NO750876L - - Google Patents

Info

Publication number
NO750876L
NO750876L NO750876A NO750876A NO750876L NO 750876 L NO750876 L NO 750876L NO 750876 A NO750876 A NO 750876A NO 750876 A NO750876 A NO 750876A NO 750876 L NO750876 L NO 750876L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
benzyl
optionally substituted
methyl
pyridyl
Prior art date
Application number
NO750876A
Other languages
English (en)
Inventor
E Niemers
R Hiltmann
U Keup
W Puls
R Sitt
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2415063A external-priority patent/DE2415063A1/de
Priority claimed from DE19742447258 external-priority patent/DE2447258A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO750876L publication Critical patent/NO750876L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Pyridylalkylamidiner, fremgangsmåte til
deres fremstilling samt deres anvendelse
som legemiddel.
Oppfinnelsen vedrører nye pyridylalkylamidiner, flere fremgangsmåter til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel, spesielt som antidiabetika.
Det er allerede kjent at amidiner, som eksempelvis N-(difenylmetyl)-piperidin-2-imin har en blodsukkersenkende virkning l_ sammenlign Journal of Medicinal Chemistry 16, 679-683 (1973);
Journal of Medicinal Chemistry 16, 885-893 (197327. Slike amidiner har imidlertid den ulempe at virkningsinntreden foregår relativt sent.
Det er blitt funnet at de nye pyridylalkylamidiner med
hvori
R^betyr H, alkyl, alkoksy, eventuelt substituert fenyl,
benzyl,
2 betyr H eller alkyl,
R^betyr H, alkyl, eventuelt substituert fenyl, benzyl,
fenetyl,
R^ betyr alkyl, eventuelt substituert fenyl, cykloalkyl
eller heteroaryl, benzyl,
Rrbetyr H, alkyl, eventuelt substituert fenyl, benzyl, Rg betyr alkyl,
Rj betyr H eller alkyl,
X, Y, Z betyr en enkeltbinding eller en metylengruppe og hvori
R^ og Rg også kan være forbundet med en enkeltbinding, samt deres syreaddisjonssalter med fysiologisk tålbare syrer har sterkt antihyperglykemiske egenskaper.
Videre ble det funnet at man får pyridylalkylamidiner med formel I, når enten
a) reaksjonsdyktige amidderivater med formel II
hvori
R^ og Rg har overnevnte betydning og
Rg betyr alkoksy, alkyltio, halogen, acyloksy, acyltio,
oksyfosforylhalogenider, halogentionyloksy, alkylsulfonyloksy, eventuelt substituert arylsulfonyloksy, tiofosforylhalogenider, omsettes med aminer med formel III
hvori
R^, R2, R^, R^, X, Y og Z har overnevnte betydning, eventuelt i nærvær av syrebindende midler eller i nærvær av syrer, eller
b) reaksjonsdyktige amidderivater med formel IV
hvori
R^, Rg, R^og Rg har overnevnte betydning og Rg betyr halogen, alkoksy, alkyltio, O-SC^-OCH^, BP^,
POCl^, AlCl^,
og hvori de ved Rg og R^angitte alkoksy- og alkyltio-grupper også
kan være sluttet til en ring, omsettes med aminer med formel III, eventuelt i nærvær av syrebindere.
Noen av amidderivatene med formel IV foreligger uteluk-kende i form B (f.eks. R^= BF^).
Amidiner med formel I kan også fåes, idet det tilsvarende substituerte keten-ON-acetal, som kan fremstilles etter vanlige metoder l_ sammenlign blant annet Zeitschrift fur Chemie 9., 213 ( 1969 W, omsettes med aminer med formel III ifølge fremgangsmåte b).
Overraskende viser pyridylalkylamidinene ifølge oppfinnelsen en sterk antihyperglykemisk virkning i orale kullhydratbelast-ningsforsøk. I forhold til de hittil oppnåelige sulfonylurinstoff-forbindelser og biguanidforbindelser har de den fordel at de også virker i fravær av insulin på alloksandiabetiske dyr.
Overfor de allerede kjente difenylmetylamidiner [_~ J. Med. CHem. _l6, 885-892 (19732/ har ^e fordelen med en sterkere virkning
og en hurtigere virkningsinntreden. Stoffene ifølge oppfinnelsen er således en berikelse av farmasien.
Anvender man 2-(a-aminobenzyl)-pyridin og 2-metoksy-l-pyrrolin som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjema:
F remgangsmåte a).
Anvender man 2-(ct-aminobenzyl)-pyridin og l-metyl-2,2-dietoksypyrrolidin som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet gjengis med følgende formelskjema:
F remgangsmåte b).
De ifølge oppfinnelsen anvendbare aminer er generelt definert med formel III. Her betyr R, fortrinnsvis H, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, benzyl og eventuelt med halogen substituert fenyl;
R^betyr fortrinnsvis H og alkyl med 1 til 4 karbonatomer,
R^betyr fortrinnsvis H, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer, benzyl, fenetyl,og eventuelt med halogen substituert fenyl;
R^betyr fortrinnsvis rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer, cykloalkyl, fenyl, som eventuelt kan være substituert med halogen, alkyl, alkoksy, nitro eller karbetoksy en- eller flere ganger, benzyl, fenetyl og eventuelt substituert heteroaryl, spesielt 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl.
De ifølge oppfinnelsen anvendbare aminer med formel III er allerede kjent eller lar seg fremstille etter kjente fremgangsmåter, f.eks. av de tilsvarende ketoner over oksimene eller ved re-duksjon av de tilsvarende iminer med NaBH^ (sammenlign fremstillings-eksempler).
Som eksempler skal nevnes (sammenlign også tabell 4):
2- (a:;aminobenzyl)-pyridin,
3- (a-aminobenzy1)-pyridin,
4- (a-aminobenzyl)-pyridin,
2- /_—a-(aminometyl)-benzyl7-pyridin3
3- £~ a-(aminometyl)-benzyl7-pyridin,
4- /_-a-(aminometyl)-benzyl/-pyridin,
2-(a-aminofenetyl)-pyridin,
2- (3-aminofenetyl)-pyridin,
3- (a-aminofenety1)-pyridin,
3- (fl-aminofenetyl)-pyridin,
4- (a-aminofenetyl)-pyridin,
4-(3-aminofenetyl)-pyridin,
2-(a-aminobenzyl)-3-metylpyridin,
2-(a-aminobenzyl)-4-metylpyridin,
2- (artammnobenzyl)-6-metylpyridin,
4-(a-aminobenzyl)-2-metylpyridin,
2-(a-amino-2-metylbenzyl)-pyridin,
2-(a-amino-3-metylbenzyl)-pyridin,
2- (a-amino-4-metylbenzyl)-pyridin,
3- /~3-(aminometyl)-fenyletyl7-pyridin,
4- /_""3- (aminomety 1) - f ene ty l/-pyr idin,
2-_/<->l-amino-2-(2-pyridyl)-etyl7-pyridin,
2-/_~2-amino-2- (3-pyridyl) -etyl7-pyridin,
2-/_-2-amino-2-( 4-pyridyl)-etyl7-pyridin,
2- _/-l-amino-2-( 4-pyridyl)-etyl7-pyridin,
3- /_~"l-amino-2- (4-pyridyl) -etyl7-pyridin,
4- /"~l-amino-2- (4-pyridyl) -etyl7-pyridin.
De ifølge oppfinnelsen anvendbare amidderivater er generelt definert med formlene II og IV. Her betyr
R,- fortrinnsvis H, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer, eventuelt med klor eller metyl substituert fenyl, benzyl,
Rg betyr fortrinnsvis rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer,
R^ betyr fortrinnsvis H, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer,
Rg og R q betyr fortrinnsvis alkoksy med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen eller R^ og Rg kan også være sammenknyttet med hverandre ved hjelp av en enkeltbinding, således at det oppstår en fire- til syvleddet ring.
De reaksjonsdyktige amidderivater II og IV fremstilles etter de vanlige fremgangsmåter fra litteraturkjente amider [_ sammenlign blant annet Chimia 27, 65-68 (1973) og Zeitschrift fur Chemie 9, 201-213 (196927.
Som eksempler for disse amider skal nevnes: N-metylformamid,
N-t-butylformamid,
N-metylacetamid,
N-i-propylacetamid,
N-metylpropionsyreamid,
N-metylisosmørsyreamid,
N-metylvaleriansyreamid,
4,4-dimetyl-acetidinon-(2), pyrrolidon-(2),
3-metylpyrrolidon-(2),
N,N-dimetylformamid,
N,N-dimetylacetamid,
N,N-dimetylpropionsyreamid, N,N-dimetylsmørsyreamid,
NjN-dimetylisosmørsyreamid, N,N-dimetylvaleriansyreamid, N,N-dietylformamid,
3- metylpyrrolidon-(5),
2-metylpyrrolidon-(5) »
valerolaktam,
kaprolaktam,
y-metylkaprolaktam,
N-metylbenzamid,
N-tert.-butylbenzamid,
2-klor-N-metylbenzamid,
4- klor-N-metylbenzamid,
4-N-dimetylbenzamid,
N-mety1-fenyleddiksyreamid, N-etyl-fenyleddiksyreamid, N,N-dietylacetamid,
N,N-dietylpropionsyreamid, N,N-dietylisosmørsyreamid,
l,4,4-trimetyl-acetidinon-(2),
1-metylpyrrolidon-(2),
1.2- dimetylpyrrolidon-(5),
1.3- dimetylpyrrolidon-(5),
1,3-dimetylpyrrolidon-(2),
l-etylpyrrolidon-(2),
1-n-butylpyrrolidon-(2),
N-metylvalerolaktam,
N-metylkaprolaktam,
N,y-dimetylkaprolaktam,
N,N-dimetylbenzamid,
3- klor-N,N-dimetylbenzamid,
4- klor-N,N-dimetylbenzamid,
4,N,N-trimetylbenzamid,
N,N-dimetylfenyleddiksyreamid,
N,N-dietylfenyleddiksyreamid.
Som fortynningsmiddel for reaksjonene a) og b) ifølge oppfinnelsen kommer det på tale alle oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis hydrokarboner" som ligroin, benzen, toluen, etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, tetrakloretylen, klorbenzen, sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, sulfoner som tetra-metylensulfon, alkoholer som metanol, etanol, propanol, butanol, basiske forbindelser som pyridin, N,N-dimetylanilin og vann. Disse fortynningsmidler kan anvendes alene eller i blanding. Derved bestemmes på i og for seg kjent måte valg av egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel ved stabilitet og reaksjonsevne av de eventuelle reaksjonskomponenter. Anvendelse av oppløsnings- og fortynningsmidler er hensiktsmessige i de fleste tilfeller, men ikke ubetinget nødvendig.
Reaksjonstemperaturen kan varieres innen et stort om-råde. Vanligvis arbeider man mellom -70°C og +200°C, fortrinnsvis mellom -30°C og +150°C.
Som syrebindere kan dét anvendes alle vanlige syrebind-ingsmidler. Hertil hører fortrinnsvis trietylamin, N,N-dimetylani-lin, pyridin.
Som syretilsetning kan det anvendes alle vanlige syrer. Hertil hører fortrinnsvis klorhydrogen, benzensulfonsyre, toluen-
sulfonsyre.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man vanligvis på 1 mol amin også 1 mol reaksjonsdyktig amidderivat. Undertiden er det himidlertid hensiktsmessig å anvende inntil 100$ overskudd av reaksjonsdyktig amidderivat.
Som nye virksomme stoffer skal det i detalj eksempelvis nevnes (sammenlign også tabell 2 og 3): l-metyl-N-/_ fenyl- (2-pyridyl)-metyl/-pyrrolidin-2-imin, N-/~(fenyl-(2-pyridyl)-metyl7-pyrrolidin-2-imin, l-metyl-N-/_ fenyl- (3-pyridyl) -metyl/-pyrr olidin-2-imin, N-/_ fenyl- (3-pyr idyl)-me ty_l/-pyrr olidin-2-imin,
1-mety1-N-/<->fenyl-(4-pyridyl)-metyl/-pyrrolidin-2-imin, N-/_~~fenyl- ( 4-pyridyl)-me ty_l7-pyrr olidin-2-imin,
N, N-dime ty 1-N' -/_ fenyl- (2-pyridyl)-metyl7-formamidin, N, N-dime t y 1-N' -/"fenyl- (3-pyridyl) -metyl/-f or mamidin, N,N-dimety1-N'- £~ fenyl-(4-pyridyl)-metyl7-formamidin, N, N-dimety 1-N' - l_ fenyl- ( 2-pyridyl)-metyl7-acetamidin, N,N-dimetyl-N' - 1_ fenyl- (2-pyridyl)-mety_l/-propionsyreamidin, N, N-dime ty 1-N1 -_/"" fenyl- (2-pyridy1)-metyl7-valeriansyreamidin, N,N-dimety 1-N * -[_ fenyl-(2-pyridyl)-metyl7-åsosmørsyreamidin, N, N-dime ty 1-N' - 1_ fenyl- ( 3-pyridyl) -metyl/-is osmørsyreamidin , N,N-dimety 1-N' -/_ fenyl- (4-pyridyl) -mety 1/-isosmørsyreamidin, N, N-dime ty 1-N ' - 1_ benzyl- (2-pyridyl)-met y_l/- is osmørsyreamidin, N, N-dime ty 1-N' -[_ benzyl- (3-pyridyl) -met yl7-is osmørsyreamidin, N,N-dimety1-N'- jT~benzyl-(4-pyridyl)-metyl7-is osmørsyreamidin, l-metyl-N-_/—cykloheksyl- (2-pyridyl)-metyl7-pyrrolidin-2-imin, 1-mety l-N-/_~cykloheksyl- ( 3-pyridyl) -mety l7-pyr r olidin-2-imin, l-metyl-N-/_ cykloheksyl- ( 4-pyridyl) -metyl7-pyrrolidin-2-imin, N,NMdimety1-N'- f~ (2-pyridyl)-(2-tienyl)-metyl/-isosmørsyreamidin, N,N-dimety1-N'- £~(3-pyridyl)-(2-tienyl)-metyl7-isosmørsyreamidin, N, N-dime ty 1-N' -_/"( 4-pyridyl)- (2-tienyl )-metyl7-is osmørsyreamidin, 1-mety 1-N- 1_ fenyl- (2-pyridyl)pmetyl/-piperidin-2-imin, l-metyl-N-/_ fenyl- ( 3-pyridyl) -mety_l/-piperidin-2-imin, l-metyl-N-_/ fenyl- (4-pyridyl)-metyl/-piperidin-2-imin, 1-mety 1-N-/_ benzyl- ( 2-pyridyl)-metyl/-piperidin-2-imin, l-metyl-N-/_ benzyl- (4-pyridyl)-metyl/-piperidin-2-imin, l-metyl-N-/_—(2-pyridyl) - (2-tienyl)-metyl7-piperidin-2-imin, _ l-metyl-N-/_—(3-pyridyl) -(2-tienyl)-metyl7-piperidin-2-imin, l-metyl-N-/_~(4-pyridyl) - (2-tienyl) -metyl7-piperidin-2-imin, 1-mety 1-N- 1_ (2-pyridyl) - (3-tienyl) -mety3.7-piperidin-2-imin, l-metyl-N-_/ (2-furyl) - (2-pyridyl) -mety 3_7-piperidin-2-imin, 1, 3-dimetyl-N-/_ fenyl- (2-pyridyl) -me ty_l7-pyrr olidin-2 -imin, 1, 3-dimety l-N-_/ fenyl- (3-pyridyl)-mety3.7-pyrrolidin-2-imin, 1, 3-dimetyl-N-/_ fenyl - ( 4-pyridyl) -mety3.7-pyrrolidin-2-imin, 1, 4-dimetyl-N-_/ fenyl - (2-pyr idyl)-me tyl./-pyrr ol idin-2-imin, 1, 4-dimetyl-N-/-f enyl- (3-pyridyl) -mety_l7-pyrrolidin-2-imin, 1, 4-dimetyl-N-/_ fenyl- (4-pyridyl) -me tyl7-pyrr olidin-2 -imin, 1, 5-dimetyl-N-/_ fenyl- (2-pyridyl) -mety_l7-pyrrolidin-2-imin, 1,5-dimetyl-N-/<->fenyl-(3-pyridyl)-metyl7-pyrrolidin-2-imin, 1,5-dimetyl-N-/-fenyl- ( 4-pyridyl) -metyl7-pyrrolidin-2-imin, 1,4,4-trimety1-N-/~fenyl-(2-pyridyl)-metyl7-acetidin-2-imin, 1, 4, 4-trimetyl-N-/-f enyl- (4-pyridyl) -mety_l7-azetidin-2-imin, 4 ,4-dimetyl-N-/_ fenyl- (2-pyridyl)-metyl7-azetidin-2-imin, 4 , 4-dimetyl-N-/ fenyl- (3-pyridyl) -met y 3.7-az et idin-2 -imin. l-metyl-N-/_ benzyl- (2-pyridyl)-metyl7-pyrrolidin-2-imin} l-metyl-N-/_ benzyl- ( 3-pyridyl) -me tyl7-pyrr oli din-2 -imin, 1-metyl-N-/~ benzyl- ( 4-pyridyl)-mety 3.7-py r ro li din-2-imin, 1-metyl-N-_/~fenyl- (2-pikolyl) -metyl7-pyrrolidin-2-imin, l-metyl-N-_/—f enyl- (3-pikolyl )-metyl7-pyrrolidin-2-imin, 1-mety1-N-/"fenyl-(4-pikoly1)-metyl7-pyrrolidin-2-imin, N-/_ benzyl- (2-pyridy 1)-metyl7-pyrrolidin-2-imin,
N-_/~benzyl- ( 3-pyridyl)-mety l7-pyrr ol idin-2-imin,
N-_/—benzyl- ( 4-pyridyl) -metyl7-pyrrolidin-2-imin.
Anvendelse_ ayde virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen.
De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen senker blod-sukkeret av dyr og mennesker og påvirker fettstoffskiftet gunstig, således at de kan anvendes til behandling av Diabetes mellitus og fettstoffskifteforstyrrelser (f.eks. Hyperlipemier, Adipositas). Formuleringer.
De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen kan overføres på kjent måte i de vanlige formuleringer som tabletter osv. Anvendelsesmetoder.
De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen kan anvendes på vanlig måte, spesielt oralt, rektalt og parenteralt i dosisområde på 1 - 100 mg/kg/dag, fordelt på 1 - 6 administreringer, nemlig før eller/og under eller/og etter måltidet.
Virkningen av de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av følgende anvendelseseksempel A (sammenlign tabell 1).
Eksempel A.
Porsøksanordning til virkningspåvisning av stoffene ifølge oppfinnelsen på rotter: Por frembringelse av en elementær hyperglykemi etter applikasjon av kullhydrater for rotter (n = 6) 2,5 g/kg glukose pr. os. Hver gang seks andre rotter får i tillegg, og nemlig enten sam-tidig eller 15 eller 30 minutter på forhånd, de i eksemplene angitte stoffer i en i tabellen oppførte dosering som suspensjon i tragant-slim administrert gjennom en sluksonde. Blodglykosen bestemmes i de angitte tidsintervaller etter glukoseapplikasjonen i blodet fra den retroorbitale venepleksus med en autoanalysør /~"Technicon", ifølge Hoffmann: J. biol. Chem. 120, 51 (193727.
Frems t i llingseksemp ler if ølge fremgangs måtevariant __ a) . Eksempel 1.
18,4 g (0,1 mol) 2-(a-aminobenzyl)-pyridin, 13,8 g (0,14 mol) 2-metoksy-l-pyrrolin ble oppvarmet sammen med 1 g p-toluensulfon-syre i en destillasjonsapparatur 1 time ved l60°C (badtemperatur). Derved destillerte det over langsomt metanol. Deretter ble reaksjonsblandingen oppløst i fortynnet saltsyre og ekstrahert med kloroform. Den vandige fase ble adskilt ved tilsetning av natronlut, gjort alkalisk og ekstrahert flere ganger med kloroform. Kloroformfasen ble tørket over NagSOjjog deretter inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra litt aceton. Det ble dannet 15 g ( 60% av det teoretiske) N-_/~fenyl-(2-pyridyl)-mety l7-pyrrolidin-2-imin med smeltepunkt 110°C.
Eksempel 2.
22,1 g (0,1 mol) 2-(ct-aminobenzyl)-pyridin-hydroklorid,
17 g O-metylvalerolaktim og 40; ml absolutt etanol ble hatt sammen og hensatt 3 dager ved værelsestemperatur. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og residuet gjort alkalisk. Deretter ble det ekstrahert flere ganger med kloroform. Kloroformbasen ble tørket over ,Na2SOij og inndampet. Residuet ble oppløst i etanol og tilsetning
av etanolisk oppløsning utfelt av naftalin-1,5-disulfonsyre som salt. Det ble dannet 28,5 g (52$ av det teoretiske)(N-/"fenyl-(2-pyridyl)-metyl7-piperidin-2-imin naftalin-1,5-disulfonat av smeltepunkt 275 - 278°C.
På samme måte ble det fremstillet de i tabell 2 oppførte amidiner.
Frem s ti. 11 i n g s e k sempler ifølge fremgangsmåtev a r i ant b ) .
Eksempel 13•
I en destillasjonsapparatur ble 26 g (0,14 mol) 2-(ot-aminobenzyl)-pyridin oppvarmet sammen med 40 g 1,1-dietoksy-l-(dimetylamino)-etan ved 130°C (badtemperatur). Det destillerte langsomt etanol over. Etter 30 minutter ble blandingen avkjølet og inndampet i vakuum. Det ble dannet et krystallinsk residu, som ble omkrystallisert fra petroleter. Det fremkom 26,6 g (73$ av det teoretiske ) N, N-dime ty 1-N ' -/~fenyl- (2-pyridyl) -mety 3.7-acetamidin med smeltepunkt 64-66°C.
Eksem pel 14.
I en destillasjonsapparatur ble det oppvarmet 31,7 g (0,17 mol) 2-(a-aminobenzyl)-pyridin sammen med 45 g 2,2-dietoksy-1-metylpyrrolidin i 30 minutter ved 130°C (badtemperatur). Deretter ble det inndampet i vakuum og residuet omkrystallisert fra etanol. Det fremkom 29,5 g (65$ av det teoretiske) 1-metyl-N-/~feny1-(2-pyridy1)-metyl7-pyrrolidin-2-imin av smeltepunkt ll4°C.
På samme måte ble det fremstilt de i tabell 3 oppførte amidiner.
Forklaring til tabell 3:
Forkortelser: A = etanol, Ac = aceton, Ae = eter, E = eddikester,
H = n-heksan, I = isopropanol, L = ligroin, M = metanol,
NDS = 1,5-naftalindisulfonat, P = petroleter.
a) Det som utgangsstoff anvendte 1,5-dimety1-2,2-dietoksy-pyrrolidin (kokepunkt-^ mm ^ 58-63°C) ble dannet etter den for 2,2-dietoksy-l-metylpyrrolidin omtalte fremgangsmåte (Chem. Ber. 97, 3081-3087).
Fremsti lling av utgang sstoffene:
Eksempel I.
Til en oppløsning av 26,7 g (0,126 mol) (3-metyl-2-pyridyl)-fenylketonoksim og 10 g ammoniumacetat i en blanding av 375 ml konsentrert.vandig ammoniakkoppløsning, 250 ml vann og 250 ml etanol haes ved værelsestemperatur i løpet av 2 timer 37,5 g sinkstøp. Deretter ble blandingen oppvarmet ytterligere 3 timer under tilbake-løpskokning.'Etter avkjøling ble det filtrert, filtratet inndampet i vakuum, residuet gjort alkalisk ved tilse.tning av natronlut og ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørket over Na2S0^og inndampet på rotasjonsfordamper. Residuet ble destillert i vakuum. Det fremkom 21,2 g (85$ av det teoretiske) 2-(a-aminobenzyl)-3-metylpyridin av kokepunkt 0,4 mm Hg, 136-l42°C.
Fremstilling av ketonoksim.
19j7g (0,1 mol) 2-benzoyl-3-metylpyridin og 14 g hydrok-sylamin-hydroklorid ble oppløst i 90 ml pyridin. Blandingen ble oppvarmet 4 timer under tilbakeløpskokning og etter avkjøling innrørt i isvann. Det dannet seg en utfelling som ble frasuget, vasket med vann og tørket over ^ 2^^' Det fremkom 19,1 g (90$ av det teoretiske)
(3-metyl-2-pyridyl)-fenylketonoksim med smeltepunkt l63_171°C (blanding av syn- og anti-form).
Fremsti lling av ketonet.
Til en eterisk oppløsning av fenylmagnesiumbromid (fremstillet av 77,3 g (0,49 mol) brombenzen og 10,2 g (0,42 gramatom) magnesiumspon) ble det ved 20 - 30°C dryppet en oppløsning av 38,6 g (0,32 mol) 2-cyano-3-metylpyridin i en blanding av 240 ml eter og 120 ml benzen. Reaksjonsblandingen ble omrørt 3 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det tildryppet 100 ml H20 og deretter 200 ml halvkonsentrert saltsyre. Blandingen ble omrørt 30 minutter, deretter gjort alkalisk ved tilsetning av natronlut og ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørket over Na2S0^og inndampet i rotasjonsfordamper. Residuet ble destillert i vakuum. Det fremkom 53 g (82,4$ av det teoretiske) 2-benzoyl-3-metylpyridin av kokepunkt 0,4 mm Hg, 130 - 142°C.
Eksempel II.
9 g (0,03 mol) N-/~~difenyl- (2-pyridy 1)-mety l7-acetamid ble oppløst i 100 ml konsentrert saltsyre og kokt 15 timer under til-bakeløp. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen gjort alkalisk ved tilsetning av natronlut og ekstrahert med kloroform. Den organiske fase ble tørket over Na^O^ og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble destillert i vakuum (kokepunkt 0,3 mm Hg, l80 - 190°C) og deretter omkrystallisert fra heksan. Det fremkom 7 g (89$ av det teoretiske) difenyl-(2-pyridyl)-metylamin av smeltepunkt 89°C. Acetamidets fremstilling.
26,1 g (0,1 mol) difenyl-(2-pyridyl)-metylalkohol, 8,2 g (0,2 mol) acetonitril og 20 ml konsentrert svovelsyre ble rørt sammen ved 0°C og deretter omrørt 15 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen innført i isvann, gjort alkalisk ved tilsetning av natronlut og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket over Na2SO^og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra eddikester/n-heksan. Det fremkom 24,3 g ( 80% av det teoretiske) N-/_ difenyl-(2-pyridyl)-metyl7-acetamid av smeltepunkt 153 - 154°C.
På samme måte som i eksempel I ble de i tabell 4 opp-førte aminer fremstilt.
Ketonet for eksempel XXXIII er nytt og kan fremstilles som følger:
Til en oppløsning av 28 g (0,44 mol) n-butyllitium i 200 ml n-heksan ble det under nitrogen ved -45°C til -35°C tildryppet en oppløsning av 63,2 g (0,4 mol) 2-brompyridin i 100 ml eter. Hertil ble det ved -35°C dryppet en oppløsning av 32,4 g (0,39 mol) pivalinsyrenitril i 400 ml eter. Reaksjonsblandingen ble omrørt 1 time ved -30°C og deretter oppvarmet langsomt ved 0°C. Deretter ble blandingen gjort sur ved tilsetning av saltsyre og omrørt 1 time ved værelsestemperatur. Deretter ble den vandige fase adskilt, gjort alkalisk ved tilsetning av natronlut og ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble tørket over Na2S0^og inndampet på rotasjonsfordamper. Residuet ble destillert i vakuum. Det fremkom 44,7 g (67$ av det teoretiske) 2-pivaloylpyridin av kokepunkt 0,3 mm Hg, 65°C.
Forklaring til tabell 4:
a) Oppløsningsmiddel: A = etanol, E = eddikester, I = isopropanol, P = petroleter, W = vann,
b) syn- og anti-form,
c) syn- og anti-form ga identiske produkter,
d) det tilsvarende ketimin (J. Heterocyclic Chem. 5, l6l-164) ble redusert med NaBH^i metanolisk oppløsning,
e) J. Heterocyclic Chem. 5, l6l-l64 (1968),
f) utgangsketonet (smeltepunkt 82-84°C (I)) ble dannet etter den for 4-pyridylmety1-4-pyridy1-keton omtalte;
fremgangsmåte (J. Org. Chem. 22, 939 (1957)).

Claims (5)

1. Pyridylalkylamidiner med formel I
hvori R-^ betyr H, alkyl, alkoksy, eventuelt substituert fenyl, benzyl, R2 betyr H eller alkyl, Rj betyr H, alkyl, eventuelt substituert fenyl, benzyl, fenetyl, R^ betyr alkyl, eventuelt substituert fenyl, cykloalkyl eller heteroaryl, benzyl, Rj_ betyr H, alkyl, eventuelt substituert fenyl, benzyl, Rg betyr alkyl, Rrj betyr H eller alkyl, X, Y, Z betyr en enkeltbinding eller en metylengruppe, og hvori R^ og Rg også kan være forbundet ved en enkeltbinding, samt deres syreaddisjonssalter med fysiologisk tålbare syrer.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av pyridylalkylamidiner med formel I
hvori betyr H, alkyl, alkoksy, eventuelt substituert fenyl, benzyl, R2 betyr H eller alkyl, R^ betyr H, alkyl, eventuelt substituert fenyl, benzyl, fenetyl, R^ betyr alkyl, eventuelt substituert fenyl, cykloalkyl eller heteroaryl, benzyl, R^ betyr H, alkyl, eventuelt substituert fenyl, benzyl, <R> g betyr alkyl, Ry betyr H eller alkyl, X, Y, Z betyr en enkeltbinding eller en metylengruppe, og hvori R^ og Rg også kan være forbundet med en-, enkeltbinding, samt deres syreaddisjonssalter med fysiologisk tålbare syrer, karakterisert ved at entena) omsettes reaksjonsdyktige amidderivater med formel II
hvori R,- og Rg har overnevnte betydning og Rg betyr alkoksy, alkyltio, halogen, acyloksy, acyltio, oksyfosforylhalogenider, halogentionyloksy, alkylsulfonyloksy, eventuelt substituert arylsulfonyloksy, tiofosforylhalogenider med aminer meci formel TTT
hvori R-^ , R2, R-2; j R[j j X, Y og Z har overnevnte betydning, eventuelt i nærvær av syrebindere eller i nærvær av syrer, ellerb) reaksjonsdyktige amidderivater med formel IV
hvori R,-, Rg, Ry og Rg har overnevnte betydning og Rg betyr halogen, alkoksy, alkyltio, 0-S02 -OCH^ , BF^ , POCl^ , AlCljj og hvori de ved Rg og R^ angitte alkoksy-og alkyltio-grupper også kan være sluttet til en ring, med aminer med formel III, eventuelt i nærvær av syrebindere.
3. Legemiddel, karakterisert ved et inn-hold av minst ett pyridylalkylamidin ifølge krav 1.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av antidiabetiske midler, karakterisert ved at pyridylalkylamidiner ifølge krav 1 blandes med inerte, ikke-toksiske, farmasøytiske egnede bærestoffer.
5. Fremgangsmåte til behandling av diabetes og/eller adipositas og/eller hyperlipemi, karakterisert ved at pyridylalkylamidiner ifølge krav 1 appliseres til mennesker, som lider av diabetes og/eller adipositas og/eller hyperlipemi.
NO750876A 1974-03-28 1975-03-14 NO750876L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2415063A DE2415063A1 (de) 1974-03-28 1974-03-28 Pyridylalkylamidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE19742447258 DE2447258A1 (de) 1974-10-03 1974-10-03 Pyridylalkylamidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO750876L true NO750876L (no) 1975-09-30

Family

ID=25766897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750876A NO750876L (no) 1974-03-28 1975-03-14

Country Status (8)

Country Link
JP (1) JPS50129721A (no)
DK (1) DK133775A (no)
FI (1) FI750906A (no)
FR (1) FR2265373A1 (no)
IL (1) IL46914A0 (no)
NL (1) NL7503743A (no)
NO (1) NO750876L (no)
SE (1) SE7503550L (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW575562B (en) * 1998-02-19 2004-02-11 Agrevo Uk Ltd Fungicides
BRPI0906925A2 (pt) * 2008-01-18 2019-09-24 Allergan Inc agentes adrenérgicos do subtipo alfa 2 seletivos e métodos de uso dos mesmos
JP5705742B2 (ja) * 2008-12-08 2015-04-22 アラーガン インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ アルファ２ｂまたはアルファ２ｂおよびアルファ２ｃアドレノセプターのサブタイプ選択性モジュレーターとしてのｎ‐（１‐フェニル‐２‐アリールエチル）‐４，５‐ジヒドロ‐３ｈ‐ピロール‐２‐アミン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
IL46914A0 (en) 1975-05-22
SE7503550L (no) 1975-09-29
FI750906A (no) 1975-09-29
DK133775A (no) 1975-09-29
NL7503743A (nl) 1975-09-30
FR2265373A1 (en) 1975-10-24
JPS50129721A (no) 1975-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR890002290B1 (ko) 피페라진 유도체 및 그의 제조방법
KR100506568B1 (ko) 아미드유도체및이의염,및이를포함하는약제학적제제
KR870000354B1 (ko) 피리딘-2-에테르 또는 피리딘-2-티오에테르의 제조방법
Buschauer Synthesis and in vitro pharmacology of arpromidine and related phenyl (pyridylalkyl) guanidines, a potential new class of positive inotropic drugs
OA13344A (en) Benzenesulfonylamino-pyridin-2-yl derivatives and related compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11-beta-HSD-1) for the treatment of diabetes and obesity.
CN103772239B (zh) 酰胺和脒衍生物和其用途
CS244423B2 (en) Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production
CZ373096A3 (en) Trisubstituted phenyl derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
KR20020062342A (ko) 치환된 이미다졸 뉴로펩티드 ｙ ｙ5 수용체 길항제
NO162965B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-(2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-fenyl-eddiksyre-derivater.
DE19512639A1 (de) Benzonitrile und -fluoride
KR930011491B1 (ko) 이미다졸릴 알킬 구아니딘 유도체의 제조방법
NO148926B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, nye merkaptoimidazolderivater
NO750876L (no)
NO163597B (no) Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey.
US4971985A (en) Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it
US3686190A (en) 2-pyridinethioacetamides
JP4486254B2 (ja) ２，５−置換されたベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製法、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
US3826791A (en) Heterocyclic amides of 4-hydroxy-2h-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid 1,1-dioxide and process for their production
NO834438L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater
US3624085A (en) Pyrazinylthioamides
DE2447258A1 (de) Pyridylalkylamidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
NO153850B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidiner.
NO170630B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutiskaktive 1-(3-(2-sek.-aminoetoksy)-2-tienyl)-3-fenyl-propanoner og syreaddisjonssalter derav
DE2415063A1 (de) Pyridylalkylamidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel