NO742057L - - Google Patents

Info

Publication number
NO742057L
NO742057L NO742057A NO742057A NO742057L NO 742057 L NO742057 L NO 742057L NO 742057 A NO742057 A NO 742057A NO 742057 A NO742057 A NO 742057A NO 742057 L NO742057 L NO 742057L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
biphenylyl
butanone
fluoro
acid
hydroxy
Prior art date
Application number
NO742057A
Other languages
English (en)
Inventor
H Teufel
W Engel
E Seeger
G Engelhardt
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO742057L publication Critical patent/NO742057L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive bifenylderivater.
Gjenstand for foreliggende søknad er analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive bifenylderivater med den generelle formel I:
hvor R^betyr et hydrogen- eller halogenatom,
1*2 betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylrest med 1 til 3
karbonatomer og
R, betyr et hydrogenatom eller en organisk acylrest>hvorved R^
og R£ikke samtidig kan være hydrogenatomer, dersom R^er et ' hydrogenatom eller en acylrest, og deres optisk aktive antipoder.
Som organisk acylrest for R^kommer eksempelvis betydningen acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, pivaloyl-., valeroyl-, isovaleroyl-, kaprinoyl-, kaproyl-, kapryl-, undekanoyl-, benzoyl-, nikotinoyl-, isonikotinoyl- eller benzdfurankarbonylrest i betraktning.
De nye forbindelsene med den ovenstående generelle formel I og deres optisk aktive antipoder har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en antiflogistisk virkning, [hvorved det er særlig bemerkelsesverdig, at denne samtidig oppviser en overraskende liten ulcus-bivirkning.
Fremgangsmåten for fremstilling av de nye forbindelsene er særegen ved at:
a) en enoleter med den generelle formel II:
hvor
R^og R2er som innledningsvis definert og
R^er en alkyl-, aryl-, eller aralkylrest, hydrolyseres i nærvær av en syre, hensiktsmessig ved temperatur mellom 0 og 100°C.
Hydrolysen gjennomføres i nærvær av en syre, fortrinnsvis i nærvær av en mineralsyre som for eksempel saltsyre eller fosforsyre, hensiktsmessig i;ét med vann blandbart løsningsmiddel,
som for eksempel metanol, etanol, tetrahydrofuran eller dioksan, og
ved temperaturer opp til koketemperatur.en for det anvendte løsnings-middel, dog fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 50°C. Det anvendes herved hensiktsmessig en forbindelse med den generelle formel II som en cis, transblanding.
b) Et diazomwtyl-keton med den generelle for/fivel III:
hvor
og R^er som ovenfor angitt, spaltes i nærvær av en syre, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 100°C og hvis det ved fremgangsmåtene a) og b) erholdes en forbindelse med den generelle formel I hvor R^er en acylrest, kan acylresten eventuelt avspaltes hydrolytisk, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr et hydrogenatom, k§n eventuelt acyleres.
Omsetningen gjennomføres hensiktsmessig i et med vann blandbart løsningsmiddel som for eksempel tetrahydrofuran eller dioksan og ved .temepraturer opp til koketemperaÆuren for det anvendte løsningsmiddel, dog fortrinnsvis ved temperÆurer mellom 50 og 100°C, i nærvær av en syre.
Gjennomføres omsetningen i nærvær av en mineralsyre som for eksempel svovelsyre eller fosforsyre, så erholdes en forbindelse med den generelle formel I hvor R^er et hydrogenatom.
Gjennomføres omsetningen i nærvær av en organisk syre med den generelle formel IV:
hvor
Rg' med unntagelse av hydrogen er som ovenfor definert, eventuelt
i nærvær av en katalysator som for eksempel kopper(II)klorid, hvorved den anvendte organiske syre med den ovenstående generelle formel IV eller også et inert løsningsmiddel som for eksempel benzen kan tjene som løsningsmiddel, så erholdes en tilsvarende forbindelse
med den generelle formel I hvor med unntagelse av hydrogen er som ovenfor definert.
Hvis det som foran nevnt ved fremgangsmåtene a) og b) erholdes en forbindelse med den generelle formel I hvor R^er en acrylrest, så kan denne om ønsket avspaltes ved hjelp av hydrolyse, og/eller en forbindelse med den generelle formel I hvor [R3er et hydrogenatom, så kan dette ved etterfølgende acylering, for eksefivpel' med det tilsvarende syrehalogenid, syreanhydrid eller med den tilsvarende syre i nærvær av en klormau.rsyreester, fortrinnsvis, i nærvær av et syrebindende middel som for eksempel trietylamin eller pyridin, overføres i det tilsvarende acylderivat med den generelle formel I.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle, formler II og III erholdes ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter. Således erholdes eksempelvis enoleterene med den generelle formel II'ved omsetning av et tilsvarende bifenylketon med en tilsvarende fosfonoester i nærvær av en base (se Liebigs. Ann. Ghem. 699, 53 (1966)) og etterfølgende reduksjon av den erholdte ester med litiumaluminiumhydrid.
Diazometyl-ketonene med den generelle formel III erholdes ved omsetning av de tilsvarende bifenylyl-acetylhalogenidene med diazometan.
Som allerede innledningsvis nevnt oppviser de nye forbindelsene og deres optisk aktive antipoder verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt antiflogistiske virkninger med en overraskende liten ulcus-bivirkning.
Eksempelvis ble følgende forbindelser undersøkt med hensyn til deres biologiske virkninger:
A = l-isonikotinoyloksy-3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-butanon-(2),
B = l-hydroksy-3-(2'-fluor-4-bifen<y>lyl)-butanon-(2),
C = l-hydroksy-3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propanon-(2) og
D = l-valeroyloksy-3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-butanon-(2).
1. Antiflogistisk virkning:
Den antif log is^tTske virkning av de substanser som skulle undersøkes ble prøvet som antieksudativ virkning overfor kaolinødem (se Hillebrecht i Arzrieimittelforschung A_, 607-614
(1954)) og karragenødem (se Winter i Proe. Soc. exper. Biol. Med. 111, 544 (1962)) i rottebaklabbér etter oral inngift av minst 3 doser på minst 10 dyr pr. dose'. Den dose som ga en 35$-ig av-svekking (ED^^) av den aktuelle svelling ble bestemt grafisk.
2. Ulcerogen virkning:
Den ulcerogene virkning av forsøkssubstansene ble bestemt på rotter etter 3 gangers oral inngift med 24 timers avstand fra hverandre. Deretter ble dyrene drept 4 timer etter den siste inngift av substans og antallet dyr med ulcus ble bestemt. Den dose som forårsaket ulcer hos 50% av dyrene (ED^q) ble bestemt grafisk.
3. Akutt toksisitet:
Den perorale akutte toksisitet for forsøkssub-stansene ble bestemt på grupper av hfver 10 rotter. LD,-q, den dose som S0% av dyrene døde av innen 14 dager etter peroral inngift, ble beregnet etter metoden til Litchfield og Wilcoxon.
Den etterfølgende tabell inneholder de funne verdiene:
De nye forbindelsene med formel I og deres optisk
aktive antipoder lar seg for farmasøytisk anvendelse eventuelt inn-arbeide i kombinasjon med andre aktivsubstanser i de vanlige farma-søytiske tilberedningsformer som for eksempel tabletter, drasjeer, kapsler, suppositorier, ampuller eller løsninger. Enkeltdosen opp-går herved til.100 - 400 mg, fortrinnsvis 150-300 mg.
De etterfølgende eksempler skal forklare opp-finnelsen nærmere: Tynnskiktkromatogrammene ble, dersom intet annet blir bemerket, gjennomført på silikagelferdigplater "Polygram SIL G/UV" fra firma Macherey, Nagel & Co..
Ekeempel A.
cis, trans- 2- etoksy- 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- buten-( 2)- syreetylester. 18,6 g (0,16.5 mol) kalium-tert.-butylat, suspendert i 150 ml glykoldimetyleter, tilsettes under omrøring 44,2 g (0,165 mol) 2-dietylfosfono-2-etoksy-eddiksyreetylester og, etterat karbanionen.hadde blitt dannet, 32,1 g (0,15 mol) 2'-fluor-4-a@etyl-bifenyl. Blandingen varmer seg opp under mørkfarging til 50°C. Deretter oppvarmes blandingen ytterligere 2 timer til 80°C, får stå over natten og løsningsmidlet fjernes så i vakuum. Resten tilsettes vann, ansyres.og ekstraheres med eter. Eterekstrakten gir etter vasking, tørking og inndamping en olje som destilleres for videre rensing. Utbytte: 37,1 g, kp Q g: 170-173°C.
RF-verdi: 0,7 (etylenklorid/etylacetat/iseddik = 100/3.0/5).
Rp-verdi: 0,29 og 0,37 (benzen)
på "Woelm-Kieselgelfertigplatten F 254/366".
cis, trans- l- hydroksy- 2- etoksy- 5-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- buten-( 2).
Til 5,2 g (0,137 mol) litiumaluminiumhydrid i 350
ml absolutt eter tilsettes ved -60°C 37,1 g cis, trans-2-etoksy-3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-buten-(2)-syreetylester, løst i 80. ml tørr eter. Etter avsluttet tilsetning lar man temperaturen stige til 0°C og tilsetter deretter 15 ml etylacetat, 5,2 ml vann, 5,2 ml 2n natronlut og 15,5 ml vann til reaksjonsblandingen. Det organiske bunnfallet avsuges og eterløsningen inndampes.
Utbytte: 33,7 g olje.
Rp-verdi: 0,4 og 0,5. (benzen/etylacetat = 8/2.) på "Woelm-Kieselgel^fertigplatten F 254/3.66".
Analogt ble følgende forbindelser fremstilt: cis, trans-l-hydroEsy-2-etoksy-3-(4-bifenylyl)-propen-(2) olje, Rp-verdi: 0,1-0,2 (benzen), fremstilt fra cis, trans-2-etoksy-3(4-bifenylyl)-akrylsyreetylester (smeltepunkt: 52-59°C).
cis, trans-l-hydroksy-2-etoksy-3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propen-(2) olje, Rp-verdi: 0,7 (benzen/etylacetat = 2/1), fremstilt fra cis,-trans-2-etoksy-3-(2'-fluor-4-bifenylyl)akrylsyreetylester (olje, Rp-verdi: 0,4 (benzen/cykloheksan = 1:1)).
cis, trans-l-hydroksy-2-etoksy-3-(4-bifenylyl)-buten-(2) olje,
Rp-verdi.: 0,4-0,5 (etylenklorid/iseddik/etylacetat = 100/5/30),. fremstilt fra cis, trans-2-etoksy-3-(4-bif e^l)-buten-(2)-syreetylester (olje, kpQ 25: 155-160°C)
cis, trans-l-hydroksy-2-etoksy-3-(2'-klor-4^bifenylyl)-buten-(2) olje, Rp= 0,1-0,2 (benzen), fremstilt fra 2-etoksy-3-(20-klor-4-bifenylyl)-buten-(2)-syreetylester.
(kpQ 6:' 200-205°C).
cis, trans-l-hydroksy-2-etoksy-3-(4-bifenylyl)-penten-(2) krystallisk stivnende pljej Rp-verdi: 0,2 (benzen), fremstilt fra cis, trans-2-etoksy-3r(4-bifenylyl)-penten-(2)-syreetylester
(kpQ 6: 165-180°C)
Eksempel 1
l- hydroksy- 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
32,3 g l-hydroksy-2-etoksy-3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-buten-(2) oppløst i 50 ml etahol, tilsettes 4 ml 85%-ig fosforsyre og 25 ml vann og oppvarmes i 8timer til 50°C. Det med vann utfelte reaksjonsprodukt ekstraheres med etylacetat og etter vasking,
tørking og inndamping kromatograferes det på 1200 g silikagel (kornstørrelse: 0,05 - 0,2 mm, aktivitetstrinn I) med benzen/ etylacetat = 4/1. Etter et forløp blir fraksjonene med en.Rp-verdi på 0,6 oppsamlet. Således erholdes 24,6 g (84,3% av teorien) som olj e.
C16H15F02(258,3) '
Eksempel 2 l- hydroksy- 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- propanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel 1 ved hydrolyse av 1-hydroksy-2-etoksy-3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propen-(2).
■Voksaktig substans med eri Rp-verdi på 0,7 (benzen/ :
etylacetat = 2/1.
Utbytte: 71% av teorien.
C15H13F02(244,27
Eksempel 5
l- hydroksy- 3-( 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel 1 ved hydrolyse av 1-hydroksy-2-etoksy-3-(4-bifenylyl)buten-(2). Utbytte: 741 av teor/Teh, smeltepunkt: 86-88°C (fra cykloheksan) .
C16H18°2(24,2 ,32)
Eksempel 4 l- hydroksy- 3-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2)♦
Fremstilt analogt eksempel 1 ved hydrolyse av 1-hydroksy-2-etoksy-3-(2'-klor-4-bifenylyl)-buten-(2).
Olje med en Rp-verdi på 0,5 (benzen/etylacetat = 1/1).
Utbytte: 87% av teorien.
C16<H>15<C>102(274,76)
Eksempel 5
l- hydroksy- 3-( 4- bifenylyl)- pentanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel 1 ved hydrolyse av 1-hydroksy-2-etoksy-/3>.(4-bifenylyl)penten-(2) . Utbytte: 18% av teorien, smeltepunkt: 107- 108°C (fra cykloheksan).
C17H18°2 (254,33)
Eksempel 6
l- isonikotinoyloksy- 5-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Til en løsning^v 8,2 g (0,0318 mol) l-hydroksy-3-(2<*->fluor-4-bifenylyl)-butanon-(2) i 50 ml tørr pyridin tilsettes 9,1 g (0,04 mol) isonikotinsyreanhydrid. Det omrøres under ute-lukkelse av fuktighet ytterligere i 2 timer ved romstemperatur, tilsettes 150 ml vann og reaksjonsproduktet ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes grundig med vann for å fjerne pyridin, tørkes og inndampes. Resten, en krystallisk stivnende olje, omkrystalliseres fra 30 ml isopropanol og det erholdes således 7,8 g. (68% av teorien) med smeltepunkt: 95-97°C.
<C>22<H>lgFNO_ (363,35)
Eksempel 7. ~
l- isonikotinoyloksy^ 3-( 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Fremstilt analogt- eksempel 6 fra 1-hydroksy-3-(4-bifenylyl)-butanon-(2) og isoriikotinsyreanhydrid i pyridin.
Utbytte: 80% av teorien, smeltepunkt: 89-90°C (fra etanol).
Eksempel 8.
l- isonikotinoyloksy- 3- ( 2 ' - klor- 4-^ bifenylyl) - butanon- ( 2) .
Fremstilt analogt eksempel 6 fra l-hydroksy-3-(2'-klor-4-bifenylyl)-butanon-(2) og isonikotinsyreanhydrid. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med benzen/etylacetat = 3/1. Utbytte: 78% av teorien, olje, Rp-verdi: 0,3 (benzen/etylacetat = 3/1.)
C??H C1N0-, (379,85)
Eksempel 9.
l- nikotinoyloksy- 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel 6 fra l-hydroksy-3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-butanon-(2) og nikotinoylklorid-hydroklorid i pyridin. Utbytte: 81% av teorien, smeltepunkt: 89-90°C (fra isopropanol) C22H18FN03 (363,35)
Eksempel 10.
l- acetoksy- 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Til en løsning av 8,2 g (31,8mmol) rent 1-hydroksy-3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-butanon-(2) i 75 ml tørr pyridin tilsettes
ved 8-14°C 3,0 g (38 mmol) acetylklorid. Det etterrøres i 1 time,
- fortynnes med isvann, ansyres og reaksjonsproduktet ekstraheres med
etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med 2n saltsyre, soda og vann, •tørkes og inndampes. Ved omkrystallisasjon av resten fra 35 ml metanol erholdes 6,5 g (68$ av teorien) med smeltepunkt 87-89°C. C18H17F03(300,22)
Eksempel 11.
l- pivaloyloksy- 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel 10 fra l-hydroksy-3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-butanon-(2) og pivalinsyreklorid.
Utbytte: 71% av teorien, smeltepunkt: 87-89°C (fra isopropanol).
C21H23F03(342,39)
Eksempel 12.
l- isobutyryloksy- 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2~) .
Fremstilt analogt eksempel 10 fra l-hydroksy-3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-butanon-(2) og isosmørsyreklorid.
Utbytte: 90$ av teorien, olje, Rp-verdi: 0,7 (etylenklorid/e.tylace-tat/iseddik = 100/30/5 på "Woelm-Kieselgelfertigplatten F 254/366") C20H21FO3 (328,39)
Eksempel 13
l- valeryloksy- 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel 10 fra l-hydroksy-3-(2'-f luor-4-bifenylyl)-butanon-(2) og valeriansyreklo.rid. Utbytte: 86$ av teorien, olje, Rp-verdi: 0,7 (etylenklorid/etylacetat/i.seddik = 100/30/5 på "Wo.elm-Kieselgelfertigplatten F 254/366") C21H23F03(342,41)
Eksempel 14.
l- acetoksy- 3- ( 4- bif enylyl) - butanon-( 2) .
Fremstilt analogt eksempel 10 fra l-hydroksy-3-(4-bifenylyl)-butanon-(2) og acetylklorid.
Utbytte: 86% av teorien, smeltepunkt: 109-111°C (fra metanol) C18H18°3(282,34)
Eksempel 15.
l- pivaloyloksy- 3-( 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel 10 fra l-hydroksy-3-(4-bifenylyl)-butanon-(2) og pivalinsyreklorid.
Utbytte: 88% av teorien, smeltepunkt : 75-77°C (fra etanol)<C>21H24°3(324,42)
Eksempel lj6j.
l- acetoksy- 3-( 2'- klor- 4- bifenyl)- butanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel 10 fra l-hydroksy-3-(2'-klor-4-bifenylyl)-butanon-(2) og acetylklorid.
Utbytte: 54% av teorien, smeltepunkt: 61-62°C (fra isopropanol) C18H17C103 (316,79)
Eksempel 17.
l- pivaloyloksy- 3-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel 10 fra l-hydroksy-3-(2'-, klor-4-bifanylyl)-butanon-(2) og pivalinsyreklorid. Rensing av søylekromatografi på silikagel (aktivitetstrinn I, kornstørrelse:
0,05 til 0,2 mm) med benzen.
Utbytte: 68% av teorien, olje, Rp-verdi: 0,7 ("Woelm-Kieselgelfertigplatten F 254/3.66", elueringsmiddel: etylenklorid/etylacetat/ iseddik = 100/30/5) ..
C21H23<C>103(358,87)
Eksempel 18.
1-( 2- benzofurankarbonyloksyj) >3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel 10 fra l-hydroksy-3-(2'-fluor-4-bifenylyl) -butanon- (2) og benzofuran-2-karboksylsyrekl.orid. Utbytte: 84% av teorien, smeltepunkt: 100-102°C (fra isopropanol) C24H19F04(390,41)
Eksempel 19.
l- benzoyloksy- 3-( 4- bifenylyl)- propanon-( 2).
a) Diazometyl- 4- bifenylylmetyl- keton.
16,8 g (0,073 mol) 2-(4-bifenylyl)-acetylklorid
(kpg^: 145°C) oppløst i 100 ml tørr benzen, tildryppes under om-røring ved -10°C til 0,16 mol diazometan i 360 ml eter. Etter avsluttet nitrogenutvikling omrøres i ytterligere 5 timer ved 0-5°C, blandingen får.stå over natten og den inndampes så. Resten omkrystalliseres fra cykloheksan.
Utbytte: 15,5 g (90% av teorien), smeltepunkt:. 91-93°C..
b) l- benzoyloksy- 3- ( 4- bif enylyl.) - propanon- ( 2) .
4,7 g (0,02 mol) diazometyl-4-bifenylylmetyl-keton
°g 4,9 g (0,04 mol) benzosyre løses i 60 ml dioksan, det tilsettes . 0,4 g CuCl^og det oppvarmes under omrøring til 100°C, hvorved nitrogen frigjøres under svak mørkfarging. Det inndampes i vakuum
og resten fordeles mellom vann og etylacetat. Ved vasking med bikarbonat-løsning fjernes overskudd benzosyre. Etter tørking, inndamp^g og omkrystallisering fra etanol erholdes 4,0 g (61% av teorien) med smeltepunkt: 110-112°C.
C22H18°3 (330,38)
Eksempel 20..
l- propionyloks. y- 3- ( 4- bifenylyl) - butanon- ( 2) .
Fremstilt analogt eksempel 10 fra l-hydroksy-3-(4-bifenylyl)-butanon-(2) og propionsyreklorid.
Utbytte: 82% av teorien, smeltepunkt: 58-60°C 8fra metanol)<C>19H20°3(296,37)
Eksempel 21.
l- valeroyloksy- 5-( 4- bifenylyl)^ butanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel 10 fra l-hydroksy-3-(4-bifenylyl)-butanon-(2) og valeriansyreklorid.
Utbytte: 81% av teorien, smeltepunkt: 54-5,5°C (fra metanol)<C>21H24°3(324,42)
Eksempel 22.
l- isovaleroyloksy- 3-( 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel 10 fra l-hydroksy-3-(4-bifenylyl)-butanon-(2) og isovaleriansyreklorid.
Utbytte: 82% av teorien, smeltepunkt: 41-43°C (fra metanol).<C>21H24?3(342 ,42)
Eksempel 23.
l- kaprinoyloksy- 3-( 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel 10 fra l-hydroksy-3-(4-bifenylyl)-butanon-(2) og kaprinsyreklorid.
Utbytte.: 81% av .teorien, smeltepunkt: 46-48°C (fra metanol)<C>26<H>34°3 (<3>94,56)
Eksempel 24.
l- propionyloksy- 3- g'- fluor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel 10 fra l-hydroksy-3-(2'-flUor-4-bifenylyl)-butanon-(2) og propionsyreklorid. Rensingen foretas ved søylekromatografi på silikagel (aktivitetstrinn I, kornstørrelse: 0,05 til 0,2 mm) med cykloheksan/etylacetat = 5/1. Utbytte: 45$ av teorien, olje, Rp-verdi: 0,70 ("Woelm Kieselgelfertigplatten F 254", elueringsmiddel: etylenklorid/etylacetat/ iseddik = 100/30/5..
C19H19F03 (314, 36)
Eksempel 25.
l- butyroyloksy- 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel 10 fra l-hydroksy-3-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-butanon-(2) og smørsyreklorid. Rensingen foretas ved søylekromatografi på silikagel (aktivitetstrinn I, kornstørrelse: 0,05 til 0,2 mm) med cykloheksan/etylacetat = 7/1). Utbytte: 3/87% av teorien, olje, Rp-verdi: 0,68 ("Woelm Kieselgelfertigplatten F 254", elueringsmiddel-: etylenklorid/etylacetat/iseddik = 100/30/5).
C20H21FO'3(328,39)
Eksempel 26.. l- isovaleroyloksy- 5-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel 10 fra l-hydroksy-3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-butanon-(2) og isovaleriansyreklorid. Rensingen foregår ved søylekromatograf i på siliBagel (.aktivitetstrinn I, kornstørrelse: 0,05 til 0,2 mm) med cykloheksan/etylacetat = 7/1.. .Utbytte: 41% av teorien, olje, med Rp-verdi: 0,71 ("W.oelm-Kieselgelfertigplatten F 254", elueringsmiddel: etylenklorid/etylacetat/iseddik = 100/30/5.
C21H23F03(342,41)
Eksempel 27.
l- kaproyloksy- 5-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel 10 fra l-hydroksy-3-(2 f luor-4-bifenylyl)-butanon-(2) og kapronsyreklorid. Rensingen foregår ved søylekromatografi på silikagel (aktivitetstrinn I, korn-størrelse: 0,05 til 0,2 mm) med cykloheksan/etylacetat = 7/1. Utbytte: 29% av teorien, olje, R^-verdi: 0,70 (Woelm-Kieselgelfertigplatten F 254", elueringsmiddel: etylenklorid/etylacetat/iseddik = 100/30/5).
<C>22H25F03(356,44)
Eksempel 28.
l- kapryloksy- 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2) .
Fremstilt analogt eksempel 10 fra l-hydroksy-3-(2'-f luor-4-bifenylyl) -butanon- (2) og kaprylsyreklorid. Rensingen fore'går ved søylekromatografi på silikagel (aktivitetstrinn I, kornstørrelse: 0,05 til 0,2 mm) med cykloheksan/etylacetat = 8/1.
Utbytte: 24% av teorien, olje, Rp-verdi: 0,74 ("Woelm-Kieselgelfertigplatten F 254", elueringsmiddel: etylenklorid/e.tylacetat/iseddik = 100/30/5).
C24H29F03(384,49)
Eksempel 29.
l- kaprinoyloksy- 5-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel, 10 fra l-hydroksy-3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-butanon-(2) og kaprinsyreklorid. Rensingen foregår ved søylekromatografi på silikagel (aktivitetstrinn I, kornstørrelse: 0,05 til 0,2 mm) med cykloheksan/etylacetat = 8/1.
Utbytte: 40% av teorien, olje, Rp-verdi: 0,72 ("Woelm-Kieselgelfertigplatten F 254", elueringsmiddel: etylenklorid/etylacetat/iseddik = 100/30/5).
C26H33F03(412,©.)
Eksempel 30. l- undekanoyloksy- 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Fremstilt .analogt eksempel 10 fra l-hydroksy-3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-butanon-(2) og undecylsyreklorid. Rensingen foregår ved søylekromatografi på silikagel (aktivitetstrinn I, korn-størrelse: 0,05 til 0,2 mm) med cykloheksan/etylacetat = 8/1. Utbytte: 46% av-teorien, olje, Rp-verdi: 0,73 ("Woelm-Kieselgelfertigplatten F 254", elueringsmiddel: etylenklorid/etylacetat/iseddik = 100/30/5).
C27<H>35F03(426,58)..
Eksempel 31.
(+)- l- isonikotinoyloksy- 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
a) (+)- diazometyl- q-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etyl- keton.
25,4 g (+)-2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre
(E^]^= +53° i metanol) overføres ved koking med tionylklorid i det oljefprmige syrekloridet og dette (31,1 g = 0,118 mol),oppløst i 100 ml benzen, tildryppes til en løsning av 0,26 mol diazometan i 490 ml eter ved en temperatur under 10°C.. Blandingen får stå over natten og den inndampes så i vakuum. Den gjenværende olj.eformige-diazometyl-a-(2'-flupj94-bifenylyl)-etyl-keton har en Rp-verdi på 0,6 (Woelm-Kieselgelfertigplatten F 254", elueringsmiddel: etylenklorid/etylacetat/iseddik = 100/30/5).
b) ( + ) - l- hydroksy- 3- ( 2 ' - f luor- 4- b. if enylyl) - butanon- ( 2) .
15,8 g (+)-diazometyl-a- (2 *-f luor-4-bifenylyl).etyl-keton løses i 240 ml dioksan, tilsettes 180 ml 2n svovelsyre og oppvarmes i 1 time til 40°C inntil nitrogenutviklingen har sluttet. Deretter fjernes løsningsmidlet i vakuum, resten ekstraheres med etylacetat, den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Den erholdte olje har en Rp-verdi på 0,48 ("Woelm-Kieselgelfertigplatten F 254", elueringsmiddel: etylenklorid/etylacetat/i.s-eddik = 100/30/5).
Utbytte: 88% av teorien.
c) (+)- l- isonikotinoyloksy- 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel 10 fra (+)-1-hydroksy-3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-butanon-(2) og isonikotinsyreanhydrid. Utbytte: 47% av teorien, smeltepunkt: 102°C.
ta]^<3>= + 215° i metanol (C =0,55).
C22H18FN03 (363,35)
Eksempel 32.
(+)- l- acetoksy- 3-( 21- fluor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
15,8 g O)-diazometyl-a-(2 *-fluor-4-bifenylyl)-etyl-keton oppvarmes i 115 ml iseddik i ltime ved 100°C inntil nitrogenutviklingen er avsluttet. Deretter inndampes i vakuum og resten kromatograferes på 500 g silikagel (aktivitetstrinn I, kornstørrelse: 0,05 til 0,2 mm) med benzen/etylacetat = 19/1. Det således rene reaksjonsprodukt omkrystalliseres fra metanol. Utbytte: 8,1 g = 46% av teorien, smeltepunkt: 55 - 57°C.
[a]p<3>= + 188° (i metanol (C = 0,57))
C18H17F03 (300,34)
Eksempel 33.
(-)- l- hydroksy- 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel 32 fra (-)-diazometyl-a-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyl-keton (olje, Rp-verdi: 0,6 ("Woelm-Kiesel-gelf ertigplatten F 254", elueringsmiddel: etylenklorid/etylacetat/ iseddik = 100/3.0/5)).
Utbytte: 85% av teorien, olje, Rp-verdi: 0,50 ("Woelm-Kieselgelfertigplatten F 259?', elueringsmiddel: etylenklorid/e.tylacetat/i.seddik = 100/30/5) .
Eksempel 34. (-)- l- isonikotinoyloksy- 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butanon-( 2).
Fremstilt analogt eksempel 10. fra (-)rl-hydroksy-3-
(2'-fluor-4-bifenylyl)-butanon-(2) og isonikotinsyreanhydrid. Utbytte: 30% av teorien, smeltepunkt: 99-101°C.
[a]"= -217° i metanol (c = 0,47)
C22HlgFN03(363,35).
Eksempel 35.
(-) - l- acetoksy- 3- ( 2 ' - f luor^ 4- bif enylyl.) - butanon-( 2Q1..
Fremstilt analogt eksempel 32 fra (-)-diazometyl-a-(2 '-f luor-4-bif enylyl)-etyl-keton og iseddik..
Utbytte: 21$ av teorien, smeltepunkt: 59-61°C.
[a]p<3>= -187° i metanol (c = 0,46)
C18H17F03 (300,34)

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologiske aktive bifenylderivater med den generelle formel I,
hvor betyr et hydrogen- eller halogenatom, 1*2 betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylrest med 1-3 karbonatomér, og R _ betyr et hydrogenatom eller en organisk acylrest, idet R., og R9 ikke samtidig kan bety hydrogenatomer hvis R be- tyr et hydrogenatom eller en acetylrest, og de optisk aktive antipoder derav, karakterisert ved ata) En enoleter med-den generelle formel II
hvor R^ og R« er som ovenfor angitt, og R^ betyr en alkyl-, aryl- eller aralkylrest, hydrolyseres i nærvær av en syre, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 100°C, eller b) Et diazometyl-keton med den generelle formel III,
hvor R n og R^ er som ovenfor angitt, spalters~]i nærvær av en syre, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 100°C, og hvis det ved fremgangsmåtene a) og b) erholdes en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ er en acylrest, kan acylresten eventuelt avspaltes hydrolytisk, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvorR3 betyr et hydrogenatom, kan eventuelt acyleres.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er fluor, R^ er metyl., og som gruppen R^ innføres isonik»ot inoyl.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er fluor, R2 er metyl, og som gruppen R3 innføres hydrogen.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er fluor, R2 er hydrogen, og som gruppen R^ innføres hydrogen.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er fluor, R^ er metyl, og som gruppen. R^ innføres valeroyl.
NO742057A 1973-06-07 1974-06-06 NO742057L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2328973A DE2328973A1 (de) 1973-06-07 1973-06-07 Neue biphenyl-derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO742057L true NO742057L (no) 1975-01-06

Family

ID=5883288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO742057A NO742057L (no) 1973-06-07 1974-06-06

Country Status (22)

Country Link
US (1) US3920668A (no)
JP (1) JPS5035135A (no)
AT (1) AT330160B (no)
AU (1) AU6982774A (no)
BE (1) BE816059A (no)
BG (3) BG21843A3 (no)
DD (1) DD112119A5 (no)
DE (1) DE2328973A1 (no)
DK (1) DK304674A (no)
ES (3) ES426082A1 (no)
FI (1) FI146574A (no)
FR (1) FR2232307B1 (no)
GB (1) GB1438223A (no)
HU (1) HU167681B (no)
IL (1) IL44979A0 (no)
NL (1) NL7407103A (no)
NO (1) NO742057L (no)
PH (1) PH10421A (no)
RO (3) RO63788A (no)
SE (1) SE7407488L (no)
SU (2) SU519121A3 (no)
ZA (1) ZA743599B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3101143A1 (de) * 1981-01-16 1982-08-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von l-aryloxy-methylketonen
FR2584403B1 (fr) * 1985-07-08 1987-10-23 Pf Medicament Derives d'alcools primaires halogeno biphenyles utiles en therapeutique dans le traitement de l'atherosclerose
DE3910220A1 (de) * 1989-03-30 1990-10-04 Basf Ag Verfahren zur herstellung von benzylketonen
DE59303304D1 (de) * 1992-02-15 1996-08-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von alpha-hydroxyketoalkyl-derivaten als lichtschutzfilter

Also Published As

Publication number Publication date
BG21843A3 (bg) 1976-09-20
ES430727A1 (es) 1976-10-01
FR2232307B1 (no) 1977-11-10
ATA351174A (de) 1975-09-15
RO63787A (fr) 1978-12-15
SU519121A3 (ru) 1976-06-25
IL44979A0 (en) 1974-09-10
FI146574A (no) 1974-12-08
AU6982774A (en) 1975-12-11
SU578857A3 (ru) 1977-10-30
US3920668A (en) 1975-11-18
ES430726A1 (es) 1976-10-01
GB1438223A (en) 1976-06-03
DE2328973A1 (de) 1975-01-02
ZA743599B (en) 1976-02-25
RO63652A (fr) 1978-10-15
BG22070A3 (no) 1976-11-25
AT330160B (de) 1976-06-25
PH10421A (en) 1977-03-16
HU167681B (no) 1975-11-28
ES426082A1 (es) 1976-07-01
NL7407103A (no) 1974-12-10
FR2232307A1 (no) 1975-01-03
DD112119A5 (no) 1975-03-20
SE7407488L (no) 1974-12-09
RO63788A (fr) 1978-12-15
JPS5035135A (no) 1975-04-03
BE816059A (fr) 1974-12-09
DK304674A (no) 1975-02-03
BG21203A3 (bg) 1976-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3635247B2 (ja) 光学活性な中間体および該製造法
NO144385B (no) Mellomprodukt for fremstilling av nye pentanorprostaglandiner av e- eller f-serien
GB2038823A (en) Phenoxypyridine derivatives
DK156134B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 4-(6&#39;-methoxy-2&#39;-naphthyl)butan-2-on og udgangsmaterialer til anvendelse derved
GB1563195A (en) Derivating of phenoxy-alkylcarboxylic acids
NO742057L (no)
JP4881298B2 (ja) インデノールエステルまたはエーテルの製造方法
US4675418A (en) Process for preparing alkanoic acids or esters thereof by rearrangement of alpha-halo-ketones in protic medium and in the presence of a non-noble metal salt
US4665226A (en) Process for preparing 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid
JP6702623B2 (ja) メデトミジンの合成に有用な３−アリールブタナールなどの化合物の調製方法
HU180358B (en) Process for producing substituted cyclopropane derivatives
US4317920A (en) Arylacetic acid derivatives
US4501913A (en) Process for preparing esters of aryl alkanoic acids
NO136092B (no)
US4042617A (en) Process for preparing a 2-methyl-(substituted aryl)-pyruvic acid compound
US4188491A (en) Preparation of therapeutic compounds
NO761142L (no)
US4243682A (en) Fluoronaphthylones
US5972950A (en) 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
US4385004A (en) Esters of ortho-allylphenol useful for the preparation of arylacetic acid derivatives
US4465855A (en) Process for the preparation of arylacetic acid derivatives
US3950381A (en) Preparation of aroyl acidic esters
US4922010A (en) Processes for preparing 2-substituted propionic acid and derivatives thereof
GB1574583A (en) Process for preparing thiazoles
JPH0229062B2 (no)