NO791557L - Fremgangsmaate for fremstilling av et preparat for aa redusere fenylalanininnholdet i blodet - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av et preparat for aa redusere fenylalanininnholdet i blodet

Info

Publication number
NO791557L
NO791557L NO791557A NO791557A NO791557L NO 791557 L NO791557 L NO 791557L NO 791557 A NO791557 A NO 791557A NO 791557 A NO791557 A NO 791557A NO 791557 L NO791557 L NO 791557L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenylalanine
blood
preparation
enzyme
preparing
Prior art date
Application number
NO791557A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Marconi
Francesco Bartoli
Roberto Gianna
Franco Morisi
Giuseppina Spotorno
Original Assignee
Snam Progetti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Snam Progetti filed Critical Snam Progetti
Publication of NO791557L publication Critical patent/NO791557L/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N11/00Carrier-bound or immobilised enzymes; Carrier-bound or immobilised microbial cells; Preparation thereof
    • C12N11/02Enzymes or microbial cells immobilised on or in an organic carrier
    • C12N11/04Enzymes or microbial cells immobilised on or in an organic carrier entrapped within the carrier, e.g. gel or hollow fibres
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A23FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23JPROTEIN COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS; WORKING-UP PROTEINS FOR FOODSTUFFS; PHOSPHATIDE COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS
    • A23J3/00Working-up of proteins for foodstuffs
    • A23J3/30Working-up of proteins for foodstuffs by hydrolysis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3687Chemical treatment
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for å redusere fenylalanininnholdet i blodet. Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat som er i stand til å redusere fenylalanininnholdet i blodet, eller å redusere fenylalaninkonsen-trasjonen i fenylalaninholdige media. Det er kjent at fenylalanin er en såkalt essentiell aminosyre. I tillegg til at den spiller en rolle i syntesen av proteiner er imidlertid denne aminosyre sammen med tyrosin basis-substans for syntese av katekolaminer;adrenalin, tyroidalhormoner (trijod- og tetra-jodtyrosin) og det physiologiske pigment melanin.
Utgangstrinnet for 'dannelse av disse substanser er oksyda-sjonen av fenylalanin og tyrosin, som foregår i leveren ved innvirkning av fenylalanin-hydroksylase.
Blokkering av denne enzymatiske reaksjon fører til en akkumu-lering av fenylalanin i blodet.
Som et resultat oppstår en alternativ katabolisk rute som etter transaminering av fenylalanin til fenylpyrodruesyre fører til fenyleddiksyre som fjernes gjennom urinveien.
Fra et medisinsk synspunkt er en slik metabolisk blokkering kjent som fenylketonuria, eller fenylpyrodruesyre-sykdom eller også som såkalt Follings sykdom. Det er en medfødt sykdom og er arvelig, overført med en enkel resessiv karakter, som påvirker begge kjønn, spesielt i de nord-europeiske land.
Sykdommen bevirker mental tilbakeståenhet, kramper, eksem og dårlig hudpigmentdannelse.
Et overskudd av fenylalanin endrer på den annen side meta-bolismen av både tryptofan og tyrosin.
Oksydasjon av tryptofan inhiberes med medfølgende spaltning
av indolringen og dannelse av formyl-kynurein, hydroksylering til 5-hydroksytryptofan og dekarboksylering av det sistnevnte til 5-hydroksytryptamin.
Tryptofan må således ha en underordnet metabolisk rute til-gjengelig som medfører utskilling gjennom urinveien av indol-pyrodruesyre, indolmelkesyre og indoleddiksyre i mengder som er enndog 20 ganger større enn mengdene i normale personer.
Et overskudd av fenylalanin inhiberer tyrosinase og hindrer således dannelsen av melanin.
Fenylpyrodruesyre inhiberer i sin tur i det minste delvis oksydasjon av tyrosin til gentisinsyre og dannelse av katekolaminer som skyldes inhibering av dopa-dekarboksylase.
Den mentale patogenese skyldes antagelig, snarere enn en direkte toksisk virkning av fenylalaninet på den cerebrale metabolisme, den reduserte dannelse av de nevrohumorale midler som er essentielle for en normal utvikling av de cerebrale funksjoner, som f.eks. serotonin og katekolaminer.
De sykelige tilstander søkes i dag påvirket gjennom nærings-inntaket.
Det tilpasses en fenylalaninfattig diett hvori fenylalanin generelt må holdes under 10 - 30 milligram daglig pr. kilogram. Protein-hydrolysater med et lavt fenylalanin-prosentinnhold anvendes for dette formål.
Endelig har noen forfattere foregitt at eliminering av fenylalanin kan redusere utviklingen av leukemiceller. Det ville være teoretisk mulig å redusere fenylalanininnholdet i blodet. Det finnes faktisk et enzym, nemlig fenylalanin-ammoniakk-lyase, som omdanner fenylalanin til kanelsyre og ammoniakk.
Det er beklagelig vist umulig å innføre et slikt enzym direkte
i blodstrømmen,, på grunn av den markerte antigene karakter av enzymet som etter en eller to tilførsler forårsaker en hurtig eliminering av selve enzymet.
Det vises i denne forbindelse f.eks. til artikkelen av R.R. Fritz, D.S. Hodgins og C.W. Abell i J. of Biol. Chem. bind 251, side 4646 fra 1976. Disse forfattere har tilført enzymet til for-søksdyr og har sett at de halvveringstider som oppnås med den første tilførsel (22 timer) forkortes betraktelig i. de etter-følgende tilførsler. Nærværet av et antistoff som er spesifikt for enzymet iakttas samtidig.
Det er nå funnet at det er mulig å utnytte dette enzym i blod-strømmen av pasienter som lider av fenylketonuria uten å støte på det nevnte enzym-avstøtende fenomen på grunn av et lang-
varig opphold av enzymet i blodstrømmen.
Enzymet er da blitt fiksert ved hjelp av den metode som er beskrevet i det italienske patentskrift 836.462 i porøse fibre av cellulose-triacetat som er blitt gjort biologisk tålbare ved at det til den polymere fase tilsettes et blodplate-aggregasjonsforhindrende middel som f.eks. 4,5-difenyl-2-bis-(2-hydroksyetyl)aminooksazol. Ved å foreta dette tilveie-bringes et preparat som tillater å regulere konsentrasjonen av det fenylalanin som er tilstede i blodet uten at protein-katalysatoren som anvendes kommer i direkte kontakt med blodet.
I tillegg nedsetter det høye forhold mellom overflate og volum diffusjonseffektene til et minimum, dvs. at adgangen av substratet til de katalytiske punkter skjer hurtig.
Materialet som fremstilles på denne måte har biologisk tålbar-het, dvs. at det kan anvendes uten noen forstyrrende forhold som f.eks. blodplateadhesjon, dannelse av tromber og lignende.
Endelig kan materialet anvendes ved behandling av protein-hydrolysater for anvendelse som næringsmidler for selektivt å redusere fenylalanininnholdene innenfor et område som kan tåles av fenylketonuria-pasienter.
Hittil har fremgangsmåten for fremstilling av næringsmidler tilpasset for forbruk av fenylketonuriapasienter innbefattet omstendelige kromatografiske separasjonstrinn av proteinholdige hydrolysater og etterfølgende rekonstituering av
en passende mengdemessig blanding hvorfra fenylalanin ute-lukkes. Til forskjell herfra gjør den foreliggende oppfinnelse det mulig å fjerne fenylalanin fra proteinholdige hydrolysater ved enkelt å behandle disse med de ovennevnte fibere.
For detaljer vedrørende fremstillingen og bruk av disse mater-ialer vises det til de etterfølgende utførelseseksempler på foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Til en løsning sammensatt av 20 g cellulose-triacetat og 7 g 4,5-difenyl-2-bis(2-hydroksyetyl)aminooksazol i 930 ml metylen-klorid tilsettes det ved 2°C 140 ml av en løsning av fenylalanin-ammoniakk-lyase i en buffer av Tris (0,05 M HC1, pH
7,5) som også inneholder 30 % glycerol. Enzymløsningen ble oppnådd ved å ekstrahere enzymet fra Rhodotorula glutinis og rense det ved utfelling med protaminsulfat, ammoniumsulfat og natriumsitrat til en spesifikk aktivitet på 2,1 mikromol/
min. milligram protein.
Aktiviteten av løsningen var 113 U pr. milliliter.
Ved omrøring ble det oppnådd en emulsjon som så ble ekstrudert under nitrogentrykk gjennom en spinnedyse neddykket i et koaguleringsbad av toluen. I toluenbadet ble det ved koaguler-ing av polymeren dannet en fiber som ble opptatt på tromler og behandlet med en nitrogenstrøm for å fjerne spinne-løsnings-midlene.
To gram fiber ble anordnet i form av en ring på veggene av
et nylonrør med en indre diameter på 7 mm og en lengde på 500 mm.
Veggene i nylonrøret var tidligere behandlet i henhold til den metode som er beskrevet i belgisk patentskrift 869.323 inngitt 29. januar 1979 for å gjøre rørveggene ikke-trombo-gene.
En annen enzymatisk reaktor ble fremstilt ved hjelp av samme fremgangsmåte som ovenfor.
De to reaktorer ble forbundet i serie og innsatt i et system bestående av en beholder, termostatisk styrt ved 37°C, og en peristaltisk pumpe og selvfølgelig de to reaktorer.
Beholderen var fylt med 400 ml blod, tilsatt natriumsitrat og fenylalanin (0,7 mikromol pr. milliliter).
Blod ble brakt til å strømme gjennom reaktoren med en strøm-ningstakt på 4 ml pr. sekund. Fenylalanin-blodnivåprøver ble foretatt periodisk. Verdiene som ble oppnådd er gjengitt i denetterfølgende tabell:
Denne tabell viser at under de herskende betingelser fjernes fenylalanin fra blodet i løpet av omtrent 90 minutter. For-søket ble gjentatt 6 ganger på nytt med de samme reaktorer og den totale fjernelse av fenylalanin ble oppnådd i løpet av 90 minutter i hvert tilfelle.
EKSEMPEL 2
To enzymreaktorer anordnet som beskrevet i eksempel 1 og an-brakt i serie ble anvendt for ekstra-korporeal sirkulering ved å ta blod fra femoral-arterien å sende det tilbake til femoralvenen etter at det var blitt bragt til å strømme
gjennom enzymreaktorene.
Før tilkobling av reaktorene var det funnet 0,1 mikromol fenylalanin pr. milliliter i blodet. Etter 120 minutter var fenylalanin-blodinnholdet praktisk null.
EKSEMPEL 3
En fiber ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten omhandlet i eksempel 1 men med utelatelse av de blodplate-aggregasjons-hindrende midler.
5 g fiber ble innsatt i en termostatstyrt rørreaktor med diameter 40 mm og en høyde på 220 mm. Reaktoren ble tilført kasein-hydrolysat i 0,4 % konsentrasjon i fosfatbuffer
(0,01 M, pH 7,5) med en strømningstakt på 600 milliliter
pr. time. Konsentrasjonen av fenylalanin var 0,62 mikromol pr. milliliter og konsentrasjonen av tyrosin var 0,45 mikromol pr. milliliter.
I utstrømningen fra kolonnen var konsentrasjonen av fenylalanin 0,04 mikromol pr. milliliter, mens konsentrasjonen av tyrosin var 0,05 mikromol pr. milliliter.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for å redusere fenylalanininnholdet i blodet eller andre fenylalaninholdige medier, karakterisert ved at man okkluderer enzymet fenylalanin-ammoniakk-lyase i porøse fibre av cellulosetri-acetat som er blitt gjort biologisk tålbare.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at fibrene gjøres biologisk tålbare ved tilsetning av et blodplate-aggregasjons-hindrende middel.
NO791557A 1978-05-12 1979-05-09 Fremgangsmaate for fremstilling av et preparat for aa redusere fenylalanininnholdet i blodet NO791557L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT23336/78A IT1096208B (it) 1978-05-12 1978-05-12 Composizione adatta alla riduzione del tenore di fenilalanina e metodo impiegante la stessa

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO791557L true NO791557L (no) 1979-11-13

Family

ID=11206197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO791557A NO791557L (no) 1978-05-12 1979-05-09 Fremgangsmaate for fremstilling av et preparat for aa redusere fenylalanininnholdet i blodet

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4248704A (no)
JP (1) JPS54147909A (no)
AU (1) AU521742B2 (no)
BE (1) BE876204A (no)
CA (1) CA1130206A (no)
CS (1) CS214795B2 (no)
DD (1) DD143730A5 (no)
DE (1) DE2919127C2 (no)
DK (1) DK182479A (no)
FR (1) FR2425246A1 (no)
GB (1) GB2020668B (no)
HU (1) HU181954B (no)
IL (1) IL57251A (no)
IT (1) IT1096208B (no)
LU (1) LU81242A1 (no)
NL (1) NL7903789A (no)
NO (1) NO791557L (no)
SE (1) SE7904161L (no)
ZA (1) ZA792249B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU194487B (en) * 1979-12-28 1988-02-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing food-preparation suitable for feeding sicks of phenylketoneurea from protein hydrolysates
DE3167008D1 (en) 1980-02-13 1984-12-13 Sorin Biomedica Spa Method of immobilizing an enzyme in a bundle of cellulosic fibres for a fibre-bundle dialyzer for purifying blood
JPS56145857A (en) * 1980-04-15 1981-11-12 Unitika Ltd Material for purifying body fluid and its manufacture
US4562151A (en) * 1983-09-06 1985-12-31 Monsanto Company Stabilization of L-phenylalanine ammonia-lyase enzyme
JPS61353A (ja) * 1984-06-13 1986-01-06 テルモ株式会社 薬剤投与装置
JPH0655223B2 (ja) * 1986-05-06 1994-07-27 宇部興産株式会社 非生物学的吸着剤
US4955857A (en) * 1988-07-18 1990-09-11 Shettigar Udipi R Multi-enzyme bioreactor therapy for cancer
US5324253A (en) * 1992-03-02 1994-06-28 Mcrea James C Cannula apparatus and system for heparin removal from blood
DK75593D0 (no) * 1993-06-25 1993-06-25 Novo Nordisk As
WO1995004560A1 (en) * 1993-08-10 1995-02-16 Ao-Forschungsinstitut Davos Treatment of tumors by selective protein depletion
US5868936A (en) * 1996-06-20 1999-02-09 Baxter International Inc. Affinity membrane system and method of using same
CN116114787A (zh) * 2023-03-16 2023-05-16 中国农业科学院农产品加工研究所 一种高效脱除蛋白原料中苯丙氨酸的方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL269380A (no) * 1960-09-19
US3441142A (en) * 1966-07-21 1969-04-29 Dow Chemical Co Nonthrombogenic plastic membranes
US3522346A (en) * 1968-05-31 1970-07-28 Research Corp Nonthrombogenic microcapsules
IL32406A (en) * 1968-06-26 1973-01-30 Snam Progetti Enzyme preparations comprising a solution or dispersion of enzyme occluded in filaments of cellulose esters or synthetic polymers
US3673612A (en) * 1970-08-28 1972-07-04 Massachusetts Inst Technology Non-thrombogenic materials and methods for their preparation
US3809613A (en) * 1971-05-28 1974-05-07 Research Corp Biocatalytic module
JPS5136810B2 (no) * 1972-08-04 1976-10-12
US4004980A (en) * 1975-03-25 1977-01-25 Purdue Research Foundation Enzyme entrappment with cellulose acetate formulations
US4051040A (en) * 1976-03-17 1977-09-27 John L. Hutchinson Antithrombogenic hemo dialysis membranes
JPS5340691A (en) * 1976-04-01 1978-04-13 Korufu Fuaundeeshiyon Za Method and apparatus for removing impurities from fluids
IT1085524B (it) * 1977-03-22 1985-05-28 Snam Progetti Materiali e fibre porose biocompatibili in grado di inglobare sostanze di interesse biologico e metodi per il loro ottenimento

Also Published As

Publication number Publication date
AU521742B2 (en) 1982-04-29
JPS54147909A (en) 1979-11-19
IL57251A (en) 1982-04-30
BE876204A (fr) 1979-11-12
CS214795B2 (en) 1982-05-28
CA1130206A (en) 1982-08-24
IL57251A0 (en) 1979-09-30
US4248704A (en) 1981-02-03
FR2425246B1 (no) 1983-08-05
IT1096208B (it) 1985-08-26
NL7903789A (nl) 1979-11-14
DE2919127A1 (de) 1979-11-22
HU181954B (en) 1983-11-28
DD143730A5 (de) 1980-09-10
IT7823336A0 (it) 1978-05-12
DK182479A (da) 1979-11-13
GB2020668A (en) 1979-11-21
AU4689579A (en) 1979-11-15
DE2919127C2 (de) 1982-10-21
SE7904161L (sv) 1979-11-13
FR2425246A1 (fr) 1979-12-07
LU81242A1 (fr) 1979-09-10
GB2020668B (en) 1982-09-08
ZA792249B (en) 1980-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Eriksson et al. Enantiomers of thalidomide: blood distribution and the influence of serum albumin on chiral inversion and hydrolysis
AU701724B2 (en) Biochemically balanced peritoneal dialysis solutions
NO791557L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et preparat for aa redusere fenylalanininnholdet i blodet
Lortie et al. Agmatine, a bioactive metabolite of arginine. Production, degradation, and functional effects in the kidney of the rat.
Brückner et al. Gas chromatographic characterization of free D-amino acids in the blood serum of patients with renal disorders and of healthy volunteers
FR2501692A1 (fr) Nouveau produit d'erythropoietine et procede pour sa preparation
JPH08508300A (ja) マルトデキストリン及びアミノ酸を含有する腹膜透析液
Nagase et al. Biosynthesis of methylguanidine in isolated rat hepatocytes and in vivo
FR2497229A1 (fr) Procede de preparation d'un derive polysaccharidique de fibrinolysine
JPH11502875A (ja) 臨床用のマイクロカプセル封入遺伝子操作微生物
NZ211101A (en) Glucose polymer containing compositions for use in peritoneal dialysis
Magnusson et al. N-acetyl-L-tyrosine and N-acetyl-L-cysteine as tyrosine and cysteine precursors during intravenous infusion in humans
Owen et al. The effect of induced hyperammonemia on renal ammonia metabolism
JPS6042207B2 (ja) 胎盤よりプラスミノ−ゲン型活性化合物を抽出する方法
Puliyanda et al. Utility of hemodialysis in maple syrup urine disease
CN100355452C (zh) 羰基应激改良剂
Weinberg et al. Racemization and amination of the keto-analog of isoleucine in the intact dog
CN100593420C (zh) 一种内皮抑素结合物及其制备方法
Bories et al. Lecithin: cholesterol acyltransferase activity in dialyzed and undialyzed chronic uremic patients
Tsukada et al. Effect of 6R-L-erythro-5, 6, 7, 8-tetrahydrobiopterin on the extracellular levels of dopamine and serotonin in the rat striatum: a microdialysis study with tyrosine or tryptophan infusion
Pagliassotti et al. Increased net hepatic glucose output from gluconeogenic precursors after high-sucrose diet feeding in male rats
Borland et al. Serum oxalate in chronic renal failure
Ratge et al. Distribution of free and conjugated catecholamines between plasma, platelets and erythrocytes: different effects of intravenous and oral catecholamine administrations.
JPS6236040B2 (no)
AU598721B2 (en) Method of lowering blood sugar level in vertebrates