CN117241839A - 取代的二氨基吡嗪二甲酸的制备 - Google Patents
取代的二氨基吡嗪二甲酸的制备 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117241839A CN117241839A CN202280030107.3A CN202280030107A CN117241839A CN 117241839 A CN117241839 A CN 117241839A CN 202280030107 A CN202280030107 A CN 202280030107A CN 117241839 A CN117241839 A CN 117241839A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ester
- diamino
- acid
- amino acid
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- VUSBHUFFGAEVPT-UHFFFAOYSA-N 5,6-diaminopyrazine-2,3-dicarboxylic acid Chemical class NC1=NC(C(O)=O)=C(C(O)=O)N=C1N VUSBHUFFGAEVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 138
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 53
- VELGYJCKWFALBF-UHFFFAOYSA-N 3,6-diaminopyrazine-2,5-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=NC(C(O)=O)=C(N)N=C1C(O)=O VELGYJCKWFALBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 57
- -1 ester amino acid Chemical class 0.000 claims description 54
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 32
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LCFXLZAXGXOXAP-QPJJXVBHSA-N ethyl (2e)-2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N\O)\C#N LCFXLZAXGXOXAP-QPJJXVBHSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IIDNACBMUWTYIV-SECBINFHSA-N benzyl (2r)-2-amino-3-hydroxypropanoate Chemical compound OC[C@@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IIDNACBMUWTYIV-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 claims description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 3
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 42
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 42
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 14
- KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6-formyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=C(C=O)C[C@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(C)=O)[C@]21C KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N 0.000 description 13
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 13
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxypropionate Chemical compound OCCC([O-])=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- MGZWCDQAKCHOBX-SBSPUUFOSA-N benzyl (2r)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.OC[C@@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MGZWCDQAKCHOBX-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YRYOEAFNIZMNRH-UHFFFAOYSA-N 3,6-diaminopyrazine-2,5-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC(N)=C(C(N)=O)N=C1N YRYOEAFNIZMNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- PMSVVUSIPKHUMT-UHFFFAOYSA-N cyanopyrazine Chemical compound N#CC1=CN=CC=N1 PMSVVUSIPKHUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C#N LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000011172 small scale experimental method Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了用于制备包含式(I)的化合物的改进方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年3月31日提交的美国临时申请第63/168,512号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开总体上涉及一种用于制备包含式(I)的化合物的改进方法。
背景技术
3,6-二氨基-2,5-双{N-[(1R)-1-羧基-2-羟乙基]-氨基甲酰基}吡嗪](参考MB-102)是一种可用于监测人类受试者器官功能的非放射性外源性试剂。N,N′-[(3,6-二氨基-2,5-吡嗪二基)二羰基]双[D-丝氨酸]的制备是通过如图1所示的先前申请中公开的四步法制备的。该四步工艺的步骤1使用浓硫酸水解化合物1的芳族腈基团，形成二甲酰胺化合物2。步骤2水解化合物2上的二甲酰胺基团，得到二甲酸化合物3(称为MB-301)。步骤3需要使用HOBt(羟基苯并三唑)、EDC HCl、二异丙基乙胺(在N,N-二甲基甲酰胺中)进行化合物3与(R)丝氨酸HCl的苄酯的偶联，得到产物化合物4(称为MP-3269)。为了去除杂质并提供高纯度的化合物4，粗化合物4通常通过色谱法纯化。纯化的化合物4在步骤4中进行还原脱苄基化以形成N,N′-[(3,6-二氨基-2,5-吡嗪二基)二羰基]双[D-丝氨酸]化合物5。
将该工艺进一步发展为GMP(良好生产规范，Good Manufacturing Practice)工艺的主要问题是该工艺的步骤3。步骤3使用色谱法并且需要大量的各种溶剂。这些因素增加了化合物4的总成本并且增加了该工艺的浪费。
所需要的是该工艺的改进的步骤3，该步骤3不使用色谱法，允许粗化合物4具有较少的杂质，并且允许材料易于重结晶以形成纯化的4。
附图说明
图1示出了现有技术方法中所述的制备N,N′-[(3,6-二氨基-2,5-吡嗪二基)二羰基]双[D-丝氨酸]的反应方案。
图2示出了工艺的步骤3的反应和优化。
图3示出了在工艺开发期间产生的杂质。
发明内容
在一个方面，本公开涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法：
该方法包括在合适的反应条件下使3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸、氨基酸的酯(AA酯)或它的盐、极性非质子溶剂、叔胺、乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)盐酸盐接触以形成式(I)的化合物；其中AA酯的酯部分是C1-C10未取代的烷基或C1-C10取代的烷基。
下面更详细地描述本发明的其他特征和迭代。
具体实施方式
在公开和描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文公开的特定方法、组合物或材料，而是延伸到相关领域中普通技术人员将认识到的其等同物。还应理解，本文中使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，并且不旨在是限制性的。
浓度、量和其他数值数据可以在本文中以范围格式表示或呈现。应当理解，使用这种范围格式仅仅是为了方便和简洁，并且应当被灵活地解释为不仅包括明确列举为范围的极限的数值，而且还包括包含在该范围内的所有单独的数值或子范围，就像明确列举出每个数值和子范围。作为说明，“约2至约50”的数值范围应被解释为不仅包括明确列举的2至50的值，还包括所指示范围内的所有单值和子范围。因此，包括在该数值范围中的是诸如2、2.4、3、3.7、4、5.5、10、10.1、14、15、15.98、20、20.13、23、25.06、30、35.1、38.0、40、44、44.6、45、48的单值，以及诸如1-3、2-4、5-10、5-20、5-25、5-30、5-35、5-40、5-50、2-10、2-20、2-30、2-40、2-50等的子范围。同样的原理适用于只列举一个数值作为最小值或最大值的范围。此外，无论所描述的范围或特征有多广，这种解释都应适用。
本文中提供了用于制备如图2所示的式(I)的化合物的方法。有利地，发现在步骤3中的新的活化(偶联)剂乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯(Oxyma)，以与其他偶联剂相当的产率产生中间体化合物7(具有减少量的N-甲酰基杂质化合物8)，中间体化合物7将进行制备化合物9的工艺。本文中公开的方法包括工艺改进(例如起始材料的最佳摩尔比)和用于回收关键中间体的方法。包含式(I)的化合物的所需化合物易于重结晶，不需要色谱法去除N-甲酰基杂质(化合物8)，易于调整规模，适用于GMP，并且可以直接用于形成化合物9的工艺的步骤4中，如图2所示。
(I)制备包含式(I)的化合物的方法
本公开包括用于制备包含式(I)的化合物的化合物的方法，
该方法包括在合适的反应条件下使3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸、氨基酸的酯(AA酯)或它的盐、极性非质子溶剂、叔胺、乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)盐酸盐接触以形成式(I)的化合物；其中AA酯的酯部分是C1-C10未取代的烷基或C1-C10取代的烷基。
(a)3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸
3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸3(MB-301)是通过3,6-氨基-2,5-吡嗪腈1在98％的H2SO4中水解形成3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酰胺2而制备的。使用过量的KOH水溶液对双酰胺2进行碱水解得到3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸3，如图1所示。这种材料可以用少量残留水(KF<0.5％)以高纯度分离。
(b)氨基酸的酯或它的盐
酯酸(AA酯)或它的盐中的多种氨基酸部分可用于该方法中。在各种实施方式中，AA酯或它的盐的氨基酸部分可以是天然氨基酸、非天然氨基酸或合成氨基酸。这些氨基酸的非限制性实例包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。作为非限制性实例，其他氨基酸包括N-酰基氨基酸和羟基同源物化合物。在一个优选实施方式中，酯氨基酸的氨基酸部分是丝氨酸。
AA酯或它的盐的氨基酸部分可以是(R)构型、(S)构型、(R)和(S)构型的不均匀混合物或外消旋混合物。在一个优选实施方式中，AA酯或它的盐的氨基酸部分的构型是(R)构型。
氨基酸的酯(酯AA)的酯部分可以是C1-C10未取代的烷基或C1-C10取代的烷基。在各种实施方式中，氨基酸的酯(酯AA)的酯部分可以是C1-C8未取代的烷基或C1-C8取代的烷基。在某些实施方式中，酯氨基酸的酯部分可以是甲基、乙基、叔丁基或苄基。在一个优选实施方式中，酯氨基酸的酯部分是苄基。
酯氨基酸(AA酯)可以是碱或它的盐。它们生理上可接受的盐的非限制性实例可以是氨基酸的盐酸盐、硫酸氢盐、铵盐、钾盐、钙盐、镁盐和钠盐。在一个优选实施方式中，AA酯的盐是盐酸盐。
AA酯或它的盐的非限制性实例可以是(S)-丙氨酸甲酯HCl、(R)-丝氨酸苄基酯HCl或(S)-脯氨酸乙酯硫酸氢盐。在一个优选实施方式中，AA酯或它的盐可以是(R)-丝氨酸苄基酯HCl。
通常，AA酯或它的盐与3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.01:1.0至约2.20:1.0的摩尔比存在。在各种实施方式中，酯氨基酸或它的盐与3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸的摩尔比的范围为约2.01:1.0至约2.20:1.0、约2.05:1.0至约2.15:1.0或者约2.08:1.0至约2.12:1.0。在一个优选实施方式中，酯氨基酸或它的盐与3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸的摩尔比可以是约2.10:1.0。
(c)极性非质子溶剂
在该工艺中可以使用各种极性非质子溶剂。由于3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸的溶解度有限，极性非质子溶剂与该方法中的其他组分提供了增加的溶解度和增加的反应性。合适的极性非质子溶剂的非限制性实例是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-N-二甲基乙酰胺(DMAc)和二甲基亚砜(DMSO)。在一个优选实施方式中，该方法中使用的极性非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
通常，极性非质子溶剂与3,6-二氨基-2,5-吡嗪以约10.0:1.0至约100.0:1.0的体积(mL)与重量(g)比存在。在各种实施方式中，极性非质子溶剂与3,6-二氨基-2,5-吡嗪的体积与重量比的范围可以为10.0:1.0至约100.0:1.0、约12.0:1.0至约75.0:1.0、约15.0:1.0至约50.0:1.0或者约18.0:1.0至约25.0:1.0。在一个优选实施方式中，极性非质子溶剂与3,6-二氨基-2,5-吡嗪的体积与重量比可以为约20.0:1.0。
(d)叔胺
在该方法中可以使用许多叔胺。叔胺提高了3,6-二氨基-2,5-吡嗪与该方法中的其他组分的溶解度。合适的叔胺的非限制性实例可以是三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、4-甲基吗啉、4-乙基吗啉、N-甲基吡咯烷和N-甲基哌啶。在一个优选实施方式中，该方法中使用的叔胺是二异丙基乙胺。
通常，叔胺与3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.01:1.0至约2.30:1.0的摩尔比存在。在各种实施方式中，叔胺与3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸的摩尔比的范围可以为约2.01:1.0至约2.30:1.0、约2.05:1.0至约2.25:1.0或者约2.15:1.0至约2.25:1.0。在一个优选实施方式中，叔胺与3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸的摩尔比可以为约2.20:1.0。
(e)偶联试剂
两种试剂的组合促进酯AA或它的盐与3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸的偶联。这两种试剂是2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯(Oxyma)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC HCl)。
通常，EDC HCl和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.20:1.0至约2.50:1.0的摩尔比存在。在各种实施方式中，EDC HCl与3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸的摩尔比的范围可以为约2.20:1.0至约2.50:1.0、约2.20:1.0至约2.40:1.0或者约2.25:1.0至约2.35:1.0。在一个优选实施方式中，EDC HCl与3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸的摩尔比可以为约2.30:1.0。
通常，2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯(Oxyma)和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.20:1.0至约2.50:1.0的摩尔比存在。在各种实施方式中，2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯(Oxyma)与3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸的摩尔比的范围可以为约2.20:1.0至约2.50:1.0、约2.25:1.0至约2.45:1.0、约2.30:1.0至约2.40:1.0或者约2.34:1.0至约2.38:1.0。在一个优选实施方式中，2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯(Oxyma)与3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸的摩尔比可以为2.36:1.0。
(f)反应条件
该方法包括加入上述试剂以形成包含式(I)的化合物。这些试剂可以以任意顺序、任意组合加入或一次性全部加入。一旦所有这些试剂接触，就开始用于制备包含式(I)的化合物的方法。在一个优选实施方式中，该方法包括(a)在容器中，使3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸与酯氨基酸或它的盐在极性非质子溶剂中接触，以形成悬浮液；(b)使来自步骤(a)的悬浮液与叔胺接触；(c)使来自步骤(b)的悬浮液与乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯接触；以及(d)使来自步骤(c)的悬浮液与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺HCl(EDCHCl)接触以形成包含式(I)的化合物。
如本文所述，该方法可以在分批模式、半连续模式或连续模式下进行。
该方法通常在环境压力下进行。该方法也可以在惰性气氛下进行，例如在氦气、氮气、氩气以及它们的组合下进行。
通常，该方法将在约-10℃至约30℃的温度下进行。在各种实施方式中，该方法的温度范围可以为约-10℃至约30℃、约-2℃至约25℃、或约-0℃至约20℃。在一个实施方式中，反应可以在-0℃至约20℃的温度下进行。
通常，允许该方法进行足够的时间段，直到反应完成，如通过本领域技术人员已知的任何方法所确定的，例如HPLC、UPLC、质子核磁共振(例如1H NMR)或碳磁共振(例如13CNMR)。该方法的持续时间范围可以为约1小时至约48小时。在一些实施方式中，该方法的持续时间范围可以为约1小时至约2小时、约2小时至约4小时、约4小时至约8小时、约8小时至约12小时、约12小时至约18小时、约18小时至约24小时、约24小时至36小时、或约36小时至约48小时。在示例性实施方式中，可以允许该方法进行约24小时。
在该上下文中，“完成的方法”通常意味着反应混合物含有显著减少量的3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸。通常，在反应结束时留在反应混合物中的3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸的量可以小于约5％、小于约2％或小于约1％。
在该方法被认为完成后，将包含式(I)的化合物、痕量的3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸和酯氨基酸的悬浮液过滤以去除痕量的3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸。在分离3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸后，通过将滤液加入水中来沉淀式(I)的化合物。如本领域技术人员所理解的，需要过量的水来确保式(I)的化合物完全沉淀。化合物完全沉淀后，式(I)的化合物首先用额外的水洗涤，以及然后通过本领域已知的手段(如过滤或离心)分离。沉淀中使用的水可以是去离子水、蒸馏水、蒸馏去离子水或饮用水(自来水)。
式(I)的化合物可以具有至少约70％的产率。在各种实施方式中，式(I)的化合物可以具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或大于90％的产率。在特定实施方式中，产率可以是至少约80％。
通常，通过本文公开的方法制备的式(I)的化合物的产率与通过现有技术方法制备的所述化合物的产率相当。然而，可以显著减少通过下一个方法步骤可能携带的杂质的相对量。
式(I)的化合物可以具有大于约95％的纯度，如通过高效液相色谱法(HPLC)、超高效液相色谱法(UPLC)或本领域已知的其他方法测量的。在各种实施方式中，式(I)的化合物可以具有大于约95％、大于约97％或大于约98％的纯度，如通过HPLC或UPLC测量的。在一个优选实施方式中，式(I)的化合物具有大于97％的纯度，如通过HPLC测量的。
(g)示例性实施方式
在一些实施方式中，极性非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺；(R)-丝氨酸苄基酯HCl和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.01:1.0至约2.20:1.0的摩尔比存在；EDC HCl与3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以范围为约2.20:1.0至约2.50:1.0的摩尔比存在；乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以范围为约2.20:1.0至约2.50:1.0的摩尔比存在；二异丙基乙胺和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以范围为约2.10:1.0至约2.30:1.0的摩尔比存在；N,N-二甲基甲酰胺和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约10.0:1.0至约100.0:1.0的体积(mL)与重量(g)比存在；以及每个步骤的接触在约-10℃至约30℃的温度下发生。包含式(I)的化合物具有至少70％或至少80％的分离产率和大于95％的纯度。
在某些实施方式中，极性非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺；(R)-丝氨酸苄基酯HCl和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.10:1.0的摩尔比存在；EDC HCl和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.30:1.0的摩尔比存在；乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.36:1.0的摩尔比存在；二异丙基乙胺和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.20:1.0的摩尔比存在；N,N-二甲基甲酰胺和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约20.0:1.0的体积(mL)与重量(g)比存在；以及该方法的每个步骤的接触在约0℃至约20℃的温度下发生。包含式(I)的化合物具有至少80％的分离产率和大于97％的纯度。
定义
当介绍本文描述的实施方式的元素时，冠词“一”、“一个”、“该”和“所述”旨在是指存在一个或多个元素。术语“包含”、“包括”和“具有”旨在是包括性的，并且是指除所列元素外，可能还有其他元素。术语“约”旨在表示±20％。
在本公开中，“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“含有(containing)”和“具有(having)”等可以具有美国专利法赋予它们的含义，并且可以表示“包括(includes)”、“包括(including)”等，并且通常被解释为开放式术语。术语“由...组成(consisting of)”或“由...组成(consists of)”是封闭术语，并且仅包括与这些术语一起具体列出的组件、结构、步骤等，以及符合美国专利法的内容。“基本上由…组成(consisting essentially of)”或“基本上由…组成(consists essentially of)”具有美国专利法通常赋予的含义。具体地，这些术语通常是封闭术语，但允许包括不会对与之相关的项目的基本和新特性或功能产生实质性影响的额外的项目、材料、组件、步骤或元素。例如，如果在“基本上由...组成(consisting essentially of)”的语言中存在，即使在这种术语之后的项目列表中没有明确列出，但组合物中存在的微量元素，但不影响组合物的性质或特性，也是允许的。在本说明书中，当使用开放式术语时，如“包含”或“包括”，它们被理解为还应当直接支持“基本上由...组成”语言和“由...组成”语言，就像明确说明，并且反之亦然。
由于在不脱离本发明的范围的情况下可以对上述方法进行各种改变，因此在上述描述和下面给出的实例中包含的所有内容应被解释为说明性的而不是限制性的。
示例性实施方式
实施方式1：一种用于制备式(I)的化合物的方法：
该方法包括在合适的反应条件下使3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸、酯氨基酸(AA酯)或它的盐、极性非质子溶剂、叔胺、乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)盐酸盐接触以形成式(I)的化合物；
其中AA酯的酯部分是C1-C10未取代的烷基或C1-C10取代的烷基。
实施方式2：根据实施方式1的方法，其中3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸、酯氨基酸或它的盐、极性非质子溶剂、叔胺、乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)盐酸盐以任意顺序、任意组合加入或一次性全部加入。
实施方式3：根据实施方式2的方法，其中方法包括：
在容器中，使3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸与酯氨基酸或它的盐在极性非质子溶剂接触，以形成悬浮液；
使来自步骤(a)的悬浮液与叔胺接触；
使来自步骤(b)的悬浮液与乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯接触；
使来自步骤(c)的悬浮液与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)盐酸盐接触，以形成式(I)的化合物。
实施方式4：根据实施方式2或3的方法，其中酯氨基酸(AA酯)或它的盐的氨基酸部分是天然氨基酸、非天然氨基酸或合成氨基酸。
实施方式5：根据实施方式2-4中任一项的方法，其中酯氨基酸(AA酯)或它的盐的氨基酸部分是(R)构型、(S)构型或外消旋混合物。
实施方式6：根据实施方式5的方法，其中酯氨基酸(AA酯)或它的盐的氨基酸是(R)构型。
实施方式7：根据实施方式2-6中任一项的方法，其中酯氨基酸(AA酯)或它的盐的氨基酸是(R)-丝氨酸。
实施方式8：根据实施方式2-7中任一项的方法，其中酯氨基酸的酯部分是C1-C8未取代的烷基或C1-C8取代的烷基。
实施方式9：根据实施方式2-8中任一项的方法，其中酯氨基酸(AA酯)或它的盐的酯部分是甲基、乙基、叔丁基或苄基。
实施方式10：根据实施方式2-9中任一项的方法，其中酯氨基酸(AA酯)或它的盐的酯部分是苄基。
实施方式11：根据实施方式2的方法，其中氨基酸(AA酯)或它的盐的酯是(R)-丝氨酸苄基酯或(R)-丝氨酸苄基酯HCl。
实施方式12：根据实施方式2-10中任一项的方法，其中叔胺选自由以下组成的组：三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三丙胺、三丁胺、4-甲基吗啉、4-乙基吗啉、N-甲基吡咯烷和N-甲基哌啶。
实施方式13：根据实施方式12的方法，其中叔胺是二异丙基乙胺。
实施方式14：根据实施方式2-13中任一项的方法，其中酯氨基酸和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.0:1.0至约2.20:1.0的摩尔比存在。
实施方式15：根据实施方式2-14中任一项的方法，其中酯氨基酸和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.10:1.0的摩尔比存在。
实施方式16：根据实施方式2-15中任一项的方法，其中EDC HCl和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.0:1.0至约2.50:1.0的摩尔比存在。
实施方式17：根据实施方式2-16中任一项的方法，其中EDC HCl和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.30:1.0的摩尔比存在。
实施方式18：根据实施方式2-17中任一项的方法，其中乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以范围为约2.20:1.0至约2.50:1.0的摩尔比存在。
实施方式19：根据实施方式2-18中任一项的方法，其中乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.36:1.0的摩尔比存在。
实施方式20：根据实施方式2-19中任一项的方法，其中叔胺和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以范围为约2.10:1.0至约3.0:1.0的摩尔比存在。
实施方式21：根据实施方式2-20中任一项的方法，其中叔胺和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.20:1.0的摩尔比存在。
实施方式22：根据实施方式2-21中任一项的方法，其中极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
实施方式23：根据实施方式2-22中任一项的方法，其中极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
实施方式24：根据实施方式2-23中任一项的方法，其中极性非质子溶剂和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以10.0:1.0至约100.0:1.0的体积(mL)与重量(g)比存在。
实施方式25：根据实施方式2-24中任一项的方法，其中极性非质子溶剂和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约20.0:1.0的体积(mL)与重量(g)比存在。
实施方式26：根据实施方式2-25中任一项的方法，其中每个步骤的接触在范围为约-10℃至约30℃的温度下发生。
实施方式27：根据实施方式2-26中任一项的方法，其中方法的每个步骤的接触在温度范围为约0℃至约20℃的温度范围下发生。
实施方式28：根据实施方式2-27中任一项的方法，其中方法的每个步骤的接触在氦气、氮气、氩气以及它们的组合下进行。
实施方式29：根据实施方式2-28中任一项的方法，其中式(I)的化合物具有至少70％的百分比产率。
实施方式30：根据实施方式2-29中任一项的方法，其中式(I)的化合物具有至少80％的百分比产率。
实施方式31：根据实施方式2-30中任一项的方法，其中式(I)的化合物具有大于约95％的纯度。
实施方式32：根据实施方式2-31中任一项的方法，其中式(I)的化合物具有大于约98％的纯度。
实施方式33：根据实施方式2-32中任一项的方法，其中极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；(R)-丝氨酸苄基酯HCl和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.01:1.0至约2.20:1.0的摩尔比存在；EDC HCl和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以范围为约2.20:1.0至约2.50:1.0的摩尔比存在；乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以范围为约2.20:1.0至约2.50:1.0的摩尔比存在；二异丙基乙胺和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以范围为约2.10:1.0至约2.30:1.0的摩尔比存在；N,N-二甲基甲酰胺和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约10.0:1.0至约100.0:1.0的体积(mL)与重量(g)比存在；以及每个步骤的接触在约-10℃至约30℃的温度下发生。
实施方式34：根据实施方式33的方法，其中式(I)的化合物具有至少70％的百分比产率。
实施方式35：根据实施方式33的方法，其中式(I)的化合物具有大于约95％的纯度。
实施方式36：根据实施方式2-35中任一项的方法，其中极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；(R)-丝氨酸苄基酯HCl和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.10:1.0的摩尔比存在；EDC HCl和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.30:1.0的摩尔比存在；乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.36:1.0的摩尔比存在；二异丙基乙胺和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.20:1.0的摩尔比存在；N,N-二甲基甲酰胺和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约20.0:1.0的体积(mL)与重量(g)比存在；以及方法的每个步骤的接触在约0℃至约20℃的温度下发生。
实施方式37：根据实施方式36的方法，其中式(I)的化合物具有至少80％的百分比产率。
实施方式38：根据实施方式36的方法，其中式(I)的化合物具有大于约98％的纯度。
实施例
实施例1：初步筛选实验
进行了一系列筛选实验，以研究将产生简化/不太复杂的混合物的其他偶联试剂、碱和极性溶剂，其中可以以提高的产率分离出二苄基2,2’-((3,6-二氨基吡嗪-2,5-二羰基)双(氮烷二基)(2R,2’R)-双(3-羟基丙酸酯)3，纯度更高并且副产物更少。
基于将试剂实施到工艺的实际方面，选择丙烷膦酸酐(T3P)作为候选。T3P介导的偶联反应速率通常非常快，因此外消旋化通常被抑制。可以对试剂进行剂量控制以减轻放热行为，并且后处理程序通常包括水淬灭和相分离。可以商购在几种常见溶剂中以50质量％组分存在的T3P，例如在DMF、MeCN和EtOAc中的T3P。还研究了二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)作为偶联剂用于制备二苄基2,2’-((3,6-二氨基吡嗪-2,5-二羰基)双(氮烷二基)(2R,2’R)-双(3-羟基丙酸酯)3。
还筛选了一系列常见的有机碱，以测定(a)3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸3的羧酸铵的溶解度和(b)pKa(共轭酸)对反应转化率的影响。该工艺的重要方面是3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸3在DMF中的溶解度差。然而，通过使用EDC活化的酯、DIPEA，并且最终使用二苄基2,2’-((3,6-二氨基吡嗪-2,5-二羰基)双(氮烷二基)(2R,2’R)-双(3-羟基丙酸酯)4，提高了反应转化率和溶解度。
最后，进行溶剂筛选以确定T3P偶联过程中使用的合适溶剂。在研究的有机溶剂中，3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸3在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶解度最高(未定量)。
一般程序如下：在氮气气氛下，将D-丝氨酸苄基酯盐酸盐和溶剂放入装有磁力搅拌棒的小瓶中。将溶液在冰浴中冷却并用氮气吹扫。然后，加入碱，随后加入3,6-二氨基吡嗪-2,5-二甲酸3。形成红色悬浮液并搅拌15分钟。然后，在0℃下将偶联试剂一次性加入。将悬浮液搅拌一段时间并通过HPLC和UPLC进行分析。下表显示了这些筛选实验的结果。将每个反应在水中猝灭，通过UPLC或HPLC进行分析，并测量3,6-二氨基吡嗪-2,5-二甲酸3的残留量和转化率。发现的杂质如图3所示。
表1：筛选实验
/>
如上表中的结果所示，筛选实验表明，其他偶联试剂不如使用HOBt作为活化试剂的EDC HCl有效。在各种情况下都观察到单胺副产物10，表明T3P不是有效的偶联试剂。
由于3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸3的溶解度差，需要极性非质子溶剂来增加溶解度，提高反应速率，以及提高制备化合物4的过程的产率。这些结果表明，需要改进的偶联剂来提高转化率、减少外消旋化和减少副产物的量。
实施例2：使用氰基羟基亚氨基乙酸乙酯(Oxyma)的筛选实验
将HOBt用作活化剂以提高偶联的反应速率，从而抑制D-丝氨酸苄基酯盐酸盐的外消旋化。已经注意到，无水HOBt具有与它的处理/分离相关的热危险性。尽管水合形式已在其他工艺中使用而没有发生事故，并且该材料具有相当好的安全性，但人们对分离二苄基2,2’-((3,6-二氨基吡嗪-2,5-二羰基)双(氮烷二基)(2R,2’R)-双(3-羟基丙酸酯)4和副产物形成引起关注。这些问题需要对替代偶联试剂和条件进行研究。
用于制备二苄基2,2’-((3,6-二氨基吡嗪-2,5-二羰基)双(氮烷二基)(2R,2’R)-双(3-羟基丙酸酯)4的程序的一个优点是使用D-丝氨酸苄基酯盐酸盐、EDC·HCl、HOBt·H2O、DIPEA和DMF。与上述和文献中的其他偶联条件相比，3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸3随着反应的进行而变得可溶。这种增加的溶解度增加了反应转化率并且抑制了外消旋化。EDC、碱、可能的二苄基2,2’-((3,6-二氨基吡嗪-2,5-二羰基)双(氮烷二基)(2R,2’R)-双(3-羟基丙酸酯)4和添加剂的组合被假设为在该过程中增加3,6-二胺基-2,5-吡嗪二甲酸3的溶解度。为此，筛选了常用的市售活化剂Oxyma(氰基羟基亚氨基乙酸乙酯)作为HOBt的替代品。
为了比较Oxyma和HOBt，进行了小规模实验来测定分离的二苄基2,2’-((3,6-二氨基吡嗪-2,5-二羰基)双(氮烷二基)(2R,2’R)-双(3-羟基丙酸酯)4的产率和副产物。
使用Oxyma或HOBt的一般程序如下：将D-丝氨酸苄基酯盐酸盐和溶剂放入配备有顶置式搅拌和氮气入口的圆底烧瓶中。将溶液在冰浴中冷却并用氮气吹扫。然后，加入碱，随后加入3,6-二氨基吡嗪-2,5-二甲酸3。红色悬浮液形成。搅拌15分钟后，在0℃下将偶联试剂和活化试剂一次性加入。将悬浮液搅拌一段时间并且通过HPLC和UPLC进行分析。下表显示了这些筛选实验的结果。将每个反应在水中猝灭，通过UPLC或HPLC进行分析，并且测量3,6-二氨基吡嗪-2,5-二甲酸3的残留量和转化率。此外，还测定了二苄基2,2’-((3,6-二氨基吡嗪-2,5-二羰基)双(氮烷二基)(2R,2’R)-双(3-羟基丙酸酯)4的量和试验。
表2：3的HOBt活化偶联的反应条件
表3：3的HOBt活化偶联的结果
表4：3的Oxyma活化偶联的反应条件
/>
/>
表5：3的Oxyma活化偶联的结果
如表2和表3中的结果所示，使用HOBt作为活化剂提供了形成二苄基2,2’-((3,6-二氨基吡嗪-2,5-二羰基)双(氮烷二基)(2R,2’R)-双(3-羟基丙酸酯)4的良好到极好的转化率。然而，除了与HOBt相关的安全问题之外，还形成N-甲酰基杂质12。该N-甲酰基杂质12与产物共结晶并且难以从产物中去除。过去，色谱法用于从产物中分离N-甲酰基杂质12。
相反，如表4和表5所示，使用Oxyma作为活化试剂提供了良好到极好的转化率。此外，不形成N-甲酰基杂质12。因此，可以开发结晶条件来产生不含N-甲酰基杂质12的二苄基2,2’-((3,6-二氨基吡嗪-2,5-二羰基)双(氮烷二基)(2R,2’R)-双(3-羟基丙酸酯)4。在表5的试验20中，一种新的未知杂质被鉴定并且表征为Oxyma-EDC杂质13。
实施例3：二苄基2,2’-((3,6-二氨基吡嗪-2,5-二羰基)双(氮烷二基)(2R,2’R)-双(3-羟基丙酸酯)4的制备
将3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸3(20.0g，10.0mmole)、D-丝氨酸苄基酯HCl 2(49.11g，212.0mmol，2.10当量)和无水DMF(400mL，20体积)装入配备有顶置式搅拌和N2入口的1L夹套反应器中。开始搅拌并形成红色浆液。将反应器冷却至(0℃夹套温度；6℃内部温度)，并在5分钟时间内加入二异丙基乙胺(DIPEA，38.7mL，222.1mmol，2.2当量)。在加入DIPEA后，浆液的颜色从红色变为橙色，并且没有检测到放热。在2分钟内向橙色浆液中加入乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯(Oxyma，33.85g，238.2mmol，2.36当量)。加入Oxyma后，反应放热，从2℃至6℃，并且迅速消退，返回到2℃的内部温度。在4分钟内向该混合物中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC HCl，44.5g，232.2mmol，2.3当量)。没有检测到放热，并且浆液变得非常稠。搅拌速度从370RPM增加到500RPM。将混合物升温至10℃，然后升温至20℃。反应在20℃下搅拌20小时，并通过超高效液相色谱法(UPLC)进行监测。在那时，混合物含有约1.76面积％的单酰胺10和小于1.0面积％的3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸3。在那时，将混合物冷过滤。将滤液冷却至(0℃夹套温度；2℃内部温度)，并在45分钟内缓慢加入蒸馏水(500mL，25体积)。在加入370mL的水(18.5体积)之后，产物3开始沉淀。加水完成后，将混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后将混合物冷过滤，生成滤饼。用蒸馏水(2x 100mL)冲洗夹套反应器容器，将其倒在滤饼上，并在真空(40℃)下干燥滤饼。获得自由流动固体形式的产物4(42.95g，77.7mmol，77％产率，97.28面积％)。
Claims (38)
1.一种用于制备式(I)的化合物的方法：
所述方法包括在合适的反应条件下使3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸、酯氨基酸(AA酯)或它的盐、极性非质子溶剂、叔胺、乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)盐酸盐接触，以形成所述式(I)的化合物；
其中AA酯的酯部分是C1-C10未取代的烷基或C1-C10取代的烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中将3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸、酯氨基酸或它的盐、所述极性非质子溶剂、所述叔胺、乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)盐酸盐以任意顺序、任意组合加入或一次性全部加入。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述方法包括：
(a)在容器中，使3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸与所述酯氨基酸或它的盐在极性非质子溶剂中接触，以形成悬浮液；
(b)使来自步骤(a)的所述悬浮液与所述叔胺接触；
(c)使来自步骤(b)的悬浮液与乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯接触；
(d)使来自步骤(c)的悬浮液与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)盐酸盐接触，以形成所述式(I)的化合物。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述酯氨基酸(AA酯)或它的盐的氨基酸部分是天然氨基酸、非天然氨基酸或合成氨基酸。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其中所述酯氨基酸(AA酯)或它的盐的氨基酸部分是(R)构型、(S)构型或外消旋混合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述酯氨基酸(AA酯)或它的盐的氨基酸是(R)构型。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的方法，其中所述酯氨基酸(AA酯)或它的盐的氨基酸是(R)-丝氨酸。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的方法，其中所述酯氨基酸的酯部分是C1-C8未取代的烷基或C1-C8取代的烷基。
9.根据权利要求2-8中任一项所述的方法，其中所述酯氨基酸(AA酯)或它的盐的酯部分是甲基、乙基、叔丁基或苄基。
10.根据权利要求2-9中任一项所述的方法，其中所述酯氨基酸(AA酯)或它的盐的酯部分是苄基。
11.根据权利要求2-10中任一项所述的方法，其中氨基酸的酯(AA酯)或它的盐是(R)-丝氨酸苄基酯或(R)-丝氨酸苄基酯HCl。
12.根据权利要求2-11中任一项所述的方法，其中所述叔胺选自由以下组成的组：三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三丙胺、三丁胺、4-甲基吗啉、4-乙基吗啉、N-甲基吡咯烷和N-甲基哌啶。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述叔胺是二异丙基乙胺。
14.根据权利要求2-13中任一项所述的方法，其中所述酯氨基酸和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.01:1.0至约2.20:1.0的摩尔比存在。
15.根据权利要求2-14中任一项所述的方法，其中所述酯氨基酸和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.10:1.0的摩尔比存在。
16.根据权利要求2-15中任一项所述的方法，其中EDC HCl和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.20:1.0至约2.50:1.0的摩尔比存在。
17.根据权利要求2-16中任一项所述的方法，其中EDC HCl和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.30:1.0的摩尔比存在。
18.根据权利要求2-17中任一项所述的方法，其中乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.20:1.0至约2.50:1.0的摩尔比的范围存在。
19.根据权利要求2-18中任一项所述的方法，其中乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.36:1.0的摩尔比存在。
20.根据权利要求2-19中任一项所述的方法，其中所述叔胺和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.10:1.0至约3.0:1.0的摩尔比的范围存在。
21.根据权利要求2-20中任一项所述的方法，其中所述叔胺和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.20:1.0的摩尔比存在。
22.根据权利要求2-21中任一项所述的方法，其中所述极性非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N-N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
23.根据权利要求2-22中任一项所述的方法，其中所述极性非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
24.根据权利要求2-23中任一项所述的方法，其中所述极性非质子溶剂和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以10.0:1.0至约100.0:1.0的体积(mL)与重量(g)比存在。
25.根据权利要求2-24中任一项所述的方法，其中所述极性非质子溶剂和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约20.0:1.0的体积(mL)与重量(g)比存在。
26.根据权利要求2-25中任一项所述的方法，其中每个步骤的接触在范围为约-10℃至约30℃的温度下发生。
27.根据权利要求2-26中任一项所述的方法，其中所述方法的每个步骤的接触在温度范围为约0℃至约20℃的温度范围下发生。
28.根据权利要求2-27中任一项所述的方法，其中所述方法的每个步骤的接触在氦气、氮气、氩气以及它们的组合下进行。
29.根据权利要求2-28中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有至少70％的百分比产率。
30.根据权利要求2-29中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有至少80％的百分比产率。
31.根据权利要求2-30中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有大于约95％的纯度。
32.根据权利要求2-31中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有大于约98％的纯度。
33.根据权利要求2-32中任一项所述的方法，其中所述极性非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺；(R)-丝氨酸苄基酯HCl和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.01:1.0至约2.20:1.0的摩尔比存在；EDC HCl和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以范围为约2.20:1.0至约2.50:1.0的摩尔比存在；乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以范围为约2.20:1.0至约2.50:1.0的摩尔比存在；二异丙基乙胺和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以范围为约2.10:1.0至约2.30:1.0的摩尔比存在；N,N-二甲基甲酰胺和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以10.0:1.0至约100.0:1.0的体积(mL)与重量(g)比存在；以及每个步骤的接触在约-10℃至约30℃的温度下发生。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有至少70％的百分比产率。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有大于约95％的纯度。
36.根据权利要求2-35中任一项所述的方法，其中所述极性非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺；(R)-丝氨酸苄基酯HCl和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.10:1.0的摩尔比存在；EDC HCl和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.30:1.0的摩尔比存在；乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.36:1.0的摩尔比存在；二异丙基乙胺和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约2.20:1.0的摩尔比存在；N,N-二甲基甲酰胺和3,6-二氨基-2,5-吡嗪二甲酸以约20.0:1.0的体积(mL)与重量(g)比存在；以及所述方法的每个步骤的接触在约0℃至约20℃的温度下发生。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有至少80％的百分比产率。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有大于约98％的纯度。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163168512P | 2021-03-31 | 2021-03-31 | |
| US63/168,512 | 2021-03-31 | ||
| PCT/US2022/020754 WO2022212077A1 (en) | 2021-03-31 | 2022-03-17 | Preparation of substituted diaminopyrazine dicarboxylic acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117241839A true CN117241839A (zh) | 2023-12-15 |
Family
ID=83459711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280030107.3A Pending CN117241839A (zh) | 2021-03-31 | 2022-03-17 | 取代的二氨基吡嗪二甲酸的制备 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220324818A1 (zh) |
| EP (1) | EP4313172A1 (zh) |
| JP (1) | JP2024512924A (zh) |
| CN (1) | CN117241839A (zh) |
| TW (1) | TW202302540A (zh) |
| WO (1) | WO2022212077A1 (zh) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2695197C (en) * | 2007-07-31 | 2017-08-15 | Mallinckrodt Inc. | Integrated photoactive agents and uses thereof |
| WO2019099672A1 (en) * | 2017-11-20 | 2019-05-23 | Medibeacon Inc. | Method for preparing and analyzing fluorescent compounds in plasma |
-
2022
- 2022-03-17 JP JP2023555815A patent/JP2024512924A/ja active Pending
- 2022-03-17 US US17/697,275 patent/US20220324818A1/en active Pending
- 2022-03-17 EP EP22781870.5A patent/EP4313172A1/en active Pending
- 2022-03-17 CN CN202280030107.3A patent/CN117241839A/zh active Pending
- 2022-03-17 WO PCT/US2022/020754 patent/WO2022212077A1/en active Application Filing
- 2022-03-24 TW TW111110989A patent/TW202302540A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2024512924A (ja) | 2024-03-21 |
| EP4313172A1 (en) | 2024-02-07 |
| TW202302540A (zh) | 2023-01-16 |
| US20220324818A1 (en) | 2022-10-13 |
| WO2022212077A1 (en) | 2022-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4803352B2 (ja) | アミノ酸−ｎ−カルボキシ無水物の製造方法 | |
| US5962710A (en) | Method of preparing salicyloylamino acids | |
| JPS581105B2 (ja) | 光学活性アミノ酸−マンデル酸複合体及びその製造法 | |
| JP2004514003A5 (zh) | ||
| CN117241839A (zh) | 取代的二氨基吡嗪二甲酸的制备 | |
| NL1005650C2 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van een tussenprodukt dat bruikbaar is in de synthese van gejodeerde contrastmedia. | |
| JPH07112986B2 (ja) | カルボン酸クロライドの製法，およびその触媒 | |
| US9790170B2 (en) | Method for preparing lacosamide | |
| WO2006070737A1 (ja) | ベンゼン環上に二置換基を有するβ－ベンジルオキシアスパラギン酸誘導体 | |
| JP3171635B2 (ja) | シトラコンイミドの合成法 | |
| US20220315538A1 (en) | Purification of substituted diaminopyrazine dicarboxylic acids | |
| JP5286822B2 (ja) | ポリアミノ酸またはポリアミノ酸系共重合体の製造方法 | |
| JP4852282B2 (ja) | Ｎ−カルボン酸無水物の製造方法 | |
| NO760327L (zh) | ||
| US11396490B2 (en) | Method for preparing contrast agent iomeprol | |
| Yuki et al. | Poly (β‐Amino acids). VI. Synthesis and conformational properties of poly [(r)‐3‐pyrrolidinecarboxylic acid] | |
| JPH03112953A (ja) | グルタミンの新規製法 | |
| TWI430996B (zh) | 製備富含鏡像異構物之ｎ－羧酸酐之方法 | |
| FR3118035A1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de composés NCAs | |
| EP3572408A1 (en) | Method for purifying an amino acid-n-carboxy anhydride | |
| JP5217545B2 (ja) | アミノ酸−ｎ−カルボキシ無水物の製造法 | |
| KR101137503B1 (ko) | 고분자 고체 지지체를 이용한 히스티딜-프롤린아미드 유도체의 제조 방법 | |
| US20030120084A1 (en) | Method of producing amino carboxylic acids | |
| EP1380578A1 (en) | Process for producing nitrile compound | |
| JPH03197451A (ja) | ５―アミノ―２，４，６―トリヨードイソフタル酸の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40103369 Country of ref document: HK |