NO760327L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO760327L NO760327L NO760327*[A NO760327A NO760327L NO 760327 L NO760327 L NO 760327L NO 760327 A NO760327 A NO 760327A NO 760327 L NO760327 L NO 760327L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- triiodo
- bis
- diimino
- acid
- methyl
- Prior art date
Links
- -1 5,5'-(4-thiaheptanedioyl-diimino)-bis[2,4,6-triiodo-3-(2-methoxy-1-methylcarbamoylethyl)-isophthalamic acid] Chemical compound 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 51
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N adipoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCC(Cl)=O PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- LVLQKFRSMSHJIE-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxyethoxy)acetic acid Chemical compound CCOCCOCC(O)=O LVLQKFRSMSHJIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229940078547 methylserine Drugs 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKXVBWUJVGVUDT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-chloro-2-oxoethoxy)ethoxy]ethoxy]acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCCOCCOCC(Cl)=O RKXVBWUJVGVUDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEWCFBXAWLJXSF-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-amino-2,4,6-triiodo-5-(methylcarbamoyl)benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(=O)NCC(O)=O)=C1I DEWCFBXAWLJXSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQDUOEUIYVUSDD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,4,6-triiodo-5-[[2-(methylamino)-2-oxoethyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I LQDUOEUIYVUSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQKDXOBEABPTGW-UHFFFAOYSA-N 3-propylsulfanylpropanoic acid Chemical compound CCCSCCC(O)=O HQKDXOBEABPTGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMQYOVYWPWASGU-UHFFFAOYSA-N Iocarmic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NC)=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NC)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I SMQYOVYWPWASGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N Iotalamic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N S-methylcysteine Chemical compound CSC[C@H](N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- VVDGWALACJEJKG-UHFFFAOYSA-N iodamide Chemical compound CC(=O)NCC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I VVDGWALACJEJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- RLIHXKPTGKETCC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(benzylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NCC1=CC=CC=C1 RLIHXKPTGKETCC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XWKAVQKJQBISOL-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-anilinopropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=C1 XWKAVQKJQBISOL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGAMFEULMPIPKH-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-amino-5-carbamoyl-2,4,6-triiodobenzoyl)amino]acetic acid Chemical compound NC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(=O)NCC(O)=O)=C1I ZGAMFEULMPIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAZJROQHZHMBBT-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-amino-2,4,6-triiodo-5-(methylcarbamoyl)benzoyl]-methylamino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)=O)=C1I SAZJROQHZHMBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- FYCWLJLGIAUCCL-DMTCNVIQSA-N O-methyl-L-threonine Chemical compound CO[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O FYCWLJLGIAUCCL-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- KNTFCRCCPLEUQZ-VKHMYHEASA-N O-methylserine Chemical compound COC[C@H](N)C(O)=O KNTFCRCCPLEUQZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N S-methyl-L-cysteine Natural products CSCC(N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAAKZKGKPMPJIF-UHFFFAOYSA-N [Cl].[I] Chemical compound [Cl].[I] OAAKZKGKPMPJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQGYLRYGCJHUHV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[(4-ethoxy-2-nitrophenyl)hydrazinylidene]propanedioate Chemical compound CCOC1=CC=C(NN=C(C(=O)OC)C(=O)OC)C([N+]([O-])=O)=C1 RQGYLRYGCJHUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004901 iodamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960000929 iotalamic acid Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- DQTOZIJNMYYCJE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-carbonochloridoyl-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 DQTOZIJNMYYCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0452—Solutions, e.g. for injection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Dicarbonsyrederivatér av trijod-isofthalsyre-monoaminosyreamider, fremgangsmåte for frem-
stilling av disse og anvendelse av dem som. rontgenkontrastmidler ,
Foreliggende oppfinnelse angår nye rontgenkontrastmidler, hvilke som skyggegivende komponenter inneholder nye dicarbonsyrederivatér av trijod-isofthalsyre-monoaminosyreamider av generell formel I
hvori A betegner en aminoacylrest og
X en direkte binding eller en rettkjedet eller forgrenet hydrocarbonkjede med 1 - 14-C-atomer som kan være avbrutt av ett eller flere oxygen- eller svovélatomer, og hvor R^og R^ er.forskjellig og betegner en hydroxylgruppe eller
gruppen
hvor R^og R^' uavhengig av hver-
andre betegner hydrogenatom, en lavere alkylgruppe som eventuelt kan være substituert.med hydroxylgrupper, eller hvor R^ og R^sammen med nit rogenatomet kan betegne
,en heterdcyclisk rest som kan være avbrutt av et ytterligere heteroatom, såvel som fysiologisk anvendbare salter med baser.
Som fysiologisk forenelige salter med baser kommer amin-• salter i betraktning, eksempelvis glucamin-, N-methyl-glucamin-, N,N-dimethylglucamin-, ethanolamin-, diethanolamin-, morfolinsal-ter etc. såvel som salter av basiske aminosyrer av vilkårlig kon figurasjon, slik som lycin, ornithin, arginin, histidin etc, henholdsvis deres lavere alkylestre eller amider, hvorved de sist-nevnte eventuelt kan være substituerte med lavere alkylgrupper,■ og/eller metallsalter, eksempelvis natrium-, lithium-, kalsium-og/eller rnagnesiumsalter eller blandinger av disse.
R,,°9R. skal sammen med nit rogenatomet fortrinsvis betegne pyrrolidin-, morfolin- eller piperazinresten.
Blant lavere alkylgrupper R og R. skal forståes rester med 1-10 carbonatomer, fortrinsvis slike med 1-6 ca.r bonatomer, slik som methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert. butyl-, pentyl- og hexylgrupper.
Aminoacylresten A er avledet fra en vanlig aminocarbon-syret Aminocarbonsyrén kan ha en vilkårlig konfigurasjon. Der kan være én eller to aminogrupper i vilkårlig stilling, selvom a-aminocarbonsyrer er foretrukne. Ennvidere kan aminocarbonsyrene også være umettet, forgrenet, flerbasiske og på vanlig måte være substituert, f.eks. med hydroxyl-, mercapto-, eventuelt substituert aryl-, cycloalkyl- eller heterocycli ske grupper. Ennvidere kan aminogruppen være substituert med alifatiske, aromatiske eller blandede aromatisk-alifatiske rester.
Foretrukken er en aminoacylrest A av generell formel II
hvor såfremt n=0 R^betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe, og hvor
R^ betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe med 1 - 6 carbonatomer som kan være rettkjedet eller forgrenet og eventuelt sub-substituert med én eller flere hydroxyl-, lavere alkoxy-, carboxy-, aminocarbonyl-, amino-, aryl-, mercapto-, lavere alkylmercap-to- eller heterocycliske grupper, eller hvor
R,_ og R, sammen kan betegne en ringdannende pro-pylen-r.(-CH2-CH2-CH2-') eller 2-hydroxy-
eller såfremt N=l R,- og R^ betegner hydrogenatom.
Som foretrukne aminocarbonsyrer kan eksempelvis nevnes: Alanin, glycin, sarcosin, serin, O-methylserin, threonin, O-methyl-threonin, leucin,.isoleucin, cystein, S-methyl-cystein, methionin, lysin, ornithin, asparaginsyre, asparagin, glutaminsyre, glutamin, arginin, histidiny tryptofan, fenylalanin, tyrosin, prolin, oxy-prolin, N-fenylalanin, N-benzylalanin, valin, ennvidere også b-aminosyrer slik som B-alanin.
De nye forbindelser av generell formel I henholdsvis deres fysiologisk forenelige salter er fremragende skyggegivende substanser for fremstilling av rontgenkontrastmidler, hvorved de i den medisinske praksis er anvendbare i form av den frie syre, saltet eller saltblandingen. De kan anvendes i form av sine vann-opploselige salter som injeksjonspreparater for urografi, angiografi og myelografi. Fortrinsvis egner de seg for urografi.
De nye forbindelser utviser de egenskaper som kreves av rontgenkontrastmidler. De utviser lav toksisitet, utmerket generell og neural forenelighet, god lokalforenelighet og liten på-virkning av kretslopet. Ennvidere utmerker de seg ved nedsatte subjektive bivirkninger.ved anvendelse i angiografi, og ved over-raskende hurtig og hoy utskillelse over nyresystemet ved minimal
• inntreden i gallen.
Den efterfolgende tabell 1 viser med 5,5'-(3,6-dioxaoc-tandi oy1-diimino-bis[2,4,6-1 rijod-3-(2-methoxy-1-methylcarbamoy1-ethy1)-isofthalamsyre] at de nye forbindelser vesentlig hurtigere og mer fullstendig utskilles over den urinavledende vei enn de tradisjonelle rontgenkontrastmidler B, C, D, E og F.
A = 5,5'-(3,6-dioxaoctandioy1-diimino-bis[2,4,6-trijod-3-(2-meth-oxy- 1-methy lcarbamoy l-e t hy 1) - i soft ha lamsyre ].'
B = 5,5'-(adipoyl-diimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methylisofthalara-syre (iocarminsyre)
C = 5-acetamido-2,4,6-trijod-N-methylisofthalamsyre (iothalamsyre)
D = 3-acetamido-5-acetamidomethyl-2,4,6-trijodbenzoesyre (jodamid)
E - 5-acetamido-N-(2-hydroxyethy1)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre
(ioxitalamsyre)
Også fjerningen ved hjelp av gallen skjer med en hoy spesifitet'av nyreutskiHelsen i forhold til kjente substanser, slik som f.eks. iocarminsyre.
Likeså er de nye dimere substanser betydelig bedre forenelige enn de kjente substanser hvilket fremgår av den efterfolgende tabell 2 som angir, toksisitetsdata målt på rotter efter intravenos administrering.
Den neurale forenelighet. ble undersokt efter intracere-bral, intracistefna 1 administrering og efter injeksjon i Arteria carotis comm. Derved viste det seg at de nye forbindelser med hensyn til den cerebrale forenelighet var betydelig overlegne i forhold til kjente forbindelser,og med hensyn til den cisternale forenelighet minst like god som de kjente sammenligningsforbindélser.
De nye skyggegivende forbindelser er av denne grunn, sær-lig i form av sine vandige saltopplosninger egnet som injeksjonspreparater for urografi.
De kan innsettes som oppløsninger med 5-45 % bundet jod. Slike saltopplosninger inneholder tilsvarende pr. 100 ml ca.
10 - lOO g av de nye forbindelser.
Oppfinnelsen angår ennvidere en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel I, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en forbindelse av generell formel III
hvor R^, R2og A har de i formel I angitte betydninger, på i og for seg kjent måte omsettes med et derivat av en dicarbonsyré av generell formel IV
hvori X har den i formel I angitte betydning, og Hal betegner et klor- eller bromatom,
og eventuelt overfores i et fysiologisk forenelig salt med en base.
Omsetningen av en forbindelse av generell formel III med et derivat av en dicarbonsyré av generell formel IV utfores ved temperaturer mellom 0 og 140°C, fortrinsvis ved romtemperatur i et inert opplosningsmiddel, slik som f.eks. dimethylacetamid, dimeth-ylformamid, dioxan, toluen osv..
De som utgangsmateria ler anvendte forbindelser er med unntagelse av den nye utgangsforbindelse DL-5-amino-2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-1-methylcarbamoylethyl)-isofthalamsyre og DL-N-(3-amino-2,4,6-trijod-5-methylcarbamoylbenzoyl)-O-methy1-serin beskrevet i DOS nr. 2.207.950.
Disse nye utgangsforbindélser kan fremstilles som.folger: DL-N-(2-methoxy-1-methylearbarnoylethyl)-5-nitro-isofthalamsyre-methylester
Til 526,9 g (1,55 mol) 0 3-methy1-DL-serin-methylamid-hydroklorid i 3,75 liter vann ble 378,0 g natriumbicarbonat tilfort, og under omroring og isavkjoling i lopet av 3 timer ble 365,4 g (1,5 mol) 3-methoxycarbonyl-5-nitrobenzoylklorid i 1,3 liter aceton dråpevis tilsatt. Derefter ble blandingen ytterligere omrort 1 1/2 time ved romtemperatur,.produktet fraskilt, vasket saltfritt med vann og inntorket i vakuum ved 70°C.
Utbytte: 397,0 g (78 %) med sm.p. 167 - 168°C.
Analyse: C-^H^N^ (<3>39,3)
DL-N-(2-methoxy-1-methylcarbamoylethyl)-5-nitro-isofthalamsyre
169,7 g'(0,5 mol) DL-N-(2-methoxy-1-methylcarbamoy1-ethyl)-5-nitro-isofthalamsyre-methylester med smeltepunkt 167 - 168°C. i 3 liter dioxan ble efter tilsetning av 1,1 liter 0,5 n
natronlut omrort 2 timer ved romtemperatur. Derefter ble ytterligere 0,4 liter vann tilfort, dioxanet ble avdestillert i vakuum, syren utfeldt med konsentrert saltsyre, fraskilt, vasket saltfritt med vann og torket i vakuum ved 70°C.
Utbytte: 322,0 g (99 %) ved sm.p. 164 - 166°C.
Analyse:<C>13<H>15<N>3<0>7 (<3>25,3)
DL-5-amino-2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-1-methylcarbamoy1-ethyl)-i softhalamsyre
488 g (1,5 mol) DL-N-(2-methoxy-1-methylcarbamoylethy1)-5-nitro-isofthalamsyre med smeltepunkt 164 - 166°C i 3,75 liter vann ble under tilsetning av 2n ammoniakk opplost noytralt og hy-drogenert ved romtemperatur med 10 % Raney-nikkel som katalysator ved ca. 120 ato. Efter fjerning av katalysatoren ble hydrogener-ingsopplosningen under omroring ved 75 - 80°C dråpevis tilsatt til en opplosning. av 1,5 liter konsentrert, saltsyre, 0,3 liter 94 %'s klorjod i 9,75 liter vann i lopet av 3 timer og derefter omrort 4 timer ved 75 - 80°C. Efter ytterligere omroring ved romtemperatur over natten ble bunnfallet fraskilt, vasket omhyggelig saltfritt med vann og inntorket i vakuum ved 70°C.
Utbytte 837,8 g (83 %). med sm.p. 265°C (under spaltning).
Analyse:<C>13H14J3N305(673,0)
DL-N-(3-methoxycarbonyl-5-nitrobenzoyl)-0-methylserin
Txl en opplosning av 130,9 g (1,1 mol) 0 3-DL-methylserin og 252,O g (3,0 mol) natriumbicarbonat ble i lopet av 2 timer ved 5°C og under omroring dråpevis tilsatt en opplosning av 243,6 g (1,0 mol) 3-me.thoxycarbonyl-5-nitrobenzpylklorid i 1 liter aceton. Derefter ble blandingen omrort ennu 1 time ved 5°C og 2 timer ved romtemperatur, hvorefter uopploste bestanddeler ble frafiltrert, filtratet'ristet te ganger med ether, den vandige fa-se surgjort med konsentrert saltsyre og den utfeldte olje ekstra-hert to ganger med eddikester. De forenede eddikesterekstrakter ble derefter vasket med vann, tbrket med natriumsulfat, eddikeste-ren ble destillert fra i vakuum og residuet ble omrort med 3,0 liter ether 1 time ved romtemperatur. Derefter ble produktet fraskilt, eftervasket med.ether og torket i vakuum ved 50°C.
Utbytte: 197,1 g (60 %) med sm.p. 167 - 168°C.
Analyse:<C>13<H>14<N>2<0>8 (<3>26>3) DL-O-methy1-N-(3-methylcarbamoy1-5-nitrobenzoy1)-serin Til en opplosning av 163,1 g (0,5 mol) DL-N-(3-methoxy-carbony1-5-nitrobenzoyl)-0-methylserin med smeltepunkt 167 - 168°C i 1,5 liter methahol ble tilsatt ved 0°C O,1 liter flytende methyl-.amin, og opplosningen fikk stå 2 dager ved romtemperatur. Oppløs-ningen ble derefter filtrert, inndampet i vakuum, efterdestillert flere ganger med methanol, hvoreft.ér residuet i 1,5 liter vann ble behandlet med aktivt carbon. Efter fjerning av det aktive carbon ble opplosningen surgjort med konsentrert saltsyre, omrort 4 timer ved romtemperatur, hvorefter bunnfallet ble fraskilt, vasket saltfritt med vann og t<5rket i vakuum ved 60°C.
Utbytte: 148,5 g (91 %) med sm.p. 192 - 193°C.
Analyse: C13H15N307 (325,3)
DL-N-( 3-amino-2, 4, 6-tri jod-^5-methylcarbamoy 1-benzoyl-0-methylserin
130,1 g (0,4 mol) DL-O-methy1-N-(3-methylcarbamoyl-5-nitrobenzoyl)-serin med smeltepunkt 192 - 193<C>C i 0,8 liter vann ble under tilsetning av 2n ammoniakk opplost noytralt og hydroge-nert ved romtemperatur med 10 % Raney-nikkel som katalysator ved 120 ato.
Efter fjerning av katalysatoren ble opplosningen tilsatt vann til 44,8 liter, og efter tilsetning av 0,8 liter konsentrert saltsyre og 0,8 liter 2n KJCl^-opplosning ble opplosningen omrort 3 dager ved romtemperatur. Derefter ble bunnfallet fraskilt, vasket omhyggelig saltfritt med vann og inntorket i vakuum ved 70°C.
Utbytte: 248,8 g (92 %) med sm.p. 253 - 254°C (under spaltning).
Analyse: C13H14J3N305(673,0)
Eksempel 1 DL-5,5'-adipoyl-diimino-bis[2,4,6-trijod-N-(2-methoxy- 1-methylearbam.oy lethy 1) -isofthalamsyre]
Til 134,6 g (0,2 mol) DL-5^amino-2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-l-methylcarbamoylethyl)-isofthalamsyre med smeltepunkt 265°C (under spaltning) opplost i 240 ml dimethylacetamid ble i lopet av 15 minutter under vannavkjoling dråpevis tilsatt 17,6 ml (O,12 mol) hexandisyre-diklorid, og blandingen ble omrort ved romtemperatur over natten. Derefter ble ytterligere 4 ml av disyre-kloridet tilsatt, hvorefter blandingen ble' omrort^ ytterligere 5 timer ved romtemperatur, og efter tilsetning av noe vann ble blandingen inndampet i vakuum. Residuet ble derefter oppvarmet med 1 1/2 liter vann til kokning, omrort over natten ved romtemperatur, hvorefter bunnfallet ble fraskilt, og nbytralt opplost i 1 1/2 liter vann under tilsetning av konsentrert ammoniakk, hvorefter opplosningen ble behandlet 3 timer med aktivt carbon. Efter fjerning av carbonet ble opplosningen surgjort med konsentrert saltsyre, omrort over natten, hvorefter produktet ble fraskilt, oppvarmet med 1 1/2 liter vann i lopet av kort tid til kokning, fraskilt varmt, omhyggelig vasket med vann og torket i vakuum ved 70°C.
Utbytte: 97,4 g (67 %) med sm.p. 299 - 301°C (under spaltning). Analyse: C32H34J6^ 6012 i1456' 1)
Eksempel 2 5,5'-(3,6-dioxaoctandioy1-diimino)-bis[2, 4,6-trijod-3-(2-methoxy-1-methylcarbamoylethy1)-isofthalamsyre]
Fremstillingen skjedde'analogt med hva som er beskrevet i eksempel 1<y>ed acylering av 101 g (0,15 mol) DL-5-amino-2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-1-methylcarbamoylethyl)isofthalamsyre med smeltepunkt 265°C (under spaltning) i 180 ml dimethylacetamid med totalt 16,6 ml 3,6-dioxaoctandisyre-diklorid.
Utbytte: 54,3 g (49 %). med sm.p. 238 - 240°C (under spaltning) Analyse:<C>32<H>34<J>6<N>6<0>14 (<1>488,1)
Eksémpel 3 5,5'-(4-thiaheptandioy1-diimino)-bis[2,4,6-trijod-3-(2-methoxy-1-methylcarbamoylethyl)-isofthalamsyre]
Fremstillingen skjedde analogt med eksempel 1 under anvendelse av 101 g (Oj15 mol) DL-5-amino-2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-1-methylcarbamoylethy1)-isofthalamsyre med smeltepunkt 265°C (under spaltning) i 180 ml dimethylacetamid og totale 17,6 ml 4-thiahep-tandi syre-diklorid .
Utbytte: 45,5 g (41 %) med sm.p. 240°C (under spaltning).
Analyse:<C>32<H>34<J>6<N>6°12<S><t>1488»1)'
Eksempel 4 5,5'-adipoy1-diimino-bis(2,4,6-trij<p>d-N-methylearbamoylmethylisofthalamsyre)
Fremstillingen skjedde analogt med hva som er beskrevet i eksempel 1. ut fra 5-amino-2, 4, 6-tri jod-N-methylcarbamoylmethyl-isof thalamsyre med smeltepunkt 252 - 253°C (under spaltning) i dimethy lacetamid og hexandisyre-diklorid.
Utbytte: 80 % med sm.p. 277 - 278°C (under spaltning)..
Analyse: C^H^J^O^ (1368,0)
Eksempel 5 5,5'-(3,6-dioxaoetandioy1-diimino)-bis[2,4,6-trijod-3-(methylcarbamoylmethyl)-isofthalamsyre]
Fremstillingen skjedde analogt med hva som er beskrevet i eksempel 1 ut fra 63 g (O,1 mol) 5-amino-2,4,6-trijod-N-methy1-carbamoylmethylisofthalamsyre med smeltepunkt 252 - 253°C (under spaltning i 120 ml dimethylacetamid og totalt 9,8 ml 3,6-dioxaoctandisyre-diklorid.
Utbytte: 53,4 g (76 %) med sm.p. 274 - 276°C (under spaltning). Analyse: C^H^J^O^ (<1>400,0)
Eksempel 6 DL-5, 5 ' -adi.poy 1-diimino-bi s [N- (2, 4, 6-tri jod-3-methylcarbamoylbenzoyl)-alanin]
64,3 g (0,1 mol)' DL-N-(3-amino-2,4,6-trijod-5-methyl-carbamoylbenzoyl)-alanin med smeltepunkt 252 - 253°C (under spaltning) i 120 ml dimethylacetamid ble ved 5°C i lopet av IO minutter under omroring dråpevis tilsatt 8,8 ml hexandisyre-diklorid og omrort over natten ved romtemperatur. Derefter ble ytterligere 1,0 ml hexandisyre-diklorid tilsatt, og blandingen ble omrort over natten, og efter tilsetning av 10 ml vann inndampet i vakuum. Residuet ble omrort med 700 ml vann over natten, fraskilt bunnfallet, hvorefter dette ble oppvarmet med 700 ml vann til kokning og ble derefter omrort inntil det nådde romtemperatur, hvorefter preparatet efter fraskillelse og eftervaskning med vann ble torket i vakuum ved 70°C. Utbyttet av urent produkt var 59,4 g (85 %) med smeltepunkt 258 - 260°C (under spaltning). For rensning ble forbindelsen opplost i 1500 ml vann under tilsetning av konsentrert ammoniakk til noytral tilstand, hvorefter opplosningen ble behandlet med 2,5 g aktivt carbon, carbonet ble fjernet, og efter sur-gjoring med konsentrert saltsyre ble opplosningen omrort over natten. Derefter ble bunnfallet omrort med 1 liter vann, fraskilt, omhyggelig vasket med vann og torket i vakuum ved 70°C.
Utbytte: 44,4 g (64 %) med sm.p. 264 - 266°C (under spaltning).
Analyse: C^H^J^O^ (<1>396,0)
Eksempel 7 DL-3,3'-(4-thiaheptandioy1-diimino)-bis-[N-(2,4,6-trijod-5-methylcarbamoy1-benzoyl)-aIgnin]
Fremstillingen skjedde analogt med hva som er beskrevet i eksempel 6 ut fra 225 g (O,35 mol) DL-N-(3-amino-2,4,6-trijod-methylearbamoylbenzoyl)-alanin med smeltepunkt 252 - 253°C (under spaltning) i 420 ml dimethylacetamid og 38 ml 4-thiaheptandisyre-diklorid.
Utbytte: 146,7 g (59 %) med sm.p. 265. - 266°C (under spaltning). Analyse: C H J N O S (1428,0)
Eksempel 8 DL-3, 3'-(3, 6-dioxapctandioy1-diimino)-bisfN-(2,4,6-trijod-5-methylcarbamoylbenzoyl)-alanin]
Fremstillingen skjedde analogt med hva som er béskrevet i eksempel 6 ut fra DL-N-(3-amino-2,4,6-trijod-5-methylcarbamoy1-benzoy1)-alanin med smeltepunkt 252 - 253°C (under spaltning) i di-meth<y>lacetamid og 3,6-dioxaoctandisyre-diklorid. Sm.p. 289 - 290°C (under spaltning).
Analyse: C^H^J^O^ (<1>428,0)
Eksempel 9 3,3'-adipoy1-diimino-bis[N-(2,4,6-trijod-5-m.ethy lcarbamoy 1-benzoyl)-glyein ]
Fremstillingen skjedde, analogt med hva som er beskrevet
i eksempel 6 ut fra 59,8 g (0,095 mol) N-(3-amino-2,4,6-trijod-5-methylcarbamoyl-benzoyl)-glycin med smeltepunkt 265 - 266°C (under spaltning) i 114 mi dimethylacetamid og 8,7 ml hexandisyre-diklorid.
Utbytte: 55,6 g (85 %) med sm.p. 262 - 263°C (under spaltning).
Analyse: C^H^J^O-^(1368,0)
Eksempel IO 3,3'-(3,6-dioxaoctandioyl-diimino)-bis[N-2, 4, 6-trijod-5-methylearbarnoy1-benzoyl)-sarcosin]
Fremstillingen skjedde analogt med hva som er beskrevet i eksempel 6 ut fra 64,3 g (0,1 mol) N-(3-amino-2,4,6-trijod-5-méthylcarbamoy1-benzoyl)-sarcosin med smeltepunkt 228 - 229°C (under spaltning) i 120 ml dimethylacetamid og 11,5 ml 3,6-dioxaoctandisyre-diklorid.
Utbytte: 26,2 g (37 %) med sm.p.^272°C (under spaltning). Analyse: C30tf30J6<N>6<0>12 (<1>428,0)
Eksempel 11 5,5'-adipoyl-diimino-bis(2,4,6-trijod-N-carbamoy1-methylisofthalamsyre)
Fremstillingen skjedde analogt med hva som er beskrevet i eksempel 1 ut fra 5-amino-2,4,6-trijod-N-carbamoy1-methyliso-fthalamsyre med smeltepunkt 248 - 249°C (under spaltning) og hexandisyre-diklorid i dimethylacetamid.
Utbytte 37 % med smeltepunkt 255 - 260°C (under spaltning).
Eksempel 12 5 , 5'-(3,6,9-trioxaundecandioyldiimino)-bis-[2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-1-methylcarbamoyl-ethyl)-isofthalamsyre]
Fremstillingen skjedde analogt med hva.som er beskrevet i eksempel 1 ut fra DL-5-amino-2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-1-methy1-carbamoylethy1)-isofthalamsyre med smeltepunkt 265°C (under spaltning) og 3,6,9-trioxaundecandisyre-diklorid i dimethylacetamid.
Utbytte: 49,5 % med sm.p.^250°C (under spaltning)..
Analyse:<C>^<H>^<J>^O-^(1532,1)
Eksempel 13 5,5'-(3,6-dioxaoctandioyldiimino)-bis-[2,4,6-.
tri jod-N-methy1-N- (me.thylcarbamoylmethy 1) - isofthalamsyre]
Fremstillingen .skjedde, analogt med hva som er beskrevet i eksempel 1 ut fra 5-amino-2,4,6-trijod-N-methyl-N-methylcarb-amoylmethy1-isofthalamsyre med smeltepunkt 238 - 240°C (under spaltning) og 3,6-dioxaoctandisyre-diklorid i dimethylacetamid.
Utbytte: 62 % med sm.p. ^ 260°C (under spaltning).
Analyse: C^H^J^O^ (1428,0)
Eksempel 14 5,5'-(3,6-dioxaoctandioyldiimino)-bis[N-(3-carbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycin]
Fremstillingen skjedde analogt med hva som er beskrevet i eksempel'6 ut fra N-(5-amino-3-carbamoyl-2, 4, 6-tr.i jodbenzoyl)-glycin med smeltepunkt 272 - 273°C (under spaltning) og 3,6-dioxaoctandisyre-diklorid i dimethylacetamid. Forbindelsens smeltepunkt 293 - 295°C (under spaltning).
Analyse: C^H^N^ (<1>371,9)
Eksempel 15 5,5<1->adipoyldiimino-bis(2,4,6-trijod-N-methyl-N-methy lcarbamoy lmethy 1-isof tha lamsyre.)
Fremstillingen skjedde analogt med hva som er beskrevet
i eksempel 1. ut fra 5-amino-2, 4,tr i j od-N-methy 1-N-methy lcarbamoy lmethy lisof tha lamsyre med smeltepunkt 238 - 240°C (under spaltning) og hexandisyre-diklorid i dimethy lacetamid.
Utbytte av.preparatet: 45,8 % med sm . p . 250°C (under spaltning).
Eksempel 16 5,5'-(4-thiaheptandioyldiimino)-bis-(2,4,6-t r i j od - N-me t h y 1 - N-m e th y 1 ca r ba m oy Ime t hy 1 - i s o-fthalamsyre)
Fremstillingen skjedde analogt med hva som er beskrevet
i eksempel 1 ut fra 5-amino-2,4,6-trijod-N-methyl-N-methylcarb-amoylisofthalamsyre med smeltepunkt 238 - 240°C (under . spaltning) og 4-thiaheptandisyre-diklorid i dimethylacetamid. Sm.p. '~~/ 260°C (under spaltning).
Analyse: G^^J^C^S (1428,1)
Eksempel 17 DL-5,5'-adipoyldiimino-bis-[2,4,6-trijod-N-.
(1-methylearbamoylethy1)-isofthalamsyre]
Fremstillingen skjedde analogt med hva som er beskrevet i eksempel 1 ut fra DL-5-amino-2,4,6-trijod-N-(1-methylcarbamoy1-ethyl)-isofthalamsyre med smeltepunkt 208 - 209°C (under spaltning) og hexandisyre-diklorid i dimethylacetamid. Sm.p. 277 - 278°G (under spaltning).
Analyse: C^H^J^O^ (1396,0)
Eksempe 1 18 5, 5 1 - (3, 6,9--trioxaundecandioy ldiimino) -bis-(2,4,6-trijod-N-methylcarbamoylmethy1-iso-ftha lamsyre)
Fremstillingen skjedde analogt med hva som er beskrevet i eksempel 1 ut fra 5-amino-2,4,6-trijod-N-methylcarbamoylmethyl-isofthalamsyre med smeltepunkt 252 - 253°C (under spaltning) og 3,6,9-trioxaundecandisyre-diklorid i dimethylacetamid. Preparatets smeltepunkt = 260°C . (under spaltning).
Analyse:<C>30<H>3C)<J>6<N>6<0>13 (<1>444,0)
Eksem pel 19 DL-5,5'-(3,6,9-1rioxaundecandi oyldiimino)-bi s-[2,4,6-trijod-N-(1-methylcarbamoylethy1)-isofthalamsyre]
Fremstillingen skjedde analogt med hva som er beskrevet i eksempel 1 ut fra DL-5-amino-2, 4, 6-tri jod-N-(1-methylcarbamoyly-ethyl)-is of thalamsyre og 3,6,9-trioxaundecandisyre-diklorid i dimethy lacetamid.
Utbytte 31 % med sm.p. ved 260°C (under spaltning).
Analyse: C^H^N^ (1472jl)
Eksempel 20 DL-5,5'-adipoyldiimino-bis[N-(2,4,6-trijod-3-methylcarbamoylbenzoyl)-0-methylsérin]
Fremstillingen skjedde analogt med hva som er beskrevet i eksempel 6 ut fra DL-N-(3-amino-2,4,6-trijod-5-methylcarbamoy1-benzoy1)-O-methylserin med sm.p. 267 - 268°C (under spaltning og hexandisyre-diklorid i dimethylacetamid.
Utbytte 66 % med sm.p. 289 °-'290°C (under spaltning).
Analyse:<C>32<H>34<J>6<N>6012(1456,1)
Eksempel 21 DL-5,5'-(3,6-dioxaoctandi oyldiimino)-bis-[N-(2,4,6-trijod-3-methylcarbamoylbenzoyl)-0-methylserin]
Fremstillingen skjedde analogt med hva som er beskrevet
i eksempel 6 ut fra DL-N-(3-amino-2,4,6-trijod-5-methylcarbamoy1-benzoyl)-O-methyIserin med sm.p. 267 - 268°C (under spaltning) og 3,6-diocaoctandisyre-diklorid i dimethylacetamid. Forbindelsens sm.p. 272 - 274°C (under spaltning).
Analyse: C^H^J^O^ (<1>488,1)
Eksempel 22 3,3'-(3,6-dioxaoctandioyldiimino)-bis-[N-(2,4,6-trijod-5-methylcarbamoylbenzoyl)glycin]
Fremstillingen skjedde analogt med hva som er beskrevet i eksempel 6 ut fra N-(3-amino-2,4,6-trijod-5-methylcarbamoyl-benzoyl)-glycin med sm.p. 265 - 266°C (under spaltning) og 3,6-dioxaoctandisyre-diklorid i dimethylacetamid. Forbindelsens,sm.p. 292 - 294°C (under spaltning).
Analyse:<C>28<H>26<J>6<N>6°12 (<1>400'°)
Eksempel 23 3,3'-adipoyldiimino-bis-[N-(2,4,6-trijod-5-methylcarbamoylbenzoyl)-sarcosin]
Fremstillingen skjedde analogt med hva som er beskrevet
i eksempel 6 ut fra N-(3-amino-2,4,6-trijod-5-methylcarbamoy1-benzoyl)-sarcosin med sm.p. 228 - 229°C (under spaltning) og hexandisyre-diklorid i dimethylacetamid.
Utbytte 46 % med sm.p. 273 - 275°C (under spaltning).
Analyse: C^H^J^O-^ (1396,0)
Eksempel 24 5,5'-malony1-diimino-'bis(2,4,6-trijod-N-methylcarbamoylmethylisofthalamsyre)
Til en opplosning av 62,9 g (0,1 mol) 5-amino-2,4,6-trijod-N-methylcarbamoylmethyl-isofthalamsyre med sm.p. 252 - 253°C (under spaltning) i dioxan bragt til kokning under omroring ble 6,8 ml (0,07 mol) malonsyrediklorid i 70 ml dioxan dråpevis tilsatt, hvorefter blandingen ble omrort under tilbakelopskjoling i 5 timer, hvorefter produktet ble fraskilt, vasket med varmt dioxan bg inntorket i vakuum. Derefter ble preparatet behandlet flere timer med varm alkohol, fraskilt, eftervasket med varm alkohol og torket i vakuum.
Utbytte: 40,3 g (61 %) med sm.p. 273 - 275°C.(under spaltning).
Analyse: C^<H>^<J>^O-^(1.325,9)
Eksempel 25 DL-5,5'-malony1-diimino-bis[2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-1-methylcarbamoylethy1)-isofthalamsyre
Fremstillingen skjedde analogt med hva som er beskrevet i eksempel 1 ut fra DL-5-amino-2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-1-methy1-carbamoylethy1)-isofthalamsyre med sm.p. 265°C (under spaltning) og malonsyre-diklorid i dioxan.
Utbytte: 49 % med sm.p. 250 - 252°C (under spaltning)
Analyse: C^H^J^O^(1.424,0)
Eksempel 26 3,3'-malony1-diimino-bis-[N-(2,4,6-trijod-5-methylcarbamoylbenzoyl)-glycin]
Fremstillingen skjedde analogt med hva som er beskrevet i eksempel 1 ut fra N-(3-amino-2,4,6-trijod-5-methylcarbamoyl-benzoyl)-glycin med sm.p. 265 - 266°C funder spaltning) i dioxan med malonsyre-diklorid. Sm.p. 268 - 270°C (under spaltning).. Analyse: C^H^J^O.^ (1.325,9)
Eksempel 27 5,5'-oxaly1-diimino^bis(2,4,6-trijod-N-.
methylcarbamoylmethy1-isofthalamsyre)
Fremstillingen skjedde analogt med hva som er beskrevet i eksempel 1 ut fra 5-amino-2,4,6-trijod-N-methylcarbamoylmethy1-i softha lamsyre med sm.p. 252 - 2.53°C (under spaltning) og oxalsyre-diklorid i dioxan.
Utbytte: 46 % med sm.p. 306 - 305°C (under spaltning).
Analyse:<C>24<H>18<J>6<N>6<0>10 (<1.>311,9)
Eksempel 28 DL-5,5'-oxaly1-diimino-bis[2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-1-methylcarbamoylethyl)-isofthalamsyre]
Fremstillingen skjedde analogt med hva som er beskrevet i eksempel 1 ut fra DL-5-amino-2, 4,6-trijod-N-(2-methoxy-1-methy1-carbamoylethyl)-isofthalamsyre med sm.p. 265°C (under spaltning) og oxalsyre-diklorid i dioxan.
Utbytte: 70 % med sm.p. 288 290°C (under spaltning)..
Analyse:<C>28<H>26<J>6°12<C1>-400*0)
Opplosningen ble fyllt i ampuller eller multivialer og sterilisert ved 120°C. Den inneholdt 270 mg j/ml.
Opplosningen ble fylit i ampuller eller multivialer og sterilisert ved 120°C. Den inneholdt 300 mg j/ml.
Opplosningen ble fyllt i ampuller eller multivialer og sterilisert ved 120°C. Den inneholdt 380 mg J/ml.
Claims (34)
1. Dicarbonsyrederivater av trijod-isofthalsyre-monoamino
syreamider av generell formel I
hvori A betegner en aminoacylrest,
X betegner en direkte binding eller, en rettkjedet eller
forgrenet hydrocarbonkjede med 1-14 C-atomer, som kan være avbrutt av én eller flere oxygen- eller svovelato-mer, og hvor
R^ og R^ er forskjellige og betegner en hydroxylgruppe el-
ler gruppen
hvorved R^ og R^ uavhen
gig av hverandre betegner hydrogenatom, en lavere alkylgruppe som eventuelt er substituert med hydroxylgrupper, eller hvor R^ og R4 sammen med nitrogenatomet betegner en heterocyclisk rest som kan være avbrutt av et ytterligere heteroatom, såvel som deres fysiologisk forenelige salter med baser.
2. DL-5, 5' -adipoy1-diimino-bis[2, 4, 6-trijod-N- (2-methoxy-1-methylcarbamoylethy1)-isofthalamsyre]..
3. 5,5 *-(3,6-dioxaoctandioy1-diimino)-bis[2,4,6-trijod-3- <r> (2-methoxy-1-methylcarb amo <y>l eth <y>1 )-i softhalamsyre].
4. 5,5'-(4-thiaheptandioyl-diimino)-bis[2,4,6-trijod-3-(2-methoxy-1-methylcarbamoylethyl)-isofthalamsyre].
5. 5, 5'-adipoy 1-diimino-bi s (.2, 4, 6-tri j od-N-methy lcarbamoy 1-methyl-isofthalamsyre) .
6. 5 , 5 ' -. (3, 6-dioxaoctandioy 1-diimino) -bis[ 2, 4, 6-tri jod-3-(methylcarbamoylmethy1)-isofthalamsyre].
7. DL-5,5'-adipoyl-diimino-bis[N-(2,4,6-trijod-3-methyl-carbamoyl-benzoyl)-alanin].
8. DL-3,3'-(3,6-dioxaoctandioy1-diimino)-bis[N-(2,4,6-trijod-5-methylcarbamoy1-benzoyl)-alanin].
9. DL-3,3'-(4-thiaheptandioyl-diimino)-bis[N-(2,4,6-trijod-5-methylcarbamoy1-benzoyl)-alanin].
10. 3, 3 '-adipoy 1-diimino-bis[N- (2, 4, 6-tri jod-S-methy^l-carbamoyl-benzoyl)-glycin].
11. 3,3'-(3,6-dioxaoctandioy1-diimino)-bisfN-(2,4, 6-trijod-5-methylcarbamoy1-benzoyl)-sarcosin]..
12. 5,5'-adipoyl-diimino-bis(2,4,6-trijod-N-carbamoylmethy1-isofthalamsyre).
13. 5,5'-(3,6,9-trioxaundecandioy1-diimino)-bis f2,4,6-trijod^ N-(2-methoxy-1-methylcarbamoylethy1)-isofthalamsyre].
14. 5,5'-(3,6-dioxaoctandioyldiimino)-bis-f2,4,6-trijod-N-metny 1-N- (met hy lcarbamoy lmethy 1) -^isof tha lamsyre ] .
15. 5,5'-(3,6-dioxaoctandioy1-diimino)-bis[N-(3,carbamoy1-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycin].
16. 5,5'-adipoy1-diimino-bi s(2,4,6-t rij od-N-methy1-N-methy1-. carbamoy1-methyl-isofthalamsyre).
17. 5,5'-(4-thiaheptandioy1-diimino)-bis(2,4j 6-trijod-N-methyl-N-methylcarbamoylmethyl-isofthalamsyre).
18. DL-5,5'-adipoyl-diimino-bis[2,4,6-trijod-N-(1-methy1-carbamoylethyl)-isofthalamsyre].
19 . 5, 5 ' - (3, 6, 9-1 rioxaundecandioyl-diimino)-bis (2, 4,'6-tri j od-N-methy lcarbamoy lmethy 1-iso.f thalamsyre) .
20. DL-5,5'-(3,6,9-trioxaundecandioyl-diimino)-bis[2,4, 6-trijod-N-(1-methylcarbamoylethyl)-isofthalamsyre].
21. DL-5,5'-adipoyl-diimino-bis[N-(2,4,6-trijod-3-methyl-carbamoylbenzoyl)-0-methy1-serin].
22. ' DL-5,5'-(3,6-dioxaoctandioyldiimino)-bis-[N-(2,4,6-trijod-3-methylcarbamoy1-benzoyl)-0-methy1-serin].
23. 3,3'-(3,6-dioxaoctandioyldiimino)-bis-[N-(2,4,6-trijod-5-methylcarbamoy1-benzoyl)glycin].
24. 3,3'-adipoy1-diimino-bis-TN-(2,4,6-trijod-5-methyl-carbamoy1-benzoyl)-sarcosin].
25. 5,5'-malonyl-diimino-bis(2,4,6-trijod-N-methylcarbamoy1-methylisofthalamsyre).
26. DL-5,5'-malonyl-diimino-bi s[2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-1-methylcarbamoylethyl)-isofthalamsyre]..
27. 3,3'-malonyl-diimino-bis-[N-(2,4,6-trijod-5-methyl-carbamoylbenzoyl)-glycin].
28. 5,5'-oxaly1-diimino-bis(2,4,6-trijod-N-methylcarbamoy1-methyl-isofthalamsyre).
29. DL-5,5'-oxalyl-diimino-bis[2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-1-methylcarbamoylethyl)-isofthalamsyre].
30. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser av generell formel I, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel III
hvor R^ , R^ og A har de i formel I angitte betydninger, på i og for seg kjent måte omsettes med et derivat av en dicarbonsyré av generell formel IV
Hal - CO - X - CO - Hal
hvori X har den i formel I angitte betydning og Hal betegner et klor- eller br oma tom,
og eventuelt overfores i et fysiologisk forenelig salt med en base.
31. Rontgenkontrastmiddel inneholdende i det minste en forbindelse ifolge krav 1.
32. Rontgenkontrastmiddel inneholdende i det minste en forbindelse ifolge krav 2 -29.
33. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye rontgenkontrastmidler, karakterisert ved at en forbindelse ifolge krav 1 sammen med de innen den galeniske farmasi vanlige tilset- . ningsstoffer bringes i en egnet form for intravenos administrering.
34. Rontgenkontrastmiddel ifolge krav 31 - 32, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifolge krav 1 i en vandig opplosning, hvor. innholdet av forbindelsen ifolge krav 1 pr. 100 ml utgjor 10 - 100 g.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752505320 DE2505320A1 (de) | 1975-02-03 | 1975-02-03 | Dicarbonsaeurederivate von trijod- isophthalsaeuremonoaminosaeureamiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel |
| DE19752554148 DE2554148A1 (de) | 1975-11-28 | 1975-11-28 | Dicarbonsaeurederivate von trijod- isophthalsaeuremonoaminosaeureamiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO760327L true NO760327L (no) | 1976-08-04 |
Family
ID=25768472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO760327*[A NO760327L (no) | 1975-02-03 | 1976-02-02 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51101948A (no) |
| AT (1) | AT344315B (no) |
| AU (1) | AU1060776A (no) |
| DD (1) | DD123313A5 (no) |
| DK (1) | DK14376A (no) |
| ES (1) | ES444879A1 (no) |
| FI (1) | FI760068A (no) |
| FR (1) | FR2299020A1 (no) |
| GB (1) | GB1538070A (no) |
| GR (1) | GR58172B (no) |
| IL (1) | IL48893A0 (no) |
| LU (1) | LU74294A1 (no) |
| NL (1) | NL7601052A (no) |
| NO (1) | NO760327L (no) |
| PT (1) | PT64764B (no) |
| SE (1) | SE7601080L (no) |
| SU (1) | SU624571A3 (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52130923A (en) * | 1976-04-27 | 1977-11-02 | Mallinckrodt Chemical Works | Xxray photographic agent |
| FI75492C (fi) * | 1978-07-04 | 1988-07-11 | Nyegaard & Co As | Foerfarande foer framstaellning av en steril, injicerbar, fysiologiskt godtagbar loesning av ett roentgenkontrastmedel samt en som utgaongsmaterial anvaend loesning av ett roentgenkontrastmedel och ett fysiologiskt godtagbart buffertsystem. |
| DE2926428A1 (de) * | 1979-06-28 | 1981-01-08 | Schering Ag | Trijodierte 5-aminoisophthalsaeure- derivate |
| IT1207226B (it) * | 1979-08-09 | 1989-05-17 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
| IL94718A (en) * | 1989-07-05 | 1994-10-21 | Schering Ag | Non-ionic carboxamide contrast agent and method of preparation |
-
1976
- 1976-01-13 FI FI760068A patent/FI760068A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-01-14 DK DK14376*#A patent/DK14376A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-01-22 IL IL48893A patent/IL48893A0/xx unknown
- 1976-01-28 AU AU10607/76A patent/AU1060776A/en not_active Expired
- 1976-01-29 GB GB3512/76A patent/GB1538070A/en not_active Expired
- 1976-01-30 DD DD191043A patent/DD123313A5/xx unknown
- 1976-02-02 GR GR49935A patent/GR58172B/el unknown
- 1976-02-02 LU LU74294A patent/LU74294A1/xx unknown
- 1976-02-02 SE SE7601080A patent/SE7601080L/xx unknown
- 1976-02-02 NL NL7601052A patent/NL7601052A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-02-02 SU SU762318654A patent/SU624571A3/ru active
- 1976-02-02 PT PT64764A patent/PT64764B/pt unknown
- 1976-02-02 NO NO760327*[A patent/NO760327L/no unknown
- 1976-02-02 AT AT69176A patent/AT344315B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-02-03 JP JP51010801A patent/JPS51101948A/ja active Pending
- 1976-02-03 FR FR7602878A patent/FR2299020A1/fr not_active Withdrawn
- 1976-02-03 ES ES444879A patent/ES444879A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK14376A (da) | 1976-08-04 |
| ATA69176A (de) | 1977-11-15 |
| GB1538070A (en) | 1979-01-10 |
| SU624571A3 (ru) | 1978-09-15 |
| FR2299020A1 (fr) | 1976-08-27 |
| ES444879A1 (es) | 1977-08-16 |
| AU1060776A (en) | 1977-08-04 |
| IL48893A0 (en) | 1976-03-31 |
| LU74294A1 (no) | 1976-06-18 |
| GR58172B (en) | 1977-08-22 |
| PT64764B (de) | 1977-06-06 |
| AT344315B (de) | 1978-07-10 |
| FI760068A (no) | 1976-08-04 |
| SE7601080L (sv) | 1976-08-04 |
| PT64764A (de) | 1976-03-01 |
| NL7601052A (nl) | 1976-08-05 |
| JPS51101948A (no) | 1976-09-08 |
| DD123313A5 (no) | 1976-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2012214592B2 (en) | Formation of N-protected bis-3,6-(4-aminoalkyl) -2,5,diketopiperazine | |
| FI105918B (fi) | Menetelmä 5-metyyli-tetrahydrofoolihapon enantiomeerien erottamiseksi | |
| Turk et al. | . alpha.-Methyl amino acids. Resolution and amino protection | |
| KR20020022688A (ko) | 티아졸리딘의 제조 방법 | |
| Zaugg et al. | 3-Carboxy-2, 5-piperazinedione and Derivatives | |
| NO760327L (no) | ||
| Yakirevitch et al. | Chiral siderophore analogs: ferrioxamines and their iron (III) coordination properties | |
| US2846382A (en) | New process for the preparation of amines | |
| Zilkha et al. | Syntheses of Amide Derivatives of DL-β-Carboxy-γ-aminobutyric Acid | |
| AU647101B2 (en) | Salts of 1,3,4,6,7,8-hexahydro-2H-pyrimido-(1,2-a)-pyrimide (HHPP) | |
| Ronwin | Direct Acylation of α-Amino Acids and Dipeptides | |
| Zervas et al. | Studies on Arginine Peptides. III. On the Structure of Tricarbobenzoxy-L-arginine1 | |
| JPH09124595A (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法 | |
| JP3665976B2 (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドの製造法 | |
| McKinney et al. | Cyanoethylation of α-Amino Acids. II. Dicyanoethyl and Tricyanoethyl Derivatives2 | |
| Cheng et al. | Synthesis of and α-and β-Amino Ketone Analogs of Amino Acids as Antibacterial Agents | |
| NO133427B (no) | ||
| JP3089996B2 (ja) | 光学活性ピペラジン誘導体の製造方法および製造の中間体 | |
| Abdiji et al. | SYNTHESIS AND SPECTROSCOPIC INVESTIGATIONS OF β-L-ASPARTYL-CYCLOHEXYLAMIDE AS POTENT LIGAND FOR TRANSITION METAL COMPLEXES | |
| NO133665B (no) | ||
| CN117241839A (zh) | 取代的二氨基吡嗪二甲酸的制备 | |
| KR20070107147A (ko) | 알파-2-델타 단백질에 친화성을 갖는 광학적으로 순수한베타-아미노산의 제조 | |
| DE2505320A1 (de) | Dicarbonsaeurederivate von trijod- isophthalsaeuremonoaminosaeureamiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel | |
| Lodwig et al. | Stereoselective synthesis of stable isotope‐labeled L‐α‐amino acids: enantioselective synthesis of 13C‐, 15N‐labeled L‐proline using Oppolzer's glycine template | |
| FI58589B (fi) | Roentgenkontrastmedel innehaollande 3,6,9-trioxiundekan-1,11-dioyl-bis-(3-karboxi-2,4,6-trijod-anilid) eller salt daerav och foerfarande foer framstaellning av detta |