NO333799B1 - Mellomprodukt for syntese av 2,4-bis(trifluoroetoksy)pyridin-forbindelser - Google Patents
Mellomprodukt for syntese av 2,4-bis(trifluoroetoksy)pyridin-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO333799B1 NO333799B1 NO20120857A NO20120857A NO333799B1 NO 333799 B1 NO333799 B1 NO 333799B1 NO 20120857 A NO20120857 A NO 20120857A NO 20120857 A NO20120857 A NO 20120857A NO 333799 B1 NO333799 B1 NO 333799B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- trifluoroethoxy
- bis
- added
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 5
- QEMGEJKPWJMLFU-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine Chemical class FC(F)(F)COC1=CC=NC(OCC(F)(F)F)=C1 QEMGEJKPWJMLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 2,4-bis (trifluoroethoxy) pyridine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- UWZOAJKKXKXEKU-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-nitro-2,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine Chemical compound CC1=CC(OCC(F)(F)F)=C([N+]([O-])=O)C(OCC(F)(F)F)=N1 UWZOAJKKXKXEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims abstract description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UTVRWLYTXAZADC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-n-[6-methyl-2,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)COC1=NC(C)=CC(OCC(F)(F)F)=C1NC(=O)CN1CCN(CCO)CC1 UTVRWLYTXAZADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 126
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 16
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 12
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 11
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 8
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MTGIKTMXZFIZLS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 MTGIKTMXZFIZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 6
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 6
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GYNJGZPJGHVNSB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-[6-methyl-2,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound CC1=CC(OCC(F)(F)F)=C(NC(=O)CBr)C(OCC(F)(F)F)=N1 GYNJGZPJGHVNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPVMMWAWALXDSC-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1NC(=S)N2 SPVMMWAWALXDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTTJBCKSGKYUMN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC1=CC=C2NC(=S)NC2=C1 XTTJBCKSGKYUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAHLAAUQRDAUNG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(OCC(F)(F)F)=C(N)C(OCC(F)(F)F)=N1 UAHLAAUQRDAUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N (E)-1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) Chemical compound CN(C)C(=O)\N=N\C(=O)N(C)C VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZLMBHBRSADVAR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(5,6-difluoro-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanyl]ethyl]piperazin-1-yl]-n-[6-methyl-2,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)COC1=NC(C)=CC(OCC(F)(F)F)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2NC3=CC(F)=C(F)C=C3N=2)CC1 SZLMBHBRSADVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IINWNNKUXOSZAI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound OCCN1CCN(C=O)CC1 IINWNNKUXOSZAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWQOSXXYOYIYNI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5,6-difluoro-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanyl]ethyl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound N1C=2C=C(F)C(F)=CC=2N=C1SCCN1CCN(C=O)CC1 DWQOSXXYOYIYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWOOXADBHAPEIW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(6-fluoro-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanyl]ethyl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound N1C2=CC(F)=CC=C2N=C1SCCN1CCN(C=O)CC1 VWOOXADBHAPEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAKLEBRCKKPLEV-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)-1H-benzimidazole 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.N1C=2C=C(F)C(F)=CC=2N=C1SCCN1CCNCC1 DAKLEBRCKKPLEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWSSLYHQZBCWDA-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)-1H-benzimidazole 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.N=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1SCCN1CCNCC1 QWSSLYHQZBCWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000575 Arteriosclerosis Obliterans Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- GGIMHJFVOMBCFX-UHFFFAOYSA-M cyanomethyl(trimethyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C[P+](C)(C)CC#N GGIMHJFVOMBCFX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N dimethyl maleate Chemical compound COC(=O)\C=C/C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 210000000191 macrophage derived foam cell Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- VRXIOAYUQIITBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCO)CC1 VRXIOAYUQIITBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMVLYBHKXYGSOM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[(5,6-difluoro-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanyl]ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CCSC1=NC2=CC(F)=C(F)C=C2N1 JMVLYBHKXYGSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJMJYRONYVYQPN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[(6-fluoro-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanyl]ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CCSC1=NC2=CC=C(F)C=C2N1 IJMJYRONYVYQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGNTWNVBGLNYDV-UHFFFAOYSA-N triisopropylphosphine Chemical compound CC(C)P(C(C)C)C(C)C IGNTWNVBGLNYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCTAHLRCZMOTKM-UHFFFAOYSA-N tripropylphosphane Chemical compound CCCP(CCC)CCC KCTAHLRCZMOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAGQYUCAQQEEJD-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylpropyl)phosphane Chemical compound CC(C)CP(CC(C)C)CC(C)C DAGQYUCAQQEEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBRJTGNCPIFGFI-AATRIKPKSA-N (e)-n,n,n',n'-tetramethylbut-2-enediamide Chemical compound CN(C)C(=O)\C=C\C(=O)N(C)C KBRJTGNCPIFGFI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- JNYBLHLDBGIVON-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(6-fluoro-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanyl]ethyl]piperazin-1-yl]-n-[6-methyl-2,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)COC1=NC(C)=CC(OCC(F)(F)F)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2NC3=CC(F)=CC=C3N=2)CC1 JNYBLHLDBGIVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INBGSXNNRGWLJU-ZHHJOTBYSA-N 25-hydroxycholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)(C)O)C)[C@@]1(C)CC2 INBGSXNNRGWLJU-ZHHJOTBYSA-N 0.000 description 1
- INBGSXNNRGWLJU-UHFFFAOYSA-N 25epsilon-Hydroxycholesterin Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCCC(C)(C)O)C)C1(C)CC2 INBGSXNNRGWLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKMKDPVCESDJCN-UHFFFAOYSA-N 3-[di(propan-2-yl)carbamoylimino]-1,1-di(propan-2-yl)urea Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(=O)N=NC(=O)N(C(C)C)C(C)C NKMKDPVCESDJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDMCABATCGQAKK-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C=C1[N+]([O-])=O WDMCABATCGQAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFBZDNCOMPETRI-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N1C=2C=C(F)C(F)=CC=2N=C1SCCN1CCNCC1 IFBZDNCOMPETRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQRBPPRWFWEKFB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC(F)=CC=C2N=C1SCCN1CCNCC1 YQRBPPRWFWEKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009895 Colitis ischaemic Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010022640 Intestinal angina Diseases 0.000 description 1
- 206010022653 Intestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000350481 Pterogyne nitens Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethanedisulfonate group Chemical class C(CS(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008222 ischemic colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000008287 mesenteric vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse angår en 2,4-bis(trifluoretoksy)pyridin-forbindelse representert ved formel (4) hvor R1 representerer et hydrogenatom, en kloracetylgruppe, en bromacetylgruppe, eller en jodacetylgruppe, eller et salt derav. Videre angår oppfinnelsen forbindelsene 2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-nitropyridin og N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metylpyridin-3-yl]-2-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]acetamid.
Description
Oppfinnelsens område.
Foreliggende oppfinnelse angår mellomprodukter for syntese av 2,4-bis(trifluoretoksy)pyridin-forbindelser.
Beskrivelse av beslektet teknikk.
Acyl-koenzym A kolesterol-acyltransferase (ACAT) er et enzym som ka-talyserer syntesen av kolesterol-ester fra kolesterol, og som spiller en viktig rol-le i metabolismen av kolesterol og dets absorpsjon i fordøyelses-organene. Selv om mange av de konvensjonelle ACAT-inhibitorene som tjener som anti-hyperlipidemi-midler eller anti-arteriosklerose-midler virker på ACAT i tynntar-men eller leveren og reduserer blodkolesterolnivået, har slike midler uheldigvis bivirkninger, så som intestinal blødning, intestinal forstyrrelse, diaré og leverli-delse.
I henhold til nyere undersøkelser, er regresjon av arteriosklerose-foki i og for seg forventet å oppnås ved forhindring av skum-celledannelse av makrofager, som spiller en nøkkelrolle ved dannelsen av arteriosklerose-foki. Spesifikt er makrofag-avledede skumceller (som lagrer kolesterol-estere deri som små fettsyredråper) observert i et aterosklerose-fokus. Det er blitt avslørt at dannelsen av makrofag-avledede skumceller er nært relatert til utviklingen av lesjonen. I tillegg er, på stedet for arteriosklerose-lesjonsstedet, aktiviteten til ACAT på blodkarveggen blitt forhøyet, og kolesterol-ester er blitt akkumulert på blodkarveggen. Således kan aktiviteten til ACAT på blodkarveggen være nært forbun-det med arteriosklerose (Exp. Mol. Pathol., 44, 329-339 (1986)).
Følgelig vil, når en ACAT-hemmer hemmer forestring av kolesterol på blodkarvegger, fritt kolesterol bli lagret i blodkarveggceller. Det lagrede, frie kolesterol fjernes av high density-lipoprotein (HDL) fra cellene til leveren (mot-satt transport av HDL), og deretter metabolisert. Således kan en slik ACAT- hemmer forventes å hemme akkumulering av kolesterol-estere på arteriosklerose-lesjonssteder (Biochim. Biophys. Acta. 2001 15, 1530 (1): 111-122). Som beskrevet ovenfor, anses en ACAT-hemmer som hemmer ACAT til stede på blodkarvegger å ha en direkte anti-arteriosklerose-effekt.
Tidligere, etter omfattende undersøkelser som fokuserte på en forutsigel-se om at en forbindelse som selektivt hemmer ACATer som er til stede på blodkarvegger og således forhindrer makrofager fra å omdannes til skumceller kan tjene som et forebyggende eller terapeutisk middel for arteriosklerose samtidig som det gir reduserte bivirkninger, har foreliggende oppfinnere funnet at en forbindelse representert ved den følgende formel (A): (hvor Ar representerer en arylgruppe som eventuelt kan være substituert,
representerer et toverdig residuum av benzen, pyridin, cykloheksan eller nafta-len som eventuelt kan være substituert, X representerer NH, et oksygenatom eller et svovelatom, Y representerer et svovelatom eller lignende, Z representerer en enkeltbinding, I er et helt tall på 0 til 15, m er 2 eller 3 og n er et helt tall på 1 til 3), et salt derav, eller et solvat av forbindelsen eller saltet som selektivt hemmer ACATer som er til stede på arterieveggen og således er anvendelig som et forebyggende eller terapeutisk middel for hyperlipidemi eller arteriosklerose (internasjonal patentpubl. W098/54153).
Blant forbindelsene beskrevet i internasjonal patentpubl. W098/54153, ble en forbindelse representert ved formel (B) nedenfor, og et salt derav, funnet å ha høy oppløselighet i vann og høy ACAT-hemmende aktivitet, og viser unik farmakologisk effekt i en rekke dyremodeller. Selv om forbindelse (B) og andre forbindelser beskrevet i internasjonal patentpubl. W098/54153 viser utmerket farmakologisk effekt som tilskrives ACAT-hemmende effekt hos dyr, viste forsøk utført in vitro ved anvendelse av humane levermikrosomer, at disse forbindelser raskt blir metabolisert, og således forblir bare en liten prosentandel av uendrede forbindelser igjen i et humant levermikrosom. Derfor er en lav blodkonsentrasjon av disse forbindelser betenkelig. Videre, på basis av nyere kunnskap om at et medikament som har høyere sikkerhet, ut fra medikamentinteraksjon-mekanismen, blir produsert av forbindelser som har høyere metabolsk resistens, er en forbindelse som har høyere metabolsk resistens i et humant levermikrosom ønsket.
Imidlertid har det vært betraktet som meget vanskelig å forbedre stabilitet, mot metabolisme, av forbindelse (B), samtidig med opprettholdelse av dens ACAT-hemmende effekt, siden forbindelse (B) har mange funksjonelle grupper som generelt blir lett metabolisert i levende organismer, og disse funksjonelle grupper antas å være essensielle for produksjon av den farmakologisk effekt.
Oppsummering av oppfinnelsen.
I betraktning av det foregående har foreliggende oppfinnere utført omfattende undersøkelser med et mål om å oppnå en forbindelse som har forbedret metabolsk resistens i et humant levermikrosom, oppviser god oral absorpsjon og tilveiebringer høy blodkonsentrasjon, og har uventet funnet at en 2,4- bis(trifluoretoksy)pyridin-forbindelse representert ved formel (1), vist nedenfor, har høyere blodkonsentrasjon (Cmaks), høyere AUC (området under kurven for blodkonsentrasjon-tid) og høyere oral absorpsjon, selv om denne pyridinforbindelse har lavere oppløselighet i vann sammenlignet med dem i forbindelse
(B). I tillegg har foreliggende oppfinnere funnet at disse forbindelser viser høy ACAT-hemmende aktivitet og således er anvendelige som et forebyggende eller
terapeutisk middel ved hyperlipidemi eller arteriosklerose. Foreliggende oppfinnelse er blitt fullført basert på disse funn.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse mellomprodukter for syn-ten av 2,4-bis(trifluoretoksy)pyridin-forbindelse representert ved formel (1):
(hvor X<1>representerer et fluoratom eller et hydrogenatom), eller et salt derav, og en fremgangsmåte for å produsere forbindelsen eller saltet.
Mellomproduktene er en pyridinforbindelse representert ved formel (4):
(hvor R<1>representerer et hydrogenatom, en kloracetylgruppe, en bromacetylgruppe eller en jodacetylgruppe), eller et salt derav samt 2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-nitropyridin and N-[2,4-bis(2T2,2-trifluoretoksy)-6-metylpyridin-3-yl]-2-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-1-yl]acetamid.
Forbindelsen (1), hemmer selektivt ACAT til stede på arterievegger, har utmerket stabilitet overfor metabolisme i et humant levermikrosom, oppviser god oral absorpsjon, og er således anvendelige som et forebyggende eller terapeutisk middel ved hyperlipidemi eller arteriosklerose.
Kort beskrivelse av tegningen.
Fig. 1 viser stabilitet overfor metabolisme av forbindelser (1a), (1b) og forbindelse (B) (hydroklorid) i humane levermikrosomer.
Detaljert beskrivelse av foretrukne utførelsesform( er).
Forbindelse (1) har det strukturelle trekk at den har ett eller to fluorato-mer på benzimidazolringen og har to 2,2,2-trifluoretoksygrupper på pyridinring-en. Det er ikke blitt beskrevet noen forbindelser som har denne unike kjemiske struktur i internasjonal patentpubl. W098/54153.
Forbindelser, og salter derav referert til i figuren over er:
Eksempler på saltet av forbindelse (1) omfatter uorganiske syresalter, så som hydroklorider, sulfater, nitrater, fosfater; og organiske syresalter, så som metansulfonater, maleater, fumarater, citrater, butyrater, laktater, tartrater, ascorbater, malater, mandelater, salicylater, pantotenater, tannater, etandisul-fonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater, glutamater, aspartater, trifluora-cetater, pamoater og glukonater.
Forbindelsen (1), eller et salt derav, kan være i form av et solvat. Det er ikke satt noen spesiell begrensning for solvatet, så lenge solvatet ikke negativt påvirker den ACAT-hemmende aktivitet og solvatet kan dannes gjennom tilsetning av et løsningsmiddel som blir anvendt ved fremgangsmåten for produksjon eller rensning, så som vann eller alkohol. Som solvat er et hydrat er foretrukket.
Forbindelse (1) kan produseres ved, for eksempel, følgende produk-sjonsprosess.
(hvor R representerer en beskyttelsesgruppe, Y representerer en alkylgruppe eller en arylsulfonylgruppe, X<1>representerer et hydrogenatom eller et fluoratom, X<2>representerer et kloratom, et bromatom eller et jodatom)
Spesifikt blir 2,4-diklor-6-metyl-3-nitropyridin (5) omsatt med 2,2,2-trifluoretanol, hvilket derved gir forbindelse (6). Nitrogruppen med forbindelse (6) blir redusert, hvilket gir forbindelse (7). Forbindelse (7) blir deretter omsatt med halogenoeddiksyre eller et reaktivt derivat derav, hvilket derved gir forbindelse (3).
Separat blir en piperazinetanolforbindelse (8), hvis aminogruppe er blitt beskyttet, sulfonylert, hvilket gir forbindelse (9), og forbindelse (9) blir omsatt med et tiolderivat (10a), hvilket gir forbindelse (11). Alternativt kan forbindelse (11) fremstilles ved omsetning av forbindelse (8) med et tiolderivat (10a) eller (10b) i nærvær av en fosforforbindelse. Forbindelse (2) blir produsert gjennom avbeskyttelse av beskyttelsesgruppen (R) av forbindelse (11).
Forbindelse (1) blir fremstilt ved omsetning av den således oppnådde forbindelse (2) med forbindelse (3).
Følgelig er forbindelse (2) ovenfor, forbindelse (4) representert ved formel (4) nedenfor og forbindelse (6) ovenfor, som er 2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-nitropyridin, anvendelige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelse (1).
(hvor R<1>representerer et hydrogenatom, en kloracetylgruppe, en bromacetylgruppe eller en jodacetylgruppe)
Hvert trinn i reaksjonsskjemaet ovenfor vil nå bli beskrevet.
Omsetningen av 2,4-diklor-6-metyl-3-nitropyridin (5) med 2,2,2-trifluoretanol blir utført i et løsningsmiddel (2,2,2-trifluoretanol, eller en løsningsmid-delblanding derav med dimetylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), dimetyl-sulfoksyd (DMSO), etc.) i nærvær av en base (f.eks. et alkalimetallkarbonat, så som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat; et alkalimetallhydroksyd, så som kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd; eller et alkalimetallhydrid, så som nat-riumhydrid, kaliumhydrid eller litium hydrid) i 5 til 24 timer ved romtemperatur til tilbakeløpstemperatur (fortrinnsvis i 15 til 20 timer ved tilbakeløpstemperatur).
Reduksjonen av forbindelse (6) blir fortrinnsvis utført ved én av de føl-gende reduksjonsreaksjoner: (i) reduksjon ved anvendelse av et svovel-inneholdende reduksjonsmiddel, så som natriumditionitt, natriumsulfid, natrium-hydrogensulfid eller hydrogensulfid, (ii) reduksjon ved anvendelse av et metall-inneholdende reduksjonsmiddel, så som sink, jern eller tinn(ll)klorid, eller (iii) katalytisk reduksjon under hydrogen. Reduksjonsreaksjonen (i) blir utført ved for eksempel oppløsning av forbindelse (6) i et løsningsmiddel, så som isopropanol, etanol eller THF, tilsetning ved Q0°C av en vandig løsning av et svovel-inneholdende reduksjonsmiddel, og la blandingen reagere i 10 minutter til 2 timer. Reduksjonsreaksjonen (ii) blir utført ved for eksempel oppløsning av forbindelse (6) i et løsningsmiddel, så som en alkohol (så som etanol eller isopropanol), eddiksyre, eller et blandingsløsningsmiddel av vann og et hvilket som helst av disse løsningsmidler, og la løsningen reagere i 30 minutter til 24 timer ved 0 til lOOX. I reaksjon (ii) kan en syre, så som saltsyre eller svovelsyre, tilsettes hvis nødvendig. Den katalytiske reduksjonsreaksjonen (iii) blir utført ved oppløsning av forbindelse (6) i et løsningsmiddel, så som dioksan, eddiksyre, metanol, etanol eller isopropanol, eller en løsningsmiddelblanding derav, og la løsningen reagere i nærvær av en katalysator, så som Raney-nikkel, palladi-umkarbon, palladiumhydroksyd eller kolloidalt palladium under hydrogen i 30 minutter til 12 timer ved 0 til 50^, fortrinnsvis i 30 minutter til 3 timer ved romtemperatur.
Eksempler på halogenoeddiksyren som skal anvendes i omsetning med forbindelse (7), omfatter kloreddiksyre, bromeddiksyre og jodeddiksyre. Eksempler på det reaktive derivat av halogenoeddiksyren omfatter halogenoacetylhalogenid og halogenoeddiksyreanhydrid. Fortrinnsvis blir forbindelse (7) omsatt med halogenoacetylhalogenid. Omsetningen av forbindelse (7) med halogenoacetylhalogenid blir for eksempel utført i et løsningsmiddel (så som metylenklorid, kloroform, etylacetat, acetonitril eller toluen) i nærvær av en base (så som N,N-dimetylanilin, trietylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin eller 4-pyrrolidinopyridin) i 10 minutter til 5 timer ved 0 til 50°C, fortrinnsvis i 10 til 60 minutter ved 0°C.
Syntesen av forbindelse (11) fra en piperazinetanolforbindelse (8) kan utføres ved fremgangsmåte "a" (ved alkylsulfonylering eller arylsulfonylering), eller fremgangsmåte "b" (ved omsetning av en fosforforbindelse).
Ved fremgangsmåte "a" blir alkylsulfonylering eller arylsulfonylering av en piperazinetanolforbindelse (8) utført i et løsningsmiddel (så som DMF, THF, etylacetat eller acetonitril) i nærvær av en base (så som trietylamin, pyridin, N,N-diisopropyletylamin, N,N-dimetylanilin eller 4-dimetylaminopyridin) ved anvendelse av en sulfonylkloridforbindelse, som et alkylsulfonyleringsmiddel eller et arylsulfonyleringsmiddel, så som metansulfonylklorid, benzensulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid, i 30 minutter til tre timer ved 0 til 50°C.
Beskyttelsesgruppen (R) i aminogruppen i piperazinetanolforbindelse (8) kan være beskyttelsesgrupper anvendt ved peptidsyntese. Foretrukne eksempler på slike beskyttelsesgrupper omfatter alkoksykarbonylgrupper (så som ben-zyloksykarbonyl, 2,2,2-trikloretyloksykarbonyl og tert-butoksykarbonyl), og en formylgruppe.
Omsetningen av forbindelse (9) med forbindelse (10a) blir utført i et løs-ningsmiddel (så som DMF, DMSO eller acetonitril) i nærvær av en base (så som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat) og en katalysator (så som 18-crown-6) i 1 til 5 timer ved romtemperatur til 100°C, fortrinnsvis i 1 til 2 timer ved 50 til 80°C.
Ved fremgangsmåte "b" blir en piperazinetanolforbindelse (8) omsatt med et tiolderivat (10a) eller (10b) i nærvær av en fosforforbindelse.
Eksempler på fosforforbindelsen omfatter fosfin-reagenser anvendt ved Mitsunobu-reaksjon; fosforreagenser inneholdende et slikt fosfinreagens og et azo-reagens eller et etylendikarboksylsyre-reagens, så som dimetylmaleat eller N,NJN',N'-tetrametylfumaramid; og fosfoniumylid-reagenser.
Ved fremgangsmåte "b" blir omsetningen fortrinnsvis utført ved en hvilken som helst av følgende fremgangsmåter: (i) omsetning av forbindelse (8) med tiolderivat (10a) i nærvær av et fosfin-reagens og et azo-reagens eller et etylendikarboksylsyre-reagens, så som dimetylmaleat eller N,N,N',N'-tetrametylfumaramid (fremgangsmåte A), (ii) omsetning av forbindelse (8) med et tiolderivat (10a) i nærvær av et fosfoniumylid-reagens (fremgangsmåte B) og (iii) omsetning av forbindelse (8) med et tiolderivat (10b) i nærvær av et fosfin-reagens (fremgangsmåte C).
Fremgangsmåte A.
Fremgangsmåte A kan utføres ved oppløsning av forbindelse (8), et tiolderivat (10a) og et fosfin-reagens i et reaksjonsløsningsmiddel, tilsetning av et azo-reagens eller et etylendikarboksylsyre-reagens til dette, og å la blandingen omsettes under argon eller nitrogen i 2 til 24 timer ved 0X til lO<C>C, fortrinnsvis ved romtemperatur til 80°C.
Eksempler på fosfinreagenset anvendt i fremgangsmåte A omfatter trial-kylfosfiner, så som trimetylfosfin, trietylfosfin, tripropylfosfin, triisopropylfosfin, tributylfosfin, triisobutylfosfin og tricykloheksylfosfin, og triarylfosfines, så som trifenylfosfin og difenylfosfinopolystyren. Blant disse forbindelser er trimetylfosfin, tributylfosfin og trifenylfosfin foretrukket.
Eksempler på azo-reagenset omfatter dietyl-azodikarboksylat (DEAD), 1,1 '-azobis(N,N-dimetylformamid) (TMAD), 1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidin (ADDP), 1,1'-azobis(N,N-diisopropylformamid) (TIPA) og 1,6-dimetyl-1,5,7-heksahydro-1,4,6,7-tetrazocin-2,5-dion (DHTD). Blant dem er dietyl-azodikarboksylat spesielt foretrukket.
Eksempler på reaksjonsløsningsmidlet som kan anvendes omfatter DMF, THF, dioksan, acetonitril, nitrometan, aceton, etylacetat, benzen, klorbenzen, toluen, kloroform og metylenklorid. Blant dem er DMF, THF, dioksan og acetonitril foretrukket, og DMF og THF er spesielt foretrukket.
Fremgangsmåte B.
Fremgangsmåte B kan utføres ved oppløsning av forbindelse (8), et tiolderivat (10a) og et fosfoniumylid-reagens i et reaksjonsløsningsmiddel, og å la løsningen omsettes under argon eller nitrogen i 2 til 12 timer ved romtemperatur til 120°C, fortrinnsvis ved 80°C til 100°C.
Eksempler på fosfoniumylid-reagenset anvendt i fremgangsmåte B omfatter alkanoylmetylen-trialkylfosforan, alkanoylmetylen-triarylfosforan, alkoksykarbonylmetylen-trialkylfosforan, alkoksykarbonylmetylen-triarylfosforan, cyanometylen-trialkylfosforan og cyanometylen-triarylfosforan. Eksempler på trialkyl omfatter trimetyl, trietyl, tripropyl, triisopropyl, tributyl, triisobutyl og tricykloheksyl.
Eksempler på triaryl omfatter trifenyl og difenylpolystyren.
Alternativt kan denne reaksjonen utføres ved å tilsette i reaksjonsløs-ningsmidlet forbindelse (8) og et tiolderivat (10a) med fosfoniumhalogenid-reagens i nærvær av en base, hvilket derved gir et fosfoniumylid-reagens i re-aksjonssystemet.
Eksempler på fosfoniumhalogenid-reagenset anvendt i denne reaksjonen omfatter (cyanometyl)trialkylfosfonium-halogenid, (cyanometyl)triarylfosfonium-halogenid, (alkylkarbonylmetyl)trialkylfosfonium-halogenid, (alkylkarbonylmetyl)-triarylfosfonium-halogenid, (alkoksykarbonylmetyl)trialkylfosfonium-halogenid og (alkoksykarbonylmetyl)triarylfosfonium-halogenid.
Blant fosfoniumhalogenid-reagensene ovenfor, kan (cyanometyl)trialkyl-fosfonium-halogenid og (cyanometyl)triarylfosfonium-halogenid fremstilles ved omsetning av et tilsvarende halogenert acetonitril med henholdsvis et tilsvarende trialkylfosfin og triarylfosfin (Tetrahedron, bind. 57, s. 5451-5454, 2001). De andre reagensene kan fremstilles ved omsetning av et tilsvarende alkanoylha-logenmetyl eller alkoksykarbonylhalogenmetyl med et tilsvarende trialkylfosfin eller triarylfosfin, på lignende måte.
Eksempler på trialkylfosfinet og triarylfosfinet omfatter forbindelsene listet opp i forbindelse med fremgangsmåte A. Blant dem er trimetylfosfin, tributylfosfin og trifenylfosfin foretrukket, og trimetylfosfin er spesielt foretrukket.
Eksempler på alkanoylgruppen med det ovenfor beskrevne alkanoylhalo-genmetyl, omfatter formyl, acetyl, propionyl og butyryl. Blant dem er acetyl og propionyl foretrukket. Eksempler på alkoksy-gruppen med alkoksykarbonylha-logenmetylet omfatter metoksy, etoksy, propoksy og butoksy. Blant dem er metoksy, etoksy og butoksy foretrukket.
Foretrukne eksempler på halogenatomet omfatter klor, brom og jod.
Eksempler på basen omfatter organiske baser, så som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo-
[5.4.0]undeca-7-en (DBU), og 1,5-diazabicyklo[4.3.0]nona-5-en (DBN); og uorganiske baser, så som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat, litiumkarbonat, litium-diisopropylamid og kaliumheksametyl-disilazid. Blant dem er N,N-diisopropyletylamin, kaliumkarbonat, litium-diisopropylamid og kaliumheksametyl-disilazid foretrukket, og N,N-diisopropyletylamin og kaliumkarbonat er spesielt foretrukket.
Foretrukne eksempler på løsningsmidlet for omsetning omfatter dioksan, THF, toluen, benzen, DMF, DMSO, acetonitril og propionitril, idet propionitril er spesielt foretrukket.
Fremgangsmåte C.
Fremgangsmåte C kan utføres ved oppløsning av forbindelse (8), et tiolderivat (10b) og et fosfin-reagens i et reaksjonsløsningsmiddel lik det anvendt i forbindelse med fremgangsmåte A, og å tillate omsetning av løsningen under argon eller nitrogen i 2 til 48 timer ved romtemperatur til lO<O>X, fortrinnsvis ved 60°C til 100°C.
Eksempler på fosfin-reagenset anvendt i fremgangsmåte C omfatter trialkylfosfin og triarylfosfin, som er beskrevet i forbindelse med fremgangsmåte A. Spesifikke eksempler omfatter trimetylfosfin, trietylfosfin, tripropylfosfin, tri i— sopropylfosfin, tributylfosfin, triisobutylfosfin, tricykloheksylfosfin, trifenylfosfin og difenylfosfinopolystyren. Blant dem er trimetylfosfin, tributylfosfin og trifenylfosfin foretrukket, og trimetylfosfin og trifenylfosfin er spesielt foretrukket.
Tiolderivatet (10a) kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i oven-nevnte, internasjonale patentpubl. W098/54153, eller ved en fremgangsmåte i henhold til denne. Tiolderivatet (10b) kan lett produseres fra tiolderivatet (10a).
Avbeskyttelsesreaksjonen av forbindelse (11) blir utført ved en kjent fremgangsmåte i henhold til beskyttelsesgruppen, for eksempel ved hydrolyse, reduksjon, etc.
Omsetningen av den således oppnådd forbindelse (2) med forbindelse (3) blir utført i nærvær av en base (så som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat) i et løsningsmiddel (så som DMF, THF eller acetonitril, eller et blandingsløsningsmiddel av vann og et hvilket som helst av disse løsningsmidler), i 5 til 30 timer ved romtemperatur til 50°C, fortrinnsvis i 10 til 20 timer ved romtemperatur.
Alternativt kan forbindelse (1) produseres ved en fremgangsmåte i reaksjonsskjemaet beskrevet nedenfor. Spesifikt blir 1-(2-hydroksyetyl)piperazin (12) omsatt med en halogenoacetamidforbindelse (3), hvilket derved gir forbindelse (13) og forbindelse (13) blir omsatt med et tiolderivat (10a) eller (10b) i nærvær av en fosforforbindelse.
(hvor X<1>har samme betydning som definert ovenfor).
Omsetningen av forbindelse (12) med forbindelse (3) blir utført i henhold til en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (1) fra forbindelse (2).
Omsetningen av forbindelse (13) med et tiolderivat (10a) eller (10b) blir utført i henhold til omsetningen av forbindelse (8) med et tiolderivat (10a) eller (10b). Dette indikerer at forbindelse (13), som er N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metylpiridin-3-yl]-2-[4-(2-hydroksyetyl)piperadin-1-yl]acetamid, er anvendelig som et mellomprodukt ved fremstilling av forbindelse (1).
Isolering og rensning av forbindelsen (1), kan utføres ved en hvilken som helst egnet kombinasjon av vasking, ekstraksjon, omkrystallisering, hvilke som helst typer av kromatografi, etc. Syre-addisjonssaltet kan fremstilles ved en rutinemessig fremgangsmåte.
Resistens mot metabolisme i et humant levermikrosom ble studert in vitro. Fig. 1 viser den gjenværende prosentdel av den uendrede forbindelse 30 minutter etter inkubering. Som vist på fig. 1, ble forbindelse (B) (hydroklorid) funnet å vise en gjenværende prosentdel på 16%, mens forbindelse (1a) ble funnet å vise gjenværende prosentdeler på 27%, og forbindelse (1 b) viste til og med en høyere gjenværende prosentdel på 62%. Det vil si at forbindelsene over viser høyere gjenværende prosentdel enn den til forbindelse (B) (hydroklorid). Derfor ble forbindelse (1) funnet å ha dramatisk forbedret metabolsk resistens i et humant levermikrosom.
I tillegg ble oppløseligheten i vann studert. Som vist i tabell 3, er opplø-seligheten i vann av forbindelse (1), meget lavere enn den til forbindelse (B)
(hydroklorid). Således ble forbindelse (1) forventet å ha lav absorberbarhet ved oral administrering.
Imidlertid har data oppnådd ved en oral administreringstest i rotter av hankjønn og hunkjønn avslørt helt forskjellig resultater. Stikk i strid med vår
forventning, ble forbindelse (1) funnet å vise to til tre ganger blodkonsentrasjon (Cmaks), og to til fire ganger AUC-verdi, sammenlignet med tilfellet hvor forbindelse (B) (hydroklorid) ble anvendt. Derfor er forbindelse (1) blitt er kjent å ha høyere oral absorpsjon, sammenlignet med forbindelse (B) (hydroklorid).
I tillegg ble ACAT-hemmende aktivitet studert in vitro. Som vist i tabell 1, ble forbindelse (1) funnet å vise en sterk ACAT-hemmende aktivitet ekvivalent med den til forbindelse (B) (hydroklorid).
Resultatene ovenfor - forbindelse (1) oppviser sterk ACAT-hemmende aktivitet som er sammenlignbar med den til forbindelse (B), høyere metabolsk resistens i humane levermikrosomer enn den til forbindelse (B), og høy oral ab sorpsjon - indikerer at forbindelse (1) er anvendelig som et forebyggende eller terapeutisk middel ved hyperlipidemi eller arteriosklerose.
Forbindelse (1) har en utmerket ACAT-hemmende virkning, og er således anvendelig som et forebyggende eller terapeutisk medikament ved for eksempel hyperlipidemi, arteriosklerose, cervikal eller cerebral arteriosklerose, cerebro-vaskulær lidelse, ischemisk kardiopati, ischemisk enteropati, koronar arteriosklerose, nefrosklerose, arteriosklerotisk nefrosklerose, ondartet nefrosklerose, akutt mesenterisk vaskulær okklusjon, kronisk intestinal angina, ischemisk ko-litt, aorta-aneurisme eller arteriosklerose obliterans (ASO).
Når forbindelse (1) blir anvendt som et medikament, kan forbindelse (1), eller et salt derav, formes, enten enkeltvis eller i kombinasjon med én eller flere farmakologisk akseptable bærere (f.eks. et tilsetningsmiddel, et bindemiddel og et fortynningsmiddel), til en doseform, så som tabletter, kapsler, granuler, pulve-re, injeksjoner eller suppositorier. Et slikt medikamentpreparat kan produseres ved kjente metoder. For eksempel kan et medikamentpreparat for oral administrering produseres ved å formulere forbindelse (1) med én eller flere egnede bærere, omfattende et tilsetningsmiddel, så som stivelse, mannitol eller laktose; et bindemiddel, så som natriumkarboksymetylcellulose eller hydroksypropylcel-lulose: et desintegreringsmiddel, så som krystallinsk cellulose eller kalsiumkar-boksymetylcellulose; et glattemiddel, så som talk eller magnesiumstearat: eller et strømningsforbedrende middel, så som lett, vannfri kiselsyre.
Medikamentet over blir administrert enten oralt eller parenteralt, men oral administrering er foretrukket.
En dose av medikamentet over er forskjellig, avhengig av for eksempel kroppsvekt, alder, kjønn eller symptomene til pasienten. Den daglige dose av forbindelse (1) for en voksen, er typisk 1 til 500 mg, fortrinnsvis 5 til 200 mg. Forbindelse (1) blir fortrinnsvis administrert én gang pr. dag eller to eller tre ganger pr. dag på oppdelt måte.
EKSEMPLER
Eksempler på fremstilling av forbindelse (1) der mellomproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse inngår vil i det følgende bli illustrert..
Referansefremstillingseksempel 1.
Fremstilling av 5, 6- difluor- 2- merkaptobenzimidazol: 4,5-difluor-2-nitroanilin (5,75 g, 33,03 mmol) ble oppløst i eddiksyre (100 ml) og konsentrert saltsyre (2,3 ml), og mens blandingen ble kraftig om rørt i et isbad ble sinkpulver (6,91 g, 105,6 mmol) tilsatt dertil i løpet av 10 minutter. Den resulterende blandingen ble omrørt i 20 minutter ved samme temperatur, og deretter i 130 minutter ved romtemperatur. Videre ble sinkpulver (1,20 g, 18,35 mmol) tilsatt dertil i løpet av 5 minutter ved samme temperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt i 30 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og residuet ble nøytrali-sert med vandig, mettet bikarbonat, fulgt av filtrering ved anvendelse av Celitt. Filtratet ble ekstrahert med kloroform og det organiske laget ble vasket med mettet saltvann. Produktet ble tørket over natriumsulfatanhydrat og deretter inndampet under redusert trykk, hvilket derved ga en brun olje (4,73 g).
Den brune oljen ble oppløst i etanol (200 ml) og kalium-O-etylxantat (15,75 g, 98,25 mmol) tilsatt dertil, fulgt av tilbakeløp i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, residuet ble ekstrahert med etylacetat -1-mol/l saltsyre og det organiske laget ble vasket med mettet saltvann. Produktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk og residuet ble krystallisert fra kloroform-heksan, hvilket derved ga 5,6-difluor-2-merkaptobenzimidazol (5,58 g, totalt utbytte 91%) som et blekbrunt pulver.
Referansefremstillingseksempel 2.
Fremstilling av 1 - tert- butoksvkarbonvl- 4-[ 2-( 5, 6- difluorbenzimidazol- 2- yltio) etvnpiperazin: Til en løsning av 1-tert-butoksykarbonyl-4-(2-hydroksyetyl)piperazin (7,40 g, 32,13 mmol) i THF (100 ml), under omrøring i et isbad, ble trietylamin (4,36 g, 43,09 mmol), 4-dimetylaminopyridin (200 mg, 1,64 mmol) og metansulfonylklorid (7,40 g, 38,76 mmol) tilsatt etter tur. Temperaturen på blandingen fikk gå tilbake til romtemperatur og blandingen ble omrørt i 50 minutter. Reaksjon s-blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i DMF (200 ml) og, ved romtemperatur, ble 5,6-difluor-2-merkaptobenzimidazol (5,00 g, 26,86 mmol), kaliumkarbonat (8,64 g, 62,51 mmol) og 18-crown-6 (500 mg, 1,92 mmol) ble satt til løsningen etter tur, fulgt av omrøring i 90 minutter ved Q0°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og residuet ble renset gjennom silikagel-kolonnekromatografi (silikagel 200 g, heksan:aceton = 8:1 til 1:1). Produktet ble krystallisert fra aceton-eter-heksan, hvilket derved ga 1-tert-butoksykarbonyl-4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin (7,26 g, utbytte 68%) som fargeløse krystaller.
Sm.p.: 192,3-193,0°C.
IR (KBr): 3061, 2976, 2836, 1672, 1475, 1427(cm<1>).
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 8: 1,50 (9H, s), 2,51-2,68 (4H, m), 2,94 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,28 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,45-3,65 (4H, m), 6,85-7,62 (2H, m).
Referanseeksempel 1
Fremstilling av 1 -[ 2-( 5, 6- difluorbenzimidazol- 2- vltio) etvllpiperazintris( tri-fluoreddiksvre) salt: Under omrøring i et isbad ble 1-tert-butoksykarbonyl-4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin (7,26 g, 18,22 mmol) satt til trifluoreddiksyre (50 ml) i løpet av 15 minutter og oppløst. Etter at blandingen var blitt omrørt i 10 minutter under avkjøling med is, ble eter (100 ml) og heksan (100 ml) tilsatt dertil, og de dannede krystaller ble oppsamlet gjennom filtrering. Krystallene ble omkrystallisert fra etanol-eter, hvilket derved ga 1-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-tris(trifluoreddiksyre)salt (9,58 g, utbytte 82%) som et blekgult pulver.
Sm.p.: 141,2-142,9°C.
IR (KBr): 3417, 3026, 2749, 2483, 1671, 1484 (cm<1>).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 8: 2,78-3,26 (10H, m), 3,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,51 (2H, t, J = 9,0 Hz), 8,76 (2H, m).
Referansefremstillingseksempel 3.
Fremstilling av 1- r2-( 5, 6- difluorbenzimidazol- 2- yltio) etyll- 4-formvlpiperazin: 1-formyl-4-(2-hydroksyetyl)piperazin (1,11 g, 7,0 mmol), 5,6-difluor-2-merkaptobenzimidazol (1,30 g, 7,0 mmol) og diisopropyletylamin (3,62 g, 28,0 mmol) ble oppløst i propionitril (50 ml) og cyanometyltrimetylfosfoniumjodid (6,80 g, 28,0 mmol) ble tilsatt dertil, fulgt av omrøring i 1 time ved 92<0>C under argon. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble deretter hellet i vann (100 ml), fulgt av ekstraksjon med kloroform (100 ml * 3). Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og produktet ble inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble krystallisert fra aceton- eter, hvilket derved ga 1-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]-4-formylpiperazin (1,78 g, utbytte 78%) som et gult, krystallinsk pulver.
Sm.p.: 197,0-198,0°C.
IR (KBr) cm"<1>: 3441, 2825, 1648, 1476, 1431, 1363.
<1>H-NMR (DMSO-d6): 82,38 (2H, t, J = 5,1 Hz), 2,44 (2H, t, J = 5,0 Hz), 2,69 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,23-3,38 (4H, m), 3,41 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,38-7,58 (2H, m), 7,97 (1H, s), 12,8 (1H s).
MS (m/z): 326 (M<+>), 140 (100).
Referanseeksempel 2
Fremstilling av 1-[ 2-( 5, 6- dilfuorbenzimidazol- 2- vltio) etvllpiperazin: 1-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]-4-formylpiperazin (1,70 g, 5,2 mmol) ble oppløst i metanol (20 ml) og 12N saltsyre (2 ml) ble satt til løsningen, fulgt av omrøring i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og mettet ammoniakk-metanol ble tilsatt dertil, fulgt av omrøring i 5 minutter ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset gjennom silikagel-kolonnekromatografi (kloroform:mettet ammoniakk-metanol = 100:3), hvilket derved ga 1-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin (1,40 g, utbytte 90%) som en brun olje. IR (KBr) cm<1>: 2925, 2853, 1664, 1602, 1478, 1435, 1364.
<1>H-NMR (CDCU): 8 2,61-2,82 (4H, m), 3,00 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,10 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,16 (2H, t, J = 4,8 Hz), 7,16-7,42 (2H, m).
MS (m/z): 298 (M<+>), 70 (100).
Fremstillingseksempel 4.
Fremstilling av 2, 4- bis( 2, 2, 2- trifluoretoksv)- 6- metvl- 3- nitropyridin: 2,4-d iklor-6-mety l-3-n itropy rid in (30 g, 144,9 mmol) ble oppløst i 2,2,2-trifluoretanol (250 ml) og kaliumkarbonat (50 g, 361,8 mmol) ble tilsatt dertil, fulgt av tilbakeløp i 21 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og deretter underkastet ekstraksjon med kloroform. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, fulgt av inndampning under redusert trykk, hvilket derved ga 2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-nitropyridin (45,40 g, utbytte 94%) som et blekgult, fast stoff.
Sm.p.: 72,8-73,2°C.
IR (KBr): 3432, 3111, 2975, 1610, 1585, 1535 (cm<1>).
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 8: 2,50 (3H, s), 4,49 (2H, q, J = 7,7 Hz), 4,85 (2H, q, J = 8,3 Hz), 6,53 (1H, s).
Elementanalyse som CioH8F6N204
Beregnet: C: 35,94, H: 2,41, N: 8,38
Funnet: C: 35,94, H: 2,45, N: 8,49
Eksempel 3
Fremstilling av 3- amino- 2, 4- bis( 2, 2, 2- trifluoretoksy)- 6- metylpyridin: 2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-nitropyridin (45,00 g, 134,7 mmol) ble oppløst i isopropanol (300 ml) og en løsning av natriumditionitt (78,00 g, 448,0 mmol) i vann (300 ml) ble tilsatt dertil under omrøring ved 80°C. 15 minutter etter at reaksjonen startet ble en løsning av natriumditionitt (16,50 g, 94,8 mmol) i vann (51 ml) satt til reaksjonsblandingen. Videre ble, 25 minutter etter at reaksjonen startet, en løsning av natriumditionitt (11,10 g, 63,8 mmol) i vann (51 ml) satt til reaksjonsblandingen og deretter omrørt i 10 minutter. Etter full-ført reaksjon ble 4 mol/l vandig svovelsyre (201 ml) satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring i 30 minutter ved 90°C. Etterpå fikk reaksjonsblandingen av-kjøles, 28% vandig ammoniakk (360 ml) ble tilsatt dertil under avkjøling med is, fulgt av omrøring i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og deretter ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, fulgt av inndampning under redusert trykk. De således oppnådde krystaller ble omkrystallisert fra heksan, hvilket derved ga 3-amino-2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metylpyridin (32,91 g, utbytte 80%) som blekgule nåler.
Sm.p.: 53,5-53,8°C.
IR (KBr): 3453, 3314, 2968, 1603, 1505, 1456 (cm<1>).
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 8: 2,34 (3H, s), 3,66 (2H, br. s), 4,39 (2H, q, J = 8,0 Hz), 4,79 (2H, q, J = 8,6 Hz), 6,35 (1H, s).
Elementanalyse som C-ioH-ioFe^CVO.SS^O:
Beregnet: C: 38,24, H: 3,56, N: 8,92
Funnet: C: 37,96, H: 3,19, N: 8,94
Eksempel 4
Fremstilling av 2- brom- N- r2, 4- bis( 2, 2, 2- trifluoretoksv)- 6- metvlpvridin- 3-yllacetamid: N,N-dimetylanilin (20,46 g, 168,8 mmol) ble satt til en løsning av 3-amino-2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metylpyridin (42,29 g, 139,0 mmol) i diklormetan (600 ml). Mens blandingen ble omrørt under avkjøling med is, ble en løsning av bromacetylbromid (28,73 g, 142,3 mmol) i diklormetan (100 ml) tilsatt dertil, fulgt av omrøring i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og deretter ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, fulgt av inndampning under redusert trykk. De således oppnådde krystaller ble omkrystallisert fra kloroform-heksan, hvilket derved ga 2-brom-N-[2,4-bis(2,2,2- trifluoretoksy)-6-metylpyridin-3-yl]acetamid (50,25 g, utbytte 85%) som fargelø-se nåler.
Sm.p.: 152,8-154,0°C.
IR (KBr): 3250, 3053, 1677, 1597, 1541, 1456 (cm<1>).
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 8: 2,43 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,42 (2H, q, J = 7,9 Hz), 4,78 (2H, q, J = 8,5 Hz), 6,47 (1H, s), 7,49 (1H, br s).
Elementanalyse som Ci2HnBrF6N203
Beregnet: C: 33,90, H: 2,61, N: 6,59
Funnet: C: 34,13, H: 2,66, N: 6,65
Eksempel 5
Fremstilling av 2- r4- r2-( 5, 6- difluorbenzimidazol- 2- vltio) etvnpiperazin- 1 - vll-N- r2. 4- bis( 2. 2. 2- trifluoretoksv)- 6- metvlpvridin- 3- vnacetamid ( forbindelse 1 b): 1-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-
tris(trifluoreddiksyre)salt (4,00 g, 6,25 mmol) og kaliumkarbonat (31,26 mmol) ble oppløst i acetonitril (100 ml) og vann (30 ml). Mens løsningen ble omrørt under avkjøling med is, ble 2-brom-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metylpyridin-3-yl]acetamid (2,20 g, 5,22 mmol) tilsatt dertil i løpet av 15 minutter. Temperaturen på blandingen fikk gå tilbake til romtemperatur og blandingen ble omrørt i 15 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og deretter ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, fulgt av inndampning under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (silikagel 150 g, heksan:aceton = 4:1 til 2:1 til 1:1). De således oppnådde krystaller ble omkrystallisert fra kloroform-heksan, hvilket derved ga 2-[4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metylpyridin-3-yl]acetamid (3,04 g, utbytte 91%) som et blekgult pulver.
Sm.p.: 191-192°C.
IR (KBr): 3275, 1686, 1604, 1591, 1509 (cm<1>).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 8: 2,38 (3H, s), 2,42-2,62 (8H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,30 (2H, s), 3,40 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,82 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,90 (2H, q, J = 8,8 Hz), 6,91 (1H, s), 7,47 (2H, m), 8,77 (1H, s), 12,82 (1H, br.s). Elementanalyse som C25H26F8N6O3S:
Beregnet: C: 46,73, H: 4,08, N: 13,08
Funnet: C: 46,55, H: 4,12, N: 12,94
Referansefremstillingseksempel 5
Fremstilling av 5- fluor- 2- merkaptobenzimidazol:
4-fluor-2-nitroanilin (8,00 g, 51,22 mmol) ble oppløst i metanol (100 ml) og 10% palladium-karbonpulver (0,80 g) tilsatt dertil, fulgt av omrøring i 4 timer ved romtemperatur under hydrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel 150 g, heksan:etylacetat = 1:4), hvilket derved ga en brun olje (5,67 g, utbytte 88%).
Den brune oljen (5,64 g, 44,72 mmol) ble oppløst i etanol (150 ml) og kalium-O-etylxantat (8,60 g, 53,65 mmol) ble tilsatt dertil, fulgt av tilbakeløp i tre timer. Kalium-O-etylxantat (1,43 g, 8,92 mmol) ble videre tilsatt dertil og blandingen tilbakeløpskokt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og residuet ble renset gjennom kolonnekromatografi (silikagel 150 g, heksan:etylacetat = 2:1), hvilket derved ga 5-fluor-2-merkaptobenzimidazol (5,93 g, utbytte 79%) som et brunt pulver.
Referansefremstillingseksempel 6
Fremstilling av 1 - tert- butoksvkarbonyl- 4-[ 2-( 5- fluorbenzimidazol- 2- yltio)-etvllpiperazin: 1-tert-butoksykarbonyl-4-(2-hydroksyetyl)piperazin (6,00 g, 26,05 mmol) ble oppløst i THF (36 ml) og trietylamin (3,43 g, 33,90 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (159 mg, 1,30 mmol) ble tilsatt dertil. Under avkjøling med is ble en løsning av metansulfonylklorid (3,58 g, 31,25 mmol) i THF (9 ml) drå-pevis satt til blandingen. Den resulterende blandingen ble omrørt i 1 time og deretter filtrert og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble opp-løst i DMF (90 ml). Mens løsningen ble omrørt ved romtemperatur, ble 5-fluor-2-merkaptobenzimidazol (4,82 g, 28,66 mmol), kaliumkarbonat (5,40 g, 39,07 mmol) og 18-crown-6 (688 mg, 2,60 mmol) satt til løsningen etter tur, og den resulterende blandingen ble omrørt i 2 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og vann ble satt til residuet, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, fulgt av inndampning under redusert trykk. Residuet ble renset gjennom silikagel-kolonnekromatografi (silikagel 150 g, heksan:etylacetat = 2:1 til 1:1 til 1:2), hvilket derved ga 1-tert-butoksykarbonyl-4-[2-(5-fluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin (7,28 g, utbytte 73%).
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 8: 1,49 (9H, s), 2,63 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,94 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,29 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,58 (4H, t, J = 4,9 Hz), 6,93 (1H, td, J = 9,2, 2,5 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9,2, 2,5 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 9,2, 4,9 Hz).
Referanseeksempel 6
Fremstilling av 1 - r2-( 5- fluorbenzimidazol- 2- vltio) etvnpiperazin- tris( trifluor-eddiksvre) salt: Mens trifluoreddiksyre (17 ml) ble omrørt under avkjøling med is, ble 1-tert-butoksykarbonyl-4-[2-(5-fluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin (6,50 g, 17,08 mmol) satt til syren i løpet av 30 minutter og oppløst i den. Temperaturen på blandingen fikk gå tilbake til romtemperatur og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Deretter ble eter og heksan tilsatt dertil, og det faste stoffet dannet ble oppsamlet gjennom filtrering. Det oppsamlede produkt ble vasket med eter, hvilket derved ga 1-[2-(5-fluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-tris(trifluoreddiksyre)salt (10,50 g, utbytte 99%) som et brunt pulver.
Sm.p.: 127,7-129,3°C.
IR (KBr):3143, 3032, 2731, 1789, 1747, 1660 (cm<1>).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 8: 3,29-3,47 (8H, m), 3,48 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,62 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,03 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 9,0, 4,4 Hz), 9,36 (2H, br), 13,76 (3H, br).
Referansefremstillingseksempel 7
Fremstilling av 1- r2-( 5- fluorbenzimidazol- 2- vltio) etvn- 4- formvlpiperazin: 1-formyl-4-(2-hydroksyetyl)piperazin (1,20 g, 7,6 mmol), 5-fluor-2-merkaptobenzimidazol (1,28 g, 7,6 mmol) og diisopropyletylamin (3,93 g, 30,4 mmol) ble oppløst i propionitril (50 ml) og cyanometyltrimetyl-fosfoniumjodid (7,39 g, 30,4 mmol) ble satt til blandingen, fulgt av omrøring i 1 time ved 92°C under argon. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble deretter hellet i vann (100 ml), fulgt av ekstraksjon med kloroform (100 ml * 3). Det resulterende, organiske lag ble vasket med mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, fulgt av inndampning under redusert trykk. Råproduktet ble krystallisert fra aceton-eter, hvilket derved ga 1-[2-(5-fluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]-4-formylpiperazin (1,87 g, utbytte 80%) som et brunt, krystallinsk pulver. Sm.p.: 173,0-175,0°C.
IR (KBr) cm<1>: 3435, 3051, 2953, 2825, 1648, 1503, 1446.
<1>H-NMR (DMSO-d6): 82,38 (2H, t, J = 5,2 Hz), 2,44 (2H, t, J = 5,0 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,22-3,38 (4H, m), 3,42 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,87-6,98 (1H, m), 7,23 (1H, brs), 7,39 (1H, brs), 7,97 (1H, s), 12,6 (1H s).
MS (m/z): 308 (M<+>), 140 (100).
Referanseeksempel 7
Fremstilling av 1- r2-( 5- fluorbenzimidazol- 2- yltio) etvnpiperazin: 1-[2-(5-fluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]-4-formylpiperazin (1,80 g, 5,8 mmol) ble oppløst i metanol (20 ml), 12N saltsyre (2 ml) ble tilsatt dertil, fulgt av omrøring i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og mettet ammoniakk-metanol ble tilsatt dertil, fulgt av om-røring i 5 minutter ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset gjennom silikagel-kolonnekromatografi (kloroform:mettet ammoniakk-metanol = 100:3), hvilket derved ga 1-[2-(5-fluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin (1,33 g, utbytte 81%) som en brun olje. IR (KBr) cm<1>: 3059, 2947, 2815, 1626, 1602, 1482, 1444, 1408.
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 2,30-2,45 (4H, m), 2,62 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,67 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,90-6,98 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J = 9,5, 2,5 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,8, 4,9 Hz).
MS (m/z): 280 (M<+>), 70 (100).
Eksempel 8
Fremstilling av 2- r4- r2-( 5- fluorbenzimidazol- 2- yltio) etvnpiperazin- 1 - yll- N-r2, 4- bis( 2, 2, 2- trifluoretoksv)- 6- metvlpyridin- 3- vnacetamid ( forbindelse 1 a): 1-[2-(5-fluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-tris(trifluoreddiksyre)salt (6,92 g, 11,12 mmol) og 2-brom-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metylpyridin- 3-yl]acetamid (4,50 g, 10,59 mmol) ble suspendert i acetonitril (90 ml) og kaliumkarbonat (5,85 g, 42,33 mmol) ble gradvis satt til suspensjonen. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur og vann (100 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, fulgt av inndampning under redusert trykk. Residuet ble renset gjennom silikagel-kolonnekromatografi (kloroform:metanol = 50:1). De således oppnådde krystaller ble omkrystallisert fra aceton-eter, hvilket derved ga 2-[4-[2-(5-fluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metylpyridin-3-yl]acetamid (4,72 g, utbytte 71%) som blekbrune prismer. Sm.p.: 182,0-182,7°C.
IR (KBr): 3282, 2824, 1509, 1413, 1272, 1166 (cm<1>).
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 8: 2,41 (3H, s), 2,66-2,91 (8H, m), 2,97 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,25 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,29 (2H, s), 4,41 (2H, q, J = 8,0 Hz), 4,75 (2H, q, J = 8,5 Hz), 6,45 (1H, s), 6,93 (1H, td, J = 9,0, 2,3 Hz), 7,10-7,56 (2H, m), 8,28 (1H, s), 13,14 (1H, br.s)
Elementanalyse som C25H27F7N6O3S:
Beregnet: C: 48,08, H: 4,36, N: 13,46
Funnet: C: 47,98, H: 4,38, N: 13,31
Eksempel 9
Fremstilling av N- r2. 4- bis( 2. 2. 2- trifluoretoksv)- 6- metvlpyridin- 3- vn- 2- r4-( 2-hvdroksvetvl) piperazin- 1- vnacetamid: 1-(2-hydroksyetyl)piperazin (1,95 g, 15,0 mmol) og 2-brom-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metylpyridin-3-yl]acetamid (5,00 g, 12,5 mmol) ble oppløst i acetonitril (30 ml) og kaliumkarbonat (2,25 g, 16,3 mmol) ble satt til løsningen. Blandingen ble omrørt i fem timer ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet saltvann og tørket over natriumsulfatanhydrat, fulgt av inndampning under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset gjennom silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: ammoniakk-mettet metanol:kloroform=1:20), hvilket derved ga N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metylpyridin-3-yl]-2-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-1-yl]acetamid (5,40 g, utbytte: 91%) som fargeløse krystaller.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2,42 (3H, s), 2,48-2,82 (8H, m), 2,57 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,17 (2H, s), 3,63 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,41 (2H, q, J = 8,0 Hz), 4,75 (2H, q, J = 8,5 Hz), 6,47 (1H, s), 8,38 (1H, br.s)
Eksempel 10
Fremstilling av 2- r4- r2-( 5, 6- difluorbenzimidazol- 2- vltio) etvllpiperazin- 1 - vll-N- r2. 4- bis( 2. 2. 2- trifluoretoksv)- 6- metvlpvridin- 3- vnacetamid ( forbindelse 1 b): Under argon atmosfære ble N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metylpyridin-3-yl]-2-[4-[2-hydroksyetyl]piperazin-1-yl]acetamid (4,0 g, 8,43 mmol), 5,6-difluor-2-merkaptobenzimidazol (5,8 g, 31,2 mmol) og trifenylfosfin (7,8 g, 29,7 mmol) oppløst i N,N-dimetylformamid (170 ml), og under avkjøling med is ble dietyl-azodikarbonat (40% vekt/volum toluenløsning, 11,0 ml, 25,3 mmol) drå-pevis satt til blandingen, fulgt av omrøring i 1,5 time ved samme temperatur. Til reaksjonsblandingen ble etylacetat og 1 mol/l saltsyre tilsatt, og vandige lag ble separert. Det organiske laget ble videre ekstrahert med 1 mol/l saltsyre. Det vandige laget ble kombinert og den resulterende blandingen ble gjort alkalisk med natriumhydroksyd (1 mol/l), fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, fulgt av inndampning under redusert trykk. Residuet ble renset gjennom silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:ammoniakk-mettet metanol = 100:3), hvilket derved ga 2-[4-[2-(5,6- difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metylpyridin-3-yl]acetamid (4,9 g, utbytte: 90,1 %) som fargeløse krystaller.
Testseksempel 1: Test med henblikk på ACAT- hemmende aktivitet i J774A- celler.
J774-celler (2x10<5>celler/brønn) ble podet på en 24-brønners plate og inkubert i 24 timer i DMEM (10%FBS, 500fil). Etter erstatning med et nytt me-dium ble 25-hydroksykolesterol (10 ug/ml) og ACAT-hemmer (endelig konsent-rasjon: 0, 10"<9>til 10"5 mol/l) tilsatt dertil, fulgt av inkubering i 18 timer. Etter vasking med 0,9% natriumklorid, ble lipidet ekstrahert med heksan-isopropanol (3:2) (250 og deretter med heksan-isopropanol (3:2) (250 igjen. Ekstrak-tene ble samlet og løsningsmidlet ble fjernet. Den således oppnådde kolesterol-ester (CE) ble kvantifisert ved hjelp av fluorescerende enzym-forsøket. Cellene som lipidet var blitt ekstrahert fra ble underkastet protein-analyse (mikro BCA-analyse), for derved å bestemme mengden av CE pr. mg protein. Ut fra et CE-produksjonsforhold for testforbindelsen med hensyn til det for kontrollen, ble IC50(konsentrasjonen av forbindelse som hemmer 50% av CE-produksjonen) beregnet til N=4.
Resultatene er vist i tabell 1. Som vist i tabell 1, ble forbindelsene (1 a) og (1b) bekreftet å ha høy ACAT-hemmende aktivitet.
Test- eksempel 2: Test av metabolsk stabilitet i et humant levermikrosom.
I henhold til tabell 2 beskrevet nedenfor, ble en NRS- (NADPH-regenerer-ende system) løsning og 16% humant serumalbumin satt til 0,1 mol/l fosfatbuf-fer (pH 7,4), og en løsning av en testforbindelse (100fiM) i acetonitril (0,01 ml) ble tilsatt dertil. Blandingen ble forhåndsinkubert i 5 minutter i et varmt bad ved 37°C, og humant levermikrosom (POOLED HUMAN LIVER MICROSOMES, parti. nr. 20, produkt fra GENTEST) ble tilsatt dertil, fulgt av å tillate omsetning i 30 minutter i et varmt bad ved 37°C. En aliquot (0,25 ml) ble oppsamlet fra reaksjonsblandingen 0 og 30 minutter etter starten av reaksjon, fulgt av ekstraksjon<*.>Mengden av testforbindelsen ble bestemt ved hjelp av HPLC. Gjenværende prosentdel av den uendrede forbindelse etter 30 minutter ble beregnet, basert på følgende ligning: toppområde etter 30 minutter/toppområde ved 0 mi-nutt) x 100.
Resultatene er vist på fig. 1. Som er vist på fig. 1, ble forbindelser (1 a) og (1b) bekreftet å ha drastisk forbedret metabolsk resistens i et humant levermikrosom, sammenlignet med forbindelse (B) (hydroklorid).
<*>Ekstraksjonsprosedyre
Til hver prøve ble glycinbuffer (pH 10, 1,0 ml), en indre standard-substans (0,1 ml) og tert-butylmetyleter (5,0 ml) tilsatt. Blandingen ble ristet i 10 minutter og deretter sentrifugert ved 2,500 rpm i 10 minutter, og det organiske laget ble oppsamlet.
Testeksempel 3 Oppløselighetstest ( Japanese Pharmacopoeia Solution a
Hver testforbindelse ble oppløst i acetonitril for å danne en lOOfiM løs-ning, og løsningen ble satt til Japanese Pharmacopoeia Solution I for å danne en 1000 ng/ml løsning. Den resulterende løsningen ble omrørt i 10 minutter, og en alikvot (1 ml) ble plassert i et injeksjonsrør og deretter ført gjennom et 0,2-jim filter (HLC-DISK 13, vann/løsningsmiddel, Kanto Kagaku Kabushiki-kaisya). Filtratet (0,5 ml) ble underkastet ekstraksjon prosedyren*, og mengden av testforbindelse ble bestemt ved hjelp av HPLC.
Resultatene er vist i tabell 3. Som vist i tabell 3, ble forbindelse (1a) og forbindelse (1b) funnet å ha en lavere oppløselighet, sammenlignet med den til forbindelse (B) (hydroklorid). Basert på den ovenfor beskrevne, lavere oppløse-lighet, var forbindelsene ifølgover forventet å ha lav absorbaberbarhet ved oral administrering.
<*>Ekstraksjonsprosedyre.
Ekstraksjonen ble utført på en måte lik den i testen av metabolsk stabilitet i et humant levermikrosom.
Testeksempel 4. Test med oral administrering til rotter.
Hver testforbindelse ble oppløst i en 0,01 N saltsyreløsning og løsningen ble peroralt administrert til rotter av hankjønn eller hunkjønn med 10 mg/5 ml/kg. Blodprøver (0,25 ml hver) ble oppsamlet 30, 60, 120, 180, 240 og 360 minutter etter administrering. De oppsamlede blodprøvene ble sentrifugert i 5 minutter ved 4°C og 9,000 g, for derved å fremstille plasmaprøver. Plasmaprø-vene ble lagret ved - 30* 0 før måling. Prøvene ble underkastet ekstraksjons-prosedyren<*>, og plasmanivåer av testforbindelsen ble bestemt ved hjelp av LC/MS/MS. Resultatene er vist i tabell 4. Som vist i tabell 4, ble forbindelse (1a) og forbindelse (1b) funnet å vise høyere Cmaks og høyere AUC (område under kurve), sammenlignet med forbindelse (B) (hydroklorid), hvilket bekrefter at forbindelse (1a) og forbindelse (1b) har god absorberbarhet ved oral administrering, sammenlignet med forbindelse (B) (hydroklorid).
Ekstraksjonen ble utført på en måte lik den i testen av stabilitet overfor metabolisme i et humant levermikrosom.
Sammenlignet med forbindelse (B) beskrevet i internasjonal patentpubl. W098/54153, ble forbindelsen (1) funnet å vise utmerket stabilitet overfor metabolisme i et humant levermikrosom og høy ACAT-hemmende aktivitet. Selv om forbindelsen (1) har lavere oppløselighet i vann, sammenlignet med forbindelse (B) (hydroklorid), oppviser den god oral absorpsjon, som indikert ved den orale administreringstesten til rotter. Derfor er forbindelsen (1) forventet å ha utmerket biotilgjengelighet for mennesker.
Claims (3)
1. Pyridinforbindelse representert ved formel (4): 5hvor R<1>representerer et hydrogenatom, en kloracetylgruppe, en bromacetylgruppe, eller en jodacetylgruppe, eller et salt derav.
2. 2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-nitropyridin.
io
3. N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metylpyridin-3-yl]-2-[4-(2-hydroksyetyl)-
piperazin-1-yl]acetamid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003192853 | 2003-07-07 | ||
| PCT/JP2004/009563 WO2005003119A1 (ja) | 2003-07-07 | 2004-07-06 | ２，４−ビス（トリフルオロエトキシ）ピリジン化合物及びこれを含有する医薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20120857L NO20120857L (no) | 2006-01-16 |
| NO333799B1 true NO333799B1 (no) | 2013-09-16 |
Family
ID=33562427
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20056169A NO332545B1 (no) | 2003-07-07 | 2005-12-23 | 2,4-bis(trifluoroetoksy)pyridin-forbindelse, fremgangsmate for fremstilling, mellomprodukt ved fremstilling, medikament inneholdende samme samt anvendelse av medikamentet for behandling og forebygging av sykdom |
| NO20120857A NO333799B1 (no) | 2003-07-07 | 2012-08-01 | Mellomprodukt for syntese av 2,4-bis(trifluoroetoksy)pyridin-forbindelser |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20056169A NO332545B1 (no) | 2003-07-07 | 2005-12-23 | 2,4-bis(trifluoroetoksy)pyridin-forbindelse, fremgangsmate for fremstilling, mellomprodukt ved fremstilling, medikament inneholdende samme samt anvendelse av medikamentet for behandling og forebygging av sykdom |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7223764B2 (no) |
| EP (1) | EP1642899B1 (no) |
| JP (1) | JP4676883B2 (no) |
| KR (1) | KR101048377B1 (no) |
| CN (3) | CN100404529C (no) |
| AU (1) | AU2004254226C1 (no) |
| CA (1) | CA2529207C (no) |
| DK (1) | DK1642899T3 (no) |
| ES (1) | ES2389654T3 (no) |
| HK (2) | HK1093976A1 (no) |
| MX (1) | MXPA06000296A (no) |
| MY (1) | MY140849A (no) |
| NO (2) | NO332545B1 (no) |
| NZ (1) | NZ544482A (no) |
| RU (1) | RU2346942C2 (no) |
| TW (1) | TWI324600B (no) |
| WO (1) | WO2005003119A1 (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY140618A (en) * | 2003-02-28 | 2009-12-31 | Kowa Co | Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds |
| US7459552B2 (en) | 2003-05-28 | 2008-12-02 | Kowa Co., Ltd. | Method for producing cyclic diamine derivative or salt thereof |
| TWI324600B (en) | 2003-07-07 | 2010-05-11 | Kowa Co | 2,4-bis (trifluoroethoxy) pyridine compound and drug containing the compound |
| MX2019014806A (es) | 2017-06-26 | 2020-02-10 | Lunella Biotech Inc | Mitocetoscinas: agentes terapeuticos basados en mitocondrias que fijan como objetivo el metabolismo de cetonas en celulas cancerosas. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0987254B1 (en) * | 1997-05-26 | 2004-12-22 | Kowa Co., Ltd. | Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same |
| JP3790191B2 (ja) * | 2002-07-18 | 2006-06-28 | ジヤトコ株式会社 | トロイダル型無段変速機 |
| JP4745666B2 (ja) * | 2002-12-12 | 2011-08-10 | 興和株式会社 | ヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物 |
| MY140618A (en) * | 2003-02-28 | 2009-12-31 | Kowa Co | Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds |
| US7459552B2 (en) * | 2003-05-28 | 2008-12-02 | Kowa Co., Ltd. | Method for producing cyclic diamine derivative or salt thereof |
| TWI324600B (en) | 2003-07-07 | 2010-05-11 | Kowa Co | 2,4-bis (trifluoroethoxy) pyridine compound and drug containing the compound |
-
2004
- 2004-07-05 TW TW093120173A patent/TWI324600B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-07-05 MY MYPI20042667A patent/MY140849A/en unknown
- 2004-07-06 DK DK04747032.3T patent/DK1642899T3/da active
- 2004-07-06 JP JP2005511376A patent/JP4676883B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-06 EP EP04747032A patent/EP1642899B1/en not_active Not-in-force
- 2004-07-06 CN CNB2004800191681A patent/CN100404529C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-06 ES ES04747032T patent/ES2389654T3/es active Active
- 2004-07-06 KR KR1020057023504A patent/KR101048377B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-07-06 MX MXPA06000296A patent/MXPA06000296A/es active IP Right Grant
- 2004-07-06 CN CN2008100988538A patent/CN101328152B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-06 WO PCT/JP2004/009563 patent/WO2005003119A1/ja active Application Filing
- 2004-07-06 US US10/883,710 patent/US7223764B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-06 NZ NZ544482A patent/NZ544482A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-06 RU RU2006103364/04A patent/RU2346942C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-06 AU AU2004254226A patent/AU2004254226C1/en not_active Ceased
- 2004-07-06 CA CA2529207A patent/CA2529207C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-06 CN CN201010226756XA patent/CN101899007B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-12-23 NO NO20056169A patent/NO332545B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-04 HK HK07100112.6A patent/HK1093976A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-11 HK HK09105253.2A patent/HK1127862A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-08-01 NO NO20120857A patent/NO333799B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI393708B (zh) | 異羥肟酸脂化合物，其用途及其之合成方法 | |
| US20100210660A1 (en) | Heterocyclic FXR Binding Compounds | |
| EP1894924A1 (en) | Heterocyclic FXR binding compounds | |
| EP3670499B1 (en) | Pyrazole derivatives useful as 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitors | |
| CA2412368A1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CZ281763B6 (cs) | Indolové deriváty představující 5-HT1 agonisty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky, jejich použití a meziprodukty postupu přípravy | |
| NO333799B1 (no) | Mellomprodukt for syntese av 2,4-bis(trifluoroetoksy)pyridin-forbindelser | |
| KR20210034082A (ko) | 2,6-디아미노 피리딘 화합물 | |
| ITMI20010042A1 (it) | Composti di eteri e di ammidi e loro preparazione come antidiabetici | |
| WO2018151678A1 (en) | Compounds for treatment of cancer and epigenetics | |
| CN116262736A (zh) | 新型氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途 | |
| WO2011119693A1 (en) | Trpv4 antagonists | |
| TW202144331A (zh) | 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物 | |
| JP2000508299A (ja) | 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 | |
| WO2009034581A1 (en) | Substituted indolyl compounds and their use as 5-ht6 ligands | |
| EP2240487A1 (de) | Triazolopyridazine als par1-inhibitoren, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| MX2007006818A (es) | Derivados de fenilpiperazina con una combinacion de agonismo parcial del receptor de dopamina-d2 e inhibicion de la reabsorcion de serotonina. | |
| JP4624616B2 (ja) | ベンズイミダゾール化合物 | |
| JPH068283B2 (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| JPH0430953B2 (no) | ||
| JPH03223260A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| JPH03227927A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体を含有する抗潰瘍剤 | |
| NZ626745A (en) | Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11 - beta - hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |