NO772441L - Fremgangsm}te for fremstilling av polygalaktosido-sukrose-poly (h-)sulfater - Google Patents
Fremgangsm}te for fremstilling av polygalaktosido-sukrose-poly (h-)sulfaterInfo
- Publication number
- NO772441L NO772441L NO772441A NO772441A NO772441L NO 772441 L NO772441 L NO 772441L NO 772441 A NO772441 A NO 772441A NO 772441 A NO772441 A NO 772441A NO 772441 L NO772441 L NO 772441L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- poly
- complement
- sucrose
- polygalactosido
- sulfate
- Prior art date
Links
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- CZMRCDWAGMRECN-FBXJDJJESA-N D-sucrose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-FBXJDJJESA-N 0.000 title 1
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Inorganic materials O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 8
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 7
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 7
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 description 7
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 description 7
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- NCIHJQNXRKJRMJ-GYBSYGTJSA-N Ajugose Natural products O(C[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC[C@H]2[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]3(CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O3)O2)O1 NCIHJQNXRKJRMJ-GYBSYGTJSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- NCIHJQNXRKJRMJ-HKJJPIHFSA-N ajugose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O5)O)O4)O)O3)O)O2)O)O1 NCIHJQNXRKJRMJ-HKJJPIHFSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- JNONJXMVMJSMTC-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCN(CC)CC JNONJXMVMJSMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIUAERUGDCOOSB-UHFFFAOYSA-N hydron;trimethylazanium;sulfate Chemical compound CN(C)C.OS(O)(=O)=O KIUAERUGDCOOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CCN(CC)CC YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical compound CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FLUADVWHMHPUCG-OVEXVZGPSA-N Verbascose Natural products O(C[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC[C@@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]3(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 FLUADVWHMHPUCG-OVEXVZGPSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960000621 suramin sodium Drugs 0.000 description 2
- VAPNKLKDKUDFHK-UHFFFAOYSA-H suramin sodium Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(S([O-])(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 VAPNKLKDKUDFHK-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- FLUADVWHMHPUCG-SWPIJASHSA-N verbascose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O4)O)O3)O)O2)O)O1 FLUADVWHMHPUCG-SWPIJASHSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 101710172562 Cobra venom factor Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010063045 Effusion Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000993321 Homo sapiens Complement C2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000024781 Immune Complex disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000013544 Platelet disease Diseases 0.000 description 1
- BITMAWRCWSHCRW-PFQJHCPISA-N Raffinose Pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 BITMAWRCWSHCRW-PFQJHCPISA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KUVZQLSUXDNGAW-QPIIYOCQSA-N Stachyose tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 KUVZQLSUXDNGAW-QPIIYOCQSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003171 anti-complementary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 208000024326 hypersensitivity reaction type III disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006163 transport media Substances 0.000 description 1
- SEACXNRNJAXIBM-UHFFFAOYSA-N triethyl(methyl)azanium Chemical group CC[N+](C)(CC)CC SEACXNRNJAXIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025883 type III hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
"Fremgangsmåte for fremstilling av polygalaktosido-sukrose- poly ( H-)- sulfater"
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører visse nye polygalaktosido-sukrose-poly(H-)sulfater og salter derav og deres anvendelse som inhibitorer for komplement-systernet i varmblodige dyr.
Galaktosidosukroser så som raffinose, stachyose, verbascose og ajugose er velkjente. Dessuten er stachyose-mono- og -tri-sulfater kjent, men det har imidlertid ikke blitt åpenbarét noen benyttelse av slike sulfater, J. Pharm. Soc. Japan, 8^7: 1052-
1056 (1967). Stachyose-trisulfat., fremstilt i henhold til ovennevnte -japanske publikasjon, har blitt testet med hensyn til komplementaktivitet ved anvendelse av de tester som er åpenbarét
heri, og det er funnet mangel på komplement-inhiberende aktivitet.
Visse sulfaterte polysakkarider er beskrevet å ha komplement-inhiberende aktivitet, for eksempel heparin, J. Infect. Dis., 44: 250-253 (1929); karragen, Immunology, 8: 291 (1965); og pentosan-polysulfo-ester, Chemical Abstracts, 7_5_: 33179s (1971). Det er imidlertid ikke kjent noen publikasjoner som åpenbarer anti-komplementerende aktivitet for galåkosidosukrose-polysulfat-saltene i henhold, til foreliggende oppfinnelse.
Uttrykket "komplement" refererer til en kompleks gruppe med proteiner i kroppsvæsker som i samarbeide med andre antistoffer,
eller andre faktorer, spiller en viktig rolle .som formidlere for immune, allergiske, immunokjemiske og/eller immunopatologiske reaksjoner. De reaksjoner hvorved komplement deltar foregår i blodserum eller i andre kroppsvæsker, og blir følgelig betraktet for å være humorale reaksjoner.
Med hensyn til menneskeblod så er det til stede mer enn 11 proteiner i komplement-systernet. Disse komplement-proteiner blir betegnet ved bokstaven C og ved tall: Cl, C2, C3 og så videre opp til C9. Komplement-proteinet Cl er i virkeligheten en sammensetning av underenheter betegnet med Clq, Clr og Cls. De tall som er gitt komplement-proteinene gjenspeiler sekvensen, hvorved de blir aktive, med unntak av komplement-protein C4 som reagerer efter Cl og før C2 . De numeriske betegnelsene for proteinene i komplement-systernet ble fastsatt før reaksjons-sekvensen var fullstendig forstått. En mer detaljert omtale av komplement-systemet og dets rolle i kroppsprosessene kan man finne i
f.eks. Bull.. World Health Org., _39, 935-938 (1968).; Scientific American, 229, (nr. 5), 54-66 (1973); Medical World News,
oktober 11, 1974, s. 53-58, 64-66 ; Harvey Lectures, ;66, 75-104
(1972); The New England Journal of Medicine, 287, 489-495;•545-549; 592-596; 642-646 (1972); The Johns Hopkins Med. J., 128, 57-74 (1971); og Federation Proceedings, 32, 134-137 (1973).
Komplement-systemet kan betraktes for å bestå av tre undersystemer: (1) en gjenkjennelses-enhet (Clq) som muliggjør at det kan kombineres med antistoff-molekyler som har påvist en fremmed inntrenger, (2) en aktiveringsenhet (Clr, Cls, C2, C4, C3) som danner en plass på en nærliggende membran og (3) en angreps-erihet (C5, C6, C7, C8 og C9) som skaper et "hull" i membranen/. Membran-angreps-enheten er ikke-spesifikk, den ødelegger inn-trengere bare på grunn av at den er utviklet i deres nærhet.
For å nedsette til et minimum skade på vertens egne celler, må dens aktivitet begrenses i tid. Denne begrensning blir gjennom-ført delvis ved spontant forfall av aktivert komplement og delvis ved innvirkning av inhibitorer og destruktive enzymer. Kontrollen med komplement er imidlertid ikke perfekt, og noen ganger blir
det gjort skade, på vertens celler. Immunitet er derfor ét dobbelt-egget sverd.
Aktivering av komplement-systernet akselererer også blod-størkning. Denne virkning kommer istand ved en komplement-formidlet frigjørelse av en størknefaktor i blodlameller. De biologisk aktive komplement-fragmenter og -komplekser kan bli involvert i reaksjoner som skader vertens celler, og disse patogene reaksjoner kan resultere i utvikling av immuno-komplekse sykdommer. For eksempel i noen former av nefritt-komplement vil skader på den fundamentale membran i nyrene resultere i at proteiner unnslipper fra blodet og går inn i urinen. Sykdommen utspredd lupus erytematosus hører til denne kategori, dens symptomer innbefatter nefritt, viscerale skader og hud-erupsjoner. Behandlingen av difteri eller tetanus med injeksjon av;store mengder med antitoksin resulterer noen ganger i sykelig serum, en immun-kompleks sykdom. Revmatisk artritt involverer også immun-komplekser. På samme måte som utspredd lupus erytematosus, så
er det en autoimmun sykdom, ved hvilken sykdoms-symptomene for-årsakes av patologiske virkninger på immun-systemet i vertens vev. Det har, som en oppsummering, blitt vist at komplement-systernet er involvert med inflammasjon, koagulering, fibrinolyse, antistoff-antigen-reaksjoner og andre metabolske prosesser.
I nærvær av antistoff-antigen-kdmplekser er komplement-proteinene involvert i en serie med reaksjoner som kan føre til irreversibel membrånskade dersom disse.forekommer i nærheten av biologiske membraner. Selv om komplement utgjør en del av kroppens forsvarsmekanisme mot infeksjoner, kan det således også resultere i inflammasjon og vev-skade ved den immunopatologiske prosess. Naturen til visse av komplement-proteinene, antagelser vedrørende den måte komplement bindes til biologiske membraner
og den måte hvorpå komplement bevirker membran-skade, er omtalt
i Annual ■ Review in Biochemis try,. 3_8' 389 (1969) .
Det har blitt skrevet at de kjente komplement-inhibitorer e-aminokapronsyre, suramin-natrium og traneksaminsyre, har blitt anvendt med hell ved behandling av arvelige angionevrotiske ødema, en sykdomstilstand som kommer av en arvet svakhet eller mangel på funksjon for serum-inhibitoren for den aktiverte første komplement-komponent (Cl inhibitor), The New England Journal of Medicine, 286, 808-812 (1972); Allergol, Et. Immunopath, II, 163-168 (1974), og J. Allergy Clin. Immunol., 5_3, nr. 5, 298-302
(1974) .
Det har nå blitt oppdaget at visse polygalaktosido-sukrose-poly(H-)-sulfatsalter innvirker på komplement-reaksjons-, sekvensen, og dermed inhiberer komplement-åktivitet i kroppsvæsker.
Denne oppfinnelse vedrører spesielt alle farmasøytisk godtagbare polygalaktosido-sukrose-poly(H-)sulfatsalter som har komplement-inhiberende aktivitet og som har den generelle' formel: hvor X er -S03R; R er hydrogen, alkalimetall, jordalkalinietall og aminer så som ammonium og substituert ammoniakk valgt fra gruppen omfattende trialkylaminer (C-^-Cg); piperidiner; pyraziner; cykloalkanolaminer (C3-Cgj; alkanolaminer (C-^-Cg); og n er 0 til 7. For eksempel når n = 0, raffinose; n = 1, stachyose; n = 2, verbascose og n = 3, ajugose. Forbindelsene i henhold til foreliggende .oppfinnelse er fullstendig sulfaterte'og-bare fullstendig sulfaterte forbindelser omfattes av den.
Representative polygalaktosidor-sukrose-pply(H-)sulfat-salter som er innen omfanget av foreliggende oppfinnelse, innbefatter for eksempel raffinose-poly(H-)sulfat-trietylaminsalt;
raffinose-poly(H-)sulfat-trimetylaminsalt; raffinose-poly(H-)-sulfat-natriumsalt; ståchyose-poly(H-)sulfattrietylaminsalt;
ståchyose-poly(H-)sulfat-trimetylaminsalt; stachyose-poly(H-)-sulf at-natriumsalt; verbascose-poly (H-) sulf at-natriumsalt;. verbascose-poly(H-)sulfat-trimetylaminsalt; verbascose-poly(H-)-sulfat-trietylaminsalt; ajugose-poly(H-)sulfat-natriumsalt;
ajugose-poly(H-)sulfat-trimetylaminsalt; og ajugose-poly (H-)-sulfat-trietylaminsalt.
Oppfinnelsen vedrører også en metode til å inhibere komplement-systernet i en kroppsvæske, så som blodserum, hvilken omfatter å utsette kroppsvæske-komplement for virkningen av en effektiv komplement-inhiberende mengde av polygalaktosido-sukrose-poly(H-)sulfatsalt. Anvendelsesaspektet ved denne oppfinnelse vedrører videre en metode for å inhibere komplement systemet i et varmblodig dyr, hvilken omfatter intern administrering til nevnte dyr av en effektiv komplement-inhiberende mengde med et polygalaktosido-sukirose-poly (H-) sulf atsalt. Kroppsvæske kan innbefatte blod, plasma, serum, synovial væske, cerebrospinal væske eller patologiske oppsamlinger av væske så som ved pleuritt-utgyteiser, etc.
Polygalaktosido-sukrose-poly(H-)sulfatsaltene i henhold til foreliggende oppfinnelse finner anvendelse som komplement-inhibitorer i kroppsvæsker og kan som sådan anvendes til å forbedre eller hindre slike patologiske reaksjoner hvortil det kreves komplement-funksjon og til terapeutisk behandling av varmblodige dyr som har immunologiske sykdommer så som reumatisk artritt, systemisk lupus erytematosus, visse slags glomerulo-nefritt, visse slags auto-allergisk hemolytisk anemi, visse slags blodlamell-forstyrrelser og visse slags vaskulitt. Polygalaktosido-sukrose-poly(H-)sulfatsaltene kan også anvendes ved den terapeutiske behandling av varmblodige dyr som hår ikke-immunologiske sykdommer , så som paroksysmal nokturnal hemoglobin-urea, arvelige angionevrotiskeødema (slik som suramin-natrium, etc.) og,inflammatoriske tilstander indusert ved innvirkning av bakterielle eller lysosomale enzymer på de passende komplement-komponenter så som f.eks. inflammasjon efter koronar tilstopping. De kån også være nyttige ved behandling av transplantasjons-avvisning og som blod-kultur og transport-medier.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles som beskrevet nedenfor.
Sulfatering:
Fremgangsmåte ( A)
En blanding av en passende polygalaktosido-sukrose og det ønskede amin-svovel-kompleks, f.eks. trietylamin-svoveltrioksyd-kompleks, i tørr dimetylformamid blir oppvarmet i et område fra 50-90°C i en periode på fra 20-24 timer. Løsningen blir avkjølt og det blir tilsatt et overskudd med aceton. Løsningsmidlet blir dekantert fra det separerte produkt og efter ytterligere rensning blir det så oppløst i metylenklorid og inndampet i vakuum.
Fre mgangsmåte ( B)
En mengde av en passende polygalaktosido-sukrose blir satt til en omrørt løsning av et passende amin-svovel-kompleks, f.eks. trimetylamin-svoveltrioksyd-kompleks, som holdes ved 65-75°C. Efter separering av produktet blir røringen avbrutt og det blir fortsatt med oppvarmning fra 20-24 timer. Efter avkjøling blir løsningsmidlet dekantert, og det blir utført ytterligere rensning med dimetylformamid fulgt av finfordeling med absolutt etylalkohol. Produktet blir oppsamlet ved filtrering og blir vasket med absolutt alkohol fulgt åv vannfri dietyleter og blir så tørket.
Salter av alkali- eller jordalkalimetaller
Et passende salt, f.eks. trietyl- eller trimetyl-ammoniumsalt, av en passende polygalaktosido-sukrose blir oppløst i vann og blir omsatt med en 30%ig vandig løsning av et alkali-eller jordalkalimetallsalt, så som natriumacetat eller kalsium-acetat. Tilsetning av absolutt etylalkohol blir benyttet for å sikre fulls.tendig utfelning av produktet, hvilket blir ytterligere renset med absolutt alkohol. Utfelnings-trinnet blir gjentatt og rensning med absolutt etanol og vannfri dietyleter gir det ønskede produkt som så blir tørket.
De følgende eksempler beskriver detaljert fremstilling
og sammensetning av representative forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Raffinose- poly( H-) sulfat- trietylamin- salt
En blanding av 750 mg raffinose-pentahydrat og 3,6 g trietylamin-svoveltrioksyd-kompleks blir oppløst i 10 ml tørr dimetylformamid under omrøring ved 50-55°C i en période på 24 timer. Løsningen blir avkjølt til omgivelsestemperatur og~den blir tilsatt et stort overskudd med aceton (ca. 150 ml) under separering av en tykk gummi. Acetonet blir fradekantert og produktet blir finfordelt med aceton flere ganger og med dekantering av løsnings-midlet. Produktet blir tilsist oppløst i metylenklorid og blir så inndampet i vakuum. Høyt vakuum blir anvendt for å fjerne de siste spor av løsningsmiddel fra deri farveløse tykke gummi som er produktet i dette eksempel.
E ksempel 2
Raffinose- poly( H-) sulfat- trimetylaminsalt
En porsjon på 3,78 g raffinose blir satt til en omrørt
. løsning av 13,76 g med trimetylaminpsvoveltrioksyd-kompleks i
150 ml tørr dimetylformamid som holdes ved 75°C. I løpet av. noen -få minutter er sukkeret oppløst og den klare oppløsning blir oppvarmet
ved 75°C i ca. 24 timer, og i løpet av denne tid blir det separert en farveløs tykk gummi. Blandingen blir så avkjølt og dimetylformamidet blir fradekantert. Produktet blir finfordelt med ytterligere dimetylformamid og dette løsningsmiddel blir fradekantert. Gummien blir så finfordelt med absolutt etylalkohol for å danne et granulært fast stoff som blir filtrert, og det blir vasket rikelig med absolutt etanol fulgt av vannfri dietyleter for å oppnå et farveløst glass som produktet i dette eksempel.
Eksempel 3
Raffinose- poly( H-) sulfat- natriumsalt
En porsjon på 1,5 g raffinose-poly(H-)sulfat-trietylaminsalt (fremstilt som i eksempel 1) blir oppløst i 5 ml destillert vann, så blir det tilsatt 10 ml av en 30%ig vandig løsning av natriumacetat. Absolutt etylalkohol blir så tilsatt inntil ut-felningen er fullstendig (avsettes som et klebrig fast stoff). Væsken blir fradekantert og gummien blir gjenoppløst i vann og det blir tilsatt 5 ml av den 30%ige natriumacetat-løsning fulgt av tilsetning av absolutt etylalkohol. Den vandige etanol-løsning blir dekantert og gummien blir så finfordelt med absolutt etanol for å oppnå et farveløst granulært fast stoff som filtreres og vaskes flere ganger med absolutt etylalkohol, fulgt av vannfri dietyleter. Det endelige produkt i dette eksempel blir tørket i vakuum for å oppnå et farveløst pulver som blir lagret i en eksikator.
Eksempel 4
Stachyose- poly( H-.) sulfat- trietylaminsalt
En porsjon på 666 mg stachyose blir oppløst i 10 ml tørr dimetylf ormamid, så blir det tilsatt 3,-24 g trietylamin-svoveltrioksyd-kompleks og blandingen blir rørt ved ca. 90°C i ca. 24 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt og. det. blir tilsatt aceton, hvilket resulterer i separering av en gummiaktig substans. Alt løsningsmiddel blir avd.ekantert og gummien blir oppløst i metylenklorid. Dette løsningsmiddel blir så inndampet i vakuum for å oppnå produktet i eksempelet som et lysebrunt glassaktig materiale som så blir tørket.
Eksempel 5
Stachyose- poly( H-) sulfat- trimetylaminsalt
En porsjon på 55,0 g med trimetylamin-svoveltrioksyd-kompleks blir satt til 350 ml tørr-dimetylformamid, og blandingen blir oppvarmet under omrøring i et oljebad som holdes ved 75°C.
På noen, få minutter resulterer dette i en klar løsning som blir svakt avkjølt, så blir det tilsatt 15,76 g stachyose-tetrahydrat og den resulterende blanding blir oppvarmet i et oljebad ved.65°C (et tørke-rør er festet til kolben for å utelukke fuktighet). Sukkeret blir gradvis oppløst og resulterer i en klar løsning som, i løpet av noen få minutter, gradvis blir uklar og en tykk olje. separeres. Ved dette.punkt er det nødvendig å avbryte røringen, men det blir fortsatt med oppvarmning i tilsammen 20 timer.
En tykk gummi blir separert og.avsettes i kolben, dimetylformamidet blir fradekantert og gummien blir så finfordelt med to 50 ml porsjoner med dimetylformamid, hvilke også blir dekantert. Produktet blir så rørt med 400 ml absolutt etylalkohol og gummien blir gradvis til et farveløst krystallinsk fast stoff. Det faste stoff blir hurtig filtrert og blir rikelig vasket med absolutt etanol og til sist tre ganger med vannfri dietyleter. Produktet i eksempelet blir så anbragt i en eksikator.
Eksempel 6
Stachyose- poly( H-) sulfat- natriumsalt
En porsjon på 71,0 g stachyose-poly(H-)sulfat-trimetylaminsalt (fremstilt som i eksempel 5) blir oppløst i 100 ml destillert vann og dertil blir det satt 125 ml med en 30%ig vandig løsning av natriumacetat. Løsningen blir filtrert fri for alle suspenderte forurensninger. Filtratet blir hensatt i ca. 10 minutter og så tilsettes det ca. 250 ml absolutt etylalkohol for å forårsake utfeining av en tykk gummi. Efter henstand i noen få minutter tilsettes det ytterligere absolutt etanol for å sikre fullstendig utfelning av produktet. Den klare overflytende væske blir fradekantert og det gummiaktige produkt som blir tilbake, blir finfordelt med absolutt etylalkohol for gradvis å. oppnå et farveløst granulært fast stoff som blir filtrert og rikelig vasket med absolutt etanol. fulgt av vannfri dietyleter. Det erholdte faste stoff blir gjenoppløst i ca. 100 ml destillert vann, så blir det tilsatt 100 ml 30%ig vandig natriumacetat-løsning og hele operasjonen blir gjentatt. Det farveløse granulære endelige produkt i dette eksempel blir filtrert og vasket som beskrevet ovenfor, og blir så lagret i en eksikator.
Eksempel 7
Fremstilling av sammenpresset tablett
Eksempel 8 Fremstilling av sammenpresset tablett - vedvarende virkning
Eksempel 9
Fremstilling av kapsler med hardt skall
Eksempel 10
F remstilling av oral væske ( sirup)
Eksempel 11.
Fremstilling av oral væske ( eliksir)
Eksempel 12
Fremstilling av oral suspensjon ( sirup)
Eksempel JL_3
F remstilling av injiserbar løsning ..
Eksempel 14
Fremstilling av injiserbar olje
Eksempel 15
Fremstilling av intra- artikulært produkt
Eksempel 16
Fremstilling av injiserbar depo- suspensjon
Polygalaktosido-sukrose-poly(H-)sulfatsaltene i henhold
til denne oppfinnelse kan administreres internt, f.eks. oralt eller parenteralt, eller f.eks. intra-artikulært, til et varmblodig dyr for å inhibere komplement i kroppsvæsken til dyret, og slik inhiberihg er nyttig for å forbedre eller hindre slike reaksjoner som avhenger av komplement-funksjonén, så som inflammatoriske prosesser og celle-membran-skader indusert av antigen-antistoff-komplekser. Det kan anvendes et område for doser som avhenger av administrasjonsmåten, den tilstand som blir behandlet
og den spesielle forbindelse som blir benyttet. For eksempel kan det fot intravenøs eller subkutan anvendelse benyttes fra ca. 5 til ca. 50 mg/kg/dag eller hver seks timer for salter som ut-skilles hurtigere. For intra-artikulær anvendelse for store ledd, så som et kne, kan det anvendes fra ca. 2 til ca. 20
mg/ledd pr. uke, med proporsjonalt mindre 'doser for mindre ledd. Doseområdet kan justeres for å tilveiebringe optimal terapeutisk respons i det varmblodige dyr som blir behandlet. Vanligvis kan den mengde med forbindelse som anvendes, variere over et bredt område for å tilveiebringe fra ca. 5 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt av dyret pr. dag. Den vanlige daglige dose for et vesen på 70 kg kan variere fra ca. 350 mg til ca. 3,5 g. Enhetsdoser av syren eller saltet kan inneholde fra ca. 0,5 til ca. 500 mg.
Ved terapeutisk anvendelse kan forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse administreres i form av konvensjonelle farmasøytiske preparater. Slike preparater kan være sammensatt slik at de er egnet for oral eller parenteral administrasjon.
. Den aktive ingrediens kan være blandet med en farmasøytisk godtagbar bærer, og denne bærer kan ha en rekke varierende ut-forminger i avhengighet av formen på denønskede'tilberedning
for administrasjon, dvs. oral eller parenteral. Forbindelsene kan anvendes i preparater så som tabletter. Her blir den aktive hoved-ingrediens blandet med konvensjonelle tablett-ingredienser sa som mais-stivelse, laktose, sukrose, sorbitol, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat, gummier eller lignende materialer så som ikke-toksiske farmasøytisk godtagbare fortynnings-midler eller bærere.Tablettene eller pillene i de nye preparater kan være laminert eller på annen måte sammensatt for å tilveiebringe en dbseform som gir den fordel at det oppnås forlenget eller utsatt virkning eller forhåndsbestemt suksessiv virkning av det innesluttede legemiddel. For eksempel kan tabletten eller pillen omfatte en indre dose- og en ytre dose-komponent, idet sistnevnte er i form av et overtrekk over den førstnevnte. De to komponenter kan være skilt av.et enterisk skikt som tjener til
å motstå oppløsning i maven og som gir den indre komponent anledning til å føres hel inn i tolvfingertarmen eller til å utsette fri-gjøringen. Det kan anvendes en rekke materialer for slike enteriske skikt eller beiegningex, og slike materialer innbefatter en rekke polymere syrer eller blandinger av polymere syrer med slik materialer som skjellakk, skjellakk og cetylalkohol,
célluloseacetat og lignende. En spesielt fordelaktig enterisk belegning omfatter en styren-maleinsyre-kopolymer sammen med kjente materialer som bidrar til de énteriske egenskaper til belegningen. Tabletten eller pillen kan farves ved anvendelse av et passende ikke-toksisk farvestoff, for at det skal oppnås et pent utseende.
De flytende former i hvilke de nye preparater i henhold til oppfinnelsen kan inkorporeres for administrasjon, innbefatter egnede aromatiserte emulsjoner med spiselige oljer, så som bomullsfrøolje, sesamolje, kokosnøttolje, jordnøttolje og lignende, og også eliksirer og lignende farmasøytiske hjelpemidler. Sterile suspensjoner eller.oppløsninger kan fremstilles for parenteral anvendelse. Isotoniske preparater som inneholder egnede konserveringsmidler, er også-ønskelige for anvendelse ved injeksjon.
Uttrykket doseform som beskrevet her refererer til fysikalsk adskilte enheter som er egnet som enhetsdoser for varmblodige dyir, idet hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde med aktiv komponent som er beregnet til å frembringe den ønskede terapeutiske effekt sammen med nødvendig farmasøytisk fortynningsmiddel, bærer eller hjelpemiddel. Spesifiseringen av de nye doseformer i henhold til denne oppfinnelse er angitt ved egenskaper til den aktive komponent og den spesielle terapeutiske effekt som skal oppnås eller de i industrien iboende.begrensninger for sammenblanding av slik en aktiv komponent for terapeutisk anvendelse i varmblodige dyr slik som åpenbarét i denne beskrivelse. Eksempler på egnede oral-doseformer i henhold til denne oppfinnelse er tabletter, kapsler, piller, pulver-pakker, granulater, oblater, kachetter, teskjefull, dråpefull, ampuller, medisinglass, sammen-satte utskilte enheter og hvilke som helst av de foregående og andre former, som her beskrevet.
Den komplement-inhiberende aktivitet til forbindelsene
.i henhold til denne oppfinnelse er vist ved en eller flere av de følgende identifiserte tester: (i) Test, kode 026 (Cl inhibitor) - Denne test måler evnen til aktivert menneskelig Cl til å ødelegge menneskelig C2 i væske-fase i nærvær av C4 og passende fortynninger åv test-forbindelsen. En aktiv inhibitor beskytter C2 fra Cl og C4. (ii): Test, kode 035 (C3-C9 inhibitor) - Denne test bestemmer evnen for de sene komponenter i menneske-komplement (C3-^C9) til å lysinere EAC 142 i nærvær av passende fortynninger av test-
forbindelsen. En aktiv inhibitor beskytter EAC 142 fra lysinering ved menneskelig C3-C9. (iii) Test, kode 036 (C-shunt.inhibitor) - Ved denne test blir mennéskelig erytrocytter som er gjort skjøre,
lysinert i autologous serum via shunt-veien aktivert ved
cobra venom faktor i nærvær av passende fortynninger av test-forbindelsen. Inhibering av shunt-veien resulterer i mislykket lysinering. (iv) Forssman vasculitt test - Her blir den velkjente komplement-avhengige skade, Forssman vasculitt, frembragt i marsvin ved intradermal injeksjon av kanin anti-Forssman antiserum. Skaden blir målt med hensyn til diameter, ødema og hemorrhage, og den utstrekning hvortil en kombinert indeks av disse blir inhibert ved tidligere kjent intraperitoneal injeksjon av test-forbindelsen ved 200 mg/kg, blir så notert, dersom ikke annet er angitt. (v) Forssman sjokk test - Dødelig sjokk blir frembragt i marsvin ved en i.v. injeksjon av anti-Forssman antiserum og den harmoniske midlere dødstid for behandlede marsvin blir sammenlignet med tilsvarende for sammenligningsforsøk.'
(vi) Reduksjonstest for komplement-méngde - Ved denne test
blir de ovennevnte marsvin, eller andre, tappet for serum og
komplement-mengden blir bestemt i ufortynnet serum ved kapillar-rørs-metoden i U.S. patentskrift nr. 3.876.376, og det blir sammenlignet med ikke-doserte sammenlignings-marsvin. (vii)
Kap 50 test - Her blir passende mengder av test-forbindelsen satt til en oppsamling av marsvin-serum in vitro, hvorefter prøven med det ufortynnede serum i kapillar-rør, som referert til ovenfor, blir utført. Den konsentrasjon av forbindelsen som inhiberer 50% blir nedskrevet.
Det vises nå til tabell I, og marsvin med en vekt på ca. 300 g ble gitt doser intravenøst (i.v.) eller intraperitonealt (i.p.) med 200 mg/kg av test-forbindelsen oppløst i saltløsning og justert til pH 7-8. En time efter at dosene var gitt ble marsvinene halshugget., blodet ble oppsamlet og serumet ble separert. Serumet ble testet for alt komplement ved anvendelse av kapillarrørs-prøven. Prosent inhibering ble beregnet ved sammenligning med samtidige sammenligningsforsøk. Resultatene fremgår av tabell I sammen med resultater av tester, kode 026, 035, 036, Kap 50, % inhibering og Forssman sjokk. Tabell I viser at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har komplement-inhiberende aktivitet.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av polygalaktosido-sukrose-poly (H- ) sulf a ter med formelen:
hvor X er -SO^ R; R er alkalimetall, jordalkalimetall, ammonium
og substituert ammoniakk valgt fra gruppen omfattende trialkylaminer (C^-Cg) ; piperidiner; pyraziner; cykloalkanolaminer (C^ -Cg); alkanolaminer (C^-Cg); og n er 0 til 7,
karakterisert ved å oppvarme en polygalaktosido-
sukrose med et amin-svovelkompleks i nærvær av et løsningsmiddel eller å omsette det således erholdte polygalaktosido-sukrose-poly (H- ) sulf atsalt med et alkalimetall eller jordalkalimetall.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av et polygalaktosido-sukrose-poly (H- ) sulf at-trialkylamin (C^ -Cg) eller -alkalimetall-salt med den i krav 1 angitte :formel, hvor X er -S03 R; R er trialkylamin (C^ -Cg) eller alkalimetall, karakterisert ved å oppvarme en polygalaktosido-sukrose med et trialkylamin (C-^-Cg)-svoveltrioksyd-kompleks i nærvær av et løsningsmiddel eller omsette det således erholdte polygalaktosido-sukrose-poly (H-) trialkylamin (C-^-Cg ) - sulf atsalt med et alkalimetall.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/704,585 US4098995A (en) | 1976-07-12 | 1976-07-12 | Polygalactosido-sucrose poly(h-)sulfate salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO772441L true NO772441L (no) | 1978-01-13 |
Family
ID=24830119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO772441A NO772441L (no) | 1976-07-12 | 1977-07-11 | Fremgangsm}te for fremstilling av polygalaktosido-sukrose-poly (h-)sulfater |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4098995A (no) |
| JP (1) | JPS539718A (no) |
| AR (1) | AR214329A1 (no) |
| AT (1) | ATA497077A (no) |
| AU (1) | AU2613477A (no) |
| BE (1) | BE856736A (no) |
| CA (1) | CA1079723A (no) |
| DD (1) | DD132792A5 (no) |
| DE (1) | DE2730992A1 (no) |
| DK (1) | DK313077A (no) |
| ES (1) | ES460653A1 (no) |
| FI (1) | FI772173A (no) |
| FR (1) | FR2358418A1 (no) |
| GB (1) | GB1549135A (no) |
| IL (1) | IL52325A0 (no) |
| LU (1) | LU77747A1 (no) |
| NL (1) | NL7707646A (no) |
| NO (1) | NO772441L (no) |
| NZ (1) | NZ184411A (no) |
| PL (1) | PL106415B1 (no) |
| PT (1) | PT66776B (no) |
| SE (1) | SE7708058L (no) |
| ZA (1) | ZA773535B (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4232150A (en) * | 1979-07-09 | 1980-11-04 | American Cyanamid Company | Oligosaccharide precursors to substituted O-α-D and O-β-D-multigalactopyranosyl and glucopyranosyl 1→4 and 1→6 galactopyranosyl 1→6α-D-glucopyranoses |
| US4304904A (en) * | 1980-03-03 | 1981-12-08 | American Cyanamid Company | D-Erythro-2,3-dihydroxy-1-(and 3-) (1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4,-b]quinoxalin-3-yl)propyl-β-D-glucopyranoside (and α-D-galactopyranoside) poly(H-sulfate) salts |
| US4304903A (en) * | 1980-03-03 | 1981-12-08 | American Cyanamid Company | D-Erythro-2,3-dihydroxy-1-(1-phenyl-1H-pyrazolo(3,4-b)quinoxalin-3-yl)-propyl-4-O-α-D-glucopyranosyl-alpha-D-glucopyranoside poly(H-sulfate)salts |
| FR2504535B1 (fr) * | 1981-04-28 | 1987-08-14 | Choay Sa | Disaccharides derives d'un acide uronique et d'une glucosamine et compositions pharmaceutiques les contenant pour le controle de la coagulation sanguine |
| US4342753A (en) * | 1981-06-15 | 1982-08-03 | American Cyanamid Company | Carboxyalkyl derivatives of rutin poly(H-)sulfate |
| US4342752A (en) * | 1981-06-15 | 1982-08-03 | American Cyanamid Company | Carbalkoxymethyl derivatives of rutin poly(H-)sulfate and method of use |
| US4337249A (en) * | 1981-08-03 | 1982-06-29 | American Cyanamid Company | Modulators of the complement system |
| US4357326A (en) * | 1981-08-28 | 1982-11-02 | American Cyanamid Company | Multi-glucopyranosyl-fructofuranosyl-galactopyranosyl-glucopyranoside sulfate salts and methods of use |
| US4374832A (en) * | 1981-12-28 | 1983-02-22 | American Cyanamid Company | Modulators of the complement system comprising polyhexaose arylene sulfate derivatives |
| US4374831A (en) * | 1981-12-28 | 1983-02-22 | American Cyanamid Company | Modulators of the complement system comprising bis-glucopyranosyl arylene sulfate derivatives |
| FR2564468B1 (fr) * | 1984-05-16 | 1994-12-23 | Choay Sa | Nouveaux oligosaccharides, leur preparation par voie de synthese et leurs applications biologiques |
| FR2543145B1 (fr) * | 1983-03-24 | 1986-10-17 | Sanofi Sa | Nouveaux sulfates de xylanes, leur procede de preparation et leur activite anti-thrombotique et hypolipemiante |
| IT1199116B (it) * | 1984-07-03 | 1988-12-30 | Fidia Farmaceutici | Derivati di gangliosidi |
| US4916219A (en) * | 1985-03-28 | 1990-04-10 | University Of Iowa Research Foundation | Oligosaccharide heparin fragments as inhibitors of complement cascade |
| US4847338A (en) * | 1985-03-28 | 1989-07-11 | University Of Iowa Research Foundation | Low molecular weight heparin fragments as inhibitors of complement activation |
| AU607690B2 (en) * | 1985-12-24 | 1991-03-14 | Marion Laboratories, Inc. | Use of synthetic sulfated saccharides to enhance wound healing |
| DE3734815A1 (de) * | 1987-10-14 | 1989-04-27 | Luitpold Werk Chem Pharm | Polyschwefelsaeureester von bis-aldonsaeureamiden und deren derivaten, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| US5221616A (en) * | 1988-07-15 | 1993-06-22 | Quidel Corporation | Prevention of spontaneous complement activation in mammalian biological fluids |
| FR2648463B1 (fr) * | 1989-06-14 | 1993-01-22 | Inst Fs Rech Expl Mer | Polysaccharides sulfates, agent anticoagulant et agent anticomplementaire obtenus a partir de fucanes d'algues brunes et leur procede d'obtention |
| US5298616A (en) * | 1990-10-03 | 1994-03-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulfated O-polysaccharide-trehaloses |
| CA2061370A1 (en) * | 1991-03-13 | 1992-09-14 | Markus Hosang | Pharmaceutical preparations |
| DK86492D0 (da) * | 1992-06-30 | 1992-06-30 | Bukh Meditec | Laegemiddel |
| WO1999009999A1 (en) * | 1997-08-28 | 1999-03-04 | University Of Washington | Specific saccharide compositions and methods for treating alzheimer's disease and other amyloidoses |
| WO2006017752A2 (en) * | 2004-08-05 | 2006-02-16 | Ivax Corporation | Sulfated oligosaccharides |
| US20110245197A1 (en) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Opko Health, Inc. | Hypersulfated glucopyranosides |
| FR2975993B1 (fr) * | 2011-05-31 | 2013-06-28 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Sucroses octasulfates de magnesium, leur preparation et leurs applications pharmaceutiques et cosmetiques |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3017407A (en) * | 1958-08-18 | 1962-01-16 | Riker Laboratories Inc | Process for producing polysulfuric acid esters of polysaccharides |
| US2959583A (en) * | 1959-01-23 | 1960-11-08 | Warner Lambert Pharmaceutical | Method of purifying sulfated polysaccharides |
| NL286444A (no) * | 1961-12-08 | |||
| DE1300668B (de) * | 1964-01-11 | 1969-08-07 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von niedermolekularen Schwefelsaeure-estern von Laevanen |
| US3838150A (en) * | 1971-07-06 | 1974-09-24 | Maruko Pharmaceutical Co | Disaccharide polysulfate ester hydroxyaluminum allantoinate-aluminum complex and process for preparing same |
-
1976
- 1976-07-12 US US05/704,585 patent/US4098995A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-06-13 ZA ZA00773535A patent/ZA773535B/xx unknown
- 1977-06-15 IL IL52325A patent/IL52325A0/xx unknown
- 1977-06-15 CA CA280,543A patent/CA1079723A/en not_active Expired
- 1977-06-16 AU AU26134/77A patent/AU2613477A/en not_active Expired
- 1977-06-16 NZ NZ184411A patent/NZ184411A/xx unknown
- 1977-06-28 GB GB27074/77A patent/GB1549135A/en not_active Expired
- 1977-06-30 AR AR268268A patent/AR214329A1/es active
- 1977-07-07 PT PT66776A patent/PT66776B/pt unknown
- 1977-07-08 NL NL7707646A patent/NL7707646A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-07-08 DE DE19772730992 patent/DE2730992A1/de not_active Withdrawn
- 1977-07-11 FR FR7721328A patent/FR2358418A1/fr not_active Withdrawn
- 1977-07-11 NO NO772441A patent/NO772441L/no unknown
- 1977-07-11 DK DK313077A patent/DK313077A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-07-11 PL PL1977199532A patent/PL106415B1/pl unknown
- 1977-07-11 AT AT497077A patent/ATA497077A/de not_active Application Discontinuation
- 1977-07-11 SE SE7708058A patent/SE7708058L/xx unknown
- 1977-07-12 FI FI772173A patent/FI772173A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-07-12 BE BE179279A patent/BE856736A/xx unknown
- 1977-07-12 DD DD7700200006A patent/DD132792A5/xx unknown
- 1977-07-12 LU LU77747A patent/LU77747A1/xx unknown
- 1977-07-12 ES ES460653A patent/ES460653A1/es not_active Expired
- 1977-07-12 JP JP8264777A patent/JPS539718A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2730992A1 (de) | 1978-01-19 |
| DD132792A5 (de) | 1978-11-01 |
| LU77747A1 (no) | 1977-10-14 |
| DK313077A (da) | 1978-01-13 |
| PT66776B (en) | 1978-12-15 |
| AU2613477A (en) | 1978-12-21 |
| BE856736A (fr) | 1978-01-12 |
| IL52325A0 (en) | 1977-08-31 |
| GB1549135A (en) | 1979-08-01 |
| CA1079723A (en) | 1980-06-17 |
| PL106415B1 (pl) | 1979-12-31 |
| ATA497077A (de) | 1979-11-15 |
| SE7708058L (sv) | 1978-01-13 |
| NZ184411A (en) | 1980-08-26 |
| ES460653A1 (es) | 1978-12-01 |
| ZA773535B (en) | 1978-05-30 |
| PT66776A (en) | 1977-08-01 |
| US4098995A (en) | 1978-07-04 |
| NL7707646A (nl) | 1978-01-16 |
| FR2358418A1 (fr) | 1978-02-10 |
| FI772173A (no) | 1978-01-13 |
| AR214329A1 (es) | 1979-05-31 |
| JPS539718A (en) | 1978-01-28 |
| PL199532A1 (pl) | 1978-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO772441L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av polygalaktosido-sukrose-poly (h-)sulfater | |
| US4066829A (en) | Malto-dextrin poly(H-)sulfates | |
| US4021544A (en) | Complement inhibitors | |
| US4020160A (en) | Cyclodextrin sulfate salts as complement inhibitors | |
| US4021545A (en) | Complement inhibitors | |
| US4247535A (en) | Modified cyclodextrin sulfate salts as complement inhibitors | |
| US4046805A (en) | Substituted-hydroxy-naphthalenedisulfonic acid compounds | |
| US4007270A (en) | Complement inhibitors | |
| US4147801A (en) | Complement inhibitors | |
| US4051176A (en) | Ureidophenylenebis(carbonylimino)dinaphthalenetrisulfonic acid compounds | |
| US4027038A (en) | Complement inhibitors | |
| US4258034A (en) | Lactobionic acid poly(H-sulfate) and salts thereof useful as complement inhibitors | |
| US4183929A (en) | Tri-substituted triazines | |
| US4120895A (en) | S-phenenyltris (iminocarbonyl) triisophthalic acid salts | |
| US4089974A (en) | 5-Carboxy-phenylenebis(carbonylimino)benzene carboxylic and dicarboxylic acids and salts | |
| US4120953A (en) | Novel 2,2', 2"-[s-phenenyltris(sulfonylimino)tris]-[2-deoxy-α-D-glucopyranose], dodecakis (H-sulfate) compounds and their salts | |
| EP0013470B1 (en) | Rutin poly(h-) sulfates, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4129591A (en) | Ureida-phenylenebis(substituted imino)multianionic substituted dinaphthalene sulfonic acids and salts | |
| US4107202A (en) | Substituted 4,4'-biphenylylene bis(2-thioureylene)di-naphthalenetrisulfonic acids and salts thereof | |
| US4132730A (en) | Ureylene naphthalene sulfonic acids | |
| US4103028A (en) | Complement inhibitors | |
| US3985884A (en) | Complement inhibitors | |
| US4120894A (en) | Sulfo-m-phenylenebis(sulfonylimino)diisophthalic acid salts | |
| US4132850A (en) | Tri-substituted triazines | |
| US4118418A (en) | 5-Phenenyltris (ureylene) triisophthalic acid salts |