NO754117L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO754117L NO754117L NO754117A NO754117A NO754117L NO 754117 L NO754117 L NO 754117L NO 754117 A NO754117 A NO 754117A NO 754117 A NO754117 A NO 754117A NO 754117 L NO754117 L NO 754117L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lla
- octahydromorphanthridine
- compound according
- solution
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- IDWNSAXOQLJYOF-UHFFFAOYSA-N 11h-benzo[c][1]benzazepine Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C21 IDWNSAXOQLJYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
OKTAHYDROMOR FANTRIDINER
Denne oppfinnelsen vedrorer en ny f orbindel.sesklasse med. den folgende strukturformel
hvori X er hydrogen, klor eller lavere alkyl, n er 1 unntatt når X er klor, når n er 1 eller 2 og R er hydrogen eller lavere alkyl. Brukt heri og i det vedlagte krav betyr uttrykket "lavere alkyl" alkylrester med 1-6 karbonatomer.
Disse forbindelsene er bestandige og kan brukes i form av den frie base eller et syreaddisjonssalt av dette som er fremstilt ved å behandle den frie basen med en farmasbytisk fordragelig syre.
1,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridinene, hvori X er hydrogen eller lavere alkyl og R er hydrogen, oppnås ved hydrogenering av det tilsvarende 5,6-dihydromorfantridinet i nærvær av en egnet katalysator. Utgangs-5,6-dihydromorfantridinet kan frem-bringes ved å hydrogenere et morfantridin i nærvær av en egnet katalysator eller ved å redusere et morfantridin-6(5H)-on med et metallhydrid slik som litiumaluminiumhydrid eller natrium bis(2-metoksy-etoksy)aluminiumhydrid.
Når det er onskelig å fremstille et 1,2,3,4,4a,5,6,lla-okta-hydromorf antridin hvor X er hydrogen, et eller to kloratomer eller lavere alkyl og nitrogenet er substituert med en lavere
alkylgruppe, er det tilsvarende oktahydromorfantridinet:
(1) alkylert med et alkylhalid eller (2) acylert med et syre-halid eller et syreanhydrid og så redusert med et metallhydrid eller (3) reduktivt alkylert med et alifatisk aldehyd og maursyre eller (4) reduktivt alkylert med et alifatisk aldehyd og hydrogen i nærvær av en katalysator.
9-klor og 7,9-diklor-oktahydromorfantridinene kan fremstilles ved forst å overfore 1,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin til 5-kloracetylderivåtet, så klorere amidet under kontrollerte betingelser for mono- eller di-klorering, og til slutt fjerne kloracetylgruppen med varm alkohollosning som inneholder torr hydrogenkloridgass.
De sure tilsetningssaltene av de nye forbindelsene ifolge oppfinnelsen fremstilles ved å behandle den frie basen med en far-
i
masoytisk fordragelig syre i et egnet løsningsmiddel.
Tabell ljsom folger, viser de fysikalske karakteristika for et representativt antall av de nye forbindlesene.
De folgende eksemplene er illustrerende for de foretrukne me-toder for å fremstille et representativt antall av nye forbin-delser ifolge denne oppfinnelsen.
Eksempel, 1
Fremstilling. av 1, 2, 3, 4, 43, 5, 6, lla- oktahydromorfantridin
En blanding av 500 g (2,56 mol) eller 5,6-dihydromorfantridin, 10 g platinadioksyd og 1400 ml iseddik ble hydrogenert i en
omroringsautoklav ved omgivelsestemperatur og begynnelsestrykk på 35 kg/cm . Etter absorpsjon av hydrogenet ble losningen filtrert og eddiksyren ble fjernet under redusert trykk.
Den halvt faste resten ble opplost i 2 1 vann, 15 g aktivt kull ble tilsatt og blandingen ble filtrert gjennom diatoméjord. Filtratet ble stilt sterkt basisk med kaliumhydroksyd, avkjolt og ekstrahert med 3 1 pentan. Pentanlosningen ble torket over kalsiumsulfat, konsentrert til 11, avkjolt i en fryser natten over og filtrert og ga 350 g 1,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromor-ifantridin, smeltepunkt 45-50°C. Dette materialet ble brukt i den neste omsetningen uten videre rensning. En analyseprove fremstilt ved omkrystallisering fra pentan smeltet ved 51-52,5°c. Analyse: Beregnet for C^H^N: C, 83,53; H, 9,51: N, 6,96 Funnet: C, 83,32-, H, 9,60; N, 6,98.
Eksempel 2
Fremstilling av 1,2,3,4,4a,5,6,lla_oktahydromorfantridin-hvdroklorid ( forbindelse 1)
65 g av basen,fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble opplost
i 500 ml etanol og losningen ble behandlet med tort hydrogenklorid inntil pH 3 var nådd. Losningsmidlet ble fjernet i vakuum og den tilbakeblevne oljen ble lost i aceton. Acetonlosningen ble rort 3 timer og krystallene som dannet seg ble fjernet ved filtrering. Hydrokloridet veide etter torkning ved 100°C 66,5 g.
Eksempel 3
Fremstilling av 5-kloracetyl-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin
En opplbsning av 300 g (1,49 mol) 1, 2 ,3,4,4a,5 ,6,lla_oktahydromorfantridin i 600 ml kloroform ble avkjolt i et isbad og rbrt. 185 g (1,64 mol) kloracetylklorid i 200 ml kloroform ble tilsatt dråpevis over et tidsrom av 1,5 timer. Den resulterende losningen ble rbrt og varmet ved tilbakelbp i 2 timer og så helt på 1 kg is. Kloroformen ble adskilt og vasket 3 ganger med vann, tbrket over kalsiumsulfatet og inndampet til en halv-fast rest. Gjennom rivning med etylacetat ble det oppnådd et krystallinsk produkt som veide 305 g. Etter omkrystalii sering fra etanol smeltet det rensede produktet ved 142-144°C.
Analyse: Beregnet for C16H20<C>1N0:C, 69,16-, H, 7,24; Cl, 12,76;
N, 5,04.
Funnet: C, 69,31; H, 7,40; Cl, 12,57; N, 5,12.
Eksempel 4
Fremstilling av 9-klor-5-kloracetyl-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin
Klorgass (2,5 g, 0,036 mol) ble blåst inn i en kald lbsning. av 10 g (0,036 mol) 5-kloracetyl-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin og 2 g (0,0123 mol) jernklorid i kloroform. Losningen ble latt stå natten over ved romtemperatur, det ble tilsatt vann og det organiske sjiktet ble adskilt, tbrket og inndampet tiltbrrhet. Den tilbakeblivne gummi krystalliserte ved rivning med metanol. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra metanol og ga 6 g 9-klor-5-kloracetyl-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin, smp. 148-150°c.
Analyse: Beregnet for C16HigCl2NO: C, 61,55; H, 6,13; Cl, 22,71;
N, 4,4.
Funnet: C, 61,59; H, 6,19; Cl, 22,60; N, 4,70.
Eksempel 5
Fremstilling av 7,9-diklor-5-kloracetyl-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin
Kloreringen av 5-kloracetyl-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin ble utfort som beskrevet i eksempel 4 bortsett fra at det ble benyttet et 4 til 1 molarforhold av klor og reaksjons-blandingen fikk stå 48 timer i stedet for 24 timer. Vann ble
satt til blandingen og kloroformlosningen ble adskilt, tbrket og inndampet til tbrrhet. Torr eter ble tilsatt den resterende oljen og etter henstand opptrådte krystallisasjon. Krystallene ble fjernet og omkrystallisert fra metanol. Produktet smeltet ved 146-148°C.
Analyse: Beregnet for C16Hl8Cl3NO: C, 55,44; H, 5,23; Cl, 30,68; 4 ,0 .
Funnet: C, 55,13; H, 5,32; Cl, 30,54; N, 3,91.
Eksempel 6
Fremstilling av 9-klor-l,2,3,4,4a,5, 6 , lla-dktahydromorfantridin-hydroklorid (forbindelse 2)
10 g 9-klor-5-kloracetyl-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin
ble opplost i 150 ml etanol og losningen ble mettet med tort hydrogenklorid. Den resulterende losningen ble oppvarmet ved tilbakelbp i 48 timer, inndampet til tbrrhet og resten ble opplost i vann. Den vandige losningen ble vasket med kloroform, stilt sterket alkalisk med natriumhydroksyd og den frigjorte basen ble ekstrahert over i kloroform. Kloroformlosningen ble vasket med vann, tbrket over Drierite, og inndampet til tbrrhet. Resten ble opplost i aceton og losningen ble behandlet med tort hydrogenklorid. Eter ble tilsatt for å indusere krystallisasjon og det faste stoffet ble fjernet, tbrket og omkrystallisert.
Eksempel 7
Fremstilling av 7,9-diklor-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin-hydroklorid (forbindelse 3)
1,2 g 7,9-diklor-5-kloracetyl-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin ble overfort til 7,9-diklor-l,2,3,4,4a,5,6,lla-okta-hydromorf antridin-hydroklorid)som beskrevet i eksempel 6)bortsett fra at eter ble brukt i stedet for kloroform til å vaske den sure vandige losningen og ekstrahere den organiske basen etter tilsetningen av natriumhydroksyd.
Eksempel 8
Fremstilling av 8-metyl-l, 2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin-acetat (forbindelse 4)
8-metylmorfantridin-6 (5H)-on (4,2 g) ble blandet med 20 ml av en 70%-ig lbsning av natriumbis(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid
i toluen og 50 ml benzen. Blandingen ble rbrt og varmet på et dampbad i 2 timer og så behandlet med 100 ml 10% vandig natriumhydroksyd. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med eter og den organiske losningen ble vasket med vann, tbrket og inndampet til tbrrhet og ga 4 g rått 8-metyl-5,6-dihydromorfantridin. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra metanol og smeltet ved 113-115°C. Det rensede faste stoffet (1,3 g) ble opplost i 150 ml iseddik og hydrogenert i nærvær av platina-di-oksyd i en Parr hydrogener ing sappara tur. Blandingen ble filtrert, konsentrert i vakuum og resten ble omkrystallisert fra aceton. Iseddiksaltet smeltet ved 130-132°C.
Forbindelsene 5 og 6 i tabell 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 9.
Eksempel 9
Fremstilling av 9-klor-5-metyl-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin-hydroklorid (forbindelse 5)
Til en lbsning av 3,3 g 9-klor-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin i 10 ml 90%-ig maursyre ble satt 5 ml 37%-ig vandig formaldehyd. Losningen ble varmet på et dampbad i 4 8 timer og så ble 100 ml 10% saltsyre tilsatt. Losningen ble vasket med eter, stilt alkalisk meå 20%-ig vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Kloroformlosningen ble vasket med vann, tbrket og inndampet til tbrrhet. Oljen ble opplost i torr eter og behandlet med tort hydrogenklorid. Det faste stoffet ble fjernet ved filtrering og omkrystallisert. Produktet veide 1,3 g.
Eksempel 10
Fremstilling av 5-acetyl-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin
Til en lbsning av 12,9 g 1,2,3,4 ,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin i 30 ml pyridin og 50 ml kloroform ble dråpevis tilsatt under rbring 7,0 g eddiksyreanhydrid. Blandingen ble rbrt og varmet under tilbakelbp i 1 time og helt på is'. Fortynnet saltsyre ble tilsatt og kloroformlosningen ble adskilt. Den vandige losningen ble vasket flere ganger med kloroform og kloroformlbs-ningene ble slått sammen, vasket med vann, tbrket og inndampet til tbrrhet. Oljen ble revet med isopropyleter og det faste stoffet)som ble dannet,fjernet og omkrystallisert fra isopropyleter. Det rensede amidet veide 9,0 g og smeltet ved 82-84°C.
Analyse: Beregnet for C^H NO: C, 78,97; H, 8,70; N, 5,76. Funnet: C, 78,97; H, 8,68; 5,94.
Eksempel 11
Fremstilling av 5-etyl-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin-hydroklorid (forbindelse 7)
En opplbsning av 5 g 5-acetyl-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydro-morf antridin i absolutt eter ble tilsatt dråpevis under rbring til en blanding av 1,6 g litiumaluminiumhydrid og tetrahydro-furan. Blandingen ble rbrt ved romtemperatur natten over. En liten mengde etylacetat ble tilsatt og blandingen ble helt på . isvann. Etter filtrering ble kaken vasket med eter og det organiske sjiktet i filtratet ble adskilt og ekstrahert med 10%-ig saltsyre. >' Den vandige losningen ble stilt alkalisk med 10% vandig natriumhydroksyd og den frigjorte organiske basen ble ektrahert over. i eter. Eterlbsningen ble tbrket og tilfort tort hydrogenklorid. Etter omkrystallisasjon veide hydrokloridet 3,4 g.
Eksempel 12
Fremstilling av 5-butyl-l,2,3,4,4a,5, 6 , lla-oktahydromorfantridin-hydroklorid (forbindelse 8)
En blanding av 6,1 g 1,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin, 4,2 g butyraldehyd, 0,15 g 5% palladium-karbonkatalysator og 100 ml etanol ble ristet med hydrogen i en Parr hydrogenerings-apparatur ved nær 60°C. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert til tbrrhet. Resten ble opplost i
10%-ig saltsyre og losningen ble vasket med eter, stilt alkalisk med 10%-ig vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Eterlbsningen ble vasket med vann, tbrket og mettet med tort hydrogenklorid. Etter omkrystallisasjon veide produktet 1,9 g.
Det fblgende er et eksempel på en annen metode for fremstilling av forbindelse 8.
Eksempel 13
Fremstilling av 5-butyl-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin-hydroklorid (forbindelse 8)
En lbsning av 10 g 1,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin,.
25 g butyraldehyd i 20 ml maursyre ble varmet opp på et dampbad 2 timer og så helt på vann. Fortynnet saltsyre ble tilsatt og lbsiningen ble vasket med eter og så stilt alkalisk
med 10%-ig vandig natriumhydroksyd. Den organiske basen ble isolert og overfort til hydrokloridet som beskrevet i eksempel 12. Det oppnådde produktet ved denne metoden var identisk med
produktet fremstilt ifolge fremgangsmåten angitt i eksempel 12.
Eksempel 14 illustrerer metoden for alkylering av et 1,2,3,4, 4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin med et alkylhalid.
Eksempel 14
Fremstilling av é-etyl-1,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin-hydroklorid (forbindelse 7)
1 g 1,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin, 0,85 g etyljodid
og 50 ml aceton ble rbrt og oppvarmet ved tilbakelbp i 2 timer.. Losningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten opplost i vann, 10%-ig vandig natriumhydroksyd tilsatt og oljen ekstrahert over i eter. Eterlbsningen ble tbrket og inndampet t?il tbrrhet.
En prove på den faste resten ble omkrystallisert fra isopropyleter og ga den rensede'basen av forbindelsen 7 som smeltet ved 68-69°C. Det gjenværende av den rå basen ble lost i aceton,
og losningen ble tilfort tort hydrogenklorid. En tilsvarende volumeter ble tilsatt for å indusere krystallisasjon. Det faste stoffet ble fjernet ved filtrering og omkrystallisert fra MEK. Det var i ethvert henseende identisk med produktet som ble oppnådd ved metoden beskrevet i eksempel 11.
Forbindelsene ifolge denne oppfinnelsen er nyttige som diuretiske reagenser. En beskrivelse av den biologiske målemetoden
som ble anvendt for å fastslå den diuretiske aktiviteten for
en representativ forbindelse ifolge oppfinnelsen er som folger:
Diuretisk virkning av oktahydromorfantridin i hydratiserte rotter —Ikke-fastede Charles River albinorotter av hannkjbnn som veide 120-160 g ble brukt for testen. 1,2,3,4 ,4a,5 ,6,lla-oktahydromorf antridin ble gitt oralt i en konsentrasjon som skulle utgjore den bnskede dosen som indikert i tabell II i et volum på 1 ml/100 g kroppsvekt. Umiddelbart etter medikament-doseringen ble rottene hydratisert ved å gi 25 ml/kg springvann oralt. Kontrollrottene fikk oralt 1 ml/100 g 1% a a ia fulgt av 25 ml/kg springvann.
Etter doseringen ble rottene anbrakt parvis i metabolismebur utén mat eller vann. Urin ble oppsamlet i graderte sylindere og 6 timer senere ble de totale urinvolumene bestemt. Prover ble analysert med hensyn til urinelektrolyttene Na, K og Cl,
og de totale utskilte mikroekvivalenter ble beregnet. For-holdet mellom medikamentvolumer og kontrollvolumer ble også beregnet.
De foregående eksempeler er ment bare å være illustrerende og har ikke til hensikt å begrense eller på annen måte innskrenke omfanget av foreliggende oppfinnelse som er fremsatt i de vedlagte kravene.
Claims (15)
1. En forbindelse karakterisert ved formelen:
og de farmasøytisk fordragelige saltene derav hvor X er hydrogen, klor eller lavere alkyl, n er 1 unntatt når X er klor, da n er 1 eller 2 og R er hydrogen eller lavere alkyl.
2. En forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved at X er hydrogen og R er lavere alkyl.
3. En forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved at X er klor og R er hydrogen.
4. En forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved at X er klor og R er lavere alkyl.
5. En forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved at X er lavere alkyl og R er hydrogen.
6. En forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved at X er lavere alkyl og R er lavere alkyl.
7. En forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved formelen 1,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin.
8. En forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved formelen 1,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin-hydroklorid.
9. En forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved formelen 9-klor-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin-hydroklorid.
10. En forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved formelen 7,9-diklor-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin-hydroklorid.
11. En forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved formelen 8-metyl-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin-acetat.
12. En forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved formelen 9-klor-5-metyl-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydro-morf antridin-hydroklorid .
13. En forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved formelen 5-metyl-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin-hydroklorid .
14. En forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved formelen 5-etyl-l,2,3,4,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin-hydroklorid .
15. En forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved formelen 5-butyl-l, 2,3,4 ,4a,5,6,lla-oktahydromorfantridin-hydroklorid .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US530275A US3905977A (en) | 1974-12-06 | 1974-12-06 | Octahydromorphanthridines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO754117L true NO754117L (no) | 1976-06-09 |
Family
ID=24113061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO754117A NO754117L (no) | 1974-12-06 | 1975-12-05 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3905977A (no) |
| JP (1) | JPS5191279A (no) |
| AU (1) | AU8725975A (no) |
| BE (1) | BE836336A (no) |
| DE (1) | DE2554104A1 (no) |
| DK (1) | DK546975A (no) |
| FR (1) | FR2293209A1 (no) |
| LU (1) | LU73955A1 (no) |
| NL (1) | NL7514038A (no) |
| NO (1) | NO754117L (no) |
| SE (1) | SE7513760L (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1027337A4 (en) * | 1997-09-04 | 2002-04-03 | Smithkline Beecham Corp | Integrin receptor Antagonist |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3153652A (en) * | 1964-10-20 | Certificate of correction | ||
| US2861987A (en) * | 1955-12-28 | 1958-11-25 | Cilag Ltd | New diphenyl methane- and 1-aza-[2,3:5,6]-dibenzocy cloheptadiene derivatives, theiracid salts and quaternary salts and the production thereof |
| US3381000A (en) * | 1963-10-16 | 1968-04-30 | Colgate Palmolive Co | Certain 11-basic substituted-5, 6-dihydromorphanthridine compounds |
| US3316245A (en) * | 1965-03-09 | 1967-04-25 | Colgate Palmolive Co | Morphanthridine carboxylic acid and derivatives |
-
1974
- 1974-12-06 US US530275A patent/US3905977A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-12-02 NL NL7514038A patent/NL7514038A/xx unknown
- 1975-12-02 DE DE19752554104 patent/DE2554104A1/de active Pending
- 1975-12-04 AU AU87259/75A patent/AU8725975A/en not_active Expired
- 1975-12-04 DK DK546975A patent/DK546975A/da unknown
- 1975-12-05 SE SE7513760A patent/SE7513760L/xx unknown
- 1975-12-05 NO NO754117A patent/NO754117L/no unknown
- 1975-12-05 JP JP50145823A patent/JPS5191279A/ja active Pending
- 1975-12-05 BE BE162492A patent/BE836336A/xx unknown
- 1975-12-05 FR FR7537311A patent/FR2293209A1/fr not_active Withdrawn
- 1975-12-08 LU LU73955A patent/LU73955A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE836336A (fr) | 1976-06-08 |
| FR2293209A1 (fr) | 1976-07-02 |
| JPS5191279A (en) | 1976-08-10 |
| SE7513760L (sv) | 1976-06-08 |
| AU8725975A (en) | 1977-06-09 |
| DE2554104A1 (de) | 1976-07-29 |
| NL7514038A (nl) | 1976-06-09 |
| DK546975A (da) | 1976-06-07 |
| LU73955A1 (no) | 1976-11-11 |
| US3905977A (en) | 1975-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Adams et al. | Ultraviolet spectra and structures of the pyrido [1, 2-a] pyrimidones | |
| NO137440B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pleuromutiliner | |
| US3755583A (en) | Chas0!nhx | |
| SU566524A3 (ru) | Способ получени производных пиридо(1,2-а)-пиримидина или их солей | |
| NO754117L (no) | ||
| Dickerman et al. | Studies In Piperidone Chemistry. I. A Synthesis Of 5-Homopiperazinones | |
| Roth et al. | Analogs of pteroylglutamic acid. V. 4-Alkylamino derivatives | |
| US3149159A (en) | Substituted 7-aminoalkylbicyclo-[4. 2. 0] octa-1, 3, 5-trienes | |
| Huber | 2, 4-Diamino-5-(4-methyl-5-β-hydroxyethylthiazolium chloride)-methylpyrimidine Hydrochloride, a New Analog of Thiamin | |
| DK159450B (da) | 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin b og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin b til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling deraf | |
| Gray | The Relative Basicities of α-, β-and γ-Carboline Anhydronium Bases | |
| Bell et al. | Ethyl 3α-phenyltropane-3β-carboxylate and related compounds | |
| EP0116268B1 (en) | Novel quinazolinone derivative, a process for preparing the same and a pharmaceutical composition | |
| NO155056B (no) | Sprengstoff. | |
| NO830758L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro tieno (2,3-c) pyridin-derivater | |
| JPS6045199B2 (ja) | 新規なイミダゾベンゾオキサジン及びそれらを含む製薬組成物 | |
| Dodgson et al. | 16. Some basic steroid derivatives | |
| Bachmann et al. | 3-Ketohydrophenanthrenes and 2′-Ketohydro-1, 2-cyclopentenonaphthalenes | |
| US4859682A (en) | 2-Halogenated-8- and 1,8-substituted ergolenes | |
| Blood et al. | Attempted Syntheses of Compounds Containing the 1, 6-Diazacyclodecapentaene Ring | |
| US4195093A (en) | Furoyl- and thenoyl-aryloxyalkyl carboxylic acid derivatives, their preparation and their use in therapy | |
| US3723483A (en) | 11{62 -methyl-17{60 -propadienyl steroids | |
| NO133448B (no) | ||
| NO131594B (no) | ||
| NO136410B (no) |