NO760537L

NO760537L -

Info

Publication number: NO760537L
Application number: NO760537A
Authority: NO
Inventors: G Bormann; R Berthold
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1975-02-26
Filing date: 1976-02-18
Publication date: 1976-08-27
Also published as: ATA136476A; SE7602000L; PT64838A; JPS51110562A; IE42644B1; CH613691A5; FR2302090A1; SU655307A3; BE838903A; AU1146176A; SE411119B; IL49097A; AU505134B2; AT358062B; DD123883A5; YU47076A; IE42644L; ES445477A1; FI760385A; DE2605981A1

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av nye organiske forbindelser".

Foreliggende oppfinnelse vedrorereen fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I:

hvor i

R, betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller eventuelt i fenylresten med halogen med et atomnummer fra 9 til 35, alkyl med 1-4 karbonatomer og/eller alkoksy med 1-4 karbonatomer mono-eller disubstituert fenylalkyl med 7-9 karbonatomer,

1*2 betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, eventuelt i fenylresten med halogen med atomnummer fra 9 til 35, alkyl med 1-4 kafcbonatomer og/eller alkoksy med 1-4 karbonatomer mono- eller disubstituert fenylalkyl med 7-9 karbonatomer, alkenyl eller alkenyl med 3-5 karbonatomer, idet den umettede binding ikke befinner seg i a, (3-stilling til det nitrogenatom hvortil resten ;er bundet, hydroksy, cykloalkyl med 3-7 .karbonatomer, med cycloalkyl med 3-7 karbonatomer monosubstituert alkyl med 1-4 karbonatomer, eventuelt i fenylresten med halogen med et atomnummer fra 9 til 35, alkyl med 1-4 karbonatomer og/eller alkoksy med 1-4 karbonatomer mono- eller disubstituert fenbksyalkyl med 8-11 karbonatomer, idet oksygenatornet er ad-skilt fra det nitrogenatom hvortil resten er bundet ved minst 2 karbonatomer, med alkyl med 1-4 karbonatomer disubstituert ;amionoalkyl med 2-5 karbonatomer, idet nitrogenatomet er skilt fra det nitrogenatom hvortil resten er bundet ved minst 2 ; ; idet n står for et helt tall fra 1-5, og;R^og Rg betyr enten alkyl med 1-4 karbonatomer eller betyr;sammen en alkylenkjede med 2 eller 3 karbonatomer,;R^og R^betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl med 1-4 ;karbonatomer og;R^og Rg betyr uavhengig av hverandre hydrogen, halogen med et atomnummer fra 9 til 35 eller en alkyl-, alkoksy- eller alkylthiorest med 1-4 karbonatomer. ;Mulig forekommende alkyl- eller alkoksygrupper i forbindelsene med formel I inneholder foretrukket 1 eller22, spesielt 1 karbonatom. Står imidlertid R2for alkyl betyr dette fortrinnsvis for-grenet alkyl, spesielt isopropyl. Mulig forekommeiide halogen-substituenter i forbindelse med formel I står foretrukket for klor, mulige fenylalkylgrupper foretrukket for fenetyl eller benzyl, ;en mulig forekommende fenoksyalkylgruppe foretrukket for fenoksy-etyl, en mulig forekommende alkenyl- eller alkynylgruppe foretrukket for allyl eller 2-propynyl, en mulig forekommende cykl".oalkylgruppe foretrukket for. cykloalkyl med 3-66karbonatomer, spesielt for cyklopropyl, en mulig forekommende med cykloalkyl monosubstituert ;alkylgruppe foretrukket for en med cykloalkyl med 3-6 karbonatomer monosubstituert metylgruppe, spesielt for cyklopropylmetyl, en mulig forekommende med alkyl disubstituert aminoalkylgruppe foretrukket for en med alkyl disubstituert aminoetylgruppe, en mulig forekommende alkylthiogruppe foretrukket for metylthio. ;n står foretrukket for et helt tall fra 1 til 3, foretrukket for 1 eller 2. ;Foretrukket står R^, R^, R^og Rg for hydrogen, R? for hydrogen, hydroksy, cykloalkyl, usubstituert fenylalkyl eller den ovenfor definerte med alkyl disubstituerte aminoalkylgruppe, R^for hydrogen eller halogen, foretrukket klor, og R^og Rg for alkyl.. ;R^og/eller R&står foretrukket i 5-, 6- eller 7-stillingen, spesielt i 5-stillingen av indolin-skjelibétet. ;Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av de nye forbindelser med formel I er at en forbindelse med formel II ; ; hvori;R^, R^, R^ og Rg har den ovennevnte betydning og Rg betyr lavere alkyl, omsettes med en forbindelse med formel III ; ; hvori;1*2 og R- har den ovennevnte betydning.

Rg inneholder foretrukket 1 eller 2, spesielt 1 karbonatom.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan gjennomfores under

for fremstilling av analoge guanidiner kjente reaksjonsbetingelser.

Hensiktsmessig skjer omsetningen i nærvær av en mineralsyre som saltsyre-, bromhydrogen-, jodhydrogen- eller svovel-syre. Foretrukket arbeider man i nærvær av minst en ekvivalent mineral-

syre, regnet på forbindelsene med formel II, men forbindelsene med formel II eller formel III anvendes hensiktsmessig i delvis upro£onert form.

Omsetningen kan f.eks. gjennomfores i ett under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel eller i smelte.

Forbindelsene-med formel I kan foreligge i form av den fri base eller i form av addisjonssalter med syre. Fra de fri baser lar seg på kjent måte fremstille syreaddisjonssalter, f.eks. acetafcer eller hydrogenmalinater, og omvendt.

Inneholder R2en acetalgruppe,må det ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen henholdsvis isoleringen som syreaddisjonssalt tas hensyn til syrelabiliteten av acetalgruppen ved å arbeide ved milde betingelser.

Forbindelsene med formel II er nye. De kan fremstilles analogt

med kjente metoder. De erholdes f.eks. ved omsetning av forbindelser med formel IV

hvori

Rj-, R^, R^og Rg har den ovennevnte betydning, med et alkyl-halogenid med formel V

hvori

Rg har den ovennevnte betydning og hal står for halogen, foretrukket jod.

Forbindelsene med formel IV, hvori R.|^ betyr hydrogen, erholdes,, ved omsetning av fobindelser med formel VI

hvori R^, R^og Rg har den ovennevnte betydning, med benzoylisothiocyanat og avspalting av benzoylgruppen av den således erholdte 1-benzoylthiourinstoff-forbindelsen. Forbindelser med formel IV, hvori R^har den ovennevnte betydning, men ikke står for hydrogen, kan erholdes ved omsetning av forbindelser med formel VI med en forbindelse med formel VII

hvori

' har den for R1angitte betydning med unntagelse av hydrogen.

Omsetningen med forbindelsene med formel IV kan likeledes gjennomfores analogt med kjente metoder.

I den utstrekning fremstillingen av de anvendte utgangsforbindelser ikke er beskrevet, er disse kjente eller kan fremstilles etter kjente metoder henholdsvis analogttmed de her beskrevende eller analogt med de i og for seg kjente metoder.

Forbindelsene med formel I i fri form eller i form av deres physiologisk tålbare syreaddisjonssalter, i det folgende betegnet som i henhold til oppfinnelsen fremstilte substanser, har interessante farmakodynamiske egenskaper. De kan folgelig anvendes som legemiddel.

De har spesielt salidiuretiskevirkning. På grunn av denne virkning kan de anvendes som salidiurétika.

Videre har de antihypertensive egenskaper. På grunn av denne virkning kan de f.eks. finne anvendelse i hoytrykksterapien.

For de ovennevnte anvendelser egner seg spesielt forbindelser med formel Iw

hvori

R™ betyr hydrogen, hydroksy, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, fenylalkyl med 7-9 karbonatomer eller med alkyl med 1-2

karbonatomer disubstituert aminoalkyl med 2-3 karbonatomer, idet nitrogenatomet er skilt fra det nitrogenatom hvortil resten er bundet ved minst 2 karbonatomer, og

R™ betyr hydrogen eller halogen med et atomioner fra 9 til 35,

og deres syreaddisjonssalter.

For frremstilling av legemidler anvendes kjente metoder "hvor det

kan anvendes innen det farmasoytiske område vanlige hjelpe- og bærestoffer.

Substansene med formel I kan tilfores alene eller i egnet doseringsform. Preparatformene, f.eks. en tablett, kan fremstilles analogt med kjente metoder.

I de etterfolgende eksempler som illustrerer oppfinnelsen, er

alle temperaturangivelser i °C uten korreksjon.

EKSEMPEL 1: 1-( 5- klorindolin- l- yl)- 2- cvklopropvlquanidin

12 g 1-(5-klorindolin-l-yl)-2-metylisothiourinstoff-hydroklorid loses i 60 ml metanol og oppvarmes med 15 ml cyklopropylamin i autoklav i 5 timer ved 100°C. Reaksjonslosningen inndampes til torrhet og inndampningsresten ekstraheres mellom etylacetat og fortynnet natriumhydroksydlosning. Det ved inndampning av den over magnesiumsulfat torrede etylacetatlosning erholdte rå 1-(5-klorindolin-l-yl)-2-cyklopropylguanidin krystalliseres fra etylacetat og har et smeltepunkt på 146-149°C.

Det som utgangsmaterial anvendte 1-(5-klorindolin-l-yl)-2-metylisothiourinstoff-hydroklorid erholdes f.eks. på folgende måte: Ved omsetning av <l»amino-5-klorindolin med benzoylisothiocyanat i kokenede tetrahydrofuran og etterfolgende forsepning med fortynnet natriumhydroksydlosning under tilbakelop i 15 minutter erholdes 1- (5-klorindolin-l-yl)thiourinstoff (smeltepunkt 199-200°C fra etylacetat/petroleter). Dette thiourinstoff overfores ved koking i 1 time med metyljodid i metanol i 1-(5-klorindolin-l-yl)-2-metylisothiourinstoff-hydrojodid. Ved frigivelse av basen med vandig natriumhydroksydlosning og etterfolgende tilsetning av 2N etanolisk saltsyre erholdes hydrokloridet av h-(5-klorindolin-l-yl)-2- metylisothiourinstoff (smeltepunkt 178-179°C, fra etanol/eter.

EKSEMPEL 2 ; l- hydroksv- 2- ( indolin- l- yl ) quanidin

10 g 1-(indolin-l-yl)-2-metylisothiourinstoff-hydroklorid og 11,4 g hydroksylamin-hydroklorid suspenderes i 240 ml etanol og oppvarmes etter tilsetning av 6,9 g kaliumetylat til koking i 1 time. Etter avkjoling avsuges kaliumkloridet og overskudd av hydroksylamin-hydroklorid og filtratet inndampes til torrhet. Inndampningsresten ekstraheres mel&om konsentrert vandig amoniakk-losning og metylenklorid. Den over magnesiumsulfat totrede metylen-kloridlosning inndampes til torrhet. Det som inndampningsrest erholdte l-hydroksy-2-(indolin-l-yl)guanidin krystalliseres etter tilsetning av eddiksyre som acetat fra etanol/eter og fremviser et smeltepunkt på 155-156°C.

EKSEMPEL 3: 1-( 5- klorindolin- l- yl)- 2-( 2, 2- dietoksyetvl) quanidin

6 g 1-(5-klorindolin-l-yl)-2-metylisothiourinstoff-hydroklorid og 10 ml aminoacetaldehyd-dietylscetat oppvarmes i 1 time ved 120°C badtemperatur. Overskudd av amionoacetaldehyd-dietylacetat avdampes i vakuum og inndampningsresten ekstraheres mellom etylacetat og IN natriumhydroksydlosning. Den over magnesium-

sulfat torrede etylacetatfase inndampes til torrhet. Det som inndampningsrest erholdte 1-(5-klorindolin-l-yl)-2-(2,2-dietgksy-etyl)guanidin krystalliseres som nafthaien -1,5-disulfonat fra etanol/eter med et smeltepunkt på 163-165°C.

På analog måte erholdes ved å gå ut fra tilsvarende forbindelser med formel II, hvori Rg betyr metyl/ ved omsetning med de tilsvarende forbindelser med formel III, fSigende forbindelser med formel I:

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I

hvori R-^ betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller eventuelt i fenylresten med halogen med et atomnummer på 9 til 35, alkyl med 1-4 karbonatomer og/eller alkoksy med 1-4 karbonatomer mono-eller disubstituert fenylalkyl med 7-9 karbonatomer, R2 betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, eventuelt i fenyl resten med halogen med et atomnummer på 9 til 35, alkyl med 1-4 karbonatomer og/eller alkoksy med 1-4 karbonatomer mono-eller disubstituert fenylalkyl med 7-9 karbonatomer, alkenyl eller alkynyl med 3-5 karbonatomer, idet den umettede binding ikke står i et, (3-stilling til det nitrogenatom hvortil resten er bundet, hydroksy, cykOkoalkyl med 3-7 karbonatomer, med cykloalkyl med 3-3 karbonatomer monosubstituert alkyl med 1-4 karbonatomer, eventuelt i fenylresten med halogen med et atomnummer'1 på 9-feil -35, alkyl med med 1-4 karbonatomer og/eller alkoksy med 1-4 karbonatomer mono- eller disubstituert fenoksy-alkyå med 8-11 karbonatomer, idet oksygenatornet er skilt fra det nitrogenatom hvortil resten er bundet ved minst 2 karbonatomer, med alkyl med 1-4 karbonatomer disubstituert aminoalkyl med 2-5 karbonatomer, idet nitrogenatornet er skilt fra det nitrogenatom hvortil resten er bundet ved minst 2 karbonatomer,

idet n står for et helt tall fra 1 til 5, og R™ og Rg betyr enten alkyl med. 1-4 karbonatomer eller betyr sammen en alkylenkjede med 2 eller 3 karbonatomer, R^ og R^ betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, og R^ og Rg betyr uavhengig av hverandre hydrogen, halogen med et atomnummer fra 9 til 35 eller en alkyl-, alkoksy- eller alkylthiorest. med 1-4 karbonatomer, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert , ved' at en forbindelse med formel II

hvori Rl ' R4/R§5°9;q Rg har . den ovennevnte betydning og Rg står for en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, omsettes med en forbindelse med formel III

hvori

1*2 og R 3 har den ovennevnte betydning, og.de således erholdte forbindelser med formel.I utvinnes som base eller som syreaddisjonssalter.

2. Frémgangsmåte som angitt i krav 1, for. fremstilling av 1-(5-klorindolin-l-yl)-2-cyklopropylguanidin,; karakterisert ved at 1- (5-klorindolin-l-yl.)-2-(lavere)alkyl-isothiourinstoff omsettes med cyklopropylamin.