NO154335B - Fremgangsmate ved fjernelse av en vanadiumholding, vanding opplosning av en syre fra en dektivert avmettalliseringskatalysator - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-derivater.

Oppfinnelsen vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av 1,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-oner med den generelle formel hvor R, og R 4 betyr hydrogen eller lavere alkyl, R2 hydrogen, halogen, nitro eller trifluormetyl, R.j hydrogen, halogen, trif luormetyl, nitro eller cyano.

Alle fremgangsmåter som hittil er blitt beskrevet for fremstilling av slike forbindelser, viser som felles grunnprin-sipp forst fremstillingen av et 1,2-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (DAS 1145 625), som dertil omdannes til det onskede 1,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ved katalytisk hydrering [j. Org. Chem. 26, 4936 (1961)]. Ifblge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser med formel I direkte fra ikke heterocykliske forbindelser. Således inneholder den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte, som forklarer fremstillingen av slike 1,3,4,5-tetra-hydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-oner overordentlig, da den kostbare hydrering på edelmetallkontakt faller bort. Videre er fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen mere generell enn teknikkens stilling, da også f.eks. forbindelser som bærer nitrogrupper, kan fremstilles. Denne forbindelses-klasse viser med hensyn til sin reaktivitet fordelaktige egenskaper, slik at herav kan lett nye og terapeutisk verdifulle forbindelser fremstilles.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen består i at man intramolekylart kondenserer en forbindelse med den generelle formel hvor R^, R£, Rj og R^ har den i formel I angitte betydning og

R^ er lavere alkoksy, hydroksy, aryloksy eller

amino,

i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel ved oppvarmning til en temperatur mellom 80 og 300°, fortrinnsvis 80 - 200° og overforer, hvis onsket, de erholdte forbindelser med en syre til et syreaddisjonssalt.

Betegnelsen lavere alkyl, som den her benyttes, vedrorer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler, som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl osv. Betegnelsen halogen vedrorer alle fire halogener, dvs. jod, fluor, brom og klor. Spesielt foretrukket er dog klor, fluor, brom. Betegnelsen amino omfatter usubstituerte og substituerte aminogrupper som f.eks. -NH2, -NH(lavere alkyl) og -N(lavere alkyl)2« Aryloksy omfatter aromatiske, cykliske hydrokarboner med oksygrupper, som f.eks. fenoksy osv.

Som foran angitt inneKolder foreliggende oppfinnelse fremstillingen av forbindelser med formel I ved intramolekylar kondensasjon av forbindelser med formel III. Forbindelsene med formel III er derivater av aminoeddiksyre. Den intra-molekylare kondensasjon er en dehydratisering. Den kan hensiktsmessig utfores ved oppvarmning av en forbindelse med formel III i et inert organisk opplosningsmiddel. Denne dehydratisering kan utfores ved alle egnede metoder, gjennom-føres dog fortrinnsvis ved oppvarmning i et inert organisk opplosningsmiddel. Denne oppvarmning kan gjennomfores ved temperaturer på ca. 80° til ca. 300°C, men temperaturer på ca. 80°C til ca. 200°C er spesielt foretrukket. Egnede organiske opplosningsmidler er f.eks. hydrokarboner som aromatiske hydrokarboner av typen xylen osv., halogeninne-holdende hydrokarboner, som metylenklorid osv., etere, som f.eks. etyleter, dietylenglykoldimetyleter, tetrahydrofuran osv. og heterocykliske forbindelser som inneholder et basisk nitrogenatom, som f.eks. pyridin, piperidin osv. Blandinger av slike inerte organiske opplosningsmidler lar seg likeledes med fordel anvende.

Forbindelser med formel III som er 2-aminobenzhydrylamino-eddiksyre-derivater, er utgangsmaterialer for den foran nærmere redegjorte fremgangsmåte og kan fremstilles etter et flertall metoder. Spesielt lar de seg fremstille ved hydrolyse av de tilsvarende estere eller amider av forbindelser med formel hvor R^, R^/ og R^ har den samme betydning som i formel III og

Rg' er en lavere alkoksy-, amino- eller aryloksy-gruppe.

Forbindelser med formel IV lar seg fremstille ved omsetning av de tilsvarende 2-aminobenzhydrylaminer med en lavere alkyl- eller arylhalogeneddiksyreester (brom- og kloreddik-syreestere er spesielt foretrukket), et halogenacetamid eller en halogeneddiksyre. Denne reaksjon lar seg gjennom-fbre ved værelsetemperatur eller også over eller under værelsetemperatur. Hensiktsmessig gjennomføres den i et inert organisk opplosningsmiddel, f.eks. i hydrokarboner som benzen, toluen osv, fortrinnsvis i nærvær av et syre-bindende material, såvel uorganiske som også organiske syre-bindende materialer lar seg anvende, f .,eks. karbonater, som natriumkarbonat, aminer som lavere alkylaminer, f.eks. trietylamin, osv.

I en ytterligere utfbrelsesform kan forbindelser med formel IV fremstilles fra benzhydrylhalogenider med formel V hvor R^, <R>2/ og <R>^ har den samme betydning som i

formel 1,

ved omsetning med en glycinforbindelse med formel VI

hvor R^ og R^<1> har den samme betydning som i formel IV.

Benzhy/drylhalogenidene med formel V lar seg fremstille ved behandling av de tilsvarende benzhydroler med et halogen-eringsmiddel (joderings-, klorerings- og bromeringsmidler er spesielt foretrukket). F. eks. lar som halogenerings-middel tionylhalogenider, som tionylklorid og tionyl-bromid, fosfortrihalogenider eller -pentahalogenider,

som fosfortriklorid, fosfortribromid eller fosforpentaklorid, eller hydrogenhalogenider som hydrogenklorid eller hydrogenbromid osv. seg anvende. De således fremstilte benzhydrylhalogenider kan så isoleres (fordelaktig som syreaddisjonssalt, f. eks. som det syreaddisjonssalt som er dannet under halogeneringsreaksjonen) eller fortrinnsvis omsettes videre direkte ved tilsetning av glycinforbindelsen med formel VI til reaksjonsblandingen, i hvilken benzhydrylhalogenidet med formel V ble fremstilt. En

foretrukken utfbrelsesform av reaksjonen med et benz-hydrylhalogenid med formel V består i at man bringer til anvendelse glycinforbindelsen med formel VI som glycin-

ester (dvs. R5<1> betyr alkoksy eller aryloksy).

Hydrolysen av aminoeddiksyreesteren eller aminoacetaimidene

med formel IV til eddiksyrederivatene med formel III

utfores hensiktsmessig enten ved alkalisk eller sur hydrolyse og kan enten gjennomfbres ved værelsetemperatur eller over eller under værelsetemperatur. Fortrinnsvis arbeider man over værelsetemperatur idet man oppvarmer

esteren med formel XV enten i surt eller basisk vandig miljb under tilbakelbp.

De ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen tilgjengelige produkter er verdifulle som sedativa, beroligelsesmidler, antikonvulsiva og muskelrelaksantia.

De fblgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, alle tem-eraturer er angitt i °C og alle smeltepunkter er korrigert.

EKSEMPEL 1

En opplbsning av 1 g 2- [i-(2-amino-5-klorfenyl)-1-fenyl-metylaminc^ eddiksyre i 10 ml vannfri pyridin og 0,02 ml piperidin oppvarmes 17 timer under tilbakelbp. Blandingen inndampes i vakuum og resten utrystes med en blanding av fortynnet saltsyre og eter. Det vandige'sure skikt gjbres alkalisk med natriumhydroksydopplbsning og det utfelte bunnfall filtreres fra og omkrystalliseres fra etanol.

Man oppnår 7-klor-1,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i form av farvelbse prismer som smelter

ved 183 - 185°C.

Utgangsmaterialet lar seg fremstille på fblgende måte:

i 30,6 g 2-amino-5-klorbenzhydrylamindihydroklorid opplbses i 150 ml vann og gjbres alkalisk med en 20 %'ig natriumhydroksydopplbsning. Ekstraksjon av denne blanding med metyleriklorid ] gir 2-amino-5-klor-benzhydrylamin i form av en blek gul 'viskos olje. 11,64 g (0,050 mol) 2-amino-5-klor-benzhydrylamin opploses 1 100 ml torr benzen og behandles med 10,1 g (0,100 mol) trietylamin. Reaksjonsblandingen tilsettes dråpevis under rbring og avkjbling med et isbad ved 0 - 5°c ( i lbpet av 20 - 30 minutter) en opplbsning av 8,35 g (0,050 mol) bromeddiksyreetylester i 20 ml torr benzen. Reaksjons-blandingen rbres 16 timer ved værelsetemperatur, oppvarmes deretter en time på et dampbad under tilbakelbp. Etter avkjbling helles reaksjonsblandingen i vann, ekstraheres med metylenklorid og man oppnår en lys gul olje. Denne olje behandles med en blanding av fortynnet saltsyre og eter, det vandige skikt gjbres alkalisk med natriumhydroksydopplbsning og ekstraheres deretter med metylenklorid og-man oppnår råproduktet i form av en viskos gul gummi. Rivning med heksan fulgt av flere omkrystallisasjoner fra heksan og etanol gir 2-[l-(2-amino-5-klorfenyl)-1-fenylmetylamino] eddiksyreetylester i form av farvelbse små staver, som smelter ved 103 - 104°C. 1,81 g 2-[l-(2-amino-5-klorfenyl)-1-fenylmetylamino]-eddiksyreetylester oppvarmes i en blanding av 30 ml (ca. l-n) mettet metanolisk bariumhydroksydopplbsning og 10 ml vann 17 timer under tilbakelbp. Etter avkjbling av opp-løsningen filtreres det utskilte bariumsalt fra, omkrystalliseres fra vann og man oppnår farvelbse nåler med smeltepunkt 206 - 210°. Deretter opploses bariumsaltet i 20 ml dimetylformamid, ved tilsetning av den beregnede mengde l-n svovelsyre settes syren i frihet og det utfelte bariumsulfat fjernes ved filtrering. Filtratet konsentreres og fortynnes med vann. Man oppnår 2-[l-(2-amino-S-klorf enyl )-1-fenylmetylamino]eddiksyre i form av gule prismer, som omkrystalliseres fra metanol. Smeltepunktet er temmelig udefinert og substansen spaltes ved ca. 234 - 242°C.

EKSEMPEL 2

En suspensjon av 1 g 2-[l-(2-amino-5-klorfenyl)-1-fenyl-metylamino] eddiksyre i 20 ml torr xylen oppvarmes under rbring 6 timer under tilbakelbp. Noe av det faste material forblir uopplbst. Blandingen avkjbles og filtreres. Man oppnår 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-oner i form av farvelbse prismer/ som smelter ved 181 - 185°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på fblgende måte:

en opplbsning av 23,4 g (0,100 mol) 2-amino-5-klor-benzhydrol i 250 ml dikloretan behandles under rbring med torr klor-hydrogen, som ledes så lenge gjennom blandingen inntil et overskudd er tilstede. Deretter tilsettes 2 dråper pyridin og 23,8 g (0,200 mol) tionylklorid og blandingen oppvarmes så lenge under tilbakelbp inntil svoveldioksydutviklingen er kommet praktisk til stillstand (0,5 timer). Blandingen inndampes i vakuum, hvorved den beskyttes for luftfuktighet. Resten opploses i 200 ml metylenklorid og konsentreres

på nytt, for å fjerne overskytende tionylklorid. Den på denne måte ved inndampning av reaksjonsblandingen erholdte rest opptas i 60 ml metylenklorid. Opplbsningen rbres i et isbad under avkjbling og en opplbsning av 10,3 g (100 mol) frisk destillert aminoeddiksyreetylester i 25 ml metylenklorid tilsettes dråpevis over et tidsrom av 30 minutter. Reaksjonsblandingen rbres en time ved værelsetemperatur og helles så i vann. Det organiske skikt inndampes og man oppnår råproduktet i form av en brun delvis krystallin rest. Denne fordeles mellom eter og fortynnet saltsyre: det sure skikt gjbres alkalisk med natriumhydroksydopplbsning, ekstraheres med metylenklorid og man oppnår et fast rent produkt av 2-[l-(2-amino-5-klorfenyl)-1-fenylmetylamino]eddiksyreetylester i form av en brun krystallin rest. Etter omkrystallisasjon fra en blanding av metylenklorid-heksan oppnår man farvelbse prismer, som smelter ved 102 - 105°. Esteren kan hydrolyseres som beskrevet i siste avsnitt av foranstående eksempel.

' EKSEMPEL 3

30,6 g (0,100 mol) 2-amino-5-klorbenzhydrylamindihydroklorid

suspenderes i etanol og behandles med 21,2 g ( 0,200 mol) vannfritt natriumkarbonat. Blandingen oppvarmes under tilbakelbp og tilsettes dråpevis over et tidsrom av en time en opplbsning av 16,7 g bromeddiksyreetylester i 25 ml etanol. Blandingen oppvarmes under rbring ytterligere 24 timer

under tilbakelbp, filtreres deretter og de forente filtrater konsentreres i vakuum. Resten opparbeides etter den i eksempel 2 beskrevne måte og man oppnår 25,1 g 2-[l-(2-amino-5-klorfenyl)-1-fenylmetylamino] eddiksyreetylester i form av en gul olje. Denne forbindelse hydrolyseres ved koking under tilbakelbp med en blanding av 120 ml l-n vandig natriumhydroksydopplbsning og 240 ml etanol 3 timer. Den således erholdte opplbsning konsentreres i vakuum, fortynnes med vann og ansyres med 3-n eddiksyre (pH 5 - 6). Man oppnår kremfarvede prismer av 2-[l-(2-amino-5-klor-fenyl)-1-fenylmetylamin] eddiksyre. Det således erholdte produkt cykliseres til 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ved behandling med ved tilbakelbp kokende xylen som beskrevet i eksempel 2 og man oppnår brunfarvede prismer med smeltepunkt 182 - 186°.

Analogt eksempel 1, 1. avsnitt, oppnår man fra 2-[l-(2-aminofenyl)-1-fenylmetylamino]-eddiksyre (smp.: 160 - 162°) 5-fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Omkrystallisasjon fra en blanding av aceton/petroleter, farvelbse nåler, smp. 147 - 148°.

Analogt eksempel 1, 1. avsnitt, oppnår man fra 2-[l-(2-amino-5-nitrofenyl)-1-fenylmetylamino] -eddiksyre (smp.: 193 - 196°) 7-nitro-l,3,4,5-tetrahydrb-2H-5-fenyl-1,4-benzodiazepin-2-on, omkrystallisasjon fra en blanding av dimetylformamid/vann, farvelbse nåler, smp. 236 - 237°

(spaltning).

Analogt eksempel 1, 1. avsnitt, oppnår man fra 2-[l-(2-amino-5-klorfenyl)-1-(2-fluorfenyl) metylamino] eddiksyre (smp.: 160 - 161°).

7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-5-(2-fluorfenyl)-1,4-benzodiazepin-2-on; omkrystallisasjon fra en blanding av eddiksyre/vann, smp. 214-215°.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzodeazepin-derivater med den generelle formel

   hvor R1 og R4 betyr hydrogen eller lavere alkyl, R2 hydrogen, halogen, nitro eller trifluormetyl, R^ hydrogen, halogen, trifluormetyl, nitro eller cyano, karakterisert ved at man intramolekylart kondenserer en forbindelse med den generelle formel hvor R^ , R2, R^ og R4 har den foran angitte betydning og R,, er lavere alkoksy, hydroksy, aryloksy eller amino, i nærvær av et organisk opplosningsmiddel ved oppvarmning til en temperatur mellom 80 og 300°, fortrinnsvis 80 - 200°, og overforer, hvis onsket, de erholdte forbindelser med en syre til et syreaddisjonssalt. Anførte publikasjoner: J.Org.Chem. 26, 4936/41 (1961) og 2T<_>, 562-66 (1962).