NO760309L - - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye hjertevirksomme pyranosider med den generelle formel I

hvor P betyr resten

Restene , R«og R^betyr hydrogenatomer eller acylgrupper, særlig acetyl-, benzoyl- eller p-nitrobenzoylgrupper.

De nye forbindelser er verdifulle farmasøytiske midler med kardioaktiv virkning, og er dessuten mellomprodukter for fremstilling av slike.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser med formel I ved at

a) .2', 4'-diacyl-derivater av proscillaridin med formel II,

hvor restene og R^betyr acylgrupper, særlig acetyl-, benzoyl-eller p-nitrobenzoylgrupper, reduseres med et komplekst metallhydrid, og derefter eller samtidig avspaltes eventuelt acylgruppen hydrolytisk ved kjente metoder, eller b) aglykonet 3-scillarenin omsettes med acylerte 1-halogenpyran-oser med formel III

hvor Rg, R^og Rg betyr acylgrupper, særlig acetyl-, benzoyl-eller p-nitrobenzoylgrupper, og Hal betyr et halogenatom, i nær-

vær av tungmetallsalter av elementer fra første eller annen sidegruppe i det periodiske system, eventuelt i nærvær av basiske katalysatorer i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis under samtidig fjernelse av reaksjonsvannet, og de erholdte 0-acylglykosider forsepes eventuelt derefter.

Fremgangsmåten a) forløper, f.eks. ved anvendelse av 2', 4Å-diacyl-3'-okso-proscillaridin som utgangsmateriale og litium-(tri-tert. butoksy-)aluminiumhydrid som reduksjonsmiddel efter følgende skjema:

Reduksjonen av 2',4'-diacyl-3<1->okso-proscillaridin skjer

i et egnet vannfritt oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom

-5 og +30°C.

Som reduksjonsmiddel anvendes litium-(tri-tert. butoksy)-aluminiumhydrid, natriumborhydrid, natriumcyanborhydrid og andre, modifiserte, komplekse hydrider såsom kalium-(tri-isopropoksy)-borhydrid, litium- eller kalium-(tri-sek. butyl)borhydrid.

Fortrinnsvis anvendes litium-(tri-tert. butoksy)aluminium-hydrid eller natriumborhydrid.

Foretrukne oppløsningsmidler er ved anvendelse av litium-(tri-tert. butoksy)aluminiumhydrid, vannfritt i oksan og tetrahydrofuran, ved anvendelse av natriumborhydrid, vannfritt dioksan, tetrahydrofuran, metanol eller etanol.

Hvis reduksjonen av forbindelsen med formel II utføres

med litium-(tri.tert. butoksy)aluminiumhydrid eller natriumborhydrid, får man efter opparbeidelse og hydrolyse av acylgruppen forbindelsen med formel I hvor resten P betyr en L-altrometyl-osylrest, ved siden av en meget liten mengde biprodukter som fraskilles ved kromatografisk opparbeidelse.

Reaksjonens varighet retter seg efter konstitusjonen av utgangsforbindélsen med formel II. Den foretrukne reaksjonstid kan lett fastslåes ved å følge reaksjonen tynnskiktkromatografisk. Normalt er reduksjonen av 3'-oksogruppen på ramnoseresten ferdig efter noen få minutter.

Produktene som dannes ved reduksjon av forbindelsene med formel II, inneholder vanligvis fremdeles sine opprinnelige acylgrupper. Den påfølgende avspaltning av acylgruppene foretaes fortrinnsvis hydrolytisk, f.eks. i nærvær av en svak base og ved temperaturer opptil oppløsningsmidlets koketemperatur, f.eks.

ved 100°C.

Med fordel anvendes vannblandbare oppløsningsmidler og

som baser vandige oppløsninger av natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat eller ammoniakk. Forbindelsene med formel II kan f.eks. fremstilles fra 2<1>,4'-diacylproscillaridiner ved oksydasjon med dicykloheksylkarbodiimid i nærvær av pyridiniumsalter.0

Ved utførelse av fremgangsmåte b) omsetter man aglykonet 3-seillarenin med et 1-halogen-triacy1-L-pyranosid av den beskreve type i nærvær av tungmetallsalter av elementer fra første og annen

■ sidegruppe i det periodiske system i et inert oppløsningsmiddel,

eventuelt i nærvær av en basisk katalysator i et inert oppløs-ningsmiddel, under samtidig fjernelse av reaksjonsvannet, og forseper derefter de dannede O-acylglykosider.

Som tungmetallsalter er særlig egnet karbonatene, oksydene og cyanidene av elementene i første og annen sidegruppe i det periodiske system, såsom Ag^ CO^, & 92®' H<3(-)' HgfCN^' CdCO^, men også ZnC^ eller sølvsaltene av alifatiske eller aromatiske a-, 3_ eller y-hydroksykarboksylsyrer. Tungmetallsaltet kan også anvendes bun-det på en bærer, (f.eks. kiselgur) eller anvendes brakt i oppløs-ning med et kompleksdannende middel,(f.eks. cykliske polyetere).

Som basiske stoffer kan anvendes karbonatene, bikarbonatene, oksydene eller hydroksydene av de basedannende elementer i første til tredje hovedgruppe i det periodiske system, såsom natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, kalsiumkarbonat, magnesiumoksyd, kalsium-oksyd og aluminiumhydroksyd, men også tertiære aromatiske eller alifatiske aminer såsom pyridin, kinolin, 2,6-lutidin, kollidin eller trietylamin kan anvendes.

I sistnevnte tilfelle kan et overskudd av den anvendte base samtidig tjene som oppløsningsmiddel. Normalt anvendes 1-5 mol ekvivalenter base, basert på det anvendte aglykon.

Som O-acylglykosylhalogenider anvendes særlig de passende bromider,, men også klorider eller jodider, såsom 2 ' , 3 ' , 4 1-tri-O-acetyl-3-L-altrometylosylbromid. Som acylrest foretrekkes dessuten benzoyl- og p-nitrobenzoylrester.

De som utgangsmateriale anvendte l-halogen-2<1>,3<1>,4'-tri-acylpyranoser av den beskrevne type får man fra de tilsvarende tetraacy1-L-pyranoser ved omsetning med klor-, brom- eller jod-hydrogensyre i iseddik.

Omsetning av aglykonet med 1-halogenacylpyranosidet ut-føres fordelaktig i slike oppløsningsmidler som samtidig virker som bortføringsmiddel som stadig fjerner det frigjorte vann ved azeotropisk destillasjon.

Egnede oppløsningsmidler er kloroform, benzen, toluen, 1,2-dikloretan, trikloretan, benzen-dioksan eller toluen-dikloretan.

I overensstemmelse hermed foretaes omsetningen ved koke-temperaturen for det aktuelle oppløsningsmiddel.

Oppløsningsmidlet erstattes med nytt oppløsningsmiddel avhengig av graden av avdestillering, eller man utfører omsetningen med en tilbakeløpskjølér og lar det tilbakestrømmende oppløsnings- middel løpe gjennom en ekstråksjonsanordning hvor det befinner set et tørremiddel, eller man inndamper reaksjonsblandingen langsomt under omsetningen uten tilførsel av nytt oppløsningsmiddel. Tørremidlet kan også hensiktsmessig settes til reaksjonsblandingen, og man arbeider da fordelaktig under kraftig omrøring.

Som tørremidler, som fjerner vannet dannet under omsetningen, anvendes fordelaktig hydroksyder, oksyder og sulfater av alkali-, jordalkali- eller jordmetaller.

Fremgangsmåten'utføres fordelaktig slik at aglykonet til-beredes i oppløsningsmidlet i oppløst eller suspendert tilstand,

og ved reaksjonsblandingens koketemperatur tilsettes med jevne mellomrom acylert 1-haloge-pyranose og sølvsalt porsjonsvis; eller man tilbereder geninet og den acylerte 1-halogenpyranose sammen med noe av det anvendte sølvsalt og den katalytiske mengde (ca. 0,1-3% basert på sukkermengden) av det innledningsvis angitte basiske stoff, og lar reaksjonsblandingen reagere i 5 minutter til 10 .timer, alt efter koketemperaturens høyde og reaksjonskomponent-enes reaksjonshastighet. Resten av 1-halogenacylpyranosen til-setter man med jevne mellomrom i 3-5 porsjoner.

Ialt anvendes ca. 1-3 gangers overskudd av acylert 1-halo-genacylsukker og sølvsat. Mange ganger er det hensiktsmessig å utføre omsetningen i beskyttelsesgassatmosfære (nitrogen, argaon).

Forsepning av acylgruppene foretaes slik som det er vanlig

i sukkerkjemien eller ved forsepning av acylerte hjerteglykosider,

■f. eks. med natriumbikarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat i vandig-alkoholisk medium, eller med ammoniakk i metanol eller etanol.

De nye produkter har verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig har de en positiv inotrop virkning.

De nye forbindelser forener på overraskende måte alle de kriterier som man med hensyn til virkning og sikker anvendelse må stille til et hjerteglukosid for terapeutiske formål. Mens forbindelser hvor R^, R2og R^betyr hydrogenatomer, er særlig godt egnet som hjertevirksomme midler, er acylgruppen mer av betydning i samband med mellomprodukter. Mens resorberbarheten av proscillaridin bare er meget ufullstendig, resorberes de nye forbindelser fullstendig. Eliminas jonshas.tigheten ligger i det optimale område, slik at det ikke er noen fare for tegn på opphopninger. Derved er det mulig for en kliniker ved passende utvalg av midlet alt efter behov å opprettholde et optimalt blodspeil over kortere eller lengere tid. De nye forbindelser anvendes fortrinnsvis for behandling av hjertesvikt.

Egnede anvendelsesformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller, safter, emulsjoner eller dispergerbare pulvere. Passende tabletter kan f.eks. fremstilles ved å blande det akt-

ive stoff eller de aktive stoffer med kjente hjelpestoffer, f.eks. inerte fortynningsmidler såsom kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler såsom maisstivelse eller magnesium-'stearat eller talk og/eller midler for å oppnå en depotvirkning, såsom karboksypolymetylen, karboksymetylcellulose, cellulose-acetatftalat eller polyvinylacetat.

Tablettene kan også bestå av flere skikt.

Tilsvarende kan dragéer fremstilles ved overtrekning av kjerner fremstilt analogt med tablettene, med vanlige i dragé-overtrekk anvendte midler, f.eks. kollidon eller skjellakk,

gunni arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depotvirkning eller for å unngå uforlikeligheter kan kjernen bestå av flere lag. Videre kan også dragéovertrekket bestå a<y>flere lag lag for å oppnå en depotvirkning, og for dette formål kan de oven-for for tabletter angitte hjelpestoffer anvendes.

Safter inneholdende de nye forbindelser kan dessuten inneholde et søktningsmiddel såsom sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker, samt et smaksforbedrende middel, f.eks. aromastoffer såsom vanillin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspen-deringshjelpestoffer eller fortykningsmidler såsom natriumkarboksy-metylcellulose, fuktemidler, f.eks. kondensasjonsprodukter av fett-alkoholer med etylenoksyd, eller beskyttelsesstoffer såsom p-hydro-ksybenzoater.

Kapsler inneholdende den aktive bestanddel eller de aktive bestanddeler kan f.eks. fremstilles ved at de aktive forbindelser blandes med inerte bæremidler såsom melkesukker eller sorbitol, og innkapsles i gelatinkapsler.

Egnede stikkpiller kan f.eks. fremstilles ved blanding med passende bæremidler såsom nøytrale fett-typer eller polyetylengly-kol eller derivater derav.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

EKSEMPEL I

33-(a-L-altrometylosyl)-143-hydroksy-bufa-4,20,22-trienolid

3,6 g (6 mmol) 33-(2<1>,4<1->diacetyl-3'-okso-a-L-ramnosyl)-143-hydroksy-bufa-4,20,22-trienolid, oppløst i 100 ml absolutt dioksan tilsettes 4,35 g (18 mmol) litium-(tri-tert. butoksy-)-aluminiumhydrid ved 0°C og omrøres i 10 minutter under isavkjøl-ing. Man ødelegger overskudd av reaksjonsmiddel ved tilsetning av 2 n eddiksyre, fortynner med etylacetat og vasker reaksjons-oppløsningen med 5%ig natriumbikarbonatoppløsning og derefter med vann. Efter tørring, over natriumsulfat avdrives oppløsningsmidlet i vakuum.

Residuet opptaes i 100 ml metanol, oppvarmes til 60°C og

■omrøres med 100 ml halvmettet natriumbikarbonatoppløsning inntil hydrolysen er avsluttet efter ca. 1 time (fastslått tynnskiktkromatografisk).. Reaksjonsblandingen inndampes til lite volum i vakuum, fortynnes med etylacetat, ristes 2 ganger med 30 ml 1 n saltsyre hver gang og vaskes syrefri med vann. Efter tørring over natriumsulfat inndampes i vakuum, og residuet renses over en silikagel-kolonn (0,2-0,5 mm) i systemet kloroform/metanol (100+4) og krystalliseres fra etylacetat.

Utbytte: 2,84 g som er 89% av det teoretiske; sm.p: 196-201°C.

EKSEMPEL 2

4,84 g (7 mmol) 33-(2',-(3-fenylpropionyl-)2<1->acetyl-3<1->okso-a-L-ramnosyl )-143-hydroksy-bufa-4,20,22-trienolid reduseres analogt med eksempel 1 i 100 ml absolutt dioksan med 0,16 g (4 mmol) natriumborhydrid og opparbeides.

Utbytte: 3.42 g som er 92% av det teoretiske; Sm.p: 196-202°C.

EKSEMPEL 3

2,18 g (3 mmol) 33"(2',4'-dibenzoksy-3'-okso-a-L-ramnosyl)-143-hydroksy-bufa-4,20,22-trienolid reduseres analogt med eksempel

I i 50 ml absolutt metanol med 0,17 g (4 mmol) natriumborhydrid

og opparbeides. Efter separering på silikalgel og krystallisering får man 1,48 g som er 88% av det teoretiske; sm.p: 197-201°C.

EKSEMPEL 4

33-(triacet<y>l-a-L-altromet<y>los<y>l)-14 3-hydroksy-bufa-4,20,22-trienolid.

0,960 g (2,5 mmol) 3_scillarenin oppløses i 20 ml etylenklorid, tilsettes 3,5 g (10 mmol) 2<1>,3',4'-triaceto-brom-L-altro-metylose, oppløst i 10 ml etylenklorid og 1,30 g (5 mmol) kvikk-sølvcyanid og holdes ved kokning under en kvikksølvatmosfære i 3 timer. Derefter avdestillerer man oppløsningsmidlet langsomt, utrører det gjenværende residuum med etylacetat, filtrerer og inndamper. Reaksjonsblandingen separeres på en silikagelkolonne (0,2-0,5 mm) (system: kloroform-aceton-etylacetat: 80:15:10).

Fraksjonene inneholdende 33(2',3',4'-triacetyl-a-L-altro-metylosyl )-143-hydroksy-bufa-4,20,22-trienolid samles, inndampes og krystalliseres fra etylacetat-petroleter (40-80°C) .

Utbytte: 0,481 g som er 29% av det teoretiske; sm.p: 240-243°C.

EKSEMPEL 5

33-(a-L-altrometylosyl)-143-hydroksy-bufa-4,20,22-trienolid.

Triacetat fremstilt i eksempel 4 oppløses i 20 ml metanol og hydrolyseres med 2 ml av en halvmettet natriumbikarbonatoppløs-ning ved 50°C. Efter avsluttet omsetning foretaes kraftig inn-dampning; residuet fordeles mellom etylacetat og vann, den organ-iske fase tørres over riatriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet .opptaes i 5 ml av en blanding av kloroform og metanol (110 +4) og resnes på en silikagelkolonne (0,2-0,5 mm).

Utbytte: 0,188 g som er 14% av det teoretiske; Sm.p: 196-202°C.

Den erholdte forbindelse er i alle henseender identisk

med produktet fremstilt i eksempel 1.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrandsider med den generelle formel I

   hvor P betyr resten

   hvor restene R^ , R_ og R^ betyr hydrogenatomer eller acylgrupper, særlig acetyl-benzoyl- eller p-nitrobenzoylgrupper, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel II

   J hvor R. og R,, betyr acylgrupper, reduseres med et komplekst metallhydrid, og derefter eller samtidig avspaltes eventuelt hydrolytisk beskyttelsesgruppen, eller b) aglykonet 3-scillarenin omsettes med acylerte 1-halogen- pyranoser med formel III

   hvor Rg, R_, og Rg betyr acylgrupper, særlig acetyl-, benzoyl-eller p-nitrobenzoylgrupper, og Hal betyr et halogenatom, i nærvær av tungmetallsalter, eventuelt under tilsetning av basiske katalysatorer i et inert opplø sningsmiddel, og eventuelt avspaltes derefter acylgruppene hydrolytisk.