NO760707L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO760707L NO760707L NO760707A NO760707A NO760707L NO 760707 L NO760707 L NO 760707L NO 760707 A NO760707 A NO 760707A NO 760707 A NO760707 A NO 760707A NO 760707 L NO760707 L NO 760707L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- stands
- ala
- gly
- phe
- cys
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 11
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- WHRVEMNVMSIMLA-LJQANCHMSA-N eunicol Natural products CC(=CC=CC(C)(C)O)[C@@H]1CCC(=CCCC(=CC1)C)C WHRVEMNVMSIMLA-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- KNPVDQMEHSCAGX-UWVGGRQHSA-N Phe-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KNPVDQMEHSCAGX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGPVGRMTKQLUNS-YFKPBYRVSA-N Phospho lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)OP(O)(O)=O UGPVGRMTKQLUNS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 1
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;acetate Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=NC=C1 GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
"Fremgangsmåte for fremstilling av
nye organiske forbindelser."
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I
hvori R betyr (i) H
(ii) NH2,
(iii) H-Ala-NH-; H/.Tyr-NH-; H-Cys-NH-; H H-Val-NHT; H-Lys-NH-,'
"H-(a-amino-isobutyryl)-NH-; H-Phe-NH-; (iv) NH2-NH-CO-NH; (v) CgHg.NH-CO-Gly-NH-; H-Ala-Gly-NH-; H-Val-Gly-NH-; H-a-fenyl-Gly-NH-; (vi) R2-A-CO-NH-;
hvori R2ståf for lavere alkyl, fenyl eller fenyl som er substituert med halogen, hydroksy, amino, lavere alkyl eller lavere alkoksy,
A står for en direkte binding, et alkylenradikal med i det enkelte tilfelle opptil 6 karbonatomer eller for -NH-(vii) R2-Ala-NH-;
R2-Ala-Gly-NH-;
hvori R^ har den ovennerøte betydning,
-iviii) CcH!-.AI.CO-M-NH-,
' j bo
hvori A står for et alkylenradikal med opptil06 karbonatomer og
-M- betyr (mono- eller di-Hal)-Phe-Gly- eller -Ala-,
(ix) T- betyr (mono- eller di-Hal)-Phe-NH-, hvori T står for H-, H-Val- eller benzoyl,
hvori A"<1>" har den ovennevnte - betydning og L- står for -Val-, -Val-(mono- eller di-Hal)-Phe-,.-a-fenyl-Gly- og n står for et helt tall mellom I og 10,
B står" for H eller begge B står for en direkte binding mellom S-atomene,
X står for -Lys-, -Nie- eller -Cys- og
Y står for -Asn-, -Gin- eller -Thr- og
Z står for restene (i) H; (ii) COOH; (lii) C00R3 (hvori R3betyr en lavere alkylgruppe); (iv) -CO-NR^R,- (idet R^og Rj- uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe); (v). -CON CCH^) , (idet n har den ovennevnte betydning); (vi) CH20H; (vii) -CO-asparaginol; -CO-1eucinol; -CO-isoleucinol; -CO-valinol; -CO-norleucinol; -CO-glutaminol; -CO-teoninol; (viii) -CO-leu;
-CO-ser; -CO-iso-leu; -CO-val og
deres tilsvarende amider, hvori amiddelen betyr resten -CO-NR.R,-
eller
(idet n, R^og R,- har den ovennevnte betydning), eller (ix) -CO-ThrOR3eller -CO-SerOR^(idet R3har den ovennevnte betydning); (x) -CO-NH-CCH^jc-OH (hvori k betyr et helt tall mellom 2 og 6), eller (hvori 1^og 1^uavhengig av hverandre betyr et helt tall mellom 1 og 6); (xi)
(xii) -CO-NH-Rg (hvori Rg betyr en 5- eller 6-leddet mettet heterosyklisk ring som inneholder et oksygenatom som ringledd) idet i formel I radikalene R^, X, Y og Z som også ved de øvrige enheter i peptidsekvensen minst en enhet kan foreligge i D-formen,
idet når X betyr Lys og Y Asn og alle øvrige enheter i peptidsekvensen 3 til 14 foréigger i D- eller L-formen, og når
(i) R betyr H-Ala-Gly-NH- eller H-(D)-Ala-Gly-NH, Z ikke kan stårfor COOH, COOR3, CH2OH eller CONR4R5eller, når (ii) R betyr H, NH^ eller H-(D)-Ala-Gly-NH-, kan Z. ikke stå for H, COOH, CONR„R,- eller
„ ■'■ ,, -'. c ell er , når 4- eller 5 '
tmj R^betyr H-t oc-amino-isobutyryl; -NH- eller H-(D)-Ala-NH-,
kan Z ikke stå for H eller COOH eller, når
(iv) R betyr H-Ala-Gly-NH-, '
kan Z ikke stå for H eller, når
(v) R1betyr H-Ala-NH- eller.
R2" -CO-NH-, (idet R2<1>ikke står for lavere alkyl eller usubstituert fenyl) kan Z ikke stå for COOH, og
idet når R betyr H-Cys-NH eller N-(D)-Cys-NH og/eller X betyr
-Cys- eller -(D)-Cys, B-B ikke kan stå for en direkte binding.
Halogen betyr brom, fluor og foretrukket klor. Betydningen av lavere alkyl eller lavere'alkoksy omfatter opptil 6 karbonatomer,
men betyr foretrukket 2 eller 1 karbonatom.
Betyr R2 substituert fenyl, så er^dette foretrukket mono- eller d£-substituert, men spesielt monosubstituert. En substituent befinner seg foretrukket i parastillingen.
Når A"1" eller når A befeyr alkyl en, inneholder disse foretrukket
opptil 3 karbonatomer. Med hensyn til betydningen (viii) betyr A X foretrukket trimetylen. Med hensyn til betydningen (x) betyr A foretrukket metyl-enr -
Eksempler på -(mono- eller di-Hal)-Phe-deler er -(2Cl)Phe; -(3Cl)Phe-;
-(4Cl)Phe- eller -(3,4-diCl)Phe-.
n betyr foretrukket et helt tall 5 eller 4.
betyr foretrukket f.eks. H-(mono eller di-Hal)-Phe-NH-,fenyl CO-NH, H-Val-(mono- eller di-Hal)-Phe-NH-, fenylbutyryl-NH-
eller en rest som inneholder -(D)-Ala, benzoyl-(mono- eller di-Hal )-Phe-NH-, cykloheksylacetyl-a-fenyl-Gly-NH-, cykloheksylacetyl-Val-(mono- eller di-Hal)-Phe-NH-, cykloheksylacetyl-Val-NH-, H-Val-NH, H, H-(cc-am.ino-isobutyryl )-NH-, H-(mono- eller jdi-Hal)-Phe-NH-, X betyr foretrukket Lys og spesielt Nie,
Y betyr foretrukket Gin og spesielt Asn.
k betyr foretrukket 2 eller 3.
Når Z har betydningen (x) eller (xii) omfatter disse foretrukket en -CO-NH-CH-CH2-0-sekvens og betyr f.eks. -CO.NH.CH(CH2vOH)CH2. CH2-CH2.OH;
Z betyr foretrukket ikke H, CH2OH, COOH eller COOR3.
Ved den ovenftor angitte fortrinnsvise betydning foreligger aminosyrene såvel i D-formen som også i L-formen.
Forbindelsene kan fremstilles etter for syntese av forbindelser
av denne type alminnelig kjente metoder eller tilsvarende kjemiske ekvival enter.
F.eks. kan forbindelsene med den ovenstående formel fremstilles ved at a) minst en beskyttelsesgruppe, som foreligger i en beskyttet forbindelse med formel I med den angitte sekvens, fjernes, eller b) ved at to peptidenheter, hvorav hver minst inneholder en amino-syre i beskyttet eller ubeskyttet form, sammenknyttes med hverandre
ved hjelp av en amidbinding, idet peptidbindingen skal foregå på den måte at den i formel I inneholdte aminbsyresekvens fremstilles
og deretter eventuelt fremgangsmåtetrinnet a) gjennomføres, eller c) idet man overfører en gruppe Z i en annen gruppe Z med den ovenfor anførte definisjon, idet en ubeskyttet eller beskyttet
forbindelse med formel I erholdes og i det siste tilfelle fremgangsmåtetrinnet a) utføres, eller
d) idet en forbindelse med formel I, hvori B står for hydrogen, oksyderes, hvorved det erholdes en forbindelse med formel I hvori
B-B betyr en direkte binding.
Det dreier seg ved dette om i peptidkjemien i og for seg kjente metoder og disse kan gjennomføres analogt med de i de etterfølgende eksempler beskrevede metoder.
I den utstrekning fremstillingen av utgangsproduktene ikke er spesielt beskrevet, er disse forbindelser kjente eller kan fremstilles og renses etter i og for seg kjente metoder. Likeledes kan utgangsprodukteihe fremstilles analogt med de i eksemplene beskrevne metoder.
Forbindelsene kan foreligge i saltform eller i form av deres komplekser.
Som syreaddisjonssalter nevnes spesielt saltet av saltsyre og eddiksyre.
Med komplekser forstås de kompleksaktige på området kjente forbindelser med ennå ikke oppklart struktur, som dannes ved tilsetning av visse uorganiske eller organiske substanser til forbindelsene med formel I. Slike uorganiske substanser er forbindelser som avledes fra metaller som kalsium, magnesium, aluminium, kobolt og spesielt sink, fremfor alt tungtløselige salter, som fosfater, pyrofosfater og polyfosfatér såvel som hydroksyder av disse metaller, vnidere alkalimetallpolyfosfater. Organiske substanser er f.eks. ikke antigene gelatiner, f.eks. oksypolygeliatiner , polyvinylpyrrolidon og karboksymetylcellulose, videre sulfonsyreTeller fosforsyreestere av alginsyre, dekstran, polyfenoler og polyalkoholer, fremfor alt polyfloretinfosfat og fytinsyre, såvel som polymerisater av aminosyrer, f.eks. protamin, polyglutaminsyre eller polyasparaginsyre.
Forbindelsene utmerker seg ved farmakologisk aktivitet. Spesielt virker de'en hemming av kjønnshormon-sekresjonen. De finner derfor anvendelse ved Diabetes Mellitus, ved behandling av akromegali, angiopati, såvel som anvendelse av disse forbindelser for diagnostiske formål.
De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillte forbindelser kan tilføres i farmasøytisk tålbar saltform aller i form av deres komplekser. Slike salt- eller kompleksformer kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder fra de fri baser og omvendt. Forbindelsene med formel I kan inneholdes i farma-søytiske preparater i farmasøytisk tålbar salt- eller kompleks-Jrorm og i blanding med en bærer eller et løsningsmiddel. Slike farmasøytiske preparater kan foreligge som tabletter eller som injeksgons- eller infusjonsløsninger. En farmasøytisk løsning
er foretrukket puffert ved en pH mellom 5 og 8.
Farmasøytiske preparater kan f.eks. inneholde forbindelser med formel I hvori betyr H-(a-amino)-isobutyryl-NH— eller H-(D)-Ala-NbkX betyr Lvs, Y betyr Asn, Z betyr -CONR^R,. eller
4 eller 5<*><F>orstrukket står hver B for hydrogen.
I de etterfølgende eksempler er alle temperaturangivelser i grader celcius og er ukorrigert.
Det anvendes følgende forkortelser:
Cbo = karbobenzyloksy
MBzl = p-metoksybenzyl
Iabu = H-(a-amino-isobutyryl)-
(4Cl)Phe = P-klorofenylalanyl
ACOH = eddiksyre
OCP = triklorfenylester
Trp = L-tryptof a.nyl
OSu = o-sukksinimid
Alle sluttforbindelser erkarakteriserti hydroklorid-saltform. Hiixs det ikke gjøres andre angivelser foreligger aminosyrene i L-formen. I- den .etterfølgende tabell refererer /pc/D 20 til ACOH 1% volum/Volum (c = l), når ikke annet sies.
(1) refererer til ACOH 20% v/v (c = l)
(2) refererer til ACOH 1% v/v (c = 0,25)
(3) refererer til ACOH 30% v/v (c = 1)
(4) refererer til ACOH 40% v/v (c = l)
(5) refererer til ACOH 50% v/v (c = l).
Eksempel 1: H-(4Cl2§he-Cys-Lys-Asn-Ph
Ser-Cys-OH
480 mg Cbo-(4C1)Phe-Cys(MBzL)-Lys(BOC)-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys(Cbo)-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys(MBzl)-OBzl, 410 mg H-Try-OH, 320 mg H-Cys-OH. HC1 og 1,2 ml tioanisol løses ved 0°C i 5 ml trifluoroeddiksyre og 10 ml bortris ■( trif luoracetat) 2 molar i trifluoreddiksyre tilsettes.
Blandingen omrystes i 1 time ved romtemperatur, avkjøles og tilsettes 50 ml ibert.-butylalkohol, irindampes i vakuum og resten tilsettes en løsning av 0,01 M 2-merkapto-etanol i eter. Deretter sentrifugeres. Den faste rest løses i litt 10% eddiksyre og renses ved kromatografjering på "Sefadex" G 25 - i systemet 0,01 M merkaptoetanol i 10% eddiksyre.- Resten-kan også løses i 30% eddiksyre eller i en blanding av n-butanol/iseddik/vann (f.eks. 4:2:1) og renses ved kromatografering på "Sefadex" G 25 i systemet 0,01 M merkaptoetanol i 30% eddiksyre henhv. i blandingen butanol/ iseddik/vann. Fraksjonene - som inneholder det ønskede produkt, forenes, løses i O^.l n saltsyre og frysetørres, hvorved den i overskriften nevnte forbindelse erholdes.
Smp. 195°C (spalting); /q/^° = -20,5° i AcOH (c = l)
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
a) Cbo-Lys_(B0C2 zAsn-Phe-0Me
74,8 g Cbo-Lys(BOC)-ONP omsettes i en løsning av 51 g H-Asn-Phe-
OMe » HC1 og 21 ml trietylamin i 300 ml dimetylformamid..Etter opparbeidelse oppnås den os overskriften nevnte forbindelse.
Smp. 175°Cj r& Q0- -4,4° i dimetylformamid (c =1,0)
b^ ^zkysi?OC2 zAsn-Phe-OMe
92 g Cbo-Lys(B€>C)-Asn-Phe-OMe suspenderes i en løsning av 2 1 dioksan og 400 ml vann. Det tilsettes palladiumkull og hydro-generes under normaltrykk. Etter opparbeidelse oppnås den'i overskriften nevnte forbindelse.
Smp. 122°C; /a/^<0>= -8,3° i dimetylformamid (c = 1,0)
c) 2^2zi å?i2E!}®z9Ysi^?2i2z^!jz^^3
20 g H-Cys(MBzlO-OMe.CH3S03H og 7 ml trietylamin løses i 120 ml
dimetylf ormamid og .tilsettes 18,2 g Cbo-(4Cl )Phe-0NP. Blandingen settes bort i 16 timer og inndampes ved romtemperatur, idet CBo-(4Cl)Phe-Cys(MBzl)-0Me (smp. 115°C) erholdes etter. opparbeidelse. Den sistnevnte forbindelse løses i metanol og hydrazinhydrat tilsettes. Blandingen settes bort en dag ved romtemperatur.
Den i overskriften nevnte forbindelse erholdes etter opparbeidelse.
Smp. 158°C-; /a7^° = -9,9° i dimetylformamid (c = l)
<d>) 9°2zL^Cl)Phe-Cys^MBzl) =Lys (§0C^-Asn-Phe-NH-NH2
6 ,g Cbo-(4Cl)Phe-Cys(MBzl)-NH-NH2løses i 80 ml dimetylformamid
avkjølt til -20°C, tilsettes 6 ml 5,3 N saltsyre i dioksan og deretter .1,3 ml tert.-butylnitrit og omrøres i 10 minutter ved
-20°C. Etter tilsetning av 5,5 ml trietylamin ved -20°C tilsettes 8,4 g H-Lys(BOC-)--Asn-Phe-OMe, blandingen settes bort over natten ved 0°C, inndampes, tilsettes vann ved 8°C til pH-2..Bunnfallet frafiltreres og vaskes med vann. Det dannede Cbo-(4Cl)Phe-Cys (MBzl)-Lys(BOC)-Asn-Phe-OMe omkrystalliseres fra metanol, løses i dimetylformamid og tilsettes 7 ml hydrazinhydrat. Blandingen får stå i en dag ved romtemperatur, inndampes og resten omkrystalliseres
fra metanol, hvorved den i overskriften nevnte forbindelse erholdes.
i
Smp. 260°C; /a7p° = -23° i dimetylf ormamid (c = l,'io)
e ) ?29=tYsiCbo2 ::Thr ::Phe-Thr-Ser-CYS_( MBzl 2-OBzl
På analog måte som'under avsnitt d) omsettes 2,3 g BOC-Lys(Cbo)-Thr-Phe-Thr-Ser-NH-NH2med 1,86 g H-Cys(MBzl)-OBzl, hvorved den
i overskriften nevnte forbindelse erholdes.
Smp. 169°C; Z"a7p° = -16° i dimetylf ormamid (c = l)
<f>) ?22z?£Ez^y 9^°2z^]}£zEt}Éz^£z§S£z2^i??5^i2z2?5i 2,3 g BOC-Lys(Cbo)-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys(MBzl)-OBzl løses i en
blanding av 10 ml metylenklorid og 6 ml trifluoreddiksyre og settes bort i 25 minutter ved romtemperatur. Deretter utfelles H-Lys(cbo)-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys(MBzl)-OBzl.trif}uoracetat med eter, frafiltreres og utvaskes godt med eter. Resten løses i 7 ml dimetylformamid, tilsettes 1,5 g BOC-Trp-OCP og tilsettes 0,3 ml trietylamin og settes bort over natten ved romtemperatur. Produktet utfelles med eter/etylacetat (1:1) og filtreres. Det tørres og denni overskriften newnte fdrbindelse.erholdes.
Smp.167°C; Zo/d° = -17,5° i dimetylformamid (c = l)
9) 222zEI}<®>z5,EPzt:Yfi2E22z^£zEl}2^II}£é§^£z2Y£i!!}§^i2z2?5i
36 g BOC-Trp-Eys(Cbo)-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys(MBzl)-OBzl omsettes med 20 g BOC-Phe-ONP.på analog måte som under avsnitt f) og den i overskriften nevnte forbindelse erholdes.
Smp. 210°C; /a7p° = 15° i dimetylformamid (c =1,0)
h) £bo-(fCOPhe^Cy^ (MBzJ.^^ ^!}£zEl22z5'l}£z§2E~2y^l^?^i2z255i.
1,5 g BOCiPhe-Trp-Lys(Cbo)-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys(MBzl)-OBzl løses i 30 ml- metylenklorid og 30 ml trifluoreddiksyre. Blandingen får stå i 25 minutter ved romtemperatur, inndampes i vakuum og
.helles med eter. Etter filtrering, vasking med eter og tørring
er hol des H-Phe-Tr p-Ly s (Cbo) -Thr-Phe-Thr-Ser-Cys (MBzl) -OBzl-r trifluoracetat.
0,9 g Cbo-(4Cl)Phe-Cys(MBzl)-Lys(BOC)-Asn-Phe-NH-NH2 løses i 20 ml dimetylformamid, avkjøles til -20 C og tilsettes 0,6 ml 5,3 N saltsyre i dioksan, deretter Ojl ml tert.-butylnitrit og omrøres i 15 minttter ved -20°C. Det tilsettes 0,7 ml trietylamin og 1,5 g H^Phe-Trp-Lys(Cbo)-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys (MBzl )-OBzl v trifluoracetat. Blandingen får stå over natten ved 0°C, inndampes i vakuuma utføres med 100 ml vann, filtreres', resten vaskes med vann og deretter med metanol, oppvarmes i metanol, filtreres og den i overskriften nevnte forbindelse erholdes.
Smp. 270°C; C& 2^ = -19,3° i dimetylf ormamid (c = l)
På analog måte erholdes etter oppbygging av de_tilsvarende beskyttende forbindelser de følgende forbindelser med formel A etter avspalting av beskyttelsesgruppene
Eksempel 2: 0,4 g av forbindelsen fra eksempel A33 løses i en blanding av metanol og 0,5% eddiksyre og pH biringes ved tilsetning av ammoniumhydroksydløsning under omrøring til pH 6. Under omrøring tilsettes langsomt 0,1 m kaliumferricyanidløsning til den gule farge blir varig. Etter ytterligere 15 minutters omrøring inn-stilles pH med eddiksyre til 4-5. Det filtreres gjennom en kort kolonne av "Bio Rad"AG 3/x4 (Cl ~ -form) £= svakt basisk anion-utveksler7.- Filtratet lar man deretter strømme langsomt ved 0°C gjennom en kolonne med "Bio Rex" 70 (-C00H- form) { = svakt sur kation-utveksler7. Kolonnen elueres deretter med en eddiksyre-gradient med stigende eddiksyrekonsentrasjon eller med en eddiksyre-pyridin-gradient. Fraksjoner som inneholder det ønskede produkt forenes og frysetørres. Det frysetørrede produkt løses i litt n-butanol/iseddik/vann (2:1:1) eller 30% eddisyre og renses ved kromatografering på "Sefadex) G 25 i den sammeeblanding. D§ fraksjoner som inneholder det ønskede produkt forenes, frysetørres og den i overskriften nevnte forbindelse erholdes.' På analog måte fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med fri SH-funksjon (eksempel 1, AI-7, A10-32, A34-50) de tilsvarende forbindelser med _en S-S-bro.
På analog mpte som beskrevet i eksempel 1 fremstilles de følgende forbindelser med formel A, hvori :
Forbindelsene omdannes også i de tilsvarende ringsluttede former. Det bemerkes at disse ringsluttede former kan karakteriseres ved reduksjon tilbake til de åpne kjedeformer.
Claims (4)
1. Nye. forbindelser med formel I
hvori R-^ betyr (i) H,
(ii) NH2 ,
(iii) H-Ala-NH-;
H-Tyr-NH-';
H-Cys-NH-;
H-Val-NH-;
H-Lys-NH-;
H-(oc-amino-isobutyryl )-NH-;
H-Phe-NH-;
(iv) NH2 -NH-CO-NH-;■'
■(v) GgHg.NH-CO-Gly-NH-;
H-Ala-Gly-NH-;
H-Val-Gly-NH-;.
H-cc-f enyl-Gly-NH-;
(vi) Ro-A-C0-NH-,
hvori R2 står for lavere alkyl, fenyl eller fenyl som er substituert med halogen, hydroksy, amino, lavere alkyl eller lavere alkoksy, A står for en direkte binding, et alkylenradikal. med i det enkelte tilfelle opptil 6 karbonatomer eller for -NH-,
(vii) R2 -Ala-NH-;
R2 -Ala-Gly-NH-;
hvori R2 har deri ovennevnte betydning,
(viii) C6 H5 .A <I> .CO-M-NH-,
hvori A1 står-for et alkylenradikal med opptil 6 karbonatomer og
-M- betyr (mono- eller di-Hal)-Phe-, Gly- eller -Ala-,(ix) T-.(mono- eller di-Hal) -Phe-NH-, hvori T står for H-, H--Val- eller benzoyl,
hvori A har den ovennevnte betydning og L star for -val-, -val- (mono- eller di-Hal)-Phe-, -cc-fenyl-Gly og n står for et helt tall mellom 4 og 10,
B står for H eller begge B står for en direkte binding mellom S-atomene, -
X står for -Lys-, -Nie- eller -Cys- og
Y står .rfor -Asn-, Gin- eller -Thr- og
Z stårofor restene (i) H; (ii) COOH; (lii) COOR3 (idet R3 betyr en lavere alkylgruppe ); (iv) CO-NR^R,- (hvori R^ og R^ uavhengige av hverandre betyr.hydrogen eller en lavere alkylgruppe)å
(idet n har den ovennevnte betydning); (vi) CH2 0H; (vii) -CO-Asparaginol; -CO-1eucinol; -CO-isoleucinol• eO-valinol; -CO-norleucinel; -CO-glutaminol; -CO-treoninol;
(viii) -CO-leu; -CO-Ser; -CO-isoléu; -CO-val og
deres tilsvarende amider, idet amidefcen betyr resten -CO-NR.R,-
ell er
(idet n, R^ og R,- har den ovennevnte betydning), eller UxJ -CO-ThrOR3 eller -CO-SerOR3 , Udet R3 har den ovennevnte
■ betydning; (x) -C0-NH-(CH2) -OH (hvori k betyr et helt tall mellom 2 og 6), eller hverandre (hvori 1^ og 12 uavhengig av
hverandre betyr et helt tall mellom 1 og 6); (xi) (xii) -CO-NH-Rg (hvori Rg betyr en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk ring., som inneholder et oksygenatom som ringledd, eller betyr en 5-'eller 6-leddet laktonring ), idet i formel I radikalene R^ , X, Y og Z såvel som ved de øvrige enheter av peptidsekvensen minst en enhet kan foreligge i D-formen, idet når X betyr Lys og Y betyr Asn og alle øvrige enheter - i peptidsekvensen 3 til 14 foreligger i D.- eller L-formen, og når
(ij R1 betyr H-Ala-Gly-NH eller H-(D)-Ala-Gly-NH, kan Z ikke stå for COOH, COOR.3 , CH2 0H eller CONR4 R5 , eller når (ii) . R. betyr H, NH0 eller H-(D)-Ala/Gly-NH-, kan ikke Z stå for H, COOH, CONR4 R5 eller
eller 5' eller,nar (iii) R betyr H-(a-amino-isobutyryl)-NH- eller H_(D)-A1a-NH-,
kan Z ikke stå for H-eller COOH, eller når
(iv)' Ra betyr H-Ala-Gly-NH, kan
Z ikke stå for H eller, når
iy) R betyr H-Ala-NH, eller
R2 -CO-NH,
(idet R,-,' står for lavere alkyl eller usubstituert fenyl) kan
Z ikke stå for COOH, og
når R betyr H-Cys-NH eller H-(D)-Cys-NH og/eller X-Cys- eller
-(D)-Cys, kan B-B ikke stå for en direkte binding.
2. Frémgangsmåtenfor fremstilling av de forbindelser med formel I som er angitt i krav 1, hvori R^ , B, X, Y og Z har den ovennevnte betydning, såvel som syreaddisjonssalter og komplekser av disse forbindelser,
karakterisert ved at forbindelsene med den ovenstående formel fremstilles ved hjelp av innen peptidkjemien kjente metoder og eventuelt deretter på i og for seg kjent måte overføres i sine syreaddisjonssalter og komplekser.
3. Forbindelser som angitt i krav 1, hvori når R^ betyr H-(a-amino)-isobutyryl-NH- eller H-(D)-Ala-NH, X betyr Lys, og Y
betyr Asn, står Z ikke for -CO-NR^^ eller
eller- 5 <*>
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at man fremstiller de forbindelser med formel I som er angitt i krav 3.
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH305575 | 1975-03-11 | ||
| CH357275 | 1975-03-20 | ||
| CH1061075 | 1975-08-14 | ||
| CH1228275 | 1975-09-22 | ||
| CH1258675 | 1975-09-29 | ||
| CH1511975 | 1975-11-21 | ||
| CH1511775 | 1975-11-21 | ||
| CH1511875 | 1975-11-21 | ||
| CH1525275 | 1975-11-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO760707L true NO760707L (no) | 1976-09-14 |
Family
ID=27575775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO760707A NO760707L (no) | 1975-03-11 | 1976-03-03 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51115467A (no) |
| AU (1) | AU509661B2 (no) |
| CA (1) | CA1092601A (no) |
| DE (1) | DE2608336A1 (no) |
| FI (1) | FI760539A (no) |
| FR (1) | FR2303560A1 (no) |
| GB (1) | GB1546517A (no) |
| IE (1) | IE44284B1 (no) |
| IL (1) | IL49180A (no) |
| NL (1) | NL7602395A (no) |
| NO (1) | NO760707L (no) |
| NZ (1) | NZ180247A (no) |
| PT (1) | PT64881B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4104267A (en) * | 1977-02-22 | 1978-08-01 | American Home Products Corporation | Somatostatin analogs |
| GB1596329A (en) * | 1977-04-21 | 1981-08-26 | Lilly Co Eli | Tetradeca peptides |
| US4100117A (en) * | 1977-04-21 | 1978-07-11 | Eli Lilly And Company | Somatostatin analogs and intermediates thereto |
| US4118380A (en) * | 1977-07-25 | 1978-10-03 | Ayerst, Mckenna & Harrison Limited | Decapeptide analogs of somatostatin |
| US4244947A (en) * | 1979-08-13 | 1981-01-13 | Ayerst Mckenna And Harrison Inc. | Carba decapeptide derivatives of [TYR6 ]-somatostatin |
| DK81082A (da) * | 1981-03-06 | 1982-09-07 | Sandoz Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af polypeptider |
| JPS57183797A (en) * | 1981-05-06 | 1982-11-12 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Straight and purely short-chain peptide and its preparation |
| EP0084540A4 (en) * | 1981-07-17 | 1985-04-24 | John Trevor Rice | MOTOR-PUMP ASSEMBLY. |
| US4485101A (en) * | 1983-10-11 | 1984-11-27 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Peptides |
| CN102558001B (zh) | 2007-05-22 | 2015-09-23 | 惠氏有限责任公司 | 制造酰肼的改良方法 |
| CA2870356A1 (en) * | 2012-04-16 | 2013-10-24 | Allergan, Inc. | (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators |
-
1976
- 1976-03-01 DE DE19762608336 patent/DE2608336A1/de not_active Withdrawn
- 1976-03-02 FI FI760539A patent/FI760539A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-03-03 NO NO760707A patent/NO760707L/no unknown
- 1976-03-08 NL NL7602395A patent/NL7602395A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-03-09 GB GB9313/76A patent/GB1546517A/en not_active Expired
- 1976-03-09 PT PT64881A patent/PT64881B/pt unknown
- 1976-03-09 IE IE493/76A patent/IE44284B1/en unknown
- 1976-03-09 IL IL49180A patent/IL49180A/xx unknown
- 1976-03-09 NZ NZ180247A patent/NZ180247A/xx unknown
- 1976-03-10 JP JP51025198A patent/JPS51115467A/ja active Pending
- 1976-03-10 FR FR7606828A patent/FR2303560A1/fr active Granted
- 1976-03-10 CA CA247,515A patent/CA1092601A/en not_active Expired
- 1976-03-11 AU AU11893/76A patent/AU509661B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1546517A (en) | 1979-05-23 |
| PT64881A (fr) | 1976-04-01 |
| IL49180A0 (en) | 1976-05-31 |
| AU1189376A (en) | 1977-09-15 |
| NL7602395A (nl) | 1976-09-14 |
| FR2303560B1 (no) | 1978-11-17 |
| DE2608336A1 (de) | 1976-09-30 |
| AU509661B2 (en) | 1980-05-22 |
| IE44284L (en) | 1976-09-11 |
| PT64881B (fr) | 1977-11-17 |
| FR2303560A1 (fr) | 1976-10-08 |
| CA1092601A (en) | 1980-12-30 |
| IE44284B1 (en) | 1981-10-07 |
| NZ180247A (en) | 1978-09-25 |
| FI760539A (no) | 1976-09-12 |
| IL49180A (en) | 1980-12-31 |
| JPS51115467A (en) | 1976-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5317014A (en) | Peptides and pseudopeptides derived from tachykinin | |
| CA2234610C (en) | New amino acid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US4728638A (en) | Somatostatine derivatives | |
| US5034512A (en) | Branched backbone renin inhibitors | |
| US4291022A (en) | Organic compounds | |
| JP5805632B2 (ja) | メラノコルチン受容体に特異的なペプチド | |
| WO1989007610A1 (en) | RENIN INHIBITORS CONTAINING alpha-HETEROATOM AMINO ACIDS | |
| GB2167759A (en) | Amino acid ester and amide renin inhibitors | |
| EP0479489A2 (en) | Tripeptide antithrombotic agents | |
| NO157862B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av immunoregulerende diketopiperazinforbindelser. | |
| NO760707L (no) | ||
| JPS60252495A (ja) | スタチンまたはその誘導体を含有するレニン阻害剤 | |
| NZ272783A (en) | Glycinamide derivatives, heterocyclic analogues or derivatives, medicaments and intermediate compounds | |
| JPH11292840A (ja) | ノルスタチン誘導体又はその塩 | |
| HU185324B (en) | Process for preparing 1-carboxy-azaalkanoyl-indoline-2-carboxylic acid derivatives | |
| JPH06504055A (ja) | ヘキサーおよびヘプタペプチドのアナフィラトキシン受容体リガンド | |
| CA1056818A (en) | Process for the manufacture of dipeptide derivatives | |
| KR20050121681A (ko) | 면역조절 헤테로고리 화합물 | |
| GB2045255A (en) | Peptide angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| AU2002310004B2 (en) | Uronium and immonium salts for peptide coupling | |
| KR20150065718A (ko) | 인돌린 | |
| HU185229B (en) | Process for preparing pharmaceutically active peptides and acetates thereof | |
| TW200410986A (en) | Pharamaceutical comiposition comprising cyclic somatostatin analogs II | |
| EP0056565A1 (en) | Derivatives of di(-2-chloroethyl) aminophenyl alanine with antitumour activity | |
| CN109553658B (zh) | Ang-(1-7)的氮杂多肽类似物、制备方法及应用 |