NO774465L - Fremgangsmaate til fremstilling av omega-aryl-13-prostynsyrederivater - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av omega-aryl-13-prostynsyrederivaterInfo
- Publication number
- NO774465L NO774465L NO774465A NO774465A NO774465L NO 774465 L NO774465 L NO 774465L NO 774465 A NO774465 A NO 774465A NO 774465 A NO774465 A NO 774465A NO 774465 L NO774465 L NO 774465L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- heptanoate
- racemic
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 trifluoromethyl-substituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 19
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- PQKUWAVOSCVDCT-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(3-hydroxy-5-oxocyclopenten-1-yl)heptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC1=CC(O)CC1=O PQKUWAVOSCVDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- IDAPBFZLAYVCHL-UHFFFAOYSA-N triethyl-(3-methyl-5-phenylpent-1-yn-3-yl)oxysilane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC(C)(C#C)CCC1=CC=CC=C1 IDAPBFZLAYVCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 claims 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AKGGYBADQZYZPD-UHFFFAOYSA-N benzylacetone Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 AKGGYBADQZYZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- MIWTUNDDNMDLDF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]butan-2-one Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MIWTUNDDNMDLDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFKGOJWPSXRALK-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-chlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Cl)=C1 FFKGOJWPSXRALK-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- WNPHXLHWIRDVPK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-phenylpent-1-yn-3-ol Chemical compound C#CC(O)(C)CCC1=CC=CC=C1 WNPHXLHWIRDVPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KSBWHDDGWSYETA-SNAWJCMRSA-N (E)-3-(trifluoromethyl)cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KSBWHDDGWSYETA-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- DMJDEZUEYXVYNO-FLIBITNWSA-N (z)-3-(4-phenylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(\C=C/C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DMJDEZUEYXVYNO-FLIBITNWSA-N 0.000 description 1
- VCNYPJMEQHTAHS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 VCNYPJMEQHTAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYUNECWPKRYPJM-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-phenylpropanal Chemical compound O=CC(C)(C)CC1=CC=CC=C1 KYUNECWPKRYPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YLTJJMIWCCJIHI-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YLTJJMIWCCJIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMMYAZSUSYVQG-ZZXKWVIFSA-N 4-Fluorocinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C=C1 ISMMYAZSUSYVQG-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- RURHILYUWQEGOS-VOTSOKGWSA-N 4-Methylcinnamic acid Chemical compound CC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 RURHILYUWQEGOS-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFNONBGXNFCTMM-UHFFFAOYSA-N butoxybenzene Chemical group CCCCOC1=CC=CC=C1 YFNONBGXNFCTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M dimethylalumanylium;chloride Chemical compound C[Al](C)Cl JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-chloro-2-cyano-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C#N)=C(/Cl)C(F)(F)F QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical group CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003010 sodium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- FWSPXZXVNVQHIF-UHFFFAOYSA-N triethyl(ethynyl)silane Chemical group CC[Si](CC)(CC)C#C FWSPXZXVNVQHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
(JU-aryl-13-prpstynoinsyrederivater samt fremgangsmåter for deres fremstilling.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med følgende formel
hvor R er hydrogen eller lavere alkyl med fra 1-7 karbonatomer,
Y er -CH2-CH2- eller CH=CH-} R», R" og R"' er hver hydrogen eller metyl; n er 0-3} og Ar er fenyl, halogensubstituert fenyl, lavere alkylsubstituert fenyl hvor sistnevnte lavere alkylgruppen kan inneholde fra 1-4 karbonatomer, lavere alkoksysubstituert fenyl hvor nevnte lavere alkoksygruppe kan inneholde fra 1-4 karbonatomer, g-bifenyl eller trifluormetylsubstituert fenyl, og hvor den bølgede linje representerer R eller S stereokjemi.
(+) refererer seg til den viste forbindelsen og dens speilbilde med hensyn til stereokjemi omkringl, 2 og 3-stiHi«eene i 5-atomringen, d.v.s. a,p,|3og|3,a,a.
Med lavere alkylgrupper med fra 1-7 karbonatomer for-ståes metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl-radikaler og grenede isomerer av disse grupper.
Med lavere alkylsubstituert fenyl forstås tolyl, fenetyl, p-tertiær butylfenyl, p-propylfenyl og lignende.
Med halogensubstituert fenyl forstås klorfenyl, fluor-fenyl, bromfenyl og jodfenyl.
Alkoksysubstituert fenyl refererer seg til metoksy-fenyl, etoksyfenyl, propoksyfenyl og butoksyfenyl.
Krystallinske substituerte fenyl og naftylestere av syrer ifølge foreliggende oppfinnelse av den type som er beskrevet i US patent 3,894,062 ansees ekvivalente for de foreliggende formål.
Forbindelser med følgende formel:
hvor R, R<1>, R", R<w>', n og Ar er som definert ovenfor er foretrukket. Spesielt foretrukket er forbindelser med følgende formel:
hvor R og Ar er som definert ovenfor.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen
hvor R og Y er som definert ovenfor, med en dimetyl- (\ JJ -aryl-1-alkynyl)aluminiumforbindelse med følgende formel
hvor Ar, R', R", R"' og n er som definert ovenfor, og hvor Alk er en alkylgruppe med fra 1 til k karbonatomer, hvoretter man
hydrolyserer den trialkylsilylbeskyttende gruppe og deretter kromatografisk skiller de fremstilte forbindelser.
Nevnte dimetyl(U/ -aryl-l-alkynyl)aluminiumforbindelser kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåte som er angitt i det etterfølgende reaksjonsskjema I som angitt i det følgende:
Reaksjonsskjema I Utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelser angitt i reaksjonsskjema I kan eksemplifiseres ved ketoner og aldehyder med formelen
Karboksylsyrer kan omdannes til de ovennevnte ketoner og aldehyder på velkjent måte.
Metyl-7-(3-hydroksy-5-okso-l-cyklopenten-l-yl)-heptanoat og metyl-7-(3-kydroksy-5-okso-l-cyklopenten-l-yl)hept-5- cis-enoat og de tilsvarende syrer er velkjente utgangsforbindelser. Eksempel 1 illustrerer en foretrukken fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
De nærmest tidligere kjente forbindelser synes å være de som er beskrevet i US patent 3»973»440 hvor man har PGE-, ana-loger med følgende formel:
Disse forbindelser skiller seg fra forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ved stereokjemien ved C-ll og ved at de har en -CH=CH ved c^ yC2. k istedenfor -C=C-, 11-desoksyforbindel-ser ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i belgisk patent nr. 839,533 og US patent 3,978,114 som også beskriver nærstående forbindelser.
Tetrahedron Let. 26, side 2627 (1972) beskriver forbindelser med formelen
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg klart ut fra disse ved at det er et fenylsubstituert alkyl-radikal istedenfor nevnte -C-H.,-.
o11
Foreliggende forbindelser har befruktningshindrende effekter, noe som kan vises ved følgende prøve: Seksuelt modne syriske hunngullhamstere 9-10 uker gammel ble satt i bur sammen med hanner sent på ettermiddagen. Vaginale utstrykninger ble tatt daglig mellom 8:15 og 10:00
om morgenen ved hjelp av en pipette. Nærvær av sæd ble an-
sett å være et positivt tegn på inseminasjon. Dagen for inseminasjon ble betegnet som svangerskapets 1. dag. Svangre hunner ble daglig injisert med prøveforbindelsen idet man be-gynte på 1. dag og fortsatte til og med 5»dag. Tilførsels-veien var enten subkutenøst eller gjennom mavesekken. Den dag-lige injeksjonen var vanligvis i et volum på 0,2 cm^ maisolje, men volumet og væsken vil være avhengig av den spesielle forbindelse som prøves. Alle dyrene ble drept med tørris (COg)
på den 6. dag av svangerskapet.
Alle reproduksjonsorganer ble fjernet, og livmor og ovarier ble renset for ekstravev. Det totale antall implanteringssteder tellet og notert. Vanlige 6 døgnssteder ble betegnet som normale, og eventuelle andre steder som enten var mindre og/eller bleke eller resorberte ble betegnet som unormale.
Det totale antall corpora lutea ble tellet og notert. Ved denne observasjon ble røde corpora ansett for å være normale, mens bleke, rosa og hvite og ellers reabsorberte cor-porea ble ansett for å være unormale.
En enkel dose av forbindelsen ble ansett å være
aktiv eller inaktiv på basis av prosentvis implantering som ble beregnet ved å dele det totale antall implanteringssteder med det totale antall corpora lutea og multiplisere det hele med 100.
50$ eller mindre implantering ble ansett å være aktivt.
51$ eller mer ble ansett å være inaktivt.
Unormale implanteringssteder og unormalt antall corpora lutea ble også rapportert når 20$ eller flere steder var unormale eller hvis det ikke var noen unormale steder, men bare 50$ eller mer unormalt corpora lutea. ^ V^ q "^0r en ^orDindelse ble bedømt ut fra inspeksjon eller beregnet ved hjelp av den fremgangsmåte som er angitt av Berkson («JgrAmeaK. Stat. Assoc. 48 (263), 565, 1953). Estron ble brukt som en standard. En relativ styrke ble oppnådd ved å sammenligne forholdet mellom EDj.fø for estron og tilsvarende forhold for prøvef orbindelsen.
Rasemisk metyl-7-/3p-hydroksy-2p-(3(s)-hydroksy-3-metyl-5-f©nyl-l-pentyn-l-yl)-5-oksocyklopent-la-yl7-heptanoat som er en representativ forbindelse ifølge foreliggende opp finnelse, er aktiv i den forannevnte beskrevne prøve på befruktningshindrende aktivitet i en dose på 50-200 mg pr. hamster.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan kombineres med vanlige farmasøytiske bærestoffer eller fortynningsmidler. Disse preparater kan så tilføres enten orgalt eller parenteralt. For oral tilførsel er tabletter, kapsler, overtrukne tabletter, piller eller pulvere egnet, mens vandige oppløsninger, ikke-vandige oppløsninger eller suspensjoner er passende og godt egnet for parenteral tilførsel. Akseptable farmasøytiske bærestoffer og fortynningsmidler kan eksemplifiseres ved gelatinkapsler, sukkere såsom laktose eller sukrose, stivelser såsom maisstivelse eller potetstivelse, cellulosederi-vater såsom natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose, metyl-cellulose eller celluloseacetatftalat, gelatin, talkum, kalsium-fosfat, såsom dikalsiumfosfat eller trikalsiumfosfat, natriumsulfat, kalsiumsulfat, polyvinylpyrrolidon, acacia, pblyvinyl-alkohol, stearinsyre, alkalijordmetallstearater såsom magnesium-stearat, vegetabilske oljer såsom jordnøttolje, bomullsfrøolje, sesamolje, olivenolje, maisolje eller teobroma, vann, agar, algininsyre, benzylalkohol, isotonisk saltoppløsning og iso-toniske fosfatbufferoppløsninger så vel som andre kjente ikke-toksiske bærestoffer.
De følgende eksempler illustrerer oppf inn el sen.. I de etterfølgende eksempler er temperaturer angitt i °C og mengde i vektdeler hvis intet annet er angitt. Forholdet mellom vektdeler og volumdeler er det samme som eksisterer mellom gram og milliliter. Kjernemagnetiske resonansspektra ble bestemt ved hjelp av et 60- eller 100-mega Hertz instrument og angitt i deler pr. million (S).
Eksempel 1
8 volumdeler 2,5 molar n-butyllitium ble tilsatt en oppløsning av 3,1 deler trietylsilylacetylen i 20 volumdeler etyl-et er ved -30°C. Den resulterende oppløsning ble hensatt for oppvarming til romtemperatur og ble så igjen avkjølt til -30°C hvorpå 3 deler benzylaceton ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur og ble så rørt i 1 time. Blandingen ble helt over i eter og fortynnet saltsyre. Eterlaget ble vasket med vann ogHørket over vannfritt natriumsulfat. Eteren ble fjernet under redusert trykk, og den gjen værende olje oppløst i 15 volumdeler dimetylformamld inneholdende 2 deler pulverisert kaliumfluorid. Denne reaksjonsblanding ble rørt og holdt på 70-80°C i 1 time og deretter fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Eterlaget ble utskilt og vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Eteren ble fjernet under redusert' trykk, og residuet ble kromatografert på silisiumdioksydgel idet man brukte 3Q$ etylacetat/heksan som elueringsmiddel, hvorved man fikk fremstilt 3-«netyl-3-hydroksy-5-fenyl-l-pentyn.
Hydroksylgruppen ble beskyttet ved å behandle 3f6 deler 3-metyl-3-hydroksy-5-fenyl-l-pentyn i 15 volumdeler di-metylformamid med 3,5 deler imidazol og 4,0 deler trietylsilyl-klorid og røre blandingen i 1 time ved romtemperatur. Reak-sjon sblandingen ble helt over i eter/vann, og eterlaget ble vasket med vann tre ganger, tørket over vannfritt natriumsulfat hvoretter eteren ble fjernet ved redusert trykk. Destillasjon av den gjenværende olje ga 3-metyl-5-fenyl-3-trietylsilyloksy-1-pentyn.
1,74 deler av denne eter i 10 volumdeler etyleter
ved -40°C ble tilsatt 2,8 volumdeler 2,17 molar butyllitium. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur i en halv time og så igjen avkjølt til -40°C. Man tilsatte så en oppløsning av 3»7deler 15 vekt-$'s oppløsning av dimetylaluminiumklorid i heksan, og reaksjonsblandingen ble igjen hensatt for oppvarming til romtemperatur. Den resulterende reaksjonsblanding som inne-holder dimetyl-(3-metyl-5-fenyl-3-trietylsilyloksy-l-pentyn)-aluminium ble behandlet med 1 del metyl-7-(3-hydr°ksy-5-okso-l-cyklopenten-l-yl)heptanoat i 10 volumdeler etyleter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 til 2 timer og helt over i eter og 1 N saltsyre. Eterlaget ble utskilt, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Eteren ble fjernet ved redusert trykk. Rensing av den gjenværende olje ved lavtrykksvæskekromatografi på silisiumdioksydgel idet man brukte 30$ etylacetat/heksan som elueringsmiddel, ga mellomproduktet met<y>l-7-^3P-hydroksy-28-(3-metyl-3-trietylsilyloksy-5-fenyl-1-pentyn-l-yl)-5-oksocyklopent-la-yl7heptanoat. Denne forbindelse ble hydrolysert over natten ved romtemperatur idet man brukte en 3*1*1 eddiksyretvann:tetrahydrofuranblanding. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med eter og vasket seks ganger med vann
og tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble så fjernet. Lavtrykksvæskekromatografi på silisiumdloksydgel idet man brukte 100$ etylacetat som elueringsmiddel, ga rasemisk metyl-7-^36-hydroksy-2B- ( 3(R)-hydroksy-3-metyl-5-f enyl-l-pentyn-l-yl)-5-oksocyklopent-la-yl7heptanoat og rasemisk metyl-7-/3|3-hydroksy-26-(3(S)-hydroksy-3-metyl-5-fenyl-l-pentyn-l-yl)-5-oksocyklo-pent-la-yl7heptanoat, og sistnevnte forbindelse: erkarakterisert vedkjernemagnetiske resonansspektrumstopper ved ca. S1,56,8 3,66 og $7,21.
Eksempel 2
m-trifluormetylkanelsyre ble hydrogenert ved romtemperatur ved ca. 1,3 kg/cm o idet man brukte palladium-p-kar-bon som katalysator, og man fikk fremstilt m-trifluormetylbenzyl-eddiksyre. 21,8 deler av denne syre ble oppløst i 200 volumdeler eter. Deretter ble 100 volumdeler 1,0 molar metyllitium i eter tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter ved 0°C. Etter tilset-ning ble blandingen rørt ved romtemperatur i 3 til 4 timer. Blandingen ble så helt over i 1 N HC1, det organiske lag vasket suksessivt med vann og 5$ kaliumkarbonat og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet, hvorved man fikk m-trifluormetylbenzylaceton. Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 1, men ved å erstatte benzylaceton med m-trifluormetylbenzylaceton, så fikk man rasemisk metyl-7- 38-hydroksy-28-^3(r)-hydroksy-3-metyl-5-(m-trifluormetylfenyl)-l-pentyn-l-yl7-5-okso-cyklopent-loc-yl^ heptanoat og rasemisk metyl-7-£3B-hydroksy-28-^3(S)-hydroksy-3-metyl-5-(m-trifluormetylfenyl)-l-pentyn-l-yl7-5-oksocyklopent-la-yl^heptanoat, som erkarakterisert vedkjernemagnetiske resonansspektrumstopper ved ca. S1,59,
3,68 og 54,47.
På lignende måte ble p-fluorkanelsyre omdannet til rasemisk metyl-7-£ 38-hydroksy-28-^3(s)-hydroksy-3-inetyl-5- (g-fluorfenyl)-l-pentyn-l-yl7-5-oksocyklopent-la-yl"^ heptanoat og dens rasemlske JR derivat} p-bromkanelsyre ble omdannet til rasemisk metyl-7- £^B-hydroksy-2B-^3(s)-hydroksy-3-metyl-5-(g-bromfenyl)-l-pentyn-l-yl7-5-oksocyklopent-la-yl3heptanoat og dens rasemiske JR derivat, m-klorkanelsyre ble omdannet til rasemisk metyl-7- ^38-hydroksy-28-/^3(S)-hydroksy-3-metyl-5- (m-klorfenyl)-l-pentyl-l-yl7-5-oksocyklopent-la-ylJjjheptanoatkarakterisert vedkjernemagnetiske resonansspektrumstopper ved ca.S2,0, &2,84 og 83»67 og dens rasemiske JR derivatkarakterisert vedkjernemagnetiske resonansspektrumstopper ved ca. Sl,57, $3,7 og
fe4,44; p-metylkanelsyre ble omdannet til rasemisk metyl-7-■f3S-bydroksy-28-^3(s)-hydroksy-3-mety1-5-(g-metylfenyl)-l-pentyn-l-yl7-5-oksocyklopent-la-yl3 heptanoat og dens rasemiske 3R derivat, g-etylkanelsyre ble omdannet til rasemisk metyl-7-£36-hydroksy-2B<->^3(<s>)-hydroksy-3-metyl-5-(g-<e>tylfenyl)-l-pentyn-l-yl7-5-oksocyklopent-la-yl3rheptanoat og dens rasemiske 3R derivat; g-metoksykanelsyre ble omdannet til rasemisk metyl-7-£38-hydroksy-28-/3(s)-hydroksy-3-metyl-5-(p-metoksy-fenyl)-l-pentyn-l-yl7-5-okso-cyklopent-la-yl3heptanoatkarakterisert vedkjernemagnetiske resonansspektrumstopper ved ca. 8l,57» £>3»68 og & 4,46, og dens rasemiske 3R derivat; p-fenyl-kanelsyre ble omdannet til rasemisk metyl-7-/38-hydroksy-28-(3(s)-hydroksy-3-metyl-5-p-bifenyl-l-pentyn-l-yl)-5-oksocyklo-pent-la-yl7heptanoat og dens rasemiske 3 R derivat.
4-fenylsmørsyre ble omdannet til rasemisk metyl-7-^38-hydroksy-28-(3(S)-hydroksy-3-metyl-6-fenyl-l-heksyn-l-yl)-5-oksocyklopent-la-yl7heptanoatkarakterisert vedkjernemagnetiske resonansspektrumstopper ved ca. Sl,50, 82,75»og&3,68
og dens 3R derivat.
Eksempel 3
Ved å erstatte benzylaceton med benzyldimetylacet-aldehyd og bruke fremgangsmåten fra eksempel 1, så fikk man fremstilt rasemisk metyl-7-^38-h<y>droksy-28-(3(R)<->hydroksy-4,4-dimetyl-5-fenyl-l-pentyn-l-yl)-5-oksocyklopent-la-yl7-heptanoat og rasemisk metyl-7-^38-hydroksy-28-(3(s)-hydroksy-4,4-dimetyl-5-fenyl-l-pentyl-l-yl)-5-oksocyklopent-la-yl)heptanoat.
Eksempel 4
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1 og bruke benzylaceton og metyl-7-(3(RS)-hydroksy-5-okso-l-cyklopenten-1-yl)hept-5- cis-enoat. så fikk man fremstilt rasemisk metyl-7-^38-hydroksy-28-(3(RS)-hydroksy-3-metyl-5-fenyl-l-pentyn-l-yl)-5-oksocyklopent-la-yl7hept-5- cis-enoatkarakterisert vedkjernemagnetiske resonansspektrumstopper ved ca. 1,58, 62,82 og<&>4,48.
Eksempel 5
Ved å bruke fremgangsmåtene fra eksemplene 1 og 2 og bruke m-klorfenylaceton og rasemisk 7-(3-hydroksy-5-okso-l- cyklopenten-1-y1)heptanoat så fikk man fremstilt rasemisk metyl-7- £38-hydroksy-26-^3(S)-hydroksy-3-metyl-4-(m-klorfenyl)-1-butyn-l-yl7-5-oksocyklopent-la-yl^ heptanoatkarakterisert vedkjernemagnetiske resonansspektrumstopper ved ca. &1,57»&2»96 °g &3»69 og dens 3(R) stereoisomer.
Eksempel 6
Ved å bruke 7-(3-nydroksy-5-okso-l-cyklopenten-l-yl)-heptanoinsyre, etyl-7-(3-nydroksy-5-okso-l-cyklopenten-l-yl)-heptanoat og heptyl-7-(3-iiy<iroksy-5-okso-l-cyklopenten-l-yl)-heptanoat henholdsvis isted;enfor nevnte metyl-7-(3-hydroksy-5-okso-l~cyklopenten-l-yl)heptanoat som ble brukt i eksempel 1,
og deretter bruke samme fremgangsmåte som angitt i dette eksempel, fikk man fremstilt følgende forbindelser: rasemisk 7-^38-hydroksy-28-(3(s)-hydroksy-3-nietyl-5-f enyl-l-pentyn-l-yl )-5-oksocyklopent-la-yl7heptanoinsyre og dens rasemiske JR derivatj rasemisk etyl-7-^38-hydroksy-28-(3(s)-hydroksy-3-metyl-5-fenyl-l-pentyn-l-yl )-5-6ksocyklopent-la-yl7^eptanoat og dens rasemiske 3R derivat, og rasemisk heptyl-7-/38-hydroksy-28-(3(s)-hydroksy-3-metyl-5-fenyl-l-pentyn-l-yl)-5-oksocyklopent-la-yl7heptanoat og dens rasemiske JR derivat.
Eksempel 7
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1 og bruke m-trifluormetylbenzylaceton og metyl-7-(3-nydroksy-5-okso-l-cyklopenten-l-yl)hept-5- cis-enoat. så^fikk man fremstilt rasemisk metyl-7-^38-hydroksy-28-^3(s)-hydroksy-3-metyl-5-(m-tri-fluormetylfenyl)-l-pentyn-l-yl7-5-oksocyklopent-la-yi^hept-5-cis-enoat og dens rasemiske JR derivat.
Eksempel 8
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 1 og 2 og bruke m-klorkanelsyre og metyl-7-(3-hydroksy-5-okso-l-cyklopenten-l-yl)hept-5- cis-enoat, så fikk man fremstilt rasemisk metyl-7-£38-hydroks<y-28->^3(s)-hydroksy-3~metyl-5-(m-klorf enyl )-l-pentyn-l-yl7-5-oksocyklopent-la-yljrhept-5- ci' al-
enoat og dens rasemiske JR derivat.
Eksempel 9
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1 og 2 og bruke g-metoksykanelsyre og metyl-7-(3-hydroksy-5-okso-l-cyklo-pentenl-l-yl)hept-5- cis-enoat, fikk man fremstilt rasemisk metyl-7--£3B-hydroksy-26-^3(S)-hydroksy-3-metyl-5- (p-metoksyf enyl )-l- pentyn-l-yl7-5-oksocyklopent-la-y^hept-5- cis-enoat og dens rasemiske JR derivat.
Eksempel 10
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1 og 2 og bruke 5-fenylpentanoinsyre og metyl-7-(3-hydroksy-5-okso-l-cyklopenten-l-yl)heptanoat, så fikk man fremstilt rasemisk metyl-7-/36-hydroksy-28-(3(s)-hydroksy-3-metyl-7-fenyl-l-heptyn-l-yl)-5-oksocyklopent-la-yl7beptanoat og dens rasemiske 3** derivat.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med følgende formel
hvor R er hydrogen eller lavere alkyl med fra 1-7 karbonatomer;
Y er -CH2 -CH2 - eller -CH=CH-; R <*> , R" og R"' er individuelt hydro-
gen eller metyl; n er fra 0-3» og Ar er fenylhalogensubsti-tuert fenyl, lavere alkylsubstituert fenyl hvor nevnte lavere alkylgruppe kan ha fra 1-4 karbonatomer, lavere alkoksysubstituert fenyl hvor nevnte lavere alkoksygruppe kan inneholde fra 1-4 karbonatomer, p-bifenyl eller trifluormetylsubstituert fenyl, og hvor den bølgede linje representerer R eller S stereokjemi, karakterisert ved at man reagerer en forbindelse med formelen
hvor R og Y er som definert ovenfor, med en dimetyl- -aryl-
l« alkynyl)aluminiumforbinde2.se med formelen
hvor Ar, R <*> , R" og R"' og n er som definert ovenfor, og hvor Alk er en alkylgruppe med fra 1 til k karbonatomer, hvoretter man hydrolyserer den trialkylsilylbeskyttende gruppe og kromatografisk skiller de fremstilte forbindelser.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man reagerer metyl-7-(3-nydroksy-5-okso-l-cyklopenten-l-yl)heptanoat med dimetyl(3-metyl-5-fenyl-3-tri-etylsilyloksy-l-pentyn)aluminium, hydrolyserer det fremstilte produkt for å fjerne den trietylsilylbeskyttende gruppe og deretter kromatografisk skiller det rasemiske metyl-7-/3(3-hydroksy-23-(3(S)-hydroksy-3-metyl-5-fenyl-l-pentyn-l-yl)-5-oksocyklo-pent-la-yl7heptanoat.
3» Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man reagerer metyl-7-(3-hyclrok s <y> -5 -okso-l-cyklopenten-l-yl)-heptanoat med dimetyl^3-metyl-3-trietylsilyl-oksy-5-(m-trifluormetylfenyl)-1-pentyn)aluminium, hydrolyserer det fremstilte produkt for å fjerne den trietylsilylol^ sybeskyt-tende gruppe hvoretter man kromatografisk skiller det fremstilte rasemiske metyl-7—£-38-hydroksy-28-/3( S)-hydroksy-3-metyl-5-(m-trif luormetylf enyl)-l-pentyn-l-yl7-5-oksocyklopent-la-yl3'-heptanoat.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat man reagerer metyl-7-(3-hydroksy-5-okso-l-cyklopenten-l-yl)-heptanoat med dimetyl/3-(m-klorfenyl)-3-metyl-3-trietylsilyloksy-l-pentyn7aluminium, hydrolyserer» det fremstilte produkt for å fjerne den trietylsilylbeskyttende gruppe og deretter kromatografisk skiller det fremstilte rasemiske metyl-7- $3P-hydroksy-28-^3(S)-hydroksy-3-metyl-5-(m-klorfenyl)-l-pentyn-l-yl7-5-oksocyklopent-la-yl3heptanoat og rasemisk metyl-7-£36-nydr,oksy-26-^3(R) -hydroksy- 3-metyl-5-(m-klorfenyl)-l-pentyn-l- <yl> 7-5-oksocyklopent-la-yl3heptanoat.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man reagerer metyl-7-(3-hydroksy-5-okso-l-cyklopenten-l-yl)-heptanoat med dimetyl/3-(p-metoksyfenyl)-3-metyl-3-trietylsilyloksy-l-pentyn)aluminium, hydrolyserer det fremstilte produkt for å fjerne den trietylsilylbeskyttende gruppe og deretter kromatografisk skiller det fremstilte rasemiske metyl-7-£38-hydroksy-2(3-/3(s)-hydroksy-3-metyl-5- (p-met-oksyf enyl )-1-pentyn-l-yl)-5-oksocyklopent-la-yl3heptanoat.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man reagerer metyl-7-(3-kydroksy-5-okso-l-cyklopenten-l-yl)-heptanoat med dimetyl(3-metyl-6-fenyl-3-tri-etylsilyloksy-l-heksyn)aluminiun, hydrolyserer det fremstilte produkt for å fjerne den trietylsilylbeskuttende gruppe og deretter kromatografisk skiller det fremstilte rasemiske metyl-7-/38-hydroksy-26- (3-(s)-hydroksy-3-metyl-6-f enyl-l-heksyn-l-yl)-5-oksocyklopent-la-yl7heptanoat.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man reagerer metyl-7-(3-nydroksy-5-okso-l-cyklopénten-l-yl)-hept-5- cis-enoat med dimetyl(3-metyl-5-fenyl-3-trietylsilyloksy-l-pentyn)aluminium, hydrolyserer det fremstilte produkt for å fjerne den trietylsilylbeskyttende gruppe og deretter kromatografisk skiller det fremstilte rasemiske metyl-7-/3P-hydroksy-28-( 3 (RS)-hydroksy-3-*metyl-5-f enyl-l-pentyn-l-yl)-5-oksocyklopent-la-yl7hept-5-£ is~ enoa' t»
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man reagerer metyl-7-(3-hydroksy-5-okso-l-cyklopenten-l-yl)-heptanoat med dimety l/ U-(m-klorfenyl)-3-metyl-3-trietylsilyloksy-l-butyn7aluminium, hydrolyserer det, fremstilte produkt for å fjerne den trietylsilylbeskyttende grupped g deretter kromatografisk skiller det fremstilte rasemiske metyl-7-£38-hydroksy-2p-^3(s)-hydroksy-3-metyl-4-(m-klorfenyl)-l-butyn-l-yl7-5-oksocyklopent-loc-yl3heptanoat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75415776A | 1976-12-27 | 1976-12-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO774465L true NO774465L (no) | 1978-06-28 |
| NO148333B NO148333B (no) | 1983-06-13 |
Family
ID=25033674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO774465A NO148333B (no) | 1976-12-27 | 1977-12-27 | Oemga-aryl-13-prostynsyrederivater med befruktningshindrende virkning. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5382759A (no) |
| AT (1) | AT359221B (no) |
| AU (1) | AU521307B2 (no) |
| BE (1) | BE862363A (no) |
| DE (1) | DE2758156A1 (no) |
| DK (1) | DK577277A (no) |
| FI (1) | FI64350C (no) |
| FR (1) | FR2375208A1 (no) |
| GB (1) | GB1553140A (no) |
| IE (1) | IE46358B1 (no) |
| IL (1) | IL53691A (no) |
| NL (1) | NL7714430A (no) |
| NO (1) | NO148333B (no) |
| NZ (1) | NZ186118A (no) |
| PT (1) | PT67456B (no) |
| SE (1) | SE7714765L (no) |
| ZA (1) | ZA777683B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006137472A1 (ja) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | プロスタグランジン誘導体 |
-
1977
- 1977-12-22 NZ NZ186118A patent/NZ186118A/xx unknown
- 1977-12-23 DK DK577277A patent/DK577277A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-12-23 GB GB53718/77A patent/GB1553140A/en not_active Expired
- 1977-12-23 AU AU32013/77A patent/AU521307B2/en not_active Expired
- 1977-12-26 PT PT67456A patent/PT67456B/pt unknown
- 1977-12-26 FR FR7739219A patent/FR2375208A1/fr active Granted
- 1977-12-26 JP JP15720677A patent/JPS5382759A/ja active Pending
- 1977-12-26 IL IL53691A patent/IL53691A/xx unknown
- 1977-12-27 DE DE19772758156 patent/DE2758156A1/de not_active Withdrawn
- 1977-12-27 NO NO774465A patent/NO148333B/no unknown
- 1977-12-27 FI FI773937A patent/FI64350C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-27 NL NL7714430A patent/NL7714430A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-27 BE BE183882A patent/BE862363A/xx unknown
- 1977-12-27 SE SE7714765A patent/SE7714765L/ not_active Application Discontinuation
- 1977-12-27 AT AT933777A patent/AT359221B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-28 ZA ZA00777683A patent/ZA777683B/xx unknown
- 1977-12-29 IE IE2636/77A patent/IE46358B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE46358B1 (en) | 1983-05-18 |
| AU521307B2 (en) | 1982-03-25 |
| FR2375208A1 (fr) | 1978-07-21 |
| IL53691A0 (en) | 1978-03-10 |
| AT359221B (de) | 1980-10-27 |
| DE2758156A1 (de) | 1978-07-06 |
| PT67456A (en) | 1978-01-01 |
| ZA777683B (en) | 1979-08-29 |
| FR2375208B1 (no) | 1980-02-08 |
| IE46358L (en) | 1978-06-27 |
| NL7714430A (nl) | 1978-06-29 |
| IL53691A (en) | 1981-12-31 |
| FI64350C (fi) | 1983-11-10 |
| FI64350B (fi) | 1983-07-29 |
| DK577277A (da) | 1978-06-28 |
| SE7714765L (sv) | 1978-06-28 |
| NZ186118A (en) | 1979-11-01 |
| PT67456B (en) | 1979-05-25 |
| FI773937A (fi) | 1978-06-28 |
| AU3201377A (en) | 1979-06-28 |
| JPS5382759A (en) | 1978-07-21 |
| NO148333B (no) | 1983-06-13 |
| ATA933777A (de) | 1980-03-15 |
| BE862363A (fr) | 1978-06-27 |
| GB1553140A (en) | 1979-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0011928B1 (en) | 3,5-dihydroxypentanoic ester derivatives having antihyperlipaemic activity, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4024179A (en) | Substituted ω-pentanorprostaglandins | |
| CA1079725A (en) | Prostaglandin-acetylene analogues and process for their manufacture | |
| DE2659215A1 (de) | Prostaglandin-analoga | |
| US4132847A (en) | 4-Pyrone prostaglandin antagonists | |
| US4529812A (en) | 3-Oxaprostaglandins | |
| DE2659216A1 (de) | Prostaglandin-analoga | |
| NO774465L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av omega-aryl-13-prostynsyrederivater | |
| DE2638827A1 (de) | Neue 11-deoxy-prostaglandine e, f tief alpha und f tief beta | |
| SU1442070A3 (ru) | Способ получени 16-фтор-16,17-дидегидропростаноидов | |
| JP2003531824A (ja) | フルプロステノールおよび関連プロスタグランジンＦ２α類似体の内部１，１５−ラクトン、ならびに緑内障および眼高血圧の治療におけるそれらの使用 | |
| US4004027A (en) | Prostaglandin antagonists | |
| US4312882A (en) | Thienyoxy and furyl containing analogs of prostacyclin and their use as medicaments | |
| EP0059756B1 (en) | 7-oxoprostacyclin derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR100224951B1 (ko) | 15-데옥시프로스타글란딘유도체 | |
| DK166501B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5alfa-reduktaseinhiberende 4-diazo-3-on-steroidderivater | |
| US4328355A (en) | Prostaglandin derivatives having aryl, hydroxyl, and alkynyl functions in one side chain | |
| NO813579L (no) | 4,5-umettede prostansyrederivater og fremgangsmaate til deres fremstilling. | |
| IE41470B1 (en) | (3 -hydroxy-2 -(substituted 1-alkenyl)-5-oxo-1 -cyclopentyl)heptanoic acids | |
| US4069387A (en) | 16-Chloro-substituted prostaglandins and derivatives thereof | |
| US4149006A (en) | Prostaglandin derivatives having alkynyl, hydroxy and aryloxy junctions in the 2β side chain | |
| CA1041012A (en) | Method of reducing the incidence of gastrointestinal side effects during the treatment of inflammatory conditions with antiinflammotory drugs and compositions therefor | |
| US4048328A (en) | Alkyl derivatives of 4,5-dehydro PGF1 | |
| IE47626B1 (en) | 15-substituted-w-pentanorprostaglandin derivatives | |
| US4092427A (en) | Method of inducing abortion using alkyl derivatives of prostanoic acids |