methods of use thereof
US20140120057A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymers and methods thereof for wound healing
US9387250B2 (en) 2013-03-15 2016-07-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compositions for bone repair
US9862672B2 (en) 2013-05-29 2018-01-09 Rutgers, The State University Of New Jersey Antioxidant-based poly(anhydride-esters)
US10023521B2 (en) 2014-06-13 2018-07-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Process and intermediates for preparing poly(anhydride-esters)
WO2016164898A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Rutgers, The State University Of New Jersey Kojic acid polymers

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3862312A (en) * 1968-01-08 1975-01-21 Ici Ltd Compositions comprising a resinate of dl- or l-tetramisole, and treatment therewith
US3920855A (en) * 1973-11-30 1975-11-18 Dynapol Corp Food containing non-toxic food coloring compositions and a process therefor
US4096134A (en) * 1975-12-08 1978-06-20 Dynapol Ethylsulfonate-alkylamine copolymers as colorant backbones

Also Published As

Publication number Publication date
EP0013000A2 (en) 1980-07-09
IT7951122A0 (it) 1979-12-18
DK541879A (da) 1980-06-21
AU535100B2 (en) 1984-03-01
US4298595A (en) 1981-11-03
CA1130281A (en) 1982-08-24
ES487081A0 (es) 1980-12-16
NZ192458A (en) 1984-07-06
IL58969A0 (en) 1980-03-31
GR68718B (no) 1982-02-04
ES8101630A1 (es) 1980-12-16
DE2966737D1 (en) 1984-04-05
EP0013000B1 (en) 1984-02-29
AU5399579A (en) 1980-07-10
IL58969A (en) 1983-05-15
EP0013000A3 (en) 1981-01-21
IT1162426B (it) 1987-04-01
MC1302A1 (fr) 1980-10-03
PT70615A (en) 1980-01-01
AT366068B (de) 1982-03-10
FI793991A (fi) 1980-06-21
ATA802479A (de) 1981-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO794171L (no) Polymerforbindelse for frigjoering av 5-aminosalisylsyre eller salter derav i mave/tarmkanalen
FI108041B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oligomeerien valmistamiseksi
Klein et al. Poly (vinylsaccharide) s, 2 Synthesis of some poly (vinylsaccharide) s of the amide type and investigation of their solution properties
US4814437A (en) Method for preparation of sulfated polysaccharides by treating the polysaccharide with a reducing agent before sulfation
BRPI0616603A2 (pt) mÉtodo para preparar um compàsito de nécleo-envoltàrio, e para a manufatura de um medicamento, composiÇço farmacÊutica, e, uso da mesma
IE45524B1 (en) Complement inhibitors
CN101316601A (zh) 从哺乳动物的胃肠道选择性除去钾离子的方法和组合物
IL46125A (en) Non-toxic paint mixture, process for its preparation and a food substance mixed with it
US4190716A (en) Polymeric agent for releasing 5-aminosalicylic acid or its salts into the gastrointestinal tract
NO772441L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av polygalaktosido-sukrose-poly (h-)sulfater
Kurita et al. Synthetic carbohydrate polymers containing trehalose residues in the main chain: preparation and characteristic properties
CA1114997A (en) Polyvinylbenzenesulfonic acids
Yosizawa Biochemical Studies on Carbohydrates CV. Structural Study of A-specific Carbohydrate from the Mucin of Pig Stomach-mucus. First Paper
EP0249779A1 (en) Methylated chitosans and their use for the preparation of pharmaceutical compositions
CN101274964A (zh) 一种水溶性高取代度纤维素硫酸钠的制备方法
ITMI970611A1 (it) Emulsionanti anti-incendio polivalenti comprendenti un polisaccaride e un polimero fluorurato a tre blocchi
CN109847067A (zh) 一种双氯芬酸-甘氨酸-白藜芦醇偶联物、制备方法及应用
AU648556B2 (en) Therapeutic composition containing hydrolysed carboxyalkyl cellulose
JP2511675B2 (ja) ポリオキシエチレン化キチンの製造方法
EP2107072A1 (en) Sodium absorption inhibitor, potassium absorption inhibitor, phosphorus absorption inhibitor and preventive agent, therapeutic agent and food containing the same
JPH075642B2 (ja) キチン誘導体の製造方法
JP2511676B2 (ja) ポリオキシエチレン化キチンの酸化物の製造方法
JPH02105801A (ja) 新規なキトサン化合物、該化合物の製造方法および保湿剤としての用途
SU539901A1 (ru) Способ получени реакционноспособных сополимеров
PL439753A1 (pl) Sposób otrzymywania kwasu diglikolowego