NO743116L - - Google Patents

Description

Mellomprodukter ved fremstilling av aromatiske 3- subst ituerte 1- isopropylamino- 2- propanoler

Slike aromatiske 3-substituerte 1-isopropylamino-2-propanoler er 1-isopropylamino-3-(4-acetamino.f enoxy )-2-propanol (i) og 1-isopropylamino-3-nafthoxy-2-propanol -(II). Disse amino.forbindelser er kjent for sine farmakologiske egenskaper. De er kardioselektive (3-reseptorblokkerere, og de har derfor fått utstrakt anvendelse ved behandling av angina pectoris og av forstyrrelser i hjerterytmen.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved at forbindelser med den generelle formel :

hvor R1er fenyl eller p-tolyl, og R2er (1) substituenten -NHCOCH^, idet R^og R^er hydrogen, eller alternativt (2) hydrogen, idet

R309R4samtidig danner en kjede med 4 carbonatomer som sammen med benzenringen i forbindelsen med den generelle formel danner en nafthylforbindelse.

Forbindelsene som utgjør oppfinnelsens formål, byr på mulig-heten av å fremstille legemidler med formlene I og II lett og med godt utbytte likesom ved anvendelse av billige utgangsmaterialer. Herunder omsettes esterderivatet III ifølge oppfinnelsen med isopropylamin med formelen:

Reaksjonen utføres ved at man omsetter forbindelsen med formel III med isopropylamin med formel IV i et passende oppløsningsmiddel, som dimethylformamid. For å påskynde reaksjonen foretaes den passende ved forhøyet temperatur. Produktet isoleres ved vanlige metoder og overføres om ønskes til et syreaddisjonssalt.

Esterderivatene III ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en eller annen vanlig fremgangsmåte, f.eks. fra det tilsvarende 3-substituerte 1,2-dihydroxypropan og. syrehalogenider av den ønskede sulfonsyre. Herved dannes esterderivatet i nærvær av et hydro-halogenidbindende stoff, som pyridin eller picolin. Når man til-sikter å få l-isopropylamino-3-(4-acetaminofenoxy)-propanol, går man ut fra 1,2-dihydroxy-3-(4-acetaminofenoxy)-propan, og når man vil ha l-isopropylamino-3-nafthoxy-2-propanol, går man på tilsvar-

ende måte ut fra 1,2-dihydroxy~3-nafthoxypropan.

Oppfinnelsen beskrives i det følgende i detalj ved hjelp av utførelseseksempler, i hvilken fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er illustrert og forbindelsenes egenskaper er utredet.

Eksempel 1

2- hydroxy- 3- f4- acetaminofenoxy)- propylester av benzensulfonsyre

27,8 g 1,2-dihydroxy~3-(4-acetaminofenoxy)-propan suspenderes i 73 ml tørr pyridin, og oppløsningen nedkjøles til 0 - 5°C . 21,89benzensulfonylklorid i 150 ml tørr kloroform tilsettes med en slik hastighet at temperaturen holdes under 5°C . Efter tildrypningen blandes der i enda 1 time ved ca. 5°C, og reaksjonsblandingen helles så i 150 ml 15%-ig saltsyre. Skiktene skilles, og- kloroformskiktet vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes. Man får 3392-hydroxy-3-(4-acetaminofenoxy)-propylester av benzensulfonsyre, som under disse forhold er en viskøs olje.

Eksempel 2

2- hydroxy- 3~( 4- acetaminofenoxy)- propylester av p- toluensulfonsyre 55,5 g 1,2-dihydroxy-3-(4-acetaminofenoxy)-propan suspenderes i l45 ml tørr pyridin, og oppløsningen nedkjøles til 0 - 5°C. 479p-toluensulfonylklorid i 300 ml tørr kloroform tilsettes med en slik hastighet at temperaturen holdes under 5°C. Efter tildrypningen blandes i enda 1 time ved ca. 5°C, og reaksjonsblandingen helles så i 300 ml 15%-ig saltsyre. Skiktene skilles, og kloroformskiktet vaskes med vann, tørres med nat riumsulfat og inndampes. Man får 60 g 2-hydroxy-3-(4-acetaminofenoxy)-propylester av p-toluensulfonsyre . Produktet kan efter behov renses ved krystallisasjon fra isopropanol, hvorved smeltetpunktet blir 133 - 135°C.

Eksempel 3

1 - isopropylarnino - 3 - ( 4- acetaminof enoxy) - 2 - propanol

60 g 2-hydroxy-3-(4-acetaminofenoxy)-propylester av p-toluensulfonsyre, 90 g isopropylamin og 100 ml dimethylformamid forenes. Den erholdte oppløsning oppvarmes under omrøring ved ca. 50°C i 4 timer. Oppløsningen inndampes. Residuet tilsettes 50ml isopropanol og inndampes igjen. 200 ml isopropanol tilsettes, og residuet oppløses under oppvarmning. Det hensettes over natten. Bland ingen avkjøles, filtreres, og bunnfallet vaskes med kold isopropanol. Man får 32 g p-toluensulfonsyresaltet av l-isopropylamino-3-(4~acetaminofenoxy)-2-propanol (smeltepunkt 136 - l43°C).

Eksempel 4

2- hydroxy- 3- nafthoxy- propylester av benzensulfonsyre

26,8 g 1,2-dihydroxy-3-nafthoxy-propan suspenderes i 30 ml tørr pyridin, og blandingen nedkjøles til 0 - 5°C. 2.1,89benzen-sulf onylklorid i 150- ml tørr kloroform tilsettes med en slik hastighet at temperaturen holdes under 5°C. Efter tildrypningen omrøres

i enda 1 time ved ca. 5°C, hvorefter avkjølingen innstilles, og blandingen fortsettes i enda 1 time. Reaksjonsblandingen helles så under god omrøring i en oppløsning av 100 ml vann og 20 ml konsen-trert saltsyre.Skiktene skilles, kloroformskiktet vaskes med vann, tørres og inndampes. Man får 40 g 2-hydroxy-3~nafthoxy-propylester av benzensulfonsyre, som under disse forhold er en viskøs olje .

Eksempel 5

2- hydroxy~ 3~ nafthoxy- propylester av p- toluensulfonsyre

53)891j2-dihydroxy-3-nafthoxy-propan suspenderes i 60ml tørr pyridin, og blandingen nedkjøles til 0 - 5°C. 47>2 g p-toluen-sulf onylklorid i 300 ml tørr kloroform tilsettes med en slik hastighet at temperaturen holdes under 5°C. Efter tildrypningen omrøres

i enda 1 time ved ca. 5°C, hvorefter avkjølingen innstilles og om-røringen fortsettes i enda 1 time. Reaksjonsblandingen helles så

under god omrøring i en oppløsning av 200 ml vann og 4o ml konsen-trert saltsyre. Skiktene skilles, kloroformskiktet vaskes med vann, tørres og inndampes. Man får 8392-hydroxy-3-nafthoxy-propylester av p-toluensulfonsyre, som under disse forhold er en viskøs olje. r-Eksempel 6

Hydroklorid av 1- isopropylamino- 3- nafthoxy- 2- propanol

83 g 2-hydroxy-3-nafthoxy-propylester, 90 g isopropylamin og 100 ml dimethylformamid forenes. Den erholdte oppløsning oppvarmes under omrøring ved 50°C i 4 timer. Oppløsningen inndampes, og residuet, suspenderes i 200 ml vann, og blandingen gjøres basisk (pH 12) med nat riumhydroxyd. Produktet ekstraheres under svak oppvarmning i kloroform, og kloroformskiktet inndampes. Residuet sus penderes i vann, og blandingen gjøres sur med saltsyre. Vannskiktet vaskes med triklorethylen og gjøres siden'basisk med natrium-hydroxyd. Produktet ekstraheres i triklorethylen, som tørres og inndampes. Residuet oppløses under oppvarmning i 300 ml ethylacetat. Til den ennu varme oppløsning tilsettesHC1-isopropanol i en slik mengde at man får en oppløsning med pH 4- Oppløsningen får avkjø.le og filtreres. Felningen vaskes med ethylacetat. Man får 30 g hydroklorid av 1 -isopropylamino-3-nafthoxj/-2-propanol (smeltepunkt 163 - 165°C).

Claims (2)

1. Organiske forbindelser som er mellomprodukter ved fremstilling av aromatiske 3-substituerte 1-isopropylamino-2-propanoler, karakterisert ved at forbindelsene har den generelle formel:

hvor R^ er fenyl eller p-tolyl, og er (1) substituenten -NHCOCH^ , idet R^ og R^ er hydrogen, eller alternativt (2) hydrogen, idet R^ og R^ sammen danner en kjede med 4 carbonatomer som sammen med benzenringen i forbindelsen med den generelle formel danner en nafthylforbindelse.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de har den generelle formel:

hvor R^ er som ovenfor angitt.

3-F orbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de ha r den generelle formel:

hvor R^ er som ovenfor angitt.